@phdthesis{Zink2023, author = {Zink, Christoph}, title = {Biochemische und strukturbiologische Charakterisierung der Inhibition der Pyridoxal 5´-Phosphat Phosphatase durch 7,8-Dihydroxyflavon}, doi = {10.25972/OPUS-25151}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-251511}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die Pyridoxal-5'-Phosphat Phosphatase (PDXP), auch bekannt als Chronophin (CIN), ist eine HAD-Phosphatase, die beim Menschen ubiquit{\"a}r exprimiert wird und eine entscheidende Rolle im zellul{\"a}ren Vitamin-B6-Metabolismus einnimmt. PDXP ist in der Lage Pyridoxal-5'-Phosphat (PLP), die co-enzymatisch aktive Form von Vitamin B6, zu dephosphorylieren. In-vivo Studien mit M{\"a}usen zeigten, dass die Abwesenheit von PDXP mit verbesserten kognitiven Leistungen und einem verringerten Wachstum von Hirntumoren assoziiert ist. Dies begr{\"u}ndet die gezielte Suche nach einem pharmakologischen Inhibitor f{\"u}r PDXP. Ein Hochdurchsatz-Screen legte nahe, dass 7,8-Dihydroxyflavon (7,8-DHF) hierf{\"u}r ein potenzieller Kandidat ist. Zahlreiche Studien beschreiben bereits vielf{\"a}ltige positive neurologische Effekte nach in-vivo Administration von 7,8-DHF, allerdings bleibt der genaue Wirkmechanismus umstritten und wird bis dato nicht mit PDXP in Zusammenhang gebracht. Ziel dieser Arbeit ist es, die Inhibition von PDXP durch 7,8-DHF n{\"a}her zu charakterisieren und damit einen Beitrag zur Beantwortung der Frage zu leisten, ob PDXP an den 7,8-DHF-induzierten Effekten beteiligt ist. Hierzu wurde der Effekt von 7,8-DHF auf die enzymatische Aktivit{\"a}t von rekombinant hergestelltem, gereinigtem PDXP in in-vitro Phosphatase-Assays charakterisiert. Um die Selektivit{\"a}t von 7,8-DHF gegen{\"u}ber PDXP zu untersuchen, wurden f{\"u}nf weitere HAD-Phosphatasen getestet. Unter den analysierten Phosphatasen zeigte einzig die dem PDXP nah verwandte Phosphoglykolat Phosphatase (PGP) eine geringer ausgepr{\"a}gte Sensitivit{\"a}t gegen 7,8-DHF. Ein Vergleich von 7,8-DHF mit sechs strukturell verwandten, hydroxylierten Flavonen zeigte, dass 7,8-DHF unter den getesteten Substanzen die h{\"o}chste Potenz und Effektivit{\"a}t aufwies. Außerdem wurde eine Co-Kristallisation von PDXP mit 7,8-DHF durchgef{\"u}hrt, deren Struktur bis zu einer Aufl{\"o}sung von 2,0 {\AA} verfeinert werden konnte. Die in der Kristallstruktur identifizierte Bindungsstelle von 7,8-DHF an PDXP wurde mittels verschiedener, neu generierter PDXP-Mutanten enzymkinetisch best{\"a}tigt. Zusammenfassend zeigen die hier beschriebenen Ergebnisse, dass 7,8-DHF ein direkter, selektiver und vorwiegend kompetitiver Inhibitor der PDXP-Aktivit{\"a}t ist, mit einer IC50 im submikromolaren Bereich. Die Ergebnisse dieser in-vitro Untersuchungen motivieren zu weiterer Forschung bez{\"u}glich der 7,8-DHF-vermittelten Inhibition der PDXP-Aktivit{\"a}t in Zellen, um die Frage beantworten zu k{\"o}nnen, ob PDXP auch in-vivo ein relevantes Target f{\"u}r 7,8-DHF darstellt.}, subject = {Pyridoxalphosphat}, language = {de} } @phdthesis{Zeumer2023, author = {Zeumer, Karolina}, title = {Die Rolle dendritischer Zellen beim isch{\"a}mischen Schlaganfall}, doi = {10.25972/OPUS-30258}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302580}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob dendritische Zellen eine Rolle beim isch{\"a}mischen Schlaganfall spielen. Zur Beantwortung dieser Fragestellung wurde ein Mausmodell gew{\"a}hlt, in dem es nach Administration von Diphterietoxin zur selektiven Depletion CD11c positiver Zellen kommt (C.FVB-Tg(Itgax-DTR/EGFP)57Lan/J). Hierbei wird der Diphterietoxinrezeptor unter dem CD11c Promotor (ITGAX) exprimiert. Aufgrund der Wiederherstellung dendritischer Zellen nach ca. 24 Stunden waren wiederholte Applikationen von Diphterietoxin notwendig. Die Zusammensetzung anderer Immunzellen wurde dabei im Wesentlichen nicht ge{\"a}ndert. F{\"u}r eine Schlaganfallinduktion wurde eine tMCAO (transient middle cerebral artery occlusion) durchgef{\"u}hrt. Hierbei wird durch Okklusion der A. cerebri media mittels Verschlussfilament f{\"u}r 30 oder 60 Minuten ein Schlaganfall im Mediastromgebiet induziert. Es wurden unterschiedliche Verschlusszeiten, Zeitpunkte und Depletionsraten untersucht. In keinem der Versuchsans{\"a}tze kam es zu einer signifikanten Ver{\"a}nderung des Schlaganfallvolumens nach Depletion CD11c positiver Zellen. Mittels quantitativer real-time PCR wurde die Expression unterschiedlicher Zytokine nach tMCAO und CD11c-Depletion untersucht. An Tag 1 nach Schlaganfallinduktion und hoher Depletionsrate ergab sich eine Verminderung der Expression von IL-1β und IL-6, w{\"a}hrend an Tag 3 und niedriger Depletionsrate die Expression dieser Zytokine nach CD11c-Depletion zunahm. Grund hierf{\"u}r k{\"o}nnte die Expression dieser Zytokine durch andere Zellen des Immunsystems, wie etwa neutrophile Granulozyten oder Mikroglia/Makrophagen sein, die m{\"o}glicherweise einer regulatorischen Funktion durch die Interaktion von Dendritischen Zellen und regulatorischen T-Zellen unterliegen. Weitere experimentelle Ans{\"a}tze sind notwendig, um diese Fragestellung beantworten zu k{\"o}nnen. TGF-β zeigte durchgehend in allen Versuchsanordnungen eine verminderte Expression nach der Depletion dendritischer Zellen. Es ist naheliegend, dass dieses neuroprotektiv-regulatorische Zytokin direkt einer Produktion durch dendritische Zellen oder von nachfolgend aktivierten T-Zellen unterliegt. In immunhistochemischen Studien konnte des Weiteren keine {\"A}nderung des Immigrationsverhaltens von CD11b+ Zellen ins Gehirn gesehen werden. Diese Studie unterliegt jedoch einigen Limitationen. So stellte sich im Laufe der Experimente heraus, dass die wiederholte Applikation von Diphterietoxin zu einer erh{\"o}hten Mortalit{\"a}t der Versuchstiere f{\"u}hrte. Nach Fertigstellung der Experimente erschien hierzu eine Publikation, welche die wiederholte Administration von DTX und die Entwicklung einer Myokarditis im gew{\"a}hlten Mausmodell in Zusammenhang brachte.}, subject = {Schlaganfall}, language = {de} } @phdthesis{Zeller2023, author = {Zeller, Laura}, title = {Auditorisches Hirnstamm-Implantat bei Neurofibromatose Typ 2: Charakteristika der elektrisch evozierten auditorischen Potentiale und deren Bedeutung f{\"u}r den H{\"o}rerfolg}, doi = {10.25972/OPUS-30337}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303373}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Auditorische Hirnstammimplantate (ABI stellen die einzige Option der H{\"o}rrehabilitation bei bilateraler retrocochle{\"a}rer Ertaubung dar. Die Implantate sind insbesondere in ihrer gr{\"o}ßten Nutzergruppe - Neurofibromatose Typ 2 Patienten - f{\"u}r ihr sehr variables H{\"o}rergebnis bekannt. Die Evozierbarkeit und die Qualit{\"a}t der intraoperativ abgeleiteten elektrisch evozierten auditorischen Hirnstammantworten wird als m{\"o}glicher Einflussfaktor auf das Outcome diskutiert. Bisher gelten weder f{\"u}r die Frage des Einsatzes an sich, noch f{\"u}r die Methodik oder die Analyse und Bewertung der EABR in der ABI-Chirurgie einheitliche Konzepte. Ziel dieser Studie ist die detaillierte Analyse der intraoperativ registrierten EABR w{\"a}hrend ABI-Implantation bei NF2-Patienten. Zudem stellt Beurteilung der H{\"o}rfunktion mit ABI bei NF2-Patienten stellt aufgrund oftmals begleitender Symptomatik der Grunderkrankung eine besondere Herausforderung dar. Sprachtests allein spiegeln die H{\"o}rfunktion in dieser Patientengruppe nicht immer umfassend wider. Die in dieser Studie angewendete W{\"u}rzburger Skala f{\"u}r Implantat-H{\"o}ren soll dieser Problematik gerecht werden, indem Ergebnisse eines etablierten Sprachtests mit der klinischen Kommunikationsf{\"a}higkeit kombiniert werden. Zusammenfassung der Hauptergebnisse: Nach intraoperativer Stimulation mittels ABI zeigten sich EABR-Antworten mit null bis 3 Vertex-positiven Peaks (P1, P2, P3), welche in dieser Kohorte im Mittel nach 0,42 ms (P1), 1,43 ms (P2) bzw. 2,40 ms (P3) auftraten. Eine 2-Peak Wellenform war in dieser Studie die am h{\"a}ufigsten beobachtete Morphologie (78,8\%). Bei der Stimulation unterschiedlicher Elektrodenkontakte zeigten sich Unterschiede in der EABR-Wellenmorphologie. Alle Antworten konnten in eine der f{\"u}nf Kategorien der W{\"u}rzburger EABR-Klassifikation eingeordnet werden. F{\"u}r die Latenz von P2 konnte eine statistisch signifikante Korrelation mit der Tumorausdehnung nach Hannover Klassifikation gezeigt werden. Die Einstufung des H{\"o}rergebnisses mit ABI in NF2 nach Ergebnis im MTP-Test und nach Kommunikationsf{\"a}higkeit im Alltag unterschied sich in 7 von 22 F{\"a}llen (31,2\%) um eine Kategorie. Bei der Einordnung in die W{\"u}rzburger Skala f{\"u}r Implantat-H{\"o}ren zeigte sich nach Diskussion der divergenten F{\"a}lle in 2 F{\"a}llen die Kategorisierung zugunsten des Ergebnisses im MTP-Test und in 5 F{\"a}llen zugunsten des Ergebnisses der Kommunikationsf{\"a}higkeit im Alltag. N{\"u}tzliches H{\"o}ren mit ABI konnte in 95,5\% der Patienten gezeigt werden, davon erzielten 68,2\% Sprachverst{\"a}ndnis. Die Ausl{\"o}sbarkeit reproduzierbarer intraoperativer EABRs konnte in 95,5\% H{\"o}rverm{\"o}gen hervorsagen.}, subject = {Neurofibromatose}, language = {de} } @phdthesis{Wobbe2023, author = {Wobbe, Christina}, title = {Hochaufgel{\"o}ste Mikroskopie mittels strukturierter Beleuchtung zur altersabh{\"a}ngigen Akkumulation autofluoreszierender Granula im retinalen Pigmentepithel des Menschen}, doi = {10.25972/OPUS-32149}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321490}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die Technik der strukturierten Beleuchtungsmikroskopie (structured illumination microscopy, SIM) ist eine etablierte ultrastrukturelle Aufnahmemethode, die der hochaufl{\"o}senden Visualisierung intrazellul{\"a}rer Strukturen dient. In der Ophthalmologie findet diese Art der Bildgebung bisher wenig Anwendung. SIM erm{\"o}glicht die histologische Darstellung retinaler Strukturen, wie der Zellen des humanen retinalen Pigmentepithels (RPE). In den Zellen des RPE reichern sich Granula an, die f{\"u}r die Autofluoreszenz-Bildgebung von Bedeutung sind. Anhand der Morphologie und autofluoreszierenden Merkmale lassen sich grunds{\"a}tzlich drei Granulatypen im RPE unterscheiden: Melanosomen (M), Melanolipofuszin (ML)- und Lipofuszin (L)-Granula. Die Anwendung der SIM erm{\"o}glicht die pr{\"a}zise Darstellung und Differenzierung dieser autofluoreszierenden Strukturen, sowie die Bestimmung ihrer Anzahl und Lokalisation. Ziel der Arbeit ist die Darstellung der im humanen RPE lokalisierten Granula mithilfe der SIM. Anhand der unterschiedlichen Autofluoreszenz (AF) der Granula k{\"o}nnen diese innerhalb des RPE-Zellk{\"o}rpers klassifiziert, sowie deren Anzahl und Dichte analysiert werden. Diese Analyse wird in Altersgruppen und Retinalokalisationen differenziert. Zudem sind direkte Vergleiche zwischen der Histologie (SIM, ex vivo) und klinischen Aufnahmen (Fundusautofluoreszenz, in vivo) kaum existent. Durch Ermittlung der Gesamt-AF pro Zelle in Korrelation zu der intrazellul{\"a}ren Granuladichte und -verteilung soll eine neue Interpretationsebene erm{\"o}glicht werden. Diese Arbeit soll helfen anhand der gewonnenen Daten die Stoffwechselmechanismen der Retina und deren Einfluss auf die Fundusautofluoreszenz (FAF) besser verstehen zu k{\"o}nnen. Sie soll insbesondere dazu beitragen bestehende und neue klinische FAF-Bildgebungsverfahren zu validieren, die Diagnostik pathologischer Prozesse der Retina zu optimieren und sowohl eine m{\"o}glichst fr{\"u}he Erkennung als auch pr{\"a}zise Prognostik zu erm{\"o}glichen. Zudem sollen die Daten eine belastbare Basis darstellen, um die mit einem hohen Zeitaufwand verbundene manuelle Zellanalyse einer geschulten k{\"u}nstlichen Intelligenz zu {\"u}berlassen. Damit k{\"o}nnte der Analyseprozess von Gewebeproben immens beschleunigt werden und in seiner Effizienz maximiert werden.}, subject = {Netzhaut}, language = {de} } @phdthesis{Wirthensohn2023, author = {Wirthensohn, Raphael Sebastian}, title = {Metallvermittelte Perfluoralkylierungen und die elektrochemische Fluorierung zu Perfluoralkylverbindungen}, doi = {10.25972/OPUS-28664}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-286640}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Diese Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung von mehrfach perfluoralkylierten Verbindungen. Das erste Kapitel behandelt die Kupfer-vermittelte mehrfache Pentafluorethylierung von aromatischen Systemen, sowie die Untersuchung deren Folgechemie. Dabei wurden iodierte Aryl-Derivate mit dem Kupferorganyl CuC2F5 umgesetzt. Mit dieser Methode konnten symmetrisch und unsymmetrisch pentafluorethylierte Anilin- und Phenol-Derivate dargestellt werden. Die Anilin-Derivate wurden zu den entsprechenden Diazoniumsalzen umgesetzt, welche zun{\"a}chst vollst{\"a}ndig charakterisiert und anschließend deren Folgechemie untersucht wurde. Das zweite Kapitel behandelt die Darstellung von Bis(trifluormethyl)sulfon durch elektrochemische Fluorierung mittels des Simons-Prozesses. Dabei wurde der Umsatz der Reaktion durch Verwendung der teilfluorierten Verbindung (Trifluormethyl)methylsulfon als Startmaterial optimiert.}, subject = {Perfluoralkylierung}, language = {de} } @phdthesis{Willmann2023, author = {Willmann, Lukas}, title = {Altersabh{\"a}ngige Makuladegeneration - Regeneration des retinalen Pigmentepithels durch Anregung zur Proliferation durch den Transkriptionsfaktor E2F2}, doi = {10.25972/OPUS-29183}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-291833}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist weltweit die h{\"a}ufigste Ursache von irreversibler Erblindung des alternden Menschen. Mit der anti-VEGF-Behandlung steht f{\"u}r die deutlich seltenere feuchte AMD eine zugelassene Therapie bereit, die deutlich h{\"a}ufigere trockene AMD entzieht sich aktuell jedoch jeglicher Therapie. Ein zentraler Pathomechanismus der AMD ist der progrediente Untergang des retinalen Pigmentepithels (RPE). Die Rarifizierung und letztendlich Atrophie des RPEs f{\"u}hrt zum Untergang der funktionellen Einheit aus RPE, Photorezeptoren und Bruch'scher Membran und somit zum irreversiblen Funktionsverlust. Ein m{\"o}glicher therapeutischer Ansatz, der progredienten Atrophie des RPEs entgegenzuwirken, ist, das prinzipiell post- mitotischen RPE zur Proliferation anzuregen. Grundlage unserer in vitro Untersuchungen ist das ARPE-19 Zellmodell. Um die Proliferation anzuregen wurden die RPE-Zellen mit E2F2, einem Zellzyklus- regulierendem Transkriptionsfaktor, transfiziert. Zun{\"a}chst wurde ein nicht-proliferatives RPE-Zellmodell mit spontanem Wachstumsarrest etabliert. Innerhalb von zwei Wochen konnte die Ausbildung von Zonulae occludentes als Zeichen der Integrit{\"a}t des adh{\"a}renten Zellmonolayers beobachtet werden. Die chemische Transfektion von E2F2 unter einem CMV-Promoter f{\"u}hrte zur {\"U}berexpression von E2F2-Protein. Der proliferationssteigernde Effekt von E2F2 konnte durch die Proliferationsmarker Cyclin D1 sowie Ki67, dem Anstieg der BrdU-Aufnahme und der nach Transfektion mit E2F2 zunehmenden Gesamtzellzahl nachgewiesen werden. Der Zellzahlerh{\"o}hung standen jedoch potentiell qualitative und funktionelle Einbußen entgegen. So zeigten sich nach Behandlung mit E2F2 die Zellviabilit{\"a}t reduziert und die Apoptoserate sowie die Permeabilit{\"a}t des Epithels erh{\"o}ht. Diese Einschr{\"a}nkungen waren jedoch nur passager bis 7 Tage nach Transfektion sichtbar und reversibel. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass diese Defizite nicht durch E2F2 selbst, sondern durch das Transfektionsreagenz PEI bedingt waren. Weitere funktionelle Defizite k{\"o}nnten durch epithelial-mesenchymale Transition (EMT) verursacht werden. Hier zeigte sich durch E2F2 keine De-Differenzierung im Sinne einer typischen EMT-Marker- Expression. Die vorliegende Arbeit zeigt in einem in vitro Zellmodell die Grundlagen eines vielversprechenden Ansatzes zur Therapie der trockenen AMD: Durch {\"U}berexpression eines den Zellzyklus regulierenden Gens (hier E2F2) wurde die RPE-Regeneration angeregt. Analog zur schon zugelassenen Gentherapie des RPEs bei RPE65-assoziierten Netzhautdystrophien durch den Transfer von funktionst{\"u}chtigem RPE65-Gen mittels Adeno-assoziierten Viren k{\"o}nnte mittels E2F2, {\"u}bertragen mit einem lentiviralen Verktor, eine Stimulation des RPEs zur Proliferation m{\"o}glich sein. Entscheidend ist der m{\"o}glichst gute Struktur- und Funktionserhalt des Photorezeptor-Bruch-Membran-RPE Komplexes. Eine Therapie sollte daher in fr{\"u}hen Krankheitsstadien erfolgen, um die Progression zu fortgeschrittenen Erkrankungsstadien mit irreversiblem Funktionsverlust zu verz{\"o}gern oder zu verhindern.}, subject = {Netzhaut}, language = {de} } @book{Wiedemann2023, author = {Wiedemann, Cathrin}, title = {Picken, Packen, Radeln? Betriebsformen, Standorte, Arbeitsprozesse und deren Auswirkungen auf Besch{\"a}ftigte im Lebensmittelonlinehandel in Deutschland}, edition = {1. Auflage}, publisher = {W{\"u}rzburg University Press}, address = {W{\"u}rzburg}, isbn = {978-3-95826-208-9}, issn = {2196-5811}, doi = {10.25972/WUP-978-3-95826-209-6}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-298886}, publisher = {W{\"u}rzburg University Press}, pages = {XV, 171}, year = {2023}, abstract = {Der Lebensmittelonlinehandel in Deutschland gewann, verst{\"a}rkt durch die Covid-19-Pandemie, an Umsatzanteilen im Lebensmitteleinzelhandel. Hierdurch wurden neue Anforderungen an Arbeit und Besch{\"a}ftigung in Deutschland geschaffen. Insbesondere in urbanen R{\"a}umen hat die Lebensmittelzustellung durch neu entstandene Betriebsformen zugenommen. So entstehen durch das Versprechen der Betriebe, Lebensmittel in kurzen Zeitr{\"a}umen zu liefern, verschiedene Logistikstandorte und u.a. urbane Fahrradlieferdienste. W{\"a}hrend Medien und Gewerkschaften bereits vor der Entstehung prek{\"a}rer Arbeitsbedingungen warnen, sind die genauen Auswirkungen des Lebensmittelonlinehandels auf die Entwicklung neuer Arbeitsstandorte und die dort stattfindende Besch{\"a}ftigung nur unzureichend bekannt. Diese Arbeit untersucht den Lebensmittelonlinehandel anhand seiner Betriebsformen, Standorte und Arbeitsprozesse sowie deren Auswirkungen auf Besch{\"a}ftigte in Deutschland. Den konzeptionellen Hintergrund bilden Arbeiten der geographischen Handelsforschung sowie Debatten zu Arbeitsplatzqualit{\"a}t und Besch{\"a}ftigung. F{\"u}r die Analyse sind Prim{\"a}rdaten und Sekund{\"a}rdaten erhoben worden. Es zeigt sich, dass teilweise komplexe Betriebsformen entstehen, bei denen sich die Arbeit und Arbeitsorte ver{\"a}ndern. Zudem entstehen neue Herausforderungen f{\"u}r die Besch{\"a}ftigten (u.a. physische und psychische Belastung), welche in dieser Arbeit identifiziert werden.}, subject = {Arbeitsprozess}, language = {de} } @phdthesis{Wiebecke2023, author = {Wiebecke, Sophie Karolina}, title = {Einfluss mikrobieller Substanzen von Parodontitis-assoziierten Bakterien auf die Funktion humaner Thrombozyten}, doi = {10.25972/OPUS-32903}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-329038}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Diese Arbeit untersuchte die Wirkung von bakteriellen Substanzen auf essenzielle thrombozyt{\"a}re Funktionen. Bei den Substanzen handelte es sich um Toxine von Bakterien, die mutmaßlich zur Pathogenese der Parodontitis beitragen. W{\"a}hrend LTX von Bakterium A. actinomycetemcomitans und C14 von F. nucleatum zur Hemmung der Aggregation und zur Stimulation inhibitorischer Systeme beitr{\"a}gt, induziert LPS von P. gingivalis eine leichte Aktivierung der Thrombozyten, gekennzeichnet durch eine gering verst{\"a}rkte P-Selektin-Expression.}, subject = {Parodontitis}, language = {de} } @phdthesis{Widmaier2023, author = {Widmaier, Louis}, title = {Die Regulation des Chemokinrezeptors CXCR4 durch Chemotherapeutika in Myelomzelllinien}, doi = {10.25972/OPUS-34568}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-345682}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Untersucht wurde der Einfluss mehrerer Chemotherapeutika auf den Chemokinrezeptor CXCR4 in Myelomzelllinien auf Ebene des Promotors, der mRNA und der Rezeptorverteilung, wobei drei Substanzen (Etoposid, Bortezomib und Dexamethason) als potenzielle Suppressoren des Promotors ausgemacht werden konnten. Abh{\"a}ngig vom Myelom-Zelltyp und der Dosierung k{\"o}nnen so evtl. R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die beobachtete Suppression von CXCR4 bei erkrankten Patienten mit hoher CXCR4-Aktivit{\"a}t (hier: Malignes Myelom) durch die begleitende Chemotherapie gezogen werden, welche eine Diagnostik und Therapie bei diesen Patienten erschwert. Hintergrund: Hintergrund f{\"u}r diese Arbeit waren Beobachtungen in klinischen Fallstudien von Lapa et al. am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg, die sich auf CXCR4 bezogen, welches u.a. bei Patienten mit Multiplem Myelom {\"u}berexprimiert wird und dadurch bereits als Target f{\"u}r Diagnostik und Therapie in der Klinik Anwendung findet. Dabei konnte bei PET-CT Untersuchungen in der Nuklearmedizin beobachtet werden, dass es durch die begleitende Chemotherapie der Patienten zu einer Suppression des markierten CXCR4-Signals kam, so dass es nicht mehr zur Verlaufsbeobachtung und vor allem nicht mehr zur Radiotherapie und Therapiekontrolle verwendet werden konnte. Um den Einfluss und m{\"o}gliche Interaktionen der Chemotherapeutika auf CXCR4 zu untersuchen, war es Ziel dieser Arbeit, ein vergleichbares Szenario in-vitro nachzustellen und Einfl{\"u}sse messbar zu machen, um so m{\"o}gliche Ans{\"a}tze und Verbesserungsvorschl{\"a}ge f{\"u}r die klinische Anwendung zu liefern. Methoden/Ergebnisse: Hierf{\"u}r wurden im ersten Teil INA-6 (Myelomzellen) und Mesenchymale Stammzellen (MSC) kultiviert, in Ko-Kultur gebracht und nach einer bestimmten Zeit wieder getrennt, um anschließend den gegenseitigen Einfluss in Bezug auf CXCR4 zu messen. Zudem wurde der Einfluss von Dexamethason untersucht. Es zeigte sich eine enge Bindung zwischen INA-6 und MSC sowie eine hohe CXCR4-Aktivit{\"a}t bei INA-6, jedoch konnte keine Induktion der CXCR4-Aktivit{\"a}t in MSC durch INA-6-Kontakt oder Dexamethason quantifiziert werden. Die Immunzytologie erwies sich aufgrund einer schweren Anf{\"a}rbbarkeit von CXCR4 - auch mit verschiedensten Antik{\"o}rpern und sogar Liganden-gekoppeltem Farbstoff- als kaum auswertbar, wobei eine Darstellung von CXCR4 generell aber gelang. Der CXCR4-Promotor wurde mittels Software genauer analysiert, wobei einige relevante Bindestellen, u.a. f{\"u}r Glukokortikoide und NFkB gefunden wurden. Die Herstellung eines CXCR4- pGl4.14-Promotor-Konstrukts war erfolgreich, ebenso dessen Einschleusung in Myelomzellen. Auch gelang die Herstellung stabiler transfizierter INA-6, sodass mit diesen anschließend konstantere Ergebnisse erzielt werden konnten. Im gr{\"o}ßten Teil der Arbeit wurden geeignete Chemotherapeutika-Konzentrationen ermittelt und in Viabilit{\"a}ts- und Apoptose-Versuchen {\"u}berpr{\"u}ft. Die Stimulationsversuche mit diesen zeigten variable Effekte abh{\"a}ngig vom Zelltyp (INA-6, MM1S), jedoch konnten Bortezomib, Etoposid und Dexamethason konzentrationsabh{\"a}ngig als starke Suppressoren der CXCR4-Aktivit{\"a}t ausgemacht werden, was sich v.a. auf Ebene der Promotoraktivit{\"a}t - gemessen mittels Luciferase - zeigte. Interpretation: In-vitro konnten somit drei potenzielle Suppressoren der CXCR4-Aktivit{\"a}t ausgemacht werden: Etoposid, Bortezomib und Dexamethason. Zumindest beim INA-6-Zelltyp fiel dieser Effekt deutlich aus, wobei in der Klinik der entsprechende Zelltyp sowie die Dosierung der Medikamente ber{\"u}cksichtigt werden m{\"u}ssen. Hinzu kommen weitere Einflussfaktoren des menschlichen K{\"o}rpers, die nicht ber{\"u}cksichtig werden konnten. Die genauen Mechanismen der Suppression k{\"o}nnten sich aus den Bindestellen des Promotors erkl{\"a}ren, die von uns analysiert wurden, aber auf die in weiteren Arbeiten noch n{\"a}her eingegangen werden muss.}, subject = {Bortezomib}, language = {de} } @phdthesis{Wetterich2023, author = {Wetterich, Maximilian Michael}, title = {Meniskuschirurgie: Eine Analyse zu aktuellen Behandlungsstrategien, Risikofaktoren, diagnostischen Verfahren und bisherigen {\"a}tiologischen Grundlagen}, doi = {10.25972/OPUS-29900}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-299000}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die Menisken sind ein vitaler Bestandteil f{\"u}r die Stabilit{\"a}t und Mobilit{\"a}t des Kniegelenks. Verletzungen des Meniskus weisen eine hohe Pr{\"a}valenz in der Bev{\"o}lkerung auf. Sch{\"a}tzungsweise sind bis zu 25\% der Erwachsenen in den USA betroffen. Auch in Deutschland wird die Meniskusruptur mittlerweile als Berufskrankheit anerkannt. Die Studie ist als retrospektive Registerstudie designt. Alle Patienten wurden im Zeitraum vom 08.01.2009 bis zum 23.12.2019 am Universit{\"a}tsklinikum in W{\"u}rzburg operiert. Insgesamt schlossen wir 361 Patienten ein. Unter Ausschluss von Begleitverletzungen und Knochenmarks{\"o}demen konnten 41,6\% der eingeschlossenen F{\"a}lle als isolierte Meniskusl{\"a}sionen eingestuft werden, insbesondere bei j{\"u}ngeren Patienten (<40 Jahre) ließ sich zudem ein ad{\"a}quates Trauma nachweisen. M{\"o}gliche Risikofaktoren wurden auf deren Einfluss f{\"u}r eine Rel{\"a}sion untersucht. Dabei stellte sich unter den Variablen BMI, Alter und OP-Technik lediglich letztere als ein signifikanter Faktor heraus (logRank von 0,019 5-Jahre-Follow-up; logRank von <0,001 10-Jahre- Follow-up). Die Diagnostik mittels MRT als Goldstandard und die {\"U}berpr{\"u}fung derer Befunde in der Arthroskopie wiesen einen deutlichen Abfall der Sensitivit{\"a}t vom Innen- zum Außenmeniskus auf. Interessanter sind die F{\"a}lle, in denen eine L{\"a}sion {\"u}bersehen wurde, falls auf dem anderen Meniskus eine L{\"a}sion festgestellt wurde. Zusammenfassend zeigt unsere Studie eindeutig, dass es isolierte Meniskusl{\"a}sionen gibt. Auch Nahtverfahren, welche sich gerade weiterhin im Aufschwung befinden, m{\"u}ssten weiter auf die h{\"o}heren Rel{\"a}sionsraten untersucht und beobachtet werde. BMI als Risikofaktor f{\"u}r ein Therapieversagen bleibt weiterhin zu diskutieren auch mit Einbezug von sportlicher und k{\"o}rperlicher Aktivit{\"a}t. MRT als Goldstandard der nichtinvasiven Diagnostik wird unver{\"a}ndert bleiben. Jedoch sollte ein Fokus darauf geworfen werden, wann und unter welchen Umst{\"a}nden L{\"a}sionen {\"u}bersehen werden. Dies erfordert weitere speziell daf{\"u}r ausgerichtete Ausarbeitungen.}, subject = {Meniskus}, language = {de} } @phdthesis{Westarp2023, author = {Westarp, Emilia Margarete}, title = {Outcome thorakaler Aneurysma-Operationen bei bikuspiden und trikuspiden Aortenklappen}, doi = {10.25972/OPUS-32068}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-320686}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die bikuspide Aortenklappe ist als h{\"a}ufigster angeborener Klappenfehler bei Erwachsenen eine relevante Diagnose nicht nur im Fachgebiet der Herz-Thorax-Chirurgie. Etwa die H{\"a}lfte aller Patienten mit dieser Klappenanomalie entwickelt im Verlauf eine aneurysmatische Dilatation der thorakalen aszendierenden Aorta, was auch bikuspide Aortopathie genannt wird. Dieses Aneurysma kann anhand seiner Lokalisation in verschiedene Ph{\"a}notypen unterteilt werden. Bis heute sind sowohl bei der Erforschung der Entstehung der bikuspiden Aortopathie als auch bei deren Therapie noch viele Fragen offen und es fehlt an klaren Leitlinien, um einen individualisierten Behandlungsansatz f{\"u}r den einzelnen Patienten bereitstellen zu k{\"o}nnen. Ziel unserer Studie war es, durch Vergleiche klinischer Parameter die aktuell angewendete Praxis der chirurgischen Therapie zu evaluieren sowie Ansatzpunkte f{\"u}r zuk{\"u}nftige individuellere Risikoabsch{\"a}tzung herauszuarbeiten. Hierf{\"u}r untersuchten wir Patienten, die an einem Aneurysma der aszendierenden Aorta operiert worden waren, aufgeteilt nach Patienten mit bikuspiden und trikuspiden Klappen. Pr{\"a}operativ stellten wir folgende signifikante Unterschiede fest: Bikuspide Patienten waren j{\"u}nger, wiesen {\"o}fter arterielle und pulmonale Hypertonie auf, zeigten geringere Aneurysma-Durchmesser und hatten h{\"a}ufiger eine stenotische Klappe als trikuspide Patienten. F{\"u}r alle Patienten zeigte sich eine Korrelation von Aortenwurzel-Durchmesser und BSA. Im unmittelbar postoperativen Verlauf fand sich hinsichtlich der Komplikationen und 30-Tage-Mortalit{\"a}t ein {\"a}hnlich guter Outcome f{\"u}r beide Klappenmorphologien sowie die verschiedenen angewendeten Operationsverfahren. Eine bikuspide Aortenklappe kann daher aktuell nicht per se als Faktor f{\"u}r ein erh{\"o}htes perioperatives Risiko gesehen werden und die derzeitige klinische Praxis ist f{\"u}r die betroffenen Patienten eine sichere Vorgehensweise.}, subject = {Aortenaneurysma}, language = {de} } @phdthesis{Werner2023, author = {Werner, Jana Sophia}, title = {Frequenzabh{\"a}ngigkeit der IP3-induzierten Calciumregulation in murinen ventrikul{\"a}ren Kardiomyozyten}, doi = {10.25972/OPUS-32315}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323158}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {In Kardiomyozyten ist Calcium (Ca2+) ein wichtiges Signalmolek{\"u}l und eine pr{\"a}zise Regulation der Ca2+ Konzentration in den Zellkompartimenten erforderlich. Ca2+ wird Angiotensin II-induziert und vom Botenstoff IP3 vermittelt aus IP3 Rezeptoren des Sarkoplasmatischen Retikulum (SR) freigesetzt, was zur mitochondrialen Ca2+ Aufnahme f{\"u}hrt. Diese Kommunikationswege zwischen SR und Mitochondrium sind u.a. bei der Herzinsuffizienz durch pathologische Umbauprozesse gest{\"o}rt. Zudem zirkulieren bei Herzinsuffizienz vermehrt Hormone wie AngII, welches u.a. die intrazellul{\"a}re IP3 Konzentration steigert und als Hypertrophie Signal wirkt. Dieser Arbeit geht die Vermutung voraus, dass eine gest{\"o}rte mitochondriale Ca2+ Aufnahme durch Ver{\"a}nderung des nukle{\"a}ren Ca2+ Transienten die hypertrophe Genexpression beeinflussen kann. Es wurde an ventrikul{\"a}ren Kardiomyozyten von adulten M{\"a}usen mit kardiospezifischem MCU Knock out oder MCU Wildtyp untersucht, wie sich Ca2+ Transienten in Zytosol und Nukleus bei AngII-Stimulation und St{\"o}rung der mitochondrialen Ca2+ Aufnahme durch Blockade des mRyR1 oder des MCU ver{\"a}ndern. Zum Vergleich wurde der Effekt des β adrenerg vermittelten, IP3 unabh{\"a}ngigen Ca2+ Anstiegs beobachtet. Zur Untersuchung der Frequenzabh{\"a}ngigkeit der Effekte wurde die elektrische Stimulation wurde variiert. Die Arbeit zeigt, dass sich die Blockade der mitochondrialen Ca2+ Aufnahme unterschiedlich auf den nukle{\"a}ren Ca2+ Transienten auswirkt: Bei AngII-Stimulation kam es in Folge der Blockade des mRyR1, nicht aber des MCU, zur Steigerung des nukle{\"a}ren Ca2+ Transienten. Dieser Effekt war bei 1 Hz Stimulationsfrequenz, nicht aber nach einer Steigerung auf 4 Hz zu beobachten. Bei β adrenerger Stimulation hingegen ver{\"a}nderte die Blockade des MCU oder des mRyR1 die Ca2+ Transienten im Kern nicht signifikant. Die Arbeit verdeutlicht die Bedeutung der IP3 vermittelten Ca2+ Freisetzung f{\"u}r die Kontrolle der Ca2+ Konzentrationen in unterschiedlichen zellul{\"a}ren Kompartimenten.}, subject = {Calciumtransport}, language = {de} } @phdthesis{Werner2023, author = {Werner, Andrea}, title = {K{\"o}rperpsychotherapie: Grundlagen - Konzepte - Anwendungsgebiete}, doi = {10.25972/OPUS-26516}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-265161}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {K{\"o}rperpsychotherapie etabliert sich zunehmend und ist keine neue Entdeckung. Bereits vor {\"u}ber 120 Jahren war bekannt, dass {\"u}ber den K{\"o}rper die Psyche erreicht werden kann und damit die verbale Psychotherapie effektiver und gegebenenfalls erst m{\"o}glich wurde. Wissenschaftliche Untersuchungen sprechen daf{\"u}r, dass K{\"o}rperpsychotherapie heute als f{\"u}nfte S{\"a}ule der allgemein anerkannten psychotherapeutischen Verfahren (PA, TP, VT, ST) angesehen werden kann. Sie hat sich aus der atemtherapeutischen und der Bewegung der Gymnastik sowie der Verwendung in der Psychoanalyse entwickelt. Sie ist weitestgehend in die tiefenpsychologische und verhaltenstherapeutische Psychotherapie integriert und kann zu den humanistischen Verfahren gez{\"a}hlt werden. Anwendung findet die K{\"o}rperpsychotherapie beispielsweise in der Psychosomatischen Medizin sowie auf verschiedenen Gebieten der Psychotherapie. Laut den hier vorgelegten Befunden erreicht die Arbeit am K{\"o}rper nonverbal Verarbeitetes, das sich tief in das implizite K{\"o}rperged{\"a}chtnis eingegraben hat, lange bevor ein junger Mensch das Sprechen erlernte. Eine M{\"o}glichkeit, dies konzeptuell einzuordnen und therapeutisch nutzbar zu machen, ist das Modell der „verk{\"o}rperten Selbstwahrnehmung" nach Fogel, das Teile des K{\"o}rperschemas beinhaltet. In der Bindungsbeziehung nicht ad{\"a}quates Eingehen auf die kindlichen Bed{\"u}rfnisse hat weitreichende Folgen auf das weitere Leben. In Untersuchungen konnte gezeigt werden, wie sich St{\"o}rungen in der Entwicklung eines Kindes in Form von K{\"o}rperschemast{\"o}rungen und K{\"o}rperdissoziationen, in Emotionsregulations- und als Entwicklungstraumast{\"o}rung manifestieren k{\"o}nnen. Diese sind weit verbreitet und Teil einer Gesellschaft, die auf Leistung und Effizienz ausgerichtet ist und in Zusammenhang mit chronischem Stress stehen. Evolutionsgeschichtlich begr{\"u}ndete {\"U}berlebensmuster werden durch chronischen Stress aktiviert und sind Ursache zahlreicher Erkrankungen. Hierf{\"u}r liefert Porges mit seiner Polyvagal-Theorie einen neuen neurobiologischen Erkl{\"a}rungsansatz. Durch eine Imbalance stressausl{\"o}sender und entspannender Faktoren zugunsten des Stresses werden k{\"o}rpereigene Selbstheilungskr{\"a}fte der Selbstregulation verhindert und die Resilienzf{\"a}higkeit eingeschr{\"a}nkt. Selbstregulation und Resilienz sind vorhanden, wenn das Ruhe- und Bindungssystem dominiert im Gegensatz zur Kampf-, Flucht- und Erstarrungsreaktion. In seiner Hypothese zeigt Porges auf, wie das autonome Nervensystem Verhaltensweisen beeinflusst und wie diesen begegnet werden kann. Durch den sympathischen Zweig wird die An- und Verspannungsreaktion auf k{\"o}rperlicher Seite mit den auch auf der psychischen Seite verbundenen Reaktionen vermittelt. Diesem kann durch die parasympathisch vermittelte Oxytocin-Freisetzung begegnet werden. Durch eine Balance dieser beiden Waagschalen kann k{\"o}rperliche und seelische Gesundheit sowie Resilienzf{\"a}higkeit gef{\"o}rdert werden. Die K{\"o}rperpsychotherapie bietet auch aus meiner Sicht eine noch untersch{\"a}tzte M{\"o}glichkeit, die Balance wieder herzustellen. Eine Methode, die positive durch Oxytocin vermittelte heilsame Reaktionen in Gang zu setzt, stellt die ber{\"u}hrende K{\"o}rperarbeit dar wie sie beispielsweise nach der Rosen-Methode praktiziert wird. K{\"o}rperpsychotherapie im Allgemeinen kann in der Behandlung von Depressionen, Angst- und psychosomatischen St{\"o}rungen hilfreich sein. Sie ist empirisch in einer umfassenden Theorie begr{\"u}ndet und fundiert auf neurobiologischen und neurowissenschaftlichen Erkenntnissen. Aus Sicht der Autorin handelt es sich bei der K{\"o}rperpsychotherapie angesichts der vorliegenden Befunde und theoretischen Wirkkonzepte um einen therapeutischen Ansatz, der wesentlich dazu beitragen kann, die Behandlung psychischer St{\"o}rungen kosteneffizienter und wirksamer zu gestalten. Um differenzierter zwischen theoretischem Potential und tats{\"a}chlich nachweisbaren Effekten k{\"o}rperpsychotherapeutischer Methoden unterscheiden zu k{\"o}nnen, ist es aus meiner Sicht dringend zu empfehlen, k{\"o}rperpsychotherapeutische Arbeitsans{\"a}tze exakter zu erforschen. Beispielsweise w{\"a}re es lang- oder mittelfristig auch w{\"u}nschenswert, Forschungsdaten f{\"u}r eine pr{\"a}zisere Indikationsstellung zur Verf{\"u}gung zu haben. Dabei w{\"a}re beispielweise zu kl{\"a}ren, welche Verfahren f{\"u}r welche St{\"o}rungsbilder, in welchem Behandlungssetting und f{\"u}r welche Behandlungsdauer in Frage kommen. Auch fehlen hinsichtlich der Kontraindikationen belastbare Forschungsdaten zu den oben benannten Empfehlungen diverser Vertreter der K{\"o}rperpsychotherapie. Aufgrund des hohen Erkl{\"a}rungspotentials f{\"u}r das individuelle Erleben psychisch beeintr{\"a}chtigter Personen, das beispielsweise die Polyvagal-Theorie nach Porges oder die verk{\"o}rperte Selbstwahrnehmung nach Fogel bieten, erscheint mir auch die Forderung nach einer Ber{\"u}cksichtigung k{\"o}rperpsychotherapeutischer Theorien und Methoden in der Ausbildung von {\"A}rzten und Psychologen nachvollziehbar und sinnvoll. Aufgrund der in dieser Arbeit zusammengetragenen Ergebnisse halte ich es f{\"u}r dringend empfehlenswert, die K{\"o}rperpsychotherapie als eigenst{\"a}ndiges Behandlungselement in die fachgerechte Versorgung psychisch Erkrankter aufzunehmen, sofern keine der erw{\"a}hnten Kontraindikationen dem widersprechen.}, subject = {K{\"o}rperpsychotherapie}, language = {de} } @phdthesis{Weiss2023, author = {Weiß, Ronja}, title = {Untersuchungen zur Kreuzreaktivit{\"a}t von Cytomegalievirus-spezifischen T-Lymphozyten und Tumorassoziierten Antigenen}, doi = {10.25972/OPUS-30340}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303405}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Bei Patienten mit Erkrankungen des blutbildenden Systems ist die h{\"a}matopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) eine h{\"a}ufig eingesetzte kurative Therapie. Im Rahmen dieser Transplantation werden nicht nur vom Spender gewonnene h{\"a}matopoetische Stammzellen auf den Empf{\"a}nger {\"u}bertragen, sondern immer auch im peripheren Blut vorhandene T-Zellen. Dies kann zum einen einen positiven Effekt zum anderen aber auch negative Folgen f{\"u}r den transplantierten Patienten mit sich bringen. Eine negative Auswirkung w{\"a}re die sogenannte Graft-vesus-Host Disease (GvHD), bei der die T-Zellen des Spenders Zellen des Empf{\"a}ngers als fremd erkennen und angreifen. Klinisch manifestiert sich dies vor allem an Leber, Haut und Darm mit Ikterus, Dermatitiden und Diarrhoen. Einen gew{\"u}nschten Effekt, den die {\"u}bertragenen T-Zellen vor allem bei Patienten mit akuter myeloischer Leuk{\"a}mie (AML) mit sich bringen k{\"o}nnen, ist der sogenannte Graft-versus-Leukemia (GvL) Effekt. Dabei richten sich vom Spender stammende Immunzellen gegen die Tumorzellen des Empf{\"a}ngers und senken damit das Rezidivrisiko der Leuk{\"a}mie. In verschiedenen Studien konnte eine positive Korrelation von CMV-Reaktivierung nach HSZT und einem niedrigerem Rezidivrisiko der h{\"a}matopoetischen Grunderkrankung gezeigt werden. Diese Doktorarbeit widmet sich auf Grundlage dessen der Frage, ob Cytomegalievirus (CMV)-spezifische cytotoxische T-Zellen (CTL) direkt durch Kreuzreaktivit{\"a}t zum GvL-Effekt beitragen. Zun{\"a}chst wurden periphere mononukle{\"a}re Zellen (PBMC) aus dem Blut neun gesunder Spender isoliert, die als CMV-seropositiv ausgetestet wurden. Diese wurden mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid stimuliert und in Kultur angereichert. Zus{\"a}tzlich wurden die expandierten CMV-spezifischen CTL durch eine spezifische Selektion {\"u}ber den Aktivierungsmarker CD137 weiter angereichert. Nach Expansion und Anreicherung zeigten jeweils 75\% (Spender 1), 67\% (Spender 2), 74\% (Spender 3), 86\% (Spender 4), 81\% (Spender5), 80\% (Spender 6), 84\% (Spender 7), 51\% (Spender 8) und 69\% (Spender 9) der CD3+/CD8+-T-Zellen eine IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression nach Stimulation mit dem CMVpp65-Einzelpeptid. IFN-γ als Effektormolek{\"u}l der zytotoxischen Granula der CTL und CD107a als Degranulationsmarker beweisen die spezifische Zytotoxizit{\"a}t. Somit konnte die erfolgreiche Anreicherung funktionsf{\"a}higer CMVpp65-spezifischer CTL gezeigt werden. Um zu untersuchen, ob diese nun kreuzreaktiv tumorassoziierte Antigene (TAA) erkennen, wurden sie ebenfalls mit folgenden TAA stimuliert: WT1, Proteinase 3, PRAME, NY-ESO, Muc1 und Bcl-2. Die Stimulation erfolgte entweder {\"u}ber die direkte Zugabe von Einzelpeptiden bzw. Peptidpools oder {\"u}ber die Beladung und Pr{\"a}sentation dieser Peptide bzw. Peptidpools {\"u}ber dendritische Zellen (DC). Die DC wurden aus Monozyten des jeweiligen Spenders generiert. Im Falle von drei Spendern zeigt sich ebenfalls eine deutliche zytotoxische Funktion nach Stimulation mit dem WT1-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid durch IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression bei 75\% (Spender 1), 35\% (Spender 4) und 33\% (Spender 7) der CD3+/CD8+-T-Zellen. Wie zuvor erw{\"a}hnt lag der Anteil der CD3+/CD8+-T-Zellen mit spezifischer Zytotoxizit{\"a}t nach Stimulation mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid bei diesen drei besagten Spendern bei 74\% (Spender1), 86\% (Spender 4) und 84\% (Spender7). So ergab sich f{\"u}r diese drei Spender eine gemeinsame Schnittmenge von 48,92\% (Spender 1), 21,07\% (Spender 4) und 17,45\% (Spender 7) derjenigen Zellen, die sowohl nach Stimulation mit CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid und WT-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid eine zytotoxische Funktion zeigten, sodass von einer kreuzreaktiven Erkennung dieser beiden Peptide in diesen drei Spendern ausgegangen werden muss. Die f{\"u}r diese Spender gezeigte kreuzreaktive Erkennung k{\"o}nnte zum GvL-Effekt bei Leuk{\"a}mie/Myelom-Patienten nach HSZT beitragen.}, subject = {Kreuzreaktion}, language = {de} } @phdthesis{Weiss2023, author = {Weiß, Lukas Johannes}, title = {Thrombozytenfunktionsanalyse bei Patienten mit Sepsis}, doi = {10.25972/OPUS-30203}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302030}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Sepsis ist eine dysregulierte Reaktion des Organismus auf eine Infektion. Bei Sepsis werden oft Blutungs- und Thromboseereignisse beobachtet, welche in einer Disseminierten Intravasalen Gerinnung (DIG) gipfeln k{\"o}nnen. Thrombozyten sind die Schl{\"u}sselzellen von Thrombose und H{\"a}mostase. Bei Sepsis und DIG kommt es h{\"a}ufig zu einem Abfall der Thrombozytenzahl, doch Blutungs- und Thromboseereignisse k{\"o}nnen unabh{\"a}ngig von der Thrombozytenzahl auftreten, was zus{\"a}tzlich eine Ver{\"a}nderung der Thrombozytenfunktion nahelegt. In dieser Arbeit wurde deshalb die Thrombozytenfunktion bei 15 Patienten mit Sepsis zu drei Zeitpunkten im Krankheitsverlauf untersucht. Es konnte bei unauff{\"a}lliger Rezeptorexpression keine Voraktivierung der Thrombozyten mittels Durchflusszytometrie festgestellt werden. Jedoch war die Aktivierung nach Stimulation mit multiplen Agonisten signifikant reduziert. Besonders ausgepr{\"a}gt war die Hyporeaktivit{\"a}t bei Stimulation des Kollagen-Rezeptors GPVI mit dem Agonisten CRP-XL. Es wurde gezeigt, dass nach GPVI-Stimulation eine reduzierte Phosphorylierung der nachgeschalteten Proteine Syk und LAT im Vergleich zum Gesundspender induziert wird. In Kreuzinkubationsexperimenten hatte die (Co )Inkubation von Thrombozyten in Plasma von Sepsispatienten oder mit Bakterienisolaten aus Sepsis-Blutkulturen keinen Effekt auf die Thrombozytenreaktivit{\"a}t. Allerdings konnte durch Sepsis-Vollblut eine signifikante GPVI-Hyporeaktivit{\"a}t in Thrombozyten von gesunden Probanden induziert werden, was einen zellul{\"a}ren Mediator als Ursache des Defekts nahelegt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass insbesondere die GPVI-Signalkaskade bei Sepsis massiv beeintr{\"a}chtigt ist. Der Immunorezeptor GPVI ist ein vielversprechendes Zielmolek{\"u}l, um die Pathogenese der Sepsis, des Capillary Leak und die immunregulatorische Rolle von Thrombozyten besser zu verstehen. Die GPVI-Hyporeaktivit{\"a}t k{\"o}nnte als zuk{\"u}nftiger Biomarker f{\"u}r die Sepsis-Fr{\"u}hdiagnose genutzt werden.}, subject = {Sepsis}, language = {de} } @phdthesis{Weissmann2023, author = {Weissmann, Eugen}, title = {Sequenzbasierte L{\"a}ngsschnittanalyse temporaler und rhythmischer Eigenschaften der Vokalisationssequenzen von S{\"a}uglingen ohne orofaziale Spaltbildungen}, doi = {10.25972/OPUS-30559}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-305594}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Ziel der vorliegenden Arbeit war die erstmalige systematische Untersuchung von Vokalisationssequenzen im L{\"a}ngsschnitt der ersten drei Lebensmonate bei S{\"a}uglingen ohne orofaziale Spaltbildungen und nachfolgend unauff{\"a}lligem Spracherwerb. Es wurden Schreisequenzen von 20 gesunden S{\"a}uglingen bez{\"u}glich einfacher Rhythmuskomponenten analysiert und verschiedene temporalen Eigenschaften untersucht. Perspektivisch dient dies einer vorsprachlichen Diagnostik, die in Zukunft nicht-invasiv prognostische Aussagen f{\"u}r ein Risiko von S{\"a}uglingen mit und ohne orofaziale Spaltbildungen f{\"u}r Sprachentwicklungsverz{\"o}gerungen treffen k{\"o}nnte. Dies w{\"u}rde eine fr{\"u}hzeitige logop{\"a}dische und sprachtherapeutische Unterst{\"u}tzung pr{\"a}disponierter S{\"a}uglinge erm{\"o}glichen. Es wurden 20 S{\"a}uglinge von der ersten bis zur zw{\"o}lften Lebenswoche untersucht. Dabei wurden insgesamt 3,22 Stunden S{\"a}uglingsschreie interaktiv segmentiert. Als rhythmische Komponenten wurden die Strophen, Substrophen sowie das Inter-onset Intervall (IOI) untersucht. W{\"a}hrend f{\"u}r die Strophenl{\"a}nge knapp keine signifikante Altersabh{\"a}ngigkeit nachgewiesen werden konnte, zeigten sich die L{\"a}nge von Substrophen sowie IOIs als signifikant mit dem S{\"a}uglingsalter zunehmend. Dies kann als Hinweis einer sich im Altersverlauf steigernden neurophysiologischen F{\"a}higkeit zur Produktion l{\"a}ngerer rhythmischer Vokalisationsmuster gedeutet werden. Signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede konnten dabei nur auf Ebene der Strophen gefunden wurden. Die Rhythmuskomponenten Substrophe und IOI lieferten hingegen insgesamt keine Hinweise auf signifikante Entwicklungsunterschiede zwischen weiblichen und m{\"a}nnlichen S{\"a}uglingen. Die vorliegende Arbeit liefert damit Analyseergebnisse f{\"u}r rhythmische Komponenten von S{\"a}uglingsvokalisationen im Verlauf der ersten drei Lebensmonate. Diese k{\"o}nnen als Ausgangswerte f{\"u}r k{\"u}nftige Studien mit Einschluss von S{\"a}uglingen mit orofazialen Malformationen dienen und dabei helfen, diagnostisch relevante Messgr{\"o}ßen zur fr{\"u}hzeitigen Identifikation von Risikokindern zu definieren.}, subject = {S{\"a}ugling}, language = {de} } @phdthesis{WeissenbergergebKunz2023, author = {Weissenberger [geb. Kunz], Manuela-Hermina}, title = {Adenoviraler Gentransfer von SOX9 zur chondrogenen Differenzierung von humanen mesenchymalen Stammzellen}, doi = {10.25972/OPUS-32122}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321221}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Der adenovirale SOX9-Gentransfer induziert nach 3-w{\"o}chiger in vitro Pelletkultur die chondrogene Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen in Pelletkultur wirksamer als der TGFB1 Gentransfer mit geringerer Chondrozytenhypertrophie. Eine solche Technologie k{\"o}nnte zuk{\"u}nftig in vivo die Bildung von stabilerem hyalinem Knorpelregeneratgewebe erm{\"o}glichen.}, subject = {Hyaliner Knorpel}, language = {de} } @article{Weinreich2023, author = {Weinreich, Oliver}, title = {Zur digitalen Transformation in den Geisteswissenschaften}, series = {o-bib. Das offene Bibliotheksjournal}, volume = {10}, journal = {o-bib. Das offene Bibliotheksjournal}, number = {1}, issn = {2363-9814}, doi = {10.5282/o-bib/5913}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-344825}, pages = {8}, year = {2023}, abstract = {No abstract available.}, subject = {Geisteswissenschaften}, language = {de} } @incollection{WeinigLindemeier2023, author = {Weinig, Jan and Lindemeier, Marina}, title = {Zum Fundbild des Neolithikums: Siedlungen im Terti{\"a}rh{\"u}gelland am Beispiel Sch{\"o}nbach (Gde. Hollenbach, Lkr. Aichach-Friedberg)}, series = {Neue Materialien des Bayerischen Neolithikums 4 - Tagung im Kloster Windberg vom 12. bis 14. November 2021}, booktitle = {Neue Materialien des Bayerischen Neolithikums 4 - Tagung im Kloster Windberg vom 12. bis 14. November 2021}, editor = {Husty, Ludwig and Link, Thomas and Pechtl, Joachim}, publisher = {W{\"u}rzburg University Press}, address = {W{\"u}rzburg}, doi = {10.25972/WUP-978-3-95826-219-5-103}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-328888}, publisher = {W{\"u}rzburg University Press}, pages = {103-109}, year = {2023}, abstract = {In Sch{\"o}nbach wurden im Rahmen der Erschließung eines Neubaugebiets Reste einer fr{\"u}hneolithischen Siedlung auf der „Aindlinger Terrassentreppe" gefunden, die im Areal der Ausgrabung u. a. acht Hausgrundrisse, {\"O}fen und zahlreiche Schlitzgruben umfassten. Sechs der Hausgrundrisse lassen durch {\"U}berlagerungen auf eine gewisse Siedlungskontinuit{\"a}t mit mindestens zwei Phasen schließen. Die H{\"a}user entsprechen grunds{\"a}tzlich in Ausrichtung und Aufbau dem Typus der Zeitstellung. Etwas aus dem Rahmen fallen jedoch die unterdurchschnittliche Gr{\"o}ße der H{\"a}user und der Siedlungsstandort mit einer Lage von etwa 460 m {\"u}NN und außerhalb der {\"u}blichen L{\"o}ssb{\"o}den.}, language = {de} } @phdthesis{WeidergebOswald2023, author = {Weider [geb. Oswald], Margareta}, title = {Mundgesundheit von Hypophosphatasie-Patienten und Gendefekttr{\"a}gern - eine patientenorientierte Querschnittsstudie}, doi = {10.25972/OPUS-30278}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302781}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Diese Studie evaluiert die Mundgesundheit von Hypophosphatasie (HPP)-Patienten und beinhaltet die Untersuchungen folgender Kenngr{\"o}ßen: erster Milchzahnverlust, Anzahl fehlender Z{\"a}hne, DMF/T-Index (Kari{\"o}s/Fehlend/Gef{\"u}llt), Blutung auf Sondierung (BOP), Sondierungstiefen (PPD), klinisches Attachmentniveau (CAL), Zahnlockerungen und kombinierter CDC/AAP Parodontal-Index. Die Daten wurden zwischen HHP-Patienten mit einer und zwei Mutationen auf dem f{\"u}r die alkalische Phosphatase kodierenden Genabschnitt (ALPL-Gen), sowie mit den Ergebnissen der DMS V verglichen, welche die Mundgesundheit der deutschen Allgemeinbev{\"o}lkerung repr{\"a}sentiert. 80 Patienten wurden untersucht; 64 von ihnen waren weiblich, 18 m{\"a}nnlich. Das Mittlere Alter lag bei 46,4 Jahren. 55 Studienteilnehmer wiesen eine Mutation und 18 zwei Mutationen des ALPL-Gens auf (n=7 keine Testung). Patienten, die von zwei Mutationen des f{\"u}r die alkalische Phosphatase kodierenden Genabschnitts betroffen waren, zeigten ein h{\"o}heres Risiko f{\"u}r Parodontitis und Zahnverlust als HPP-Patienten mit nur einer Mutation, sowie im Vergleich mit der deutschen Allgemeinbev{\"o}lkerung. Allerdings stiegen auch bei Patienten mit nur einer Mutation mit zunehmendem Lebensalter die Auspr{\"a}gungen parodontaler Erkrankungen, sowie die Zahnverlustrate im Vergleich zur Durchschnittsbev{\"o}lkerung in Deutschland.}, subject = {Hypophosphatasie}, language = {de} } @phdthesis{Weickert2023, author = {Weickert, Anastasia}, title = {Theoretische Untersuchungen zur Aufkl{\"a}rung der reversiblen Hemmung durch kovalente Inhibitoren der Enzyme Golgi-alpha-Mannosidase und Rhodesain}, doi = {10.25972/OPUS-32818}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-328181}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die Entwicklung maßgeschneiderter Proteinliganden ist ein integraler Bestandteil unterschiedlicher wissenschaftlicher Disziplinen, wie z.B. Wirkstoffentwicklung. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der reversiblen Inhibition in Form von kovalent gebundenen Enzym-Inhibitor-Komplexen der humanen Golgi-alpha-Mannosidase II (GM II) und der Cysteinprotease Rhodesain. Beide Enzyme sind erfolgversprechende Targets in der Bek{\"a}mpfung von zwei sehr unterschiedlichen Erkrankungen. Einerseits die Golgi-alpha-Mannosidase bei der Behandlung der Tumorprogression und andererseits die Cysteinprotease Rhodesain bei der Behandlung der Afrikanischen Schlafkrankheit. Die Arbeit an den zwei Enzymen unterteilt sich in zwei Teilprojekte. Die Entwicklung von maßgeschneiderten kovalent-reversiblen Inhibitoren f{\"u}r die genannten Enzyme wurde im Rahmen eines in-house entwickeltes Protokolls zwecks des rationalen Designs kovalenter Inhibitoren, durchgef{\"u}hrt. Dieses Protokoll basiert auf einer sich gegenseitig unterst{\"u}tzenden Zusammenarbeit zwischen Theorie und Experiment. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den theoretischen Untersuchungen mit Hilfe der quantenmechanischen (QM) als auch mit Hilfe der kombinierten quantenmechanisch/molek{\"u}lmechanischen (QM/MM) Methoden zu den genannten Enzymen. In einem ersten Schritt des Protokolls geht es um die Anwendung von Screeningverfahren. In einem Screening werden Leitstrukturen, zun{\"a}chst in L{\"o}sung (Schritt I), f{\"u}r eine weitere Untersuchung im Enzym (Schritt II) evaluiert. So k{\"o}nnen die Inhibitoren, f{\"u}r die experimentelle Mess- oder theoretische Dockingdaten vorhanden sind, als eine Leitstruktur betrachtet werden. Durch das Screening unter Verwendung der quantenmechanischen (QM-Modell) Methode kann eine Reihe von Inhibitoren nach einem sich konsistent ver{\"a}nderndem Muster erstellt werden und auf Bindungsparameter hin untersucht werden (Schritt I). Diese Parameter sind Reaktionsenergien und H{\"o}hen der Reaktionsbarriere einer Inhibitionsreaktion. Reaktionsenergien werden in dieser Betrachtung quantenmechanisch innerhalb der Born-Oppenheimer-(BO)-N{\"a}herung und im Rahmen des Konzeptes der Potentialhyperfl{\"a}chen (PES) als relative Energien zwischen den optimierten Geometrien der Produkte und der Edukte auf einer Potentialhyperfl{\"a}che f{\"u}r die Inhibitionsreaktion ermittelt. Die H{\"o}hen der Reaktionsbarrieren werden durch die relativen Energien zwischen den Geometrien der Edukte und der Zwischenstufen oder {\"U}bergangszust{\"a}nde abgesch{\"a}tzt. Unter Inhibitionsreaktion wird eine chemische Reaktion verstanden, bei der eine kovalente Bindung zwischen dem Inhibitormolek{\"u}l und den Aminos{\"a}uren in der aktiven Tasche eines Enzyms ausgebildet wird. F{\"u}r den Schritt I werden die Aminos{\"a}uren der aktiven Tasche durch kleine Molek{\"u}le, wie Essigs{\"a}ure und Methanthiol, angen{\"a}hert. Die kovalent-reversiblen Inhibitoren sollten in dieser Betrachtung nur leicht exotherme Reaktionen mit den relativen Energien im Bereich -5 bis -10 kcal/mol aufweisen. Der experimentelle Teil liefert w{\"a}hrenddessen die Synthese der neuen Inhibitoren und die Nachweise zur kovalenten Bindung mit Hilfe massenspektrometrischer Messungen (Schritt I). Die passenden Kandidaten aus dem ersten Schritt des Protokolls, d.h. Inhibitoren mit gew{\"u}nschten Bindungsparametern, werden durch die QM/MM-Berechnungen im Enzym (Schritt II) und durch die experimentellen Messungen an den Enzym-Inhibitor-Komplexen in Assays (Schritt II) analysiert. Die Untersuchungen f{\"u}r die Stufe II des Protokolls umfassen die Berechnungen der Reaktionsprofile und Minimumenergiereaktionspfade f{\"u}r die chemischen Reaktionen von Inhibitoren im Zielenzym. Ein Pfad minimaler potentieller Energie, der zwei Minima (hier Edukt und Produkt) verbindet, stellt ein Reaktionsprofil f{\"u}r eine chemische Reaktion dar. In der vorliegenden Arbeit wird dies auch als Minimumenergiepfad (MEP) bezeichnet. Der Letztere l{\"a}sst sich durch die Nudged Elastic Band (NEB)-Methode und mittels Potentialhyperfl{\"a}chen darstellen. Die Reversibilit{\"a}t der Inhibitoren wurde anhand der berechneten chemischen Reaktionen in Form von erstellten Reaktionsprofilen analysiert und diskutiert. Durch Protein-Ligand Docking (Schritt III) wird ein Screening von variierbaren Erkennungseinheiten der neuen Inhibitoren durchgef{\"u}hrt. Die Ergebnisse der Untersuchungen aus dem dritten Schritt liefern Hinweise zur Weiterentwicklung der ausgew{\"a}hlten Inhibitoren. Die letzte Stufe des in-house Protokolls besteht in der erneuten Untersuchung der optimierten Inhibitoren mit Hilfe von Theorie und Experiment (Schritt IV). Die theoretische Untersuchung anhand von QM/MM-Berechnungen {\"u}berpr{\"u}ft, ob die Inhibitionsreaktion der reaktiven Kopfgruppe nach der {\"A}nderung der Erkennungseinheit des Inhibitors weiterhin effektiv und nach dem gleichen Mechanismus mit der aktiven Seite des Enzyms ablaufen kann. Die experimentelle Untersuchung liefert, {\"a}hnlich wie im Schritt II, die messbaren Ergebnisse der Inhibition in Hinblick auf die Bindungseigenschaften und die Entstehung der Nebenprodukte. Die Untersuchungen am System Mannosidase GM II wurden in Zusammenarbeit mit den Arbeitskreisen von Prof.Dr. J. Seibel und Prof.Dr. T. Schirmeister durchgef{\"u}hrt. Die Leitstruktur zur Entwicklung des kovalent-reversiblen Inhibitors stellt der cyclische O,O-Acetal-Inhibitor (bestimmt anhand von Dockingexperimenten an der beta-L-Anhydrogulose durch Arbeitskreis Prof.Dr. J. Seibel) dar. Die Ergebnisse der theoretischen Studie liefern f{\"u}r den ersten Schritt im Rahmen des Protokolls den geeigneten Kandidaten aus einer Menge von insgesamt 22 modellierten Inhibitoren f{\"u}r die reversible Inhibition der Mannosidase GM II durch die Ausbildung einer kovalenten Bindung. Hierzu z{\"a}hlen zun{\"a}chst die thermodynamischen Modellberechnungen der Inhibitionsreaktion, welche die Reaktionsenergien f{\"u}r alle Kandidaten des Screenings liefern. Die Inhibitionsreaktion wird in diesem Schritt als Additionsreaktion von Essigs{\"a}ure an den Inhibitor-Kandidaten modelliert. F{\"u}r die Leitstruktur resultiert eine thermoneutrale Beschreibung der Reaktion mit Essigs{\"a}ure und dient im Weiteren als Referenz. Der Inhibitor Nr.7 (der cyclische N,O-Acetal-Inhibitor) zeigt mit -7,7 kcal/mol eine leicht exotherme Reaktion und somit eine bessere Triebkraft der untersuchten Reaktion im Vergleich zur Referenz. Die beiden Inhibitoren wurden dann f{\"u}r Stufe 2 des Protokolls untersucht, in der eine Analyse der Reaktionsprofile im Enzym mit Hilfe der QM/MM-Methodik durchgef{\"u}hrt wurde. Die Ergebnisse des zweiten Teils der Studie zeigen, dass der cyclische N,O-Acetal-Inhibitor eine deutlich bessere Affinit{\"a}t zur aktiven Seite der GM II im Vergleich zu seiner Leitstruktur aufweisen sollte. Dies zeigt sich auch in der deutlich h{\"o}heren Triebkraft der Inhibitionsreaktion von ca. -13 kcal/mol. Dieser Energiebeitrag ist klein genug, um eine Reversibilit{\"a}t der Inhibitionsreaktion gew{\"a}hrleisten zu k{\"o}nnen. Das bedeutet auch, dass der N,O-Acetal-Inhibitor im Vergleich zur Referenzstruktur eine deutlich st{\"a}rkere Inhibition bedingen sollte. Ber{\"u}cksichtigt man dann noch, dass die Reaktion laut Berechnungen nur leicht exotherm sein sollte, erh{\"a}lt man die M{\"o}glichkeit einer reversibel stattfinden kovalenten Hemmung. Zusammenfassend liefert dieser Teil der Arbeit, der mit Hilfe der QM- und QM/MM-Berechnungen durchgef{\"u}hrt wurde, ein reaktives molekulares Ger{\"u}st mit den gew{\"u}nschten Eigenschaften. Durch die theoretischen Untersuchungen (MD-Simulationen am Enzym-Inhibitor-Komplex) konnte außerdem eine zur Komplexbildung geeignete Konformation der Leitstruktur sowie des neuen Inhibitors gefunden werden. Die reversibel agierenden Acetal-Inhibitoren befinden sich in der aktiven Tasche in einer energetisch h{\"o}her liegenden Twist-Boot-Konformation und beg{\"u}nstigen mit zwei entstehenden Bindungen zum Zn2+-Ion die oktaedrische Koordination im Enzym. Als Teil dieser Arbeit wurden NEB-Berechnungen zur Bestimmung von Minimumenergiepfadendurchgef{\"u}hrt. Dies lieferte erweiterte Einblicke in der Berechnung von Reaktionsmechanismen jeweils auch in Kombination von 2- bzw. 3-dimensionalen Scans. Auch in der Beschreibung von Protonen{\"u}bertragungsreaktionen nach Grotthus, die einem Umklappen der kovalenten Bindungen entsprechen, erh{\"a}lt man hier Geometrien f{\"u}r die Teilschritte und somit eine detaillierte Beschreibung des Vorgangs. Der Mechanismus der Inhibition von GM II durch die Leitstruktur beinhaltet einen Wasser-katalysierten (oder auch Wasser-vermittelten) Ring{\"o}ffnungsschritt in der Tasche des Enzyms. Die Testrechnungen zum Protontransfer haben gezeigt, dass der Protontransfer {\"u}ber ein oder mehrere Wassermolek{\"u}le unter Verwendung von Standard-PES-Berechnungen nicht spontan stattfindet. Die Berechnung des MEP durch das Erstellen einer 3-dimensionalen Potentialhyperfl{\"a}che kann nur dann sinnvolle Ergebnisse liefern, wenn der Protontransfer vom Aspartat Asp341 zum Inhibitor {\"u}ber zwei Wassermolek{\"u}le explizit ber{\"u}cksichtigt wird. In diesem Fall ist die Berechnung der PES kein Standard und erfordert eine zus{\"a}tzliche Variation der Bindungsabst{\"a}nde O-H der beteiligten Molek{\"u}le des Protontransfers. Die Details f{\"u}r die zus{\"a}tzliche Variation der Bindungsabst{\"a}nde O-H bei der Berechnung der 3-dimensionalen PES haben die NEB-Berechnungen geliefert. Der NEB-Formalismus hat sich in der Beschreibung dieser komplexen Reaktionskoordinaten als besser geeignet erwiesen und wurde in dieser Arbeit aus diesem Grund haupts{\"a}chlich verwendet. Die Berechnung des Protonentransfers w{\"a}hrend einer Hemmungsreaktion durch zwei Wassermolek{\"u}le mit der NEB-Methode hat den MEP ermittelt, welcher zun{\"a}chst nicht auf der Grundlage eines 3-dimensionalen Scans ermittelt werden konnte. Solche QM/MM-Rechnungen wurden im Rahmen des in-house Protokolls zum ersten Mal durchgef{\"u}hrt. Dieser Protontransfer ist mit dem Grotthus-Mechanismus konform und kann plausibel anhand einer Klapp-Mechanismus-Betrachtung nachvollzogen werden. Mit Hilfe der NEB-Methode ist es m{\"o}glich MEPs effektiv und relativ schnell zu ermitteln. Es werden sowohl die Geometrien entlang des Pfades wie auch die einzelnen relativen Energien erhalten. Zur {\"U}berpr{\"u}fung der gefundenen {\"U}bergangszust{\"a}nde wurden die einzelnen Strukturen mit Hilfe der Normalmodenanalyse weiter untersucht und konnten verifiziert werden. Die MEP-Berechnungen f{\"u}r den Inhibitor Nr.1 erm{\"o}glichen die Etablierung eines Protokolls zur Berechnung eines Reaktionspfades {\"u}ber mehrere Molek{\"u}le, welches anschließend zur Berechnung des MEP f{\"u}r den Inhibitor Nr.7 angewendet wird. Das Protokoll beinhaltet in seiner einfachen Form die Ermittlung der Two-End-Komponenten einer chemischen Reaktion - Geometrien von Reaktant und Produkt. Betrifft dies eine Reaktion, die {\"u}ber mehrere Molek{\"u}le, z.B. Wassermolek{\"u}le oder deren Netzwerk, stattfindet, wird die Aufgabe komplexer. In diesem Fall ist eine Berechnung mit Hilfe des NEB-Moduls wesentlich produktiver als die Charakterisierung mit Hilfe der 3-dimensionalen PES. Der Vorteil liegt in der kollektiven Beschreibung der Reaktionskoordinaten, sodass die entscheidenden Reaktionskoordinaten und Variablen f{\"u}r die Durchf{\"u}hrung von Scans nicht einzeln bestimmt werden m{\"u}ssen. Dennoch kann es hier bei komplexen Reaktionskoordinaten auch zu Konvergenzproblemen bzw. zu langwierigen Optimierungszyklen kommen. Als weiteres Resultat liefern die durchgef{\"u}hrten MEP-Berechnungen Einblicke in die katalytischen Eigenschaften der Wassermolek{\"u}le f{\"u}r den Proton{\"u}bertragungsmechanismus nach Grotthus. Die Daten zeigen, dass die Barriere am niedrigsten wird, wenn zwei Wassermolek{\"u}le beim Protontransfer beteiligt sind. Wenn nur ein oder gar kein Wassermolek{\"u}l die Ring{\"o}ffnung katalysiert, steigt die Barriere auf 12 und 17 kcal/mol. Die Untersuchung in diesem Teil der Arbeit l{\"a}sst zudem Einblicke in die nukleophile Substitution der Vollacetale in der Enzym-Tasche der GM II erlangen. Die Rechnungen deuten darauf hin, dass die Vollacetal-Inhibitoren durch Wassermolek{\"u}le in der Tasche aktiviert werden. Die ausgebildeten Wasserstoffbr{\"u}ckenbindungen beg{\"u}nstigen die Geometrie des Enzym-Inhibitor-Komplexes. Dies bef{\"o}rdert die Ring{\"o}ffnungreaktion gleichzeitig mit dem nucleophilen Angriff des Aspartatrestes an dem C1-Atom des Inhibitors. Im Falle des gemischten Acetal-Inhibitors hingegen wird die Treibkraft bereits durch die Einf{\"u}hrung des Stickstoffatoms deutlich erh{\"o}ht. Durch die richtig angeordneten Grotthus-Wassermolek{\"u}le ist in diesem Fall die Barriere der Proton{\"u}bertragung durch das Aspartat-Aspartat-System der GM II (Asp341/Asp240) sekund{\"a}r. Betrachtet man die Schwingungsbewegung entlang der imagin{\"a}ren Moden der {\"U}bergangszust{\"a}nde, sind diese in beiden E-I-Komplexen {\"a}hnlich. Hierbei wird eine synergistische Bewegung der Bindungsabst{\"a}nde OD2-C1-O6 (Inhibitor Nr.1) bzw. OD2-C1-N (Inhibitor Nr.7) beobachtet. Die Entwicklung der kovalent-reversiblen Inhibitoren f{\"u}r das Enzym Rhodesain wurde in Zusammenarbeit mit dem Arbeitskreis Prof.Dr. T. Schirmeister durchgef{\"u}hrt. Als Leitstruktur zur Entwicklung des neuen kovalent-reversiblen Vinylsulfon-Inhibitors 4-Pyridyl-Phenylalanyl-Homophenylalanyl-alpha-Fluor-Phenylvinylsulfon dient in diesem Projekt der kovalent-irreversibel bindende Inhibitor K777, f{\"u}r den kristallographische Daten bekannt sind. Im Rahmen des Protokolls wurde eine Reihe von Inhibitoren untersucht, in denen ein alpha-H-Atom der Vinylsulfon-Einheit (im Weiteren VS f{\"u}r Vinylsulfon) durch verschiedene Gruppen X substituiert wurde. F{\"u}r den zun{\"a}chst vorgeschlagenen Cyano-Substituent (CN) in einem VS-Inhibitor ergab sich bei Berechnungen in einem polaren L{\"o}sungsmittel eine relativ niedrige Reaktionsenergie, d.h. es wurde eine reversible Reaktion vorhergesagt. Dies wurde experimentell best{\"a}tigt. Die theoretischen und experimentellen Ergebnisse von Schritt II widersprechen sich aber. W{\"a}hrend experimentell eine schwache reversible Hemmung gefunden wurde, sagten die Berechnungen keine Hemmung voraus. Tats{\"a}chlich zeigte sich im Nachhinein, dass die experimentell gefundene Hemmung nicht-kompetitiv ist, d.h. nicht in der aktiven Tasche stattfindet. Im Rahmen des Protokolls werden dagegen nur die kompetitiv interagierenden Inhibitoren ausgewertet. An dieser Stelle lassen sich die anhand theoretischen Methoden erhaltenen Daten {\"u}ber die Reversibilit{\"a}t der Hemmung (Reaktion im aktiven Zentrum) mit den Ergebnissen aus den experimentellen Untersuchungen (Reaktion außerhalb des aktiven Zentrums) nicht vergleichen. Durch den Wechsel von CN zu Halogenen wurde schließlich eine neue Reihe von Inhibitoren auf VS-Basis entwickelt. Die Berechnungen von Reaktionsenergien in L{\"o}sung und im Enzym haben f{\"u}r diese Inhibitoren eine reversible Hemmung vorhergesagt. Allerdings findet man eine einfache Additionsreaktion an der Doppelbindung der Vinylsulfon-Gruppe. F{\"u}r X=CN wurde von einer SN2-Reaktion ausgegangen. F{\"u}r X=Br fand man, dass sich nach der Addition ein HBr-Molek{\"u}l abspaltet, sodass die Hemmung insgesamt irreversibel ist. Da die Substitutionsreaktion ein irreversibler Prozess ist und die Freisetzung von Bromwasserstoff durch die experimentellen Untersuchungen best{\"a}tigt werden konnte, scheint Fluor ein geeigneter Substituent zu sein (X=F). Hier konnte man auch experimentell eine deutlich bessere Hemmung messen. Es wurden daher die Berechnungen im Enzym f{\"u}r Systeme mit den Inhibitoren K777-X mit X=F und X=H (K777-F- und K777-H-Inhibitor) durchgef{\"u}hrt und analysiert. In der vorliegenden Arbeit wurde versucht, die Reversibilit{\"a}t des K777-F-Inhibitors gegen die Irreversibilit{\"a}t des K777-H-Inhibitors durch die quantenmechanischen Berechnungen im Rahmen des Protokolls darzulegen. Die QM/MM-Berechnungen unterteilen sich in zwei Bereiche. Zun{\"a}chst wurde das Reaktionsprofil (auch Reaktionspfad) der Additionsreaktion des K777-X-Inhibitors an die aktive Tasche von Rhodesain ausgehend von der vorhandenen Kristallstruktur (PDB-Datei) berechnet. Im Folgenden wird dieses Teilergebnis als XP-Berechnung (im Weiteren XP f{\"u}r X-ray-Pfad) bezeichnet. Alle vier PES (X=H, F, Br und Cl) weisen prinzipiell die gleiche Form auf. Es ergeben sich aber Unterschiede in den berechneten Reaktionsenergien der Additionsreaktion (-20, -16, -10 und -11 kcal/mol). Die Reaktionsenergien der Substituenten Brom und Chlor entsprechen dem Bereich f{\"u}r reversible Reaktionen (ca. -10 kcal/mol), wobei Fluor mit -16 kcal/mol einen Grenzfall darstellt. Die Konturen der beiden PES (X=H vs. X=F) sind allerdings sehr {\"a}hnlich: In beiden F{\"a}llen findet sich f{\"u}r das anionische Intermediat kein Minimum. In der Potentialhyperfl{\"a}che f{\"u}r X=F steigt die Barriere der R{\"u}ckreaktion zwischen dem Intermediat und dem nicht-kovalenten Komplex auf etwa 5 kcal/mol an, die R{\"u}ckreaktion ist im Vergleich zu dem X=H mit ca. 1,5 kcal/mol leicht exotherm. Das ver{\"a}nderte Verh{\"a}ltnis zwischen der H{\"o}he der Reaktionsbarriere und dem Betrag der Reaktionsenergie (der {\"U}bergang von der endothermen zur exothermen Reaktion) auf diesem Abschnitt der PES k{\"o}nnte dazu beitragen, dass die Gesamtreaktion insgesamt reversibel ablaufen kann. Die Reversibilit{\"a}t des Inhibitors mit dem Substituenten Fluor l{\"a}sst sich auf diesem Schritt der Untersuchung durch die Absenkung der Reaktionsenergie der Additionsreaktion auf etwa 16 kcal/mol erkl{\"a}ren, denn die irreversible Reaktionen wurden bisher mit deutlich h{\"o}heren Reaktionsenergien assoziiert. Die erhaltenen nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexe der XP-Berechnungen wurden in einem zweiten Teilergebnis weiter verwendet, indem der Reaktionspfad der Additionsreaktion des K777-X-Inhibitors vom nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplex zum kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplex hin berechnet wurde. Im Folgenden wird dieses Teilergebnis als NP-Berechnung (NP f{\"u}r Nicht-kovalente-Pfad) bezeichnet. Die Berechnung der Reaktionsprofile der Additionsreaktion des VS-Inhibitors f{\"u}r X=H und X=F am alpha-Kohlenstoffatom der VS-Kopfgruppe lieferte konsistente Ergebnisse in Bezug auf die Reaktionsenergien. {\"A}hnlich den XP-Berechnungen, wurde ebenfalls die Tendenz der Absenkung der Reaktionsenergie von -7 kcal/mol (X=H) auf -4,3 (X=F) und -0,9 kcal/mol (X=Br) beobachtet. Die Thermodynamik der Additionsreaktion wurde durch einen Wechsel des Substituenten X von H nach F in der VS-Kopfgruppe des K777-X Inhibitors beeinflusst, indem die niedrigere Energiedifferenz zwischen den Edukten und den Produkten erzielt werden konnte. F{\"u}r beide Teile der Arbeit (XP- und NP-Berechnungen) implizierte dies einen Wechsel von einem irreversiblen zum einem reversiblen Verlauf in der Beschreibung der Reaktionsprofile. Die Ergebnisse des zweiten Teils der Arbeit (NP-Berechnungen) liefern nicht nur die konsistent geringeren Reaktionsenergien (Thermodynamik) sondern auch die h{\"o}heren Reaktionsbarrieren der Additionsreaktion im Vergleich zu den Ergebnissen der XP-Berechnungen. Die {\"A}nderungen der Reaktionsbarrieren im NP-Ansatz weisen zus{\"a}tzliche Diskrepanzen auf, wenn diese jeweils mittels der PES-Scan- und CI-NEB-Dimer-Methodik berechnet werden. W{\"a}hrend die Barriere des irreversiblen Inhibitors K11777 mit dem NEB-Ansatz ca. 11 kcal/mol betr{\"a}gt und durch den PES-Scan nur um 4 kcal/mol h{\"o}her liegt, ergibt sich eine umgekehrte Situation beim {\"U}bergang zu Fluor als Substituent: Durch die NEB-Berechnung liegt die Barriere bei ca. 18 kcal/mol und durch den PES-Scan ergibt sich eine um 4 kcal/mol niedrig liegende Barriere. Um die Ergebnisse der NP-Berechnungen zu {\"u}berpr{\"u}fen, wurden diese QM/MM-Rechnungen wiederholt durchgef{\"u}hrt. In den beiden neu durchgef{\"u}hrten Berechnungen f{\"u}r die Inhibitoren K777-X mit X=H und X=F wurden nur sehr kleine Abweichungen gefunden, die kleiner als die Fehler der Berechnung sind. Die Startstrukturen f{\"u}r die Berechnung des MEP stammten aus der erneut durchgef{\"u}hrten MD-Simulation an der Geometrie des nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexes, welche die XP-Berechnung resultierte. Die Gesamtdauer der MD-Simulation wurde zu einem Wert von 9 ns gew{\"a}hlt, welche insgesamt 900 Startstrukturen entlang der Simulation lieferte. Die Berechnung ergab die Reaktionsenergie von -8,4 kcal/mol (-7,0 kcal/mol als erstes Ergebnis) und die relative Energie des Int-Komplexes von 13,2 kcal/mol. Somit betr{\"a}gt die Barriere der R{\"u}ckreaktion zur Freisetzung des Inhibitors K11777 (X=H) in Form von einem nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplex einen Wert von 21,6 kcal/mol. In analoger Vorgehensweise wurde die Evaluierung der NP-Berechnung f{\"u}r den Inhibitor K777-X mit X=F durchgef{\"u}hrt. Die Reaktionsenergien in den beiden Berechnungen unterscheiden sich in einem marginalen Abstieg zu den Werten von -2,9 kcal/mol und -3,3 kcal/mol (-4,3 kcal/mol als erstes Ergebnis). Beide Berechnungen liefern zudem die relativ kleinen Anstiege der Reaktionsbarriere zu den Werten von 19,8 kcal/mol und 20,9 kcal/mol. F{\"u}r die Inhibitoren K777-X mit X=H und X=F entsprechen die gefundenen Barrieren einer verzerrten Konformation des nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexes, die als eine bioaktive Konformation bezeichnet werden kann. Der anionische {\"U}bergangszustand Int*, der oft in der Literatur als ein anionisches Intermediat der Additionsreaktion bezeichnet wird, wurde nur f{\"u}r den Inhibitor mit dem Substituenten Brom (K777-X mit X=Br) identifiziert. Da der {\"U}bergangszustand (Int* mit der relativen Energie von 11,1 kcal/mol) nur 1,5 kcal/mol {\"u}ber der bioaktiven Konformation (Int mit der relativen Energie von 12,6 kcal/mol) liegt und die NEB-Reaktionspfade alleine die Barrieren {\"u}bersch{\"a}tzen, besitzen die anionischen {\"U}bergangszust{\"a}nde der Additionsreaktion der Inhibitoren mit X=H und X=F eine gesch{\"a}tzte relative Energie mit vergleichbaren Abweichungen von ca. 2 kcal/mol zu den identifizierten Int-Geometrien. Die durchgef{\"u}hrten Berechnungen zeigen, dass die Substituenten X=H und X=F im Vergleich zum Brom die anionischen Geometrien der nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexe jedoch mangelhaft bis ausreichend stabilisieren k{\"o}nnen. Zus{\"a}tzlich liegt die gesch{\"a}tzte Energiedifferenz zwischen den Geometrien Int* und Int unter der m{\"o}glichen Fehlergrenze der Berechnungen (ca. 3-4 kcal/mol). Aus diesem Grund misslang die Optimierung in Richtung der metastabilen anionischen Geometrien Int* mit Hilfe der CI-NEB-Dimer-Methodik im Fall der VS-Inhibitoren K777-X mit X=H und X=F. Der direkte Vergleich der geometrischen Parameter der nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexe f{\"u}r den Inhibitor K777-F aus den XP-Berechnungen mit solchen aus den NP-Berechnungen l{\"a}sst darauf schließen, dass die Geometrien der Enzym-Inhibitor-Komplexe der XP-Berechnung nur die lokalen Minima mit der verzerrten Geometrie des Inhibitors auf der PES darstellen und die Gesamtinformation {\"u}ber die Barrieren der Reaktion durch die Ergebnisse aus der NP-Berechnung erg{\"a}nzt werden sollten. Zusammenfassend sagen die Berechnungen f{\"u}r die reaktiven Kopfgruppen der Substanzklasse der halogenierten Vinylsulfone K777-X (X=Br, Cl und F) im Vergleich zur Leitstruktur des Vinylsulfon-Inhibitors K11777 deutlich geringere exotherme Additionsreaktionen im aktiven Zentrum von Rhodesain voraus. Dar{\"u}berhinaus konnte anhand der QM/MM-Berechnungen ein experimentell gemessenen verlangsamten Verlauf der reversiblen Inhibition im Falle von X=F (Inhibitor K777-X) durch die relativ erh{\"o}hte Reaktionsbarriere im Vergleich zur Leitstruktur erkl{\"a}rt werden. Dieser Inhibitor dient zun{\"a}chst als ein erfolgreich selektiertes reaktives Ger{\"u}st des neuen Inhibitors K777-X-S3 mit X=F und S3=4-Pyridyl (K777-F-Pyr), welcher mit Hilfe des Docking-Experiments (Schritt III durch die Arbeitsgruppe Prof.Dr. T. Schirmeister) deutlich verbessert werden konnte. Die Affinit{\"a}t des durch Docking verbesserten VS-Inhibitors mit Fluor als Substituent durch die eingef{\"u}hrte Seitenkette S3=4-Pyridyl (4-Pyridyl-Phenylalanyl-Homophenylalanyl-(Phenyl)-alpha-F-Vinylsulfon) stieg im Rhodesain von 190 nM zu 32 nM (Schritt IV, experimenteller Teil). Gleichzeitig konnte durch die QM/MM-Berechnungen in Schritt IV gezeigt werden, dass die Reaktion der reaktiven Kopfgruppe im neuen Inhibitor immer noch eine kovalent-reversible Hemmung von Rhodesain darstellt, auch wenn die Erkennungseinheit ge{\"a}ndert wurde. Hierf{\"u}r kann man die beiden Reaktionsprofile der NP-Berechnungen vergleichen. Die beiden fluorierten VS-Inhibitoren weisen eine {\"A}hnlichkeit bez{\"u}glich der Barrierenh{\"o}he und der Reaktionsenergie auf. Der fluorierte Vinylsulfon-Inhibitor K777-F wurde somit als ein neuer kovalent-reversibler Vinylsulfon-Inhibitor der Cysteinprotease Rhodesain erfolgreich eingef{\"u}gt.}, subject = {Computational Chemistry}, language = {de} } @phdthesis{WasgebHouben2023, author = {Was [geb. Houben], Nina}, title = {Die Rolle der nicht-kodierenden RNAs miR-26 und \(Malat1\) bei der \(in\) \(vitro\) Differenzierung zu Neuronen}, doi = {10.25972/OPUS-30371}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303714}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {W{\"a}hrend der embryonalen Neurogenese spielt die Repression neuraler Gene in nicht neuralen Zellen, sowie in neuralen Vorl{\"a}uferzellen durch den REST (repressor element silencing transcription factor)-Komplex eine wichtige Rolle. Durch die schrittweise Inaktivierung diese Komplexes im Verlauf der Differenzierung werden neurale Genexpressionsprogramme gesteuert. Zus{\"a}tzlich kommt bei der Kontrolle der r{\"a}umlichen und zeitlichen Regulation der Genexpression w{\"a}hrend der Neurogenese verschiedenen miRNAs eine wichtige Rolle zu. So konnte in vorangegangenen Arbeiten im Zebrafischen gezeigt werden, dass miR-26b die Transkription eines wichtigen Effektorproteins des REST-Komplexes, CTDSP2 (C-terminal domain small phosphatases), w{\"a}hrend der Neurogenese negativ reguliert. Da dar{\"u}ber hinaus die miR-26 Repression zu einer stark verminderten neuronalen Differenzierung f{\"u}hrte, kommt diesem regulatorischen Schaltkreis eine zentrale Rolle bei der Neurogenese im Zebrafisch zu. Die zusammen mit ihren Ctdsp-Wirtsgenen koexprimierte miR-26 Familie liegt in Vertebraten evolution{\"a}r hoch konserviert vor. Analog zum Zebrafisch konnte im murinen in vitro ES-Zell Differenzierungssystem gezeigt werden, dass miR-26 die Expression von Ctdsp2 reprimiert. Weiterhin konnte in diesem System gezeigt werden, dass auch Rest ein miR-26 Zielgen ist und dass der Verlust der miR-26 zu einem Arrest der differenzierenden Zellen im neuronalen Vorl{\"a}uferstadium f{\"u}hrt. Zusammengenommen deuten diese vorangegangenen Arbeiten auf eine zentrale Rolle der miR-26 w{\"a}hrend der Neurogenese hin. Die hier vorgestellte Arbeit zielte zun{\"a}chst darauf ab die Regulation des REST-Komplexes durch die miR-26 auf molekularer Ebene besser zu verstehen. Der Verlust der miR-26 Bindestelle in der Ctdsp2 mRNA f{\"u}hrte zu einer erh{\"o}hten Ctdsp2 Expression, beeinflusste aber nicht die terminale Differenzierung zu Neuronen. Im Gegensatz hierzu f{\"u}hrte der Verlust der miR-26 Bindestelle in der Rest mRNA zu einem Arrest der Differenzierung im neuralen Vorl{\"a}uferzellstadium. Zellen in denen die miR-26 Bindestelle in Rest deletiert war, zeigten zudem, genau wie miR-26 knockout (KO) Zellen, eine erh{\"o}hte Expression von REST-Komplex Komponenten, sowie eine verringerte Expression von REST-regulierten miRNAs. Zusammengenommen weisen diese Daten daraufhin, dass w{\"a}hrend der Neurogenese im S{\"a}ugersystem die Inaktivierung von Rest durch miR-26 f{\"u}r die Maturierung von Neuronen eine zentrale Rolle spielt. Ein weiterer Fokus dieser Arbeit lag auf der Regulation der miR-26 Expression w{\"a}hrend der Neurogenese. Vorangegangene Arbeiten in nicht-neuronalen Zelltypen identifizierten die lnc (long-non-coding) RNA Malat1 als eine ce (competitive endogenous) RNA der miR-26. Um den Einfluss von Malat1 auf die miR-26 Expression w{\"a}hrend der Neurogenese zu untersuchen, wurde zun{\"a}chst mittels CRISPR/Cas9 der vollst{\"a}ndige Malat1-Lokus in ESCs deletiert. Der Verlust von Malat1 f{\"u}hrte zu einer erh{\"o}hten Expression der miR-26 Familienmitglieder sowie deren Ctdsp-Wirtsgene. Weiterhin war die Proliferation von Malat1 KO neuronalen Vorl{\"a}uferzellen stark vermindert, was mit einer Erh{\"o}hung der Frequenz seneszenter Zellen einherging. Durch die Inaktivierung von miR-26 in differenzierenden Malat1 KO ESCs konnte dieser proliferative Ph{\"a}notyp aufgehoben werden. Dar{\"u}ber hinaus konnte eine verst{\"a}rkte neuronale Differenzierung dieser Zellen beobachtet werden. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass neben der Regulation des REST-Komplexes durch miR-26 auch die Kontrolle des Zellzyklus {\"u}ber die Malat1-vermittelte Regulation der miR-26 in neuronalen Vorl{\"a}uferzellen einen kritischen Schritt bei der Differenzierung von neuronalen Vorl{\"a}uferzellen zu maturen Neuronen darstellt.}, subject = {Neurogenese}, language = {de} } @unpublished{WarmdtFrischRatzetal.2023, author = {Warmdt, Julia and Frisch, Henrik and Ratz, Christoph and Pohlmann-Rother, Sanna}, title = {Digital lesen und erz{\"a}hlen. Eine Projektwoche f{\"u}r den inklusiven Anfangsunterricht}, series = {F{\"o}rdermagazin Grundschule}, journal = {F{\"o}rdermagazin Grundschule}, edition = {accepted version}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-328443}, year = {2023}, abstract = {Das Digital Storytelling bietet Sch{\"u}ler:innen im inklusiven Anfangsunterricht vielf{\"a}ltige M{\"o}glichkeiten der Teilhabe am Unterricht. Lesen Sie in diesem Beitrag, wie die Kinder eine digitale Geschichte auf unterschiedliche Art rezipieren und weitererz{\"a}hlen k{\"o}nnen.}, subject = {Bilderbuch}, language = {de} } @misc{WarmdtFrisch2023, author = {Warmdt, Julia and Frisch, Henrik}, title = {Digital Storytelling mit Hund Milo - Eine Geschichte im inklusiven Anfangsunterricht am iPad lesen und weitererz{\"a}hlen}, edition = {2., korrigierte Auflage}, doi = {10.25972/OPUS-30222}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302226}, year = {2023}, abstract = {„Digital Storytelling mit Hund Milo" beinhaltet neben dem digitalen Bilderbuch „Hund Milo" (Illustration: Lena Kaufmann) auch Zusatzmaterial sowie Aufgaben zur Differenzierung. Das Bilderbuch und alle Materialien wurden f{\"u}r erste und zweite inklusive Klassen mit Kindern der Grundschule und des Schwerpunkts Geistige Entwicklung konzipiert. Ziel ist es, Sch{\"u}ler:innen im inklusiven Anfangsunterricht in multimodale Erz{\"a}hlm{\"o}glichkeiten der App Book Creator einzuf{\"u}hren (Kapitel eins und zwei), mit denen sie anschließend digital eine Geschichte weitererz{\"a}hlen k{\"o}nnen (Kapitel drei und vier). In Kapitel f{\"u}nf wird den Sch{\"u}ler:innen ein m{\"o}gliches Ende der Geschichte angeboten. Alle Materialien wurden mit Blick auf die oben genannten spezifischen Zielgruppen entwickelt und erprobt. Sie sind im Rahmen des BMBF-gef{\"o}rderten Projekts CoTeach-Arbeitspaket 4 „Medienkompetenzen in inklusiven Grundschulklassen im Bereich Digital Storytelling" entstanden, das von Prof Dr. Sanna Pohlmann-Rother und Prof. Dr. Christoph Ratz geleitet wird.}, subject = {Bilderbuch}, language = {de} } @phdthesis{Warm2023, author = {Warm, Tobias Dominik}, title = {Einstellung von Pflegeheimbewohnenden zur vorausschauenden Versorgungsplanung}, doi = {10.25972/OPUS-32373}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323739}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Hintergrund: Aufgrund des demographischen Wandels nimmt der Anteil der Pflegebed{\"u}rftigen in Deutschland zu. Aktuelle Erhebungen zeigen, dass der Einzug in station{\"a}re Pflegeeinrichtungen erst in h{\"o}herem Lebensalter und bei steigenden Komorbidit{\"a}ten erfolgt, womit ein erh{\"o}hter Bedarf an medizinischer und pflegerischer Versorgung einhergeht. Ziele der Studie: Durch die Befragung der Pflegeheimbewohnenden sollten Erkenntnisse {\"u}ber eine bereits erfolgte Vorsorgedokumentation und deren Versorgungsw{\"u}nsche am Lebensende gewonnen werden. Methodik: Es wurde eine multizentrische, explorative Beobachtungsstudie als Vollerhebung in elf bayerischen Pflegeeinrichtungen durchgef{\"u}hrt. Die Datenerhebung erfolgte vor Ort durch den Promovierenden mittels eines standardisierten Fragebogens im Zeitraum von April 2018 bis Mai 2019. Im Zuge der statistischen Auswertung wurden deskriptive Statistiken erstellt, Gruppenunterschiede wurden zweiseitig mittels Fisher-Exakt-Test auf Unabh{\"a}ngigkeit hin {\"u}berpr{\"u}ft und paarweise Gruppenvergleiche durch bin{\"a}re logistische Regression durchgef{\"u}hrt. Ergebnisse: Von 1207 wurden 269 (22,3 \%) Pflegeheimbewohnende in die Studie eingeschlossen. Von den Studienteilnehmenden hatten sich 55 \% bereits intensiver mit dem eigenen Sterben auseinandergesetzt. 50,9 \% der Pflegeheimbewohnenden w{\"u}nschten im Falle einer zum Tode f{\"u}hrenden Erkrankung eine alleinige pflegerische und medizinische Versorgung in der Einrichtung. 19,7 \% w{\"u}nschten in diesem Fall eine Klinikeinweisung, aber den Verzicht auf Anwendung invasiver Therapiemaßnahmen. Ein Wunschsterbeort lag bei 65,4 \% der Pflegeheimbewohnenden vor. Von diesen w{\"u}nschten 76,7 \% in der Pflegeeinrichtung zu versterben. 71,7 \% der Pflegeheimbewohnenden w{\"u}nschten, nicht allein zu versterben. {\"U}ber ihre Versorgungsw{\"u}nsche hatten bereits 45,7 \% aller Studienteilnehmenden eine andere Person, mehrheitlich die eigenen Angeh{\"o}rigen, informiert. 49,1 \% der Pflegeheimbewohnenden w{\"u}nschten sich eine Erfassung der Versorgungsw{\"u}nsche direkt bei Einzug in die Einrichtung. In 63,6 \% der F{\"a}lle lag mindestens ein schriftliches Vorsorgedokument vor. Eine Patientenverf{\"u}gung hatten 45,5 \%, eine Vorsorgevollmacht 46,5 \% der Pflegeheimbewohnenden verfasst. Schlussfolgerungen: Pflegeheimbewohnende haben mehrheitlich konkrete Vorstellungen f{\"u}r ihre Versorgung am Lebensende. Die vorhandenen Versorgungsw{\"u}nsche sollten auf Wunsch der Pflegeheimbewohnenden erfasst werden, um eine entsprechende Versorgung auch im Falle einer eintretenden Einwilligungsunf{\"a}higkeit zu erm{\"o}glichen. Der Zeitpunkt der Erfassung der Versorgungsw{\"u}nsche sollte im Hinblick auf das steigende Lebensalter bei Einzug in deutsche Pflegeeinrichtungen und auf die altersbedingt steigende Rate an kognitiven Einschr{\"a}nkungen m{\"o}glichst fr{\"u}hzeitig gew{\"a}hlt werden. Hierbei stellen Konzepte der vorausschauenden Versorgungsplanung eine M{\"o}glichkeit dar, um einen Dialog zwischen den beteiligten Akteuren zu erm{\"o}glichen.}, subject = {Versorgungsplanung}, language = {de} } @phdthesis{WalthelmHoesel2023, author = {Walthelm-H{\"o}sel, Johanna}, title = {Die funktionellen Auswirkungen der pulmonalen Hypertonie bei alveol{\"a}rer Hypoventilation und die Ver{\"a}nderungen dieser unter NIPPV-Therapie}, doi = {10.25972/OPUS-31439}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-314397}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit Patienten mit pulmonaler Hypertonie bei alveol{\"a}rer Hypoventilation bei ventilatorischer Insuffizienz unterschiedlicher Genese. In den Leitlinien wird gefordert, bei Patienten mit pulmonaler Hypotonie aufgrund einer zugrundeliegenden Lungenerkrankung zun{\"a}chst diese zu behandeln. Zur Behandlung einer chronischen ventilatorischen Insuffizienz wird die intermittierende nicht-invasive {\"U}berdruck-Beatmung (NIPPV) empfohlen. Zielsetzung dieser Arbeit war es, die h{\"a}modynamischen Effekte der NIPPV-Therapie bei Patienten mit PH bei alveol{\"a}rer Hypoventilation zu untersuchen. Weiterhin sollte auch der Einfluss der NIPPV-Therapie auf die funktionelle Leistungsf{\"a}higkeit dieser Patienten beleuchtet werden. Zudem war es ein Ziel Patienten mit PH und alveol{\"a}rer Hypoventilation zu charakterisieren. Daher wurden aus den 160 Patienten, welche sich im Zeitraum zwischen Oktober 2009 und Juli 2011 in der Spezialambulanz f{\"u}r pulmonale Hypertonie der Missioklinik mit dem Verdacht auf eine PH vorstellten, 19 Patienten mit PH aufgrund bei alveol{\"a}rer Hypoventilation identifiziert. 18 Patienten wurden retrospektiv in die vorgelegte Studie eingeschlossen und ihre Daten analysiert. Alle Patienten durchliefen zun{\"a}chst nicht-invasive Diagnostik (EKG, R{\"o}ntgen-Thorax, Echokardiographie, 6-Minuten-Gehtest, Bodyplethysmographie, Mundverschlussdruckmessung, Labor). Bei allen Patienten, die dazu in der Lage waren, erfolgte zus{\"a}tzlich eine Spiroergometrie. Bei erh{\"a}rtetem Verdacht auf das Vorliegen einer PH nach nicht-invasiven Kriterien wurde invasive Diagnostik inklusive einer Rechtsherzkatheteruntersuchung angeschlossen. Bis dato lagen nur Studien vor, welche vom Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie anhand von Echokardiographie-Kriterien ausgingen. Die Patienten mit invasiv best{\"a}tigter PH und Tages-Hyperkapnie erhielten zus{\"a}tzlich eine kardiorespiratorische Polygraphie. Wenn eine Indikation zur nicht-invasiven Selbstbeatmung bestand, wurde eine NIPPV als BiPAP-Heimbeatmung eingeleitet. Nach drei Monaten wurden die Untersuchungen im Rahmen der Verlaufskontrolle wiederholt und die Daten zur Therapieadh{\"a}renz aus dem patienteneigenen Ger{\"a}t ausgelesen. Die Genese der ventilatorischen Insuffizienz war bei den Patienten in der hier vorgelegten Arbeit unterschiedlich. Zw{\"o}lf Patienten hatten ein Obesitas- Hypoventilationssyndrom mit oder ohne Komorbidit{\"a}t. F{\"u}nf Patienten litten an einer COPD als Ursache der alveol{\"a}ren Hypoventilation. Bei der Auswertung der Daten fiel auf, dass es sich bei diesem Patientenkollektiv um Patienten mit vergleichsweise schwergradiger Druckerh{\"o}hung im kleinen Kreislauf handelte. 65 \% der Studienteilnehmer wiesen einen pulmonalarteriellen Mitteldruck von >44 mmHg auf. Der Herzindex war jedoch bei unseren Studienteilnehmern nicht reduziert. Zw{\"o}lf der in der vorliegenden Studie untersuchten 18 Patienten und damit 66,7 \% waren {\"u}bergewichtig und erf{\"u}llten so die Kriterien eines Obesitas-Hypoventilationssyndroms. M{\"o}glicherweise handelt es sich auch hier um einen gesondert zu betrachtenden Ph{\"a}notyp von Patienten mit einer besonders schweren Form der pulmonalen Hypertonie bei alveol{\"a}rer Hypoventilation. Passend dazu war der maximale inspiratorische Mundverschlussdruck (PImax) deutlich vermindert, was als Ausdruck der verminderten inspiratorischen Atemmuskelkraft und der daraus resultierenden Atempumpeninsuffizienz zu werten ist. Wir fanden dar{\"u}ber hinaus eine umgekehrte Korrelation zwischen PImax und dem pulmonalvaskul{\"a}ren Widerstand. Dies interpretierten wir als Zeichen daf{\"u}r, dass die alveol{\"a}re Hypoventilation als Cofaktor bei der Entstehung der pulmonalen Hypertonie gesehen werden sollte. Weiterhin fiel eine positive Korrelation des mPAP mit dem BMI und dem n{\"a}chtlichen maximalen Kohlendioxidpartialdruck auf. Eine Korrelation mit der Sauerstoffs{\"a}ttigung bestand nicht. Dies zeigte, dass die Hyperkapnie auch ohne das Vorliegen einer Hypox{\"a}mie zu einer Vasokonstriktion der Pulmonalarterien und damit zur pulmonalen Hypertonie f{\"u}hren kann, wie es bereits zuvor beschrieben war. Zudem sahen wir neben einer eingeschr{\"a}nkten TAPSE und einer vergr{\"o}ßerten RA-Fl{\"a}che, als Zeichen einer reduzierten rechtsventrikul{\"a}ren Funktion, trotz normalem Herzindex und normaler linksventrikul{\"a}rer Funktion deutlich erh{\"o}hte NT-proBNP-Werte. {\"A}hnlich erh{\"o}hte BNP-Werte wurden bei verschiedenen Formen von pulmonaler Hypertonie insbesondere der PAH dokumentiert. Das NT-proBNP korrelierte zwar nicht mit funktionellen Parametern wie der 6-Minuten-Gehstrecke, der Wattleistung oder dem Herzindex (CI), dennoch ist anzunehmen, dass das NT-proBNP auch ein wichtiger Surrogat-Marker f{\"u}r Patienten mit pulmonaler Hypertonie infolge von alveol{\"a}rer Hypoventilation sein k{\"o}nnte. Diese Annahme muss allerdings noch in weiteren Untersuchungen best{\"a}tigt werden. Bei den Patienten der hier vorgelegten Arbeit waren initial die 6-Minuten-Gehstrecke, die maximale Wattleistung sowie die maximale Sauerstoffaufnahme deutlich reduziert. Dies ist als Ausdruck f{\"u}r das Ausmaß der funktionellen Einschr{\"a}nkung unserer Patienten zu sehen. Es konnte gezeigt werden, dass die pulmonale Hypertonie bei alveol{\"a}rer Hypoventilation trotz normalem Herzindex funktionell relevant ist. Unter der Therapie zeigte sich eine signifikante Zunahme von 6-Minuten-Gehstrecke und Wattleistung und somit einer Verbesserung der funktionellen Kapazit{\"a}t. Die anfangs ebenfalls deutlich pathologische H{\"a}modynamik, mit einem wesentlich erh{\"o}hten pulmonalarteriellen Mitteldruck und pulmonalvaskul{\"a}ren Widerstand, scheint eine wichtige Rolle zu spielen. So fanden sich Korrelationen insbesondere von funktionellen Parametern mit h{\"a}modynamischen Parametern. Es fiel eine Wechselbeziehung des pulmonalarteriellen Mitteldrucks mit der Wattleistung und der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest auf. Auch zwischen dem pulmonalvaskul{\"a}ren Widerstand (PVR) und der Wattleistung bestand eine Korrelation. Es kam nach drei Monaten NIPPV-Therapie zu einer signifikanten Reduktion von mPAP sowie PVR und damit zu einer deutlichen Verbesserung der pulmonalen Hypertonie. Der Herzindex blieb unver{\"a}ndert, war aber bereits zum Zeitpunkt der Baseline-Untersuchung nicht pathologisch. Wir stellten weiterhin fest, dass der Abfall des pulmonalarteriellen Mitteldrucks unter der Therapie wiederum mit dem Anstieg der Wattleitung korrelierte. Dies suggeriert, dass die pulmonale Hypertonie einen substanziellen Einfluss auf die funktionelle Leistungsf{\"a}higkeit bei Patienten mit schwerer PH infolge von alveol{\"a}rer Hypoventilation ha und dass eine Verbesserung der H{\"a}modynamik unter NIPPV-Therapie mit einer Verbesserung der Leistungsf{\"a}higkeit einhergeht.. Auch auf Seiten der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest war in unserer Arbeit eine deutliche Verbesserung unter der Therapie zu verzeichnen. Und zwar war die Zunahme der Strecke gr{\"o}ßer als in Studien, die den Therapieeffekt von vasoaktiven Substanzen bei PAH-Patienten untersucht hatten. Nicht {\"u}berraschend war es, dass sich die Blutgase am Tage und in der Nacht ausschließlich in der Gruppe der Probanden mit h{\"o}herer NIPPV-Nutzungsdauer und damit h{\"o}herer Therapieadh{\"a}renz signifikant verbesserten, was als Ausdruck der Effektivit{\"a}t der Therapie gewertet wurde. Ebenso ließ sich zeigen, dass auch der Effekt der Beatmungstherapie auf die H{\"a}modynamik sowie die funktionelle Leistungsf{\"a}higkeit von der Therapieadh{\"a}renz abh{\"a}ngig war. Nur bei den Probanden mit h{\"o}herer Adh{\"a}renz kam es zu einer signifikanten Reduktion von mPAP und PVR, zur statistisch relevanten Verbesserung von Gehstrecke und Wattleistung sowie zu einem signifikanten Abfall des NT-proBNPs. Dies unterstreicht, dass die positiven Effekte auf die H{\"a}modynamik und die funktionelle Leistungsf{\"a}higkeit unserer Patienten mit pulmonaler Hypertonie aufgrund von alveol{\"a}rer Hypoventilation als Therapieeffekt der NIPPV-Therapie zu verstehen ist. Einger{\"a}umt werden muss, dass die vorgelegte Arbeit aufgrund der eher kleinen Studienteilnehmerzahl und dem Studiendesign als retrospektive, Single-center-Studie eine gewisse Limitation hat. Hier w{\"a}ren an unsere Studie ankn{\"u}pfende, prospektive Studien mit gr{\"o}ßeren Patientenzahlen und {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Beobachtungszeitraum w{\"u}nschenswert. Die Daten wurden 2012 auf dem Kongress der DGP sowie dem Kongress der European Respiratory Society pr{\"a}sentiert. Weiterhin wurde die Studie 2014 im European Respiratory Journal als Original-Arbeit im Sinne einer Vollpublikation ver{\"o}ffentlicht.}, subject = {H{\"a}modynamik}, language = {de} } @phdthesis{WalterverhRaab2023, author = {Walter [verh. Raab], Bettina Nicoletta}, title = {Systolische und diastolische myokardiale Deformation: Referenzwerte und Einfluss kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktoren - Ergebnisse der populationsbasierten STAAB Kohortenstudie}, doi = {10.25972/OPUS-32157}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321575}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Kontraktion und Relaxation sind die beiden entscheidenden energieverbrauchenden Prozesse der Herzarbeit, die sich unter anderem mit modernen echokardiographischen Techniken, wie dem Strain Imaging, quantifizieren lassen. An 1818 Probanden (52\% weibliche Probanden, mittleres Alter 54 ±12 Jahre) der populationsbasierten W{\"u}rzburger STAAB Kohortenstudie leiteten wir unter Ber{\"u}cksichtigung von Alter und Geschlecht der Probanden Referenzwerte f{\"u}r globale und segmentale systolische und diastolische Deformationsparameter mittels 2D Speckle Echo-Tracking ab. Wir fanden, dass sich die myokardiale Suszeptibilit{\"a}t f{\"u}r klassische kardiovaskul{\"a}re Risikofaktoren bei M{\"a}nnern und Frauen unterscheidet. Insgesamt war die Auswertbarkeit gut (67\% des globalen Strain, 82\% der systolischen und fr{\"u}hdiastolischen Strain Rate und 83\% der diastolischen Strain Rate). Arterieller Hypertonus und Dyslipid{\"a}mie wirkten sich insbesondere auf das weibliche Myokard ung{\"u}nstig aus, wohingegen der Risikofaktor Adipositas bei beiden Geschlechtern negativ mit systolischer und fr{\"u}hdiastolischer Deformation assoziiert war. Weder Diabetes mellitus noch Rauchen schienen die myokardiale Deformation zu beeinflussen. Die fr{\"u}hdiastolische Relaxation wurde durch Hypertonus negativ bei Frauen beeinflusst, obwohl die Pr{\"a}valenz in der m{\"a}nnlichen Gruppe h{\"o}her war. Die systolische Strain Rate war zudem signifikant von arteriellem Hypertonus, Dyslipid{\"a}mie und Adipositas bei Frauen beeinflusst. Diese Ergebnisse implizieren eine geschlechtsabh{\"a}ngige Sensitivit{\"a}t des Myokards auf individuelle Risikofaktoren. Die Vulnerabilit{\"a}t des weiblichen Myokards auf hypertone Blutdruckwerte mit konsekutiver Alteration der aktiven fr{\"u}hdiastolischen Relaxation stellt somit eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung f{\"u}r den gr{\"o}ßeren Anteil an Frauen mit HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction) in der Allgemeinbev{\"o}lkerung dar. Ein negativer Einfluss durch Nikotinkonsum war in unserem Ansatz hingegen nicht nachweisbar, in dem nicht das Ausmaß des Nikotinkonsums, sondern nur die Assoziation der bin{\"a}ren Variable „Raucherstatus" mit Strain-Parameternuntersucht wurde. Dahingehend ist eine dosisabh{\"a}ngige myokardiale Sch{\"a}digung nicht auszuschließen. In der vorliegenden Studie wurde erstmalig der individuelle Effekt jedes Hauptrisikofaktors auf systolische und diastolische Strain-Parameter in einer populationsbasierten und nach Geschlecht und Alter stratifizierten Kohorte untersucht. Auf Basis der Studienergebnisse ist jetzt eine objektive Absch{\"a}tzung von Effektgr{\"o}ßen und der Power f{\"u}r k{\"u}nftige Studienplanung m{\"o}glich und es lassen sich Studien zur Einordnung der myokardialen Deformation in bestimmten Patientengruppen objektivierbar vergleichen. Unsere Ergebnisse unterstreichen zudem die Notwendigkeit von Studien bez{\"u}glich Prim{\"a}rpr{\"a}vention asymptomatischer kardiovaskul{\"a}rer Risikopatienten mittels nichtinvasiver Methoden. Eine wichtige Rolle kommt dabei auch der Standardisierung von Softwaresystemen zu, die die Anwendung im klinischen Alltag und die globale Anwendung von Referenzwerten bzw. deren pathologischer Abweichung vereinfachen wird.}, subject = {Transthorakale Echokardiographie}, language = {de} } @phdthesis{Wagner2023, author = {Wagner, Jan Cetric}, title = {Maximalnetzplan zur reaktiven Steuerung von Produktionsabl{\"a}ufen}, isbn = {978-3-945459-43-0}, doi = {10.25972/OPUS-30545}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-305452}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, pages = {182}, year = {2023}, abstract = {In produzierenden Unternehmen werden verschiedene Vorgehensweisen zur Planung, {\"U}berwachung und Steuerung von Produktionsabl{\"a}ufen eingesetzt. Einer dieser Methoden wird als Vorgangsknotennetzplantechnik bezeichnet. Die einzelnen Produktionsschritte werden als Knoten definiert und durch Pfeile miteinander verbunden. Die Pfeile stellen die Beziehungen der jeweiligen Vorg{\"a}nge zueinander und damit den Produktionsablauf dar. Diese Technik erlaubt den Anwendern einen umfassenden {\"U}berblick {\"u}ber die einzelnen Prozessrelationen. Zus{\"a}tzlich k{\"o}nnen mit ihr Vorgangszeiten und Produktfertigstellungszeiten ermittelt werden, wodurch eine ausf{\"u}hrliche Planung der Produktion erm{\"o}glicht wird. Ein Nachteil dieser Technik begr{\"u}ndet sich in der alleinigen Darstellung einer ausf{\"u}hrbaren Prozessabfolge. Im Falle eines St{\"o}rungseintritts mit der Folge eines nicht durchf{\"u}hrbaren Vorgangs muss von dem origin{\"a}ren Prozess abgewichen werden. Aufgrund dessen wird eine Neuplanung erforderlich. Es werden Alternativen f{\"u}r den gest{\"o}rten Vorgang ben{\"o}tigt, um eine Fortf{\"u}hrung des Prozesses ungeachtet der St{\"o}rung zu erreichen. Innerhalb dieser Arbeit wird daher eine Erweiterung der Vorgangsknotennetzplantechnik beschrieben, die es erlaubt, erg{\"a}nzend zu dem geplanten Soll-Prozess Alternativvorg{\"a}nge f{\"u}r einzelne Vorg{\"a}nge darzulegen. Diese Methode wird als Maximalnetzplan bezeichnet. Die Alternativen werden im Falle eines St{\"o}rungseintritts automatisch evaluiert und dem Anwender in priorisierter Reihenfolge pr{\"a}sentiert. Durch die Verwendung des Maximalnetzplans kann eine aufwendige Neuplanung vermieden werden. Als Anwendungsbeispiel dient ein Montageprozess, mithilfe dessen die Verwendbarkeit der Methode dargelegt wird. Weiterf{\"u}hrend zeigt eine zeitliche Analyse zufallsbedingter Maximalnetzpl{\"a}ne eine Begr{\"u}ndung zur Durchf{\"u}hrung von Alternativen und damit den Nutzen des Maximalnetzplans auf. Zus{\"a}tzlich sei angemerkt, dass innerhalb dieser Arbeit verwendete Begrifflichkeiten wie Anwender, Werker oder Mitarbeiter in maskuliner Schreibweise niedergeschrieben werden. Dieses ist ausschließlich der Einfachheit geschuldet und nicht dem Zweck der Diskriminierung anderer Geschlechter dienlich. Die verwendete Schreibweise soll alle Geschlechter ansprechen, ob m{\"a}nnlich, weiblich oder divers.}, subject = {Produktionsplanung}, language = {de} } @phdthesis{Wagner2023, author = {Wagner, Camilla Olga Luise}, title = {Prognostischer Wert eines Echokardiographie-basierten Risikoscores bei Patient*innen mit isch{\"a}mischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion}, doi = {10.25972/OPUS-32178}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321786}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Zielsetzung Entwicklung einer umfassenden echokardiographiebasierten Score-Methode zur Risikobewertung von Patienten mit isch{\"a}mischer Herzinsuffizienz (IHF) und reduzierter linksventrikul{\"a}rer Ejektionsfraktion (<50\%). Methoden In diese Studie wurden 1355 IHF-Patienten mit einer Ejektionsfraktion <50\% aufgenommen, die mittlere klinische Nachbeobachtungszeit betrug 25 Monate. Mit Hilfe multivariabler Cox-Hazard-Modelle wurden die Zusammenh{\"a}nge zwischen echokardiographischen Variablen [einschließlich 13 Standardparameter und globaler longitudinaler Dehnung (GLS)] und den wichtigsten unerw{\"u}nschten Ergebnissen [einschließlich Gesamtmortalit{\"a}t, kardiovaskul{\"a}rem Tod und kardiovaskul{\"a}r bedingten Krankenhausaufenthalten] bewertet. Ergebnisse Die Gesamtmortalit{\"a}t, die kardiovaskul{\"a}re Mortalit{\"a}t und das kombinierte Risiko f{\"u}r kardiovaskul{\"a}re Ereignisse, einschließlich Tod und Krankenhausaufenthalt, betrugen 29,2 \%, 18,2 \% bzw. 41,1 \%. Rechtsventrikul{\"a}rer mittlerer Hohlraumdurchmesser (RVD) >38 mm, systolische Exkursion der mitralen Anularebene (MAPSE) <8 mm, systolische Exkursion der Trikuspidalebene (TAPSE) <12 mm, Verh{\"a}ltnis zwischen transmissaler Fr{\"u}hflussgeschwindigkeit und mitraler Anularebene (E/E') >14. 5, systolischer Pulmonalarteriendruck (sPAP) >38mmHg und absolute GLS<8\% wurden in den multivariablen Cox-Modellen als unabh{\"a}ngige echokardiographische Marker f{\"u}r ein schlechteres klinisches Ergebnis identifiziert.Auf der Grundlage dieser Marker wurde ein echokardiographischer Risikoscore (Echo Risk Score, von 0 bis 6 Punkten) erstellt, und die Patienten wurden in drei Risikogruppen eingeteilt: ein Score von 0 bis 1 als geringes Risiko, ein Score von 2 bis 3 als mittleres Risiko und ein Score von 4-6 als hohes Risiko. Nach Adjustierung f{\"u}r alle klinischen Kovariaten hatten Hochrisikopatienten im Vergleich zu Patienten mit niedrigem Risiko ein zwei- bis dreifach erh{\"o}htes Gesamtmortalit{\"a}tsrisiko (HR 2,42, 95\% CI 1,81-3,24), ein erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r kardiovaskul{\"a}re Ereignisse (HR 2,75, 95\% CI 1,88-4,02) und ein erh{\"o}htes kombiniertes Risiko f{\"u}r kardiovaskul{\"a}re Ereignisse (HR 1,84, 95\% CI 1,43-2,36). Eine erh{\"o}hte Vorhersagekraft wurde nach Hinzuf{\"u}gung des Echo-Risiko-Scores entweder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren oder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren und N-terminalem Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns festgestellt (alle P<0,001). Fazit Der neuartige echokardiografiebasierte Risikoscore ist signifikant und unabh{\"a}ngig mit der Gesamtmortalit{\"a}t und der kardiovaskul{\"a}ren Mortalit{\"a}t oder Hospitalisierung bei Patienten mit isch{\"a}mischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion assoziiert. Weitere Studien sind erforderlich, um die Vorhersagekraft dieses echokardiographiebasierten Risikoscores bei Patienten mit isch{\"a}mischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion zu validieren.}, subject = {Ultraschallkardiografie}, language = {de} } @phdthesis{Wagenhaeuser2023, author = {Wagenh{\"a}user, Laura Maria}, title = {Die Auswirkungen der X-Inaktivierung auf den klinischen Ph{\"a}notyp bei Patientinnen mit Morbus Fabry}, doi = {10.25972/OPUS-31153}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-311530}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte Stoffwechselerkrankung. Die Mutation im α-Galactosidase A Gen f{\"u}hrt zur reduzierten Aktivit{\"a}t des Enzyms und zur Akkumulation der Stoffwechselprodukte im gesamten K{\"o}rper. Von der daraus resultierenden Multiorganerkrankung sind sowohl M{\"a}nner, als auch Frauen betroffen. Als Grund hierf{\"u}r steht eine verschobene X-Inaktivierung zur Diskussion. In der vorliegenden Arbeit wurden 104 Frauen rekrutiert und die X-Inaktivierungsmuster in Mundschleimhautepithel, Blut und Hautfibroblasten untersucht. Es wurden umfangreiche klinische und laborchemische Untersuchungen durchgef{\"u}hrt, sodass von jeder Patientin ein klinischer Ph{\"a}notyp vorlag, der mit Hilfe eines numerischen Scores klassifiziert wurde. Es zeigte sich, dass Blut ein leicht zu asservierendes Biomaterial mit einer hohen Pr{\"a}valenz an verschobenen X-Inaktivierungsmustern darstellt. Eine signifikante Korrelation mit dem klinischen Ph{\"a}notyp konnte in keinem der drei untersuchten Gewebe nachgewiesen werden.}, subject = {Fabry-Krankheit}, language = {de} } @phdthesis{Voelker2023, author = {V{\"o}lker, Christine Irma Annikki}, title = {In-vitro-Analyse der Maturation und Interaktion neuronaler Stammzellen des Nucleus Cochlearis der Ratte}, doi = {10.25972/OPUS-32317}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323173}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Im Jahre 2011 wurden erstmals neuronale Stammzellen (NSCs) im Nucleus Cochlearis (N.C.) der Ratte beschrieben (Rak et al. 2011). Um diese Zellen besser zu charakterisieren, war das Ziel der vorliegenden Arbeit, die NSCs des N.C. im Hinblick auf ihre Maturation und Interaktion in neuronalen Netzwerken sowie auf die M{\"o}glichkeiten nichtinvasiver Beeinflussung dieser Zellen zu untersuchen und diese mit prim{\"a}ren Neuronen des N.C. zu vergleichen. F{\"u}r die Untersuchungen waren intrazellul{\"a}re Calcium-Ionen (Ca2+) von besonderem Interesse, da diese {\"u}ber spannungsgesteuerte Ca2+-Kan{\"a}le (VGCCs) und deren Spontanoszillationen indirekt die Aktivit{\"a}t und Differenzierung der Neurone widerspiegeln k{\"o}nnten. F{\"u}r die Analyse wurden N.C.s von P6 Ratten mikroskopisch pr{\"a}pariert und nach Dissoziation in Einzelzellen die NSCs f{\"u}r 8 Wochen in Stammzellmedium kultiviert oder direkt als prim{\"a}re Neurone im Stammzellmedium ausplattiert. Zur Vorbereitung der Untersuchungen fand eine Kultivierung der jeweiligen Zellen f{\"u}r 4 Tage in Differenzierungsmedium statt. Anschließend wurden sie f{\"u}r Calcium-Imaging-Messungen mit dem Ca2+-sensitiven Fluorophor Oregon Green BAPTA-1 beladen. Zum einen wurde eine Analyse der Grundaktivit{\"a}ten innerhalb der Zellareale und im neuronalen Netzwerk im Verlauf der Maturation durchgef{\"u}hrt. Zum anderen fand am Tag 4 der Zelldifferenzierung (DIF d4) eine Untersuchung der qualitativen und quantitativen Verteilung von VGCCs {\"u}ber die Zugabe der Ca2+-Kanalinhibitoren Nifedipin, ω-Conotoxin MVIIC, Kurtoxin und SNX-482 statt. In jedem Fall wurden die Zellen anschließend mit PFA fixiert und immunzytologisch untersucht. Zudem wurde eine Markierung der VGCCs mit dem Antik{\"o}rper anti-Ca2+-Channel-(1 Subunit)-Pan vorgenommen. Innerhalb der Ergebnisse konnte eine Abh{\"a}ngigkeit der neuronalen Reifung von der Zellaktivit{\"a}t in Form von Ca2+-Str{\"o}men nachgewiesen werden. Hierf{\"u}r zeigte sich urs{\"a}chlich eine Variation im qualitativen und quantitativen Vorkommen von VGCCs und in ihrer Spontanaktivit{\"a}t innerhalb der Zellareale im Verlauf der neuronalen Maturation. NSCs zeigten ein {\"a}hnliches Verhalten wie prim{\"a}r kultivierte Neurone - sowohl bez{\"u}glich ihres Aktivit{\"a}tsmusters w{\"a}hrend der Differenzierung als auch bez{\"u}glich ihrer M{\"o}glichkeit der Inhibierung, was auf eine {\"a}hnliche Expression von VGCCs hinweisen k{\"o}nnte. Die h{\"o}chste Aktivit{\"a}t zeigte sich in beiden F{\"a}llen bei DIF d4. Die neurogene Nische, welche in der Literatur sowohl bei Ratten (Rak et al. 2011) als auch bei M{\"a}usen (Volkenstein et al. 2013) im N.C. nachweisbar war, k{\"o}nnte somit zur Analysierung pathologischer Prozesse sowie auch zu deren Behandlung in Betracht gezogen werden. Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Dissertation eine Charakterisierung des N.C. der H{\"o}rbahn in elektrophysiologischer und biochemischer Hinsicht erreicht werden. Die Ans{\"a}tze dieser Arbeit k{\"o}nnten in Zukunft zu Therapieoptionen der H{\"o}rrehabilitation auf dieser Ebene beitragen.}, subject = {Nucleus cochlearis anterior}, language = {de} } @phdthesis{Vogt2023, author = {Vogt, Fabian}, title = {Elektrochemisch abgeschiedenes Calciumhydroxid Ca(OH)\(_2\) als antibakterielle, antiinflammatorische und proosseointegrative Titanimplantat-Oberfl{\"a}chen-Modifikation im In vivo Versuch}, doi = {10.25972/OPUS-34634}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-346343}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Das Ziel der experimentellen Studie war die Erprobung der (bereits in vitro erfolgreich getesteten) Ca(OH)2-Beschichtung In vivo unter dem Aspekt, ob und inwieweit die antibakteriellen und somit auch antiinflammatorischen bzw. entz{\"u}ndungsmoderierenden Eigenschaften der Ca(OH)2-Beschichtung eine sinnvolle und effektive Erg{\"a}nzung zu den bisher erfolgreich eingesetzten Calciumphosphat(CaP)-Beschichtungen mit bewiesenen, guten proosseointegrativen Eigenschaften bei lasttragenden Implantaten sein k{\"o}nnen. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die Ergebnisse der In vitro Untersuchung durch die In vivo Versuche in den Bereichen 0-100 KBE grunds{\"a}tzlich als gest{\"u}tzt gelten k{\"o}nnen. Die Zuverl{\"a}ssigkeit der Wirkung durch Ca(OH)2 nimmt jedoch mit steigender KBE-Zahl ab, sodass weitere Testreihen sinnvoll sind.}, subject = {Calciumhydroxid}, language = {de} } @phdthesis{Vince2023, author = {Vince, Monika}, title = {Lichtbilder - Textbilder - Lebensbilder : Zur Funktionalit{\"a}t der Photographie in den Texten Wilhelm Raabes}, doi = {10.25972/OPUS-32335}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323354}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die beginnende Photographie als neues Medium war Gegenstand der Kunstdiskussion im 19. Jahrhundert und nahm Einfluss auf die Wahrnehmung der Wirklichkeit. Im Schatten dieser Entwicklungen begann man jedoch auch, sie als zunehmend allt{\"a}glich wahrzunehmen und {\"u}ber sie zu schreiben. Diese Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der besonderen Funktionalit{\"a}t der Photographie in den Texten von Wilhelm Raabe, einem Autor, der das neue Medium tats{\"a}chlich mehrfach in seinem Gesamtwerk thematisiert hat. Seine Texte verm{\"o}gen ein Licht auf grundlegende Bedingungen f{\"u}r den Umgang des Menschen mit Medien zu werfen und dabei Reibungspunkte zu beleuchten, vor allem solche, die den {\"U}bergang von einem Medium in ein anderes kennzeichnen. Die Untersuchung gr{\"u}ndet sich sowohl auf erz{\"a}hltheoretische als auch medientheoretische Basisbetrachtungen und bietet dann, ausgehend davon, einige Deutungsans{\"a}tze hinsichtlich der Produktivit{\"a}t der Photographie in literarischen Texten. Es wird deutlich, dass bei Raabe die Photographie als Medium der Erinnerung fungieren kann, welches Vergangenes in {\"U}berdeutlichkeit fixiert. An anderen Stellen zeigt sie sich andererseits immer wieder als Medium, welches Krisen und psychologische Ausnahmesituationen der Protagonisten deutlich macht, indem sie bei diesen eine Wahrnehmungsver{\"a}nderung bewirkt. Nicht zuletzt kann sie - in ihrer Vermittlung durch die Literatur - als Ansatzpunkt f{\"u}r einen poetologischen und kunsttheoretischen Diskurs und zugleich als Grundlage f{\"u}r {\"U}berlegungen in Bezug auf die Produktionsbedingungen von Kunst aller Art im 19. Jahrhundert dienen.}, subject = {Fotographie}, language = {de} } @phdthesis{Viering2023, author = {Viering, Oliver}, title = {\(^{18}\)F-Fluordesoxyglucose- und \(^{11}\)C-Methionin-PET/CT bei Patient/-innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom: Ein Vergleich volumenbasierter PET-Biomarker}, doi = {10.25972/OPUS-31803}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-318032}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {11C-Methionin (11C-MET) ist ein alternatives Radiopharmakon f{\"u}r die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Beurteilung der Krankheitsaktivit{\"a}t bei Patient/-innen mit Multiplem Myelom (MM). Fr{\"u}he Daten legen eine h{\"o}here Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t als bei dem bisherigen Standardtracer 18F-Fluordesoxyglucose (18F-FDG) nahe. Es fehlen bislang jedoch Untersuchungen, welche die neuen, aus PET-Daten abgeleiteten Parameter „metabolic tumor volume" (MTV) und „total lesion glycolysis / total lesion methionin uptake" (TLG/TLMU) in diesen Vergleich miteinbeziehen. In fr{\"u}heren Studien konnte bereits eine prognostische Aussagekraft dieser neuen Imaging Parameter f{\"u}r die 18F-FDG-PET/CT gezeigt werden. Das Ziel dieser bizentrischen Studie war es, die sich im Rahmen bisheriger Studienergebnisse andeutende {\"U}berlegenheit von 11C-MET f{\"u}r das Staging des MM zu {\"u}berpr{\"u}fen und seine Eignung f{\"u}r die Bewertung von metabolischen Imaging Parametern im Vergleich zu 18F-FDG zu untersuchen. Zweiundzwanzig Patient/-innen mit neu diagnostiziertem unbehandelten MM, davon 15 Patient/-innen des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg und sieben Patient/-innen der Clinica Universidad de Navarra in Pamplona, die eine doppelte PET/CT-Bildgebung unter Verwendung der beiden Tracer 11C-MET und 18F-FDG innerhalb eines Zeitraums von maximal 14 Tagen erhalten hatten, wurden retrospektiv durch den Doktoranden (Oliver Viering) sowie eine nuklearmedizinische Assistenz{\"a}rztin (Maria I. Morales-Lozano) und im Anschluss durch je eine PET/CT-Expert/-in des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg (Constantin Lapa) und der Clinica Universidad de Navarra (Maria J. Garcia-Velloso) untersucht. Hierf{\"u}r wurden die 18F-FDG- und 11C-MET-PET/CT-Aufnahmen einer dreidimensionalen Analyse mit Hilfe des "PET/CT-Viewer Beth Israel for FIJI" unterzogen. Diese open source Software erm{\"o}glichte die Berechnung von SUVmean, SUVmax und SUVpeak sowie der neuen Imaging Biomarker MTV und TLG/TLMU. Die genannten PET-Parameter wurden mit klinischen und laborchemischen Parametern (H{\"a}moglobin, Calcium, Kreatinin, CRP, β2-Mikroglobulin, Albumin, M-Gradient/M-Protein, Knochenmarkinfiltration, LDH, freier Leichtketten-quotient, R-ISS, zytogenetisches Risiko) korreliert, welche in fr{\"u}heren Studien als prognostisch relevante Parameter der Myelom-Erkrankung identifiziert worden waren. Bei elf der 22 Patient/-innen (50 \%) wurden mithilfe von 11C-MET mehr fokale L{\"a}sionen als mit 18F-FDG nachgewiesen (p < 0,01), daneben konnte bei einer gr{\"o}ßeren Zahl von Patient/-innen eine diffuse Knochenmarkinfiltration durch die malignen Plasmazellen identifiziert werden (11C-MET: 19, 18F-FDG: 12). Sowohl die SUV-Parameter (SUVmean, SUVmax und SUVpeak) als auch die neuen Imaging Parameter (TMTV und TLG/TLMU) waren bei der 11C-MET- signifikant h{\"o}her als bei der 18F-FDG-PET/CT (p < 0,05). In Bezug auf die neuen Imaging Parameter zeigten sich f{\"u}r 11C-MET h{\"a}ufiger signifikante Korrelationen mit den prognostisch relevanten klinischen und laborchemischen Parametern als f{\"u}r 18F-FDG. Bei TMTV konnten f{\"u}r die 11C-MET-PET/CT signifikante Korrelationen f{\"u}r β2-Mikroglobulin (p = 0,006), die M-Komponente (p = 0,003), den Grad der Knochenmarkinfiltration (p = 0,007) und das Serum-H{\"a}moglobin (p = 0,016) gefunden werden, wohingegen sich bei 18F-FDG lediglich eine signifikante Korrelation f{\"u}r β2-Mikroglobulin (p = 0,044) zeigte. In Bezug auf die TLG/TLMU konnten bei 18F-FDG keine signifikanten Korrelationen zwischen TLG und den klinischen und laborchemischen Parametern nachgewiesen werden. Bei 11C-MET zeigten sich hingegen signifikante Korrelationen zwischen dem TLMU und der Kalzium-Konzentration im Serum (p = 0,028), dem β2-Mikroglobulin (p = 0,047), der M-Komponente (p = 0,033) und dem Grad der Knochenmarkinfiltration (p = 0,041). Trotz zahlreicher Limitationen dieser Arbeit, wie etwa der geringen Patientenzahl und des retrospektiven Charakters der Auswertung bekr{\"a}ftigt auch diese Studie in {\"U}bereinstimmung mit den bisherigen Studienergebnissen, dass 11C-MET im Vergleich zu 18F-FDG ein sensitiverer Marker f{\"u}r die Beurteilung der Myelom-Tumorlast sein k{\"o}nnte. Eine Untersuchung der prognostischen Aussagekraft von 11C-MET in Bezug auf progressionsfreies- und Gesamt{\"u}berleben im Zuge der prim{\"a}ren Bildgebung der Erkrankung war aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit und der Heterogenit{\"a}t der Behandlung, welche die Patient/-innen im Anschluss an die Staging-Untersuchungen erhalten hatten, nicht m{\"o}glich und muss im Rahmen zuk{\"u}nftiger, insbesondere prospektiver Studien weiter untersucht werden.}, subject = {Plasmozytom}, language = {de} } @phdthesis{Ullmann2023, author = {Ullmann, Monika Anna}, title = {Clostridioides difficile Infektionen im Klinikum Aschaffenburg-Alzenau - Retrospektive Analyse des Zeitraums 01/2013-05/2015 -}, doi = {10.25972/OPUS-32808}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-328085}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die CDI ist weltweit die h{\"a}ufigste Ursache der antibiotikaassoziierten nosokomialen Diarrhoe. Sie geht mit steigender Inzidenz, Hospitalisierung und hohen Behandlungskosten in Milliardenh{\"o}he einher. Auch im ambulanten Sektor werden steigende Infektionszahlen gemeldet, die nicht nur ein Problem f{\"u}r die Krankenh{\"a}user, sondern auch f{\"u}r die Pflegeeinrichtungen darstellen. Ziel dieser Arbeit war es, retrospektiv die CDI-F{\"a}lle des Klinikums Aschaffenburg-Alzenau (ausgenommen Kinderklinik) im Zeitraum 01.01.2013 - 25.05.2015 zu erfassen und die antibiotische Initialtherapie zu ermitteln. F{\"u}r die Diagnose einer CDI wurde ein positiver Toxinnachweis in der Stuhlkultur vorausgesetzt. Im weiteren Fokus standen die Rezidivh{\"a}ufigkeit, die antibiotische Folgetherapie, die Komplikationen bis hin zu den Todesursachen sowie Pr{\"a}ventionsmaßnahmen. Im o.g. Zeitraum waren 299 Patienten und Patientinnen mit einer CDI hospitalisiert. Das mittlere Alter lag bei 73,8 Jahren. Es handelte sich in der Mehrzahl um multimorbide und immunsupprimierte Patienten und Patientinnen. 61\% waren antibiotisch vorbehandelt. Am h{\"a}ufigsten verwendet wurden Breitbandpenicilline (36\%), Cephalosporine der 3. Generation (12\%) und Fluorchinolone (10\%). {\"U}ber 1/3 der Patienten und Patientinnen wurde mit Mehrfachkombinationen behandelt und bei 2\% war eine zytostatische Behandlung vorausgegangen. In der Initialtherapie der CDI kam bei fast der H{\"a}lfte Erkrankten (47\%) Metronidazol zur Anwendung. Die Rezidivrate lag bei 20\%, Mehrfachrezidive traten bei 5,7\% auf. Die antibiotische Folgetherapie der CDI erfolgte bei 39\% der Patienten und Patientinnen mit Vancomycin oder Fidaxomicin entsprechend den damals geltenden Empfehlungen leitlinienkonform. Rund ¼ aller Erkrankten verstarben, davon 17\% CDI-assoziiert. Der f{\"a}kale Stuhltransfer, der ab dem 2. Rezidiv empfohlen wird, und die Genotypisierung bei Mehrfachrezidiven wurde in keinem Fall durchgef{\"u}hrt. 2021 wurde die CDI-Behandlungsleitlinie der ESCMID aktualisiert. Statt dem Einsatz von Metronidazol werden nun Fidaxomicin oder Vancomycin, in Rezidivsituationen die Standardantibiose um den Antik{\"o}rper Bezlotoxumab erg{\"a}nzt. 06/2023 erschien die Konsultationsfassung der S2k-Leitlinie "Gastrointestinale Infektionen und Morbus Whipple" der DGVS. Die Empfehlungen gleichen sich. Es kann festgehalten werden, dass die CDI auch im Klinikum Aschaffenburg-Alzenau ein ernstes Problem darstellt, das Pr{\"a}ventionsmaßnahmen bedarf. Die Rezidiv- und Todesraten sind hoch. In dieser Arbeit konnte best{\"a}tigt werden, dass der unbedachte Einsatz von Antibiotika ein wichtiger Hauptrisikofaktor f{\"u}r die Entstehung einer CDI ist. Daher sollte die Indikation f{\"u}r eine antibiotische Therapie streng gestellt werden. Die Daten zeigen ferner, dass die Umsetzung aktueller Leitlinienempfehlungen nicht oder zeitlich verz{\"o}gert erfolgte. Seit der Etablierung und Umsetzung des ABS 2017 am Klinikum Aschaffenburg-Alzenau konnte ein R{\"u}ckgang der CDI um 21\% verzeichnet werden. Ein ABS ist eine M{\"o}glichkeit die konsequente Anwendung aktueller Empfehlungen im klinischen Alltag umzusetzen und so zu einer h{\"o}heren Erfolgsrate der Behandlung und einer niedrigeren Rezidivrate beizutragen. Die Umsetzung einer gezielten fr{\"u}hen Diagnostik, Schutz- und Isoliermaßnahmen, Surveillance und regelm{\"a}ßige Fort- und Weiterbildung der Mitarbeiter*innen sind weitere wichtige Bausteine, die zur Pr{\"a}vention der CDI beitragen.}, subject = {Clostridium-difficile-Infektion}, language = {de} } @phdthesis{Troester2023, author = {Tr{\"o}ster, Tobias}, title = {Darstellung und Reaktivit{\"a}t von Beryllolen sowie Dibenzoberyllolen}, doi = {10.25972/OPUS-28911}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-289117}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Im Rahmen dieser Arbeit konnte zun{\"a}chst die Reaktivit{\"a}t des CAAC-substituierten 2,3,4,5-Tetraphenylberyllols gegen{\"u}ber h{\"a}ufig verwendeten Substraten f{\"u}r Ringerweiterungsreaktionen und Cycloadditionen untersucht werden. Weiterhin wurde die Darstellung eines neuen monocyclischen Beryllols beschrieben, welches aufgrund seines ver{\"a}nderten R{\"u}ckgrats eine erh{\"o}hte Reaktivit{\"a}t verspricht. In einem weiteren Teil dieser Arbeit wurde die Verbindungsklasse der Dibenzoberyllole erstmals zug{\"a}nglich gemacht. Zus{\"a}tzlich wurde deren Reduktionsverhalten und thermische Zersetzung beispielhaft anhand eines CAAC-substituierten Dibenzoberyllols aufgekl{\"a}rt. Im letzten Teil erfolgte die Untersuchung der Reaktivit{\"a}t dieser neuen Verbindungsklasse gegen{\"u}ber Lewisbasen und typischen Substraten f{\"u}r Ringerweiterungsreaktionen. Weiterhin wurde die M{\"o}glichkeit, Dibenzoberyllole als Transferreagenzien f{\"u}r das Biphenylr{\"u}ckgrat zu nutzen, ermittelt.}, subject = {Beryllium}, language = {de} } @phdthesis{Trella2023, author = {Trella, Stefanie Heike}, title = {Immunzytochemische Bestimmung der TMEM119-positiven Mikroglia-Profildichte im postmortalen Liquor cerebrospinalis - ein Parameter zur Beurteilung neuropathologischer Prozesse}, doi = {10.25972/OPUS-34581}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-345817}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die dieser Arbeit zugrundliegenden Untersuchungen am postmortalen Hirngewebe und an den korrespondierenden Proben postmortalen Liquor cerebrospinalis (CSF) konnten einen Zusammenhang der Dichte der parenchymalen TMEM119-positiven Mikroglia und der der CSF belegen. Innerhalb der analysierten Kompartimente bestehend aus Kortex, Marklager und CSF ergaben sich weit gef{\"a}cherte Messwerte zur jeweiligen Dichte der immuno-positiven Mikroglia. Die Ergebnisse implizierten eine schnelle Reaktion der Mikroglia im Hirngewebe und einen zeitverz{\"o}gerten Nachweis von immuno-positiven Mikroglia in der CSF. Signifikante Effekte von Alter, Geschlecht, Hirngewicht und insbesondere einem steigenden Postmortalintervall konnten als potenzielle Einflussfaktoren hinsichtlich der CSF-Intensit{\"a}t ausgeschlossen werden. Eine positive Korrelation ergab sich hingegen zwischen der Mikroglia-Dichte der CSF und den Angaben bez{\"u}glich erfolgter Reanimationsmaßnahmen der eingeschlossenen Sterbef{\"a}lle als Hinweis auf einen relevanten Zusammenhang mit dem zerebralen Blutfluss. Neben dem urspr{\"u}nglich angestrebten isolierten Vergleich zwischen der TMEM119-positiven Mikroglia-Profildichte der CSF, des Kortex und der des Markraums ergaben sich nach Analyse weiterhin morphologische Auff{\"a}lligkeiten der identifizierten Mikroglia und teils spezifische Verteilungsmuster. Die abschnittsweise lamin{\"a}re Anordnung der Zellen in den kortikalen Gewebeanteilen wies insbesondere in den supragranul{\"a}ren Schichten nahe der Hirnoberfl{\"a}che strukturell auff{\"a}llige Mikroglia-Profile mit ann{\"a}hernd rundem Zellk{\"o}rper und wenigen bis keinen Zellforts{\"a}tzen auf. Ein ann{\"a}hernd identisches Bild konnte im perivaskul{\"a}ren Marklager festgestellt werden und wies auf einen Zusammenhang zum {\"U}bertritt der Mikroglia in die CSF sowie eine Assoziation zu den medull{\"a}ren Gef{\"a}ßen hin. Der erstmalige Nachweis des aktiven {\"U}bertritts der TMEM119-positiven Mikroglia durch die weiche Hirnhaut implizierte einen aktiven Zugangsweg der Zellen in die CSF unter Ausbildung eines am{\"o}boid erscheinenden Ph{\"a}notyps neben einem lediglich diffusen und passiven {\"U}bertritt der Zellen unter pathologischen Bedingungen. Die durchgef{\"u}hrten Untersuchungen belegen das enorme Potenzial der postmortalen CSF als Untersuchungsmedium insbesondere im Hinblick auf die Erhebung der Mikroglia-Dichte und die Analyse der Mikroglia-Morphologie in Bezug auf neuropathologische Beteiligung im ZNS und damit verbundenen Fragestellungen.}, subject = {Mikroglia}, language = {de} } @phdthesis{Thomas2023, author = {Thomas, Ann-Kristin}, title = {Nutzung von sozialen Medien bei Multiple Sklerose - Auswirkungen auf die Lebensqualit{\"a}t, Grundlagenkenntnisse und Therapieadh{\"a}renz von MS Patienten}, doi = {10.25972/OPUS-30197}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-301979}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Einleitung: Multiple Sklerose gilt als h{\"a}ufigste neurologische Erkrankung der Gruppe junger Erwachsener. Die chronisch-entz{\"u}ndliche Erkrankung bef{\"a}llt das zentrale Nervensystem in Form von Demyelinisierungen. In der Altersgruppe der 20-40 J{\"a}hrigen tritt die Erstmanifestation der Multiplen Sklerose am h{\"a}ufigsten auf. Diese Altersklasse ist besonders stark im Internet vertreten. Die vorliegende Studie untersuchte sozio-demografische Faktoren und das Internetverhalten von MS Patienten. Im Rahmen einer dreimonatigen Pilotstudie wurde eine geheime Facebookgruppe eingerichtet und mit aktuellen sowie grundlegenden Inhalten rund um Multiple Sklerose unterhalten. Methoden: Im Rahmen einer postalischen Fragebogenaktion wurden 1437 Multiple Sklerose Patienten kontaktiert. Der Eingangsfragebogen, der als Selbstausf{\"u}llungs-instrument gestaltet wurde, ermittelte soziodemografische Patientencharakteristiken und das Nutzungsverhalten der sozialen Medien. Die R{\"u}cksenderate entsprach 32 \% (n=486 Patienten). Aus dieser Studiengesamtpopulation wurden 39 Patienten in eine Pilotstudie eingeschlossen. Das Patientenkollektiv bestand aus 21 Studienteilnehmern der Interven-tionsgruppe und 18 Studienteilnehmern der Kontrollgruppe. Vor und nach der Interven-tion kamen ein Adh{\"a}renzfragebogen, die MFIS-D und das BDI zum Einsatz. Ergebnisse: Das Durchschnittsalter der Gesamtpopulation lag bei 41 Jahren und 77,2 \% geh{\"o}rten dem weiblichen Geschlecht an. Keine erschwerte Medikamenteneinnahme gaben 56,9 \% der befragten Personen an. Soziale Netzwerke wurden von 53,5 \% der Untersuchten genutzt, wobei davon 61,6 \% t{\"a}glich soziale Medien aufriefen. Facebook konnte mit 78,9 \% der Patienten als meistgenutzte Social Media Plattform ermittelt werden. Der h{\"a}ufigste Beitrittsgrund zu Facebook war der Kontakt zu Freunden (79,5 \%). Die Lebensqualit{\"a}t der Gesamtstudienpopulation wurde am meisten durch den Multiple Sklerose Kenntnisstand und den EDSS Grad beeinflusst. Die soziodemo-grafischen Faktoren Alter, Berufst{\"a}tigkeit und Kinder konnten als Variablen, die mit der Nutzung sozialer Medien im Zusammenhang stehen, identifiziert werden. Geschlecht und Schulabschluss nahmen Einfluss auf die subjektive Einsch{\"a}tzung der Multiple Sklerose Grundlagenkenntnisse. Das Facebookpilotprojekt untersuchte vor (Z1) und nach (Z2) der Intervention den Adh{\"a}renztyp, den Fatiguegrad und den Depressionsgrad. Durch die Intervention konnte keinerlei Ver{\"a}nderung bez{\"u}glich Adh{\"a}renz, Fatigue und Depression festgestellt werden. Diskussion: Soziale Medien dienen vorrangig dem sozialen Austausch als dem Transport gesundheitsrelevanter Informationen. Ziel in der Zukunft m{\"u}ssen maßgeschneiderte E-Health Plattformen sein, die auf {\"a}rztlichem Background basieren. Wichtig ist es dabei, dass bestimmte Rahmenbedingungen sichergestellt werden. Hierzu geh{\"o}ren unter anderem Datenschutz, Autorentransparenz und Aktualit{\"a}t. In anderen Bereichen mit speziellen Schwerpunkten wurden bereits Versuche der onlinebasierten Patientenbetreuung durchgef{\"u}hrt. Trotz der positiven Einfl{\"u}sse, die soziale Medien auf das Gesundheitsverhalten der Patienten haben k{\"o}nnen, ist der physische Kontakt zum Arzt derzeit noch nicht aus dem Behandlungskonzept wegzudenken.}, language = {de} } @phdthesis{Taleh2023, author = {Taleh, Scharoch}, title = {Einfluss kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktoren und Komorbidit{\"a}ten auf die Progression einer mittelgradigen und hochgradigen Aortenklappenstenose}, doi = {10.25972/OPUS-31340}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-313401}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Bei dieser retrospektiven monozentrischen Studie wurden insgesamt 402 Patienten (mittleres Alter 78 ± 9,4 Jahre, 58 \% m{\"a}nnlich) eingeschlossen. Zwischen April 2006 und Februar 2016 erfolgten zwei aufeinanderfolgende TTE im Abstand von mindestens einem Jahr; ber{\"u}cksichtigt wurden alle Patienten mit mindestens der Diagnose einer mittelgradigen AS zum Follow-up-Zeitpunkt. Laborparameter, Medikationen und das Auftreten von acht kardialen Komorbidit{\"a}ten und Risikofaktoren (aHT, DM, KHK, pAVK, CKD, cerebrovaskul{\"a}re Erkrankungen, BMI ≥ 30 kg/m² und Nikotinabusus) wurden hierzu analysiert. Es folgte eine Unterteilung der Patienten in zwei Gruppen, eine mit langsamer Progression (AV-Pmean < 5 mmHg/Jahr) und eine mit schneller Progression (AV-Pmean ≥ 5 mmHg/Jahr). Die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 3,4 ± 1,9 Jahre. Die Patienten hatten im Durchschnitt 3,1 ± 1,6 kardiale Komorbidit{\"a}ten und Risikofaktoren. Die Anzahl der Faktoren zeigte sich in der Gruppe der langsamen Progression erh{\"o}ht (Anzahl kardialer Komorbidit{\"a}ten und Risikofaktoren langsame Progressionsgruppe vs. schnelle Progressionsgruppe: 3,3 ± 1,5 vs. 2,9 ± 1,7; P = 0,036). Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit veranschaulichen, dass Patienten mit moderater oder schwerer AS und einer hohen Pr{\"a}valenz von kardialen Komorbidit{\"a}ten und Risikofaktoren, vor allem nach Myokardinfarkt, KHK und DM, generell eine langsamere Progression des Pmean {\"u}ber der AV zeigen im Vergleich zu Patienten mit einer geringen Pr{\"a}valenz von kardialen Komorbidit{\"a}ten und Risikofaktoren. Eine h{\"o}here LDL-C-Konzentration im Blut ist ein Risikofaktor f{\"u}r eine schnelle AV-Pmean-Progression, w{\"a}hrend eine h{\"o}here CRP-Konzentration verbunden ist mit einer langsameren AV-Pmean-Progression. Dies zeigt eine starke Korrelation zwischen der Pr{\"a}valenz von kardialen Komorbidit{\"a}ten und Inflammationsstress. Unter der Annahme einer klinischen Anwendbarkeit der Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich Patienten mit bekannter AS, die ein erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r einen schnellen Progress der Stenose haben, besser identifizieren und herausfiltern und somit engmaschiger kontrollieren und auch fr{\"u}hzeitiger behandeln. Dieser m{\"o}gliche Zeitvorteil ist von großer Bedeutung aufgrund der geringen {\"U}berlebensrate bei hochgradiger AS und der nachweislichen Reduktion von Mortalit{\"a}t und Morbidit{\"a}t bei fr{\"u}hzeitiger {\"U}berweisung in spezialisierte Zentren}, subject = {Aortenstenose}, language = {de} } @phdthesis{Soellner2023, author = {S{\"o}llner, Katalin}, title = {Die Klitika in den Dialekten Frankens}, doi = {10.25972/OPUS-32718}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-327185}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Eine eingehende Untersuchung der Klitika in den Dialekten Frankens gibt es bis dato nicht. Im Rahmen meines Forschungsvorhabens m{\"o}chte ich auf Basis des Materials aus dem Bayerischen Sprachatlas die Verwendung, H{\"a}ufigkeit und die Eigenschaften von Klitika in den Dialekten Frankens beschreiben und vergleichen. Mein Augenmerk gilt v.a. den Verschmelzungen von Verb und Personalpronomen. Gefragt wird, ob sich regionale Unterschiede aufzeigen lassen und ob diese bisher bekannte Dialektr{\"a}ume best{\"a}tigen oder neue Markierungen aufzeigen. Das Untersuchungsmaterial bilden die Frageb{\"u}cher der drei Sprachatlanten: Sprachatlas von Oberfranken, Sprachatlas von Mittelfranken, Sprachatlas von Unterfranken. Als Erstes werden die Fragen ausgesucht, in denen die Konstellation Verb + Personalpronomen vorkommen. Die Forschungsfragen werden dann auf H{\"a}ufigkeit, Eigenschaften, Verhalten, Vorkommen - sowie auf semantischen, formalen, phonologischen und syntaktischen Ebenen - ausgewertet.}, subject = {Klitisierung}, language = {de} } @phdthesis{Szewczykowski2023, author = {Szewczykowski, Viktoria}, title = {Definitionen und Diagnostika der periprothetischen Infektion}, doi = {10.25972/OPUS-29932}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-299327}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die periprothetische Infektion (PPI) ist eine seltene aber schwerwiegende Komplikation nach Implantation einer H{\"u}ftprothese. Diese Arbeit hat verschiedene Aspekte bez{\"u}glich der Diagnostik und Definition der PPI untersucht. Der prim{\"a}re Fokus lag auf der mikrobiologischen Punktionsdiagnostik und seiner Korrelation mit mikrobiologischen Befunden aus intraoperativen Proben. Zudem war die Gegen{\"u}berstellung der verschiedenen Definitionen einer PPI ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit. Des Weiteren wurden auch einige weitere Untersuchungsparameter der PPI untersucht und gegen{\"u}bergestellt.}, language = {de} } @phdthesis{Suttner2023, author = {Suttner, Daniela}, title = {Kraniometrische Ver{\"a}nderung bei Kindern mit Koronarnahtsynostose: Bewertung der operativen Therapie unter Ber{\"u}cksichtigung der Rezidivgefahr}, doi = {10.25972/OPUS-30615}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-306156}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Eine pr{\"a}mature Kraniosynostose bezeichnet eine vorzeitige Verkn{\"o}cherung einer oder mehrerer Sch{\"a}deln{\"a}hte. Ihre Entstehung ist von multiplen Faktoren abh{\"a}ngig. So scheinen genetische Faktoren, das Rauchen der Mutter oder die Einnahme bestimmter Medikamente in der Schwangerschaft, Schilddr{\"u}sen- und Stoffwechselerkrankungen einen Einfluss zu haben. Die Koronarnahtsynostose stellt mit einer Inzidenz von 20 \% die zweith{\"a}ufigste Form der pr{\"a}maturen Synostosen dar. Bei dem vorzeitigen unilateralen Nahtverschluss kommt es zur Entwicklung eines anterioren Plagiozephalus. Bei einer beidseitigen Koronarnahtsynostose entsteht ein brachy-turrizephaler Sch{\"a}del. Die fr{\"u}hzeitige Diagnose ist wichtig, damit die betroffenen Kinder fr{\"u}hestm{\"o}glich in ein optimales Betreuungs- und Therapiekonzept eingebunden werden k{\"o}nnen. Bei Einzelnahtsynostosen sind meist bereits die untersuchten klinischen Parameter zur Diagnosestellung ausreichend und sollten um eine Sonographie und R{\"o}ntgenaufnahmen in zwei Ebenen erweitert werden. Eine Indikation zur operativen Intervention stellt der Nachweis einer pathologischen intrakraniellen Drucksteigerung dar. Das Frontoorbitale Advancement ist die Operationstechnik der Wahl bei der Koronarnahtsynostose. Ziel der vorliegenden Dissertationsarbeit war die Weiterentwicklung bestehender kephalometrischer und kraniometrischer Messverfahren nach Slomic et al.. Dabei sollten der operative Therapieerfolg und der weitere Verlauf hinsichtlich einer Rezidivgefahr bewertet werden. In der vorliegenden Arbeit wurden R{\"o}ntgenbilder des Carniofacialen Centrums W{\"u}rzburg kraniometrisch ausgewertet. Das Patient*innenkollektiv wurde in zwei Gruppen untergliedert, und zwar Patient*innen mit einseitiger, nonsyndromaler Koronarnahtsynostose und Patient*innen mit beidseitiger, syndromaler Koronarnahtsynostose. Zur statistischen Auswertung erfolgte in beiden Patient*innengruppen die Untersuchung der R{\"o}ntgenbilder zu vier festgelegten Zeitpunkten (00, 01, 02, 03). Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS. Untersucht wurden der Gruppeneffekt und der Zeiteffekt hinsichtlich der 13 Strecken (LI, BRSt, BRPa, NO, PIS; SN, PIN, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, AS) und f{\"u}nf Winkel (ANS, SNBR, PIBRPa, BRNST, PISN). Da es in der Literatur eine unzureichende Erfassung von Strecken und Winkeln gibt, die die Ver{\"a}nderungen des Sch{\"a}delwachstums erfassen, wurden die Strecken BRSt, BRPa, NSt, PIBR und AS sowie die f{\"u}nf oben genannten Winkel neu definiert und entwickelt. F{\"u}r die R{\"o}ntgenzeitpunkte 00 und 01 zeigten sich f{\"u}r die Strecken und Winkel LI, BRSt, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, PIBRPa und BRNST signifikante Unterschiede. Dies kann als OP-Erfolg gewertet werden. Der Kopf wird intraoperativ flacher und schm{\"a}ler. Im weiteren Verlauf zeigte sich bei den Strecken BRSt, HI, PIBR und WI sowie bei den Winkeln PIBRPa und BRNST ein signifikanter Unterschied. Der Kopf w{\"a}chst rezidivierend turrizephal. Im weiteren Untersuchungszeitraum wurde lediglich f{\"u}r die Strecken BRPa und AS ein signifikanter Unterschied ausgemacht. Zum einen Anzeichen eines im Wachstumsverlauf einsetzenden Rezidivs. Der Kopf wird wieder turrizephaler (BRPa). Zum anderen ist es Ausdruck einer beginnenden Mittelgesichtshypoplasie (AS). Weiterhin konnte {\"u}ber die Strecken SBR und PIBR gezeigt werden, dass Patient*innen mit beidseitiger Synostose eine turrizephalere Kopfform als die Vergleichsgruppe mit einseitiger Synostose aufweisen. Auff{\"a}llig war außerdem das Ergebnis der beiden Winkel ANS und SNBR. Sie belegen, dass Patient*innen mit beidseitiger Synostose und Syndrom eine Mittelgesichtshypoplasie aufweisen. Als Fazit l{\"a}sst sich sagen, dass die Strecken LI, BRSt, BRPa, HI, SBR, WI und AS sowie die Winkel SNBR, PIBRPa und ANS f{\"u}r weitere Untersuchungen geeignet scheinen.}, subject = {Kraniometrie}, language = {de} } @phdthesis{Sudmann2023, author = {Sudmann, Jessica}, title = {Evaluation einer longitudinalen Erweiterung einer Lehrveranstaltung zur Nikotinentw{\"o}hnung im Medizinstudium}, doi = {10.25972/OPUS-32163}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321634}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Hintergrund: An der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg wurde bereits im Wintersemester 2018/19 eine 90-min{\"u}tige Lehrveranstaltung zur Nikotinentw{\"o}hnung als Pr{\"a}senz- oder E-Learning-Seminar im 6. Semester implementiert. In 2020 wurden weitere Bausteine erg{\"a}nzt: eine Kurzinfo zur Raucherberatung im 9. Semester und die Beratung realer Patienten im 10. Semester im Blockpraktikum-Allgemeinmedizin (BPA). Fragestellung: Wie wirkt sich der Besuch des Seminars langfristig auf das Beratungs-Wissen aus? Ist eine Nikotinentw{\"o}hnungsberatung im Rahmen des BPA machbar? Erh{\"o}ht sich dadurch die subjektive Sicherheit der Studierenden? Methoden: Im Sommersemester 2020 wurden Studierende des 9. Semesters, die regul{\"a}r das Seminar zur Raucherberatung im Wintersemester 2018/19 besucht haben sollten, online bzgl. Wissen zur Nikotinentw{\"o}hnungsberatung befragt. Es folgten vertonte PowerPoint-Folien zur Raucherberatung (Kurzinfo). Im Wintersemester 2020/21 im BPA sollten die Studierenden ein Nikotinentw{\"o}hnungsgespr{\"a}ch mit einem Patienten in der Lehrpraxis durchf{\"u}hren und ihre Erfahrungen und subjektive Sicherheit mittels Online-Befragung retrospektiv evaluieren. Ergebnisse: In der Befragung des 9. Semesters (n=54, R{\"u}cklauf: 35\%) sch{\"a}tzten Teilnehmende der Ursprungskohorte (n=35 von urspr{\"u}nglich 130) im Vergleich zu Nicht-Teilnehmenden (n=19) ihr Wissen deutlich h{\"o}her ein (p=0,016). Dabei spielte die zuvor besuchte Lehrform keine Rolle (p=0,963). Im BPA f{\"u}hrten 50\% (n=57) der 114 Befragten (R{\"u}cklauf: 74\%) eine Nikotinberatung mit einem Patienten durch, dabei stieg die Sicherheit, ein solches Gespr{\"a}ch zu f{\"u}hren, signifikant (p<0,001). Beratende Studierende beurteilten den Zugewinn an Fertigkeiten durch das BPA h{\"o}her (p<0,001) und hielten es f{\"u}r wichtiger, Patienten zu ihrem Rauchverhalten zu beraten (p=0,048). Diskussion: Unabh{\"a}ngig von der Lehrform scheint sich ein Seminar zur Raucherberatung langfristig positiv auf das Wissen auszuwirken. F{\"u}r 50\% war eine Nikotinentw{\"o}hnungsberatung im BPA machbar. Als Hinderungsgr{\"u}nde wurden fehlende Gelegenheiten und ungeeignete Patienten angegeben. Die Beratung eines Patienten in einer realen Situation erh{\"o}ht die Beratungssicherheit.}, subject = {Raucherentw{\"o}hnung}, language = {de} } @phdthesis{Stoessel2023, author = {St{\"o}ßel, Anna}, title = {Auswirkungen zerebell{\"a}rer Gleichstromstimulation auf das motorische Lernen bei gesunden {\"a}lteren Probanden}, doi = {10.25972/OPUS-31793}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-317930}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Sowohl neurologische Erkrankungen als auch der nat{\"u}rliche Alterungsprozess gehen regelhaft mit einem Untergang von Neuronen einher und bedingen neurologische Funktionsverluste. Diese mit Hilfe nicht-invasiver Techniken, beispielsweise tDCS, zu reduzieren, stellt ein wichtiges Ziel der neurowissenschaftlichen Forschung dar. Neben Arbeiten, die tDCS-Effekte auf das motorische Lernen bei Stimulation des motorischen Kortex nachweisen konnten, gibt es auch Hinweise f{\"u}r solche Effekte bei Stimulation des Kleinhirns. Allerdings besteht derzeit noch eine hohe Variabilit{\"a}t und damit einhergehend eine schlechte Vergleichbarkeit der Studien bez{\"u}glich ihrer Stimulationsbedingungen. Das Ansprechen unterschiedlicher Altersgruppen bleibt unklar. In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte zerebell{\"a}rer a-tDCS auf das motorische Lernen bei gesunden {\"a}lteren Probanden untersucht. Im Cross-over-Design wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten (vor bzw. nach der motorischen Aufgabe) stimuliert und im 24-Stunden-Verlauf die Langzeitwirkung evaluiert. Gruppe A erhielt vor einer motorischen {\"U}bungsaufgabe eine zerebell{\"a}re Stimulation, entweder als a-tDCS oder Scheinstimulation, Gruppe B nach der {\"U}bungsaufgabe. Zur {\"U}berpr{\"u}fung der Effekte auf das Sequenzlernen diente der Finger-Tapping-Task. Der Lernerfolg wurde anhand der Genauigkeit, der Sequenzdauer und des Skill-Index gemessen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine zerebell{\"a}re a-tDCS vor einer {\"U}bungsaufgabe zu einer Verbesserung der Konsolidierung der F{\"a}higkeit, eine Zahlenfolge m{\"o}glichst schnell und gleichzeitig genau einzutippen, f{\"u}hrt, w{\"a}hrend die Stimulation nach einer {\"U}bungsaufgabe das motorische Lernen nicht zu beeinflussen scheint. Insgesamt st{\"u}tzen die Ergebnisse zum Teil die bisherigen Hinweise, dass eine zerebell{\"a}r applizierte a-tDCS das motorische Lernen verbessern kann. Aufgrund einiger Limitationen, besonders der geringen Gruppengr{\"o}ße, verbleibt dieses Ergebnis jedoch vorl{\"a}ufig und bedarf einer Best{\"a}tigung in gr{\"o}ßeren Probandengruppen. Es bleibt von hohem Interesse, die optimalen Bedingungen f{\"u}r die Anwendung von tDCS am Kleinhirn zu definieren, um motorische Lernprozesse positiv zu beeinflussen. Dies ist die Voraussetzung daf{\"u}r, zerebell{\"a}re tDCS mittelfristig auch zu therapeutischen Zwecken anwenden zu k{\"o}nnen.}, subject = {Motorisches Lernen}, language = {de} } @incollection{StaehlePechtl2023, author = {St{\"a}hle, Volker and Pechtl, Joachim}, title = {Gr{\"u}ne Steinperlen aus linienbandkeramischen Gr{\"a}bern in Stephansposching und Aiterhofen-{\"O}dm{\"u}hle (Niederbayern)}, series = {Neue Materialien des Bayerischen Neolithikums 4 - Tagung im Kloster Windberg vom 12. bis 14. November 2021}, booktitle = {Neue Materialien des Bayerischen Neolithikums 4 - Tagung im Kloster Windberg vom 12. bis 14. November 2021}, editor = {Husty, Ludwig and Link, Thomas and Pechtl, Joachim}, publisher = {W{\"u}rzburg University Press}, address = {W{\"u}rzburg}, doi = {10.25972/WUP-978-3-95826-219-5-79}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-328869}, publisher = {W{\"u}rzburg University Press}, pages = {79-84}, year = {2023}, abstract = {Perlen aus gr{\"u}nem Gestein stellen eine regional sehr eng auf das {\"o}stliche S{\"u}dbayern begrenzte Besonderheit innerhalb der Linienbandkeramischen Kultur (LBK) dar. Mithilfe petrographischer und chemischer Analysen derartiger St{\"u}cke aus Stephansposching und Aiterhofen-{\"O}dm{\"u}hle k{\"o}nnen Chlorit und seltener Serpentinit als Rohmaterialien identifiziert werden. Dabei handelt es sich jeweils um ausgesprochen weiche Gesteine. Zwar ist eine Herkunft aus dem Bereich des Bayerischen Waldes - und somit aus der N{\"a}he der Fundorte - m{\"o}glich, kann aber nicht belegt werden.}, language = {de} } @phdthesis{Stroemsdoerfer2023, author = {Str{\"o}msd{\"o}rfer, Johanna}, title = {Einfluss von Vibrationstraining auf k{\"o}rperliche Leistungsf{\"a}higkeit, Alltagsaktivit{\"a}t und Lebensqualit{\"a}t von Patienten mit monoklonaler Gammopathie}, doi = {10.25972/OPUS-32089}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-320895}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Patienten mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz haben ein erh{\"o}htes Risiko an einer Osteoporose, Knochenbr{\"u}chen oder einer reduzierten Leistungsf{\"a}higkeit zu leiden. Bisher hat sich noch keine Therapie zur Pr{\"a}vention dieser Komplikationen etabliert. Das Ziel unserer Studie war es, WBV als eine m{\"o}gliche Trainingsmethode zu pr{\"u}fen und den Einfluss auf die Fitness, Alltagsaktivit{\"a}t und Lebensqualit{\"a}t von Patienten mit monoklonaler Gammopathie zu untersuchen. Hierf{\"u}r haben 15 Probanden mit MGUS/SMM ein Trainingsprogramm {\"u}ber 3 bzw. 6 Monate mit zwei Trainingseinheiten pro Woche f{\"u}r jeweils 30 Minuten absolviert. Die k{\"o}rperliche Leistungsf{\"a}higkeit wurde anhand verschiedener Funktionstests sowie der Erhebung von K{\"o}rpermaßen betrachtet. Die Alltagsaktivit{\"a}t wurde mittels Fitnesstrackern untersucht. Anhand von 3 verschiedenen Frageb{\"o}gen wurde zudem der Einfluss auf die Lebensqualit{\"a}t der Probanden durch das Training ermittelt. Zusammenfassend zeigte sich eine deutliche Verbesserung der Fitness und Ausdauer der Probanden, die Alltagsaktivit{\"a}t und die Lebensqualit{\"a}t wurden nicht durch das Vibrationstraining beeinflusst.}, subject = {Vibrationstraining}, language = {de} } @phdthesis{Straub2023, author = {Straub, Anton}, title = {Wertigkeit der Digitalen Volumentomographie, Computertomographie und Magnetresonanztomographie in der Diagnostik einer Knocheninfiltration beim oralen Plattenepithelkarzinom}, doi = {10.25972/OPUS-31931}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-319318}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Das orale Plattenepithelkarzinom (OSCC) ist eine Krebserkrankung des Menschen mit insgesamt schlechter Prognose. Die h{\"a}ufigsten Risikofaktoren f{\"u}r das Entstehen eines OSCCs sind dabei Alkohol- und Nikotinabusus. Die Vorstellung der Patient*innen erfolgt h{\"a}ufig erst in fortgeschrittenen Stadien, was lokale Destruktionen wie die Infiltration von Kieferknochen (kAD) bedingt. F{\"u}r die Festlegung des Tumorausmaßes und der Operationsplanung kommt daher der Detektion solch einer kAD eine besondere Bedeutung im Rahmen der Staginguntersuchungen beim OSCC zu. Die G{\"u}te der Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) bez{\"u}glich der Detektion einer kAD sind gut untersucht. Anders sieht es bei der Digitalen Volumentomographie (CBCT) aus. Sie scheint aufgrund des hohen Aufl{\"o}sungsverm{\"o}gens prima vista gut geeignet f{\"u}r die Detektion einer kAD beim OSCC zu sein, bisher fehlen jedoch Studien, die den Nutzen der CBCT bei der Detektion einer kAD belegen. Es ist daher Ziel vorliegender Arbeit, zu zeigen, dass die CBCT der CT und MRT bei der Detektion einer kAD nicht unterlegen ist. Im Rahmen vorliegender Arbeit wurden daher die CBCT-, CT- und MRT-Aufnahmen von 153 Patient*innen, die an einem OSCC erkrankt sind, mit einem 3-Punkte System (0 = keine kAD, 1 = kn{\"o}cherne Arrosion und 2 = kn{\"o}cherne Destruktion) nachuntersucht. Zur {\"U}berpr{\"u}fung der bildgebenden Verfahren wurde die histologische Untersuchung als Goldstandard oder ein Follow-Up {\"u}ber mindestens sechs Monate herangezogen. Das Ergebnis ergab f{\"u}r die CBCT eine Sensitivit{\"a}t von 95,6 \%, eine Spezifit{\"a}t von 87,0 \% und eine Accuracy von 89,5 \%. F{\"u}r die CT lagen diese Werte bei 84,4 \%, 91,7 \% und 89,0 \% und f{\"u}r die MRT bei 88,9 \%, 91,7 \% und 90,8 \%. Es konnte damit gezeigt werden, dass alle drei bildgebenden Verfahren mit hoher Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t eine kAD detektieren k{\"o}nnen. Kein Verfahren war einem anderen {\"u}ber- oder unterlegen. Die Haupthypothese vorliegender Arbeit, dass die CBCT weder der CT noch der MRT bei der Detektion einer kAD unterlegen ist, wurde best{\"a}tigt und angenommen. Die Daten sprechen weiter daf{\"u}r, dass die CBCT routinem{\"a}ßig zur Detektion einer kAD herangezogen werden kann. Dies ist besonders zu unterst{\"u}tzen, da die CBCT fr{\"u}hzeitig, im besten Fall bei Erstvorstellung der Patient*innen, durchgef{\"u}hrt werden und Aufschluss {\"u}ber das operative Ausmaß geben kann.}, subject = {Plattenepithelcarcinom}, language = {de} } @article{StockMoeckelZanderetal.2023, author = {Stock, Benjamin and M{\"o}ckel, Sigrid and Zander, Christine and Heinsen, Helmut and Bohnert, Simone and Bohnert, Michael}, title = {„Black esophagus" - zwei Obduktionsf{\"a}lle mit infekti{\"o}ser Beteiligung}, series = {Rechtsmedizin}, volume = {33}, journal = {Rechtsmedizin}, number = {3}, issn = {0937-9819}, doi = {10.1007/s00194-022-00593-x}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-325022}, pages = {206-210}, year = {2023}, abstract = {„Black esophagus" oder „akute {\"O}sophagusnekrose" (A{\"O}N) ist eine seltene Erkrankung, die sich makroskopisch durch eine zirkumferente Schwarzverf{\"a}rbung der {\"O}sophagusmukosa mit abruptem Ende am gastro{\"o}sophagealen {\"U}bergang auszeichnet. Die genaue Pathogenese ist unbekannt; es werden multifaktorielle Einfl{\"u}sse wie z. B. S{\"a}urereflux, Isch{\"a}mie und verringerte Schutzmechanismen der Mukosa als m{\"o}gliche Ursachen diskutiert. Vorgestellt werden 2 Obduktionsf{\"a}lle, die typische Befunde einer A{\"O}N aufwiesen. Zus{\"a}tzlich hatten Fall 1 eine Candida-Infektion und Fall 2 eine Appendizitis, sodass eine infekti{\"o}se Genese in beiden F{\"a}llen eine Rolle gespielt haben k{\"o}nnte.}, subject = {Histopathologie}, language = {de} } @article{StichtWeinreich2023, author = {Sticht, Oliver and Weinreich, Melina}, title = {Obdach, Speisung und Heilung. Zur Geschichte des Seelhauses an der Juliuspromenade in W{\"u}rzburg}, series = {W{\"u}rzburger Di{\"o}zesangeschichtsbl{\"a}tter}, volume = {86}, journal = {W{\"u}rzburger Di{\"o}zesangeschichtsbl{\"a}tter}, issn = {0342-3093}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-361319}, pages = {359-375}, year = {2023}, abstract = {Das 1379 gestiftete Seelhaus befindet sich seit 1587 an der heutigen Juliuspromenade in W{\"u}rzburg. Urspr{\"u}nglich zur Beherbergung bed{\"u}rftiger Reisender eingerichtet, entwickelte es sich seit dem 17. Jahrhundert zum Alterssitz f{\"u}r M{\"a}gde und Hausangestellte, bevor es im 19. Jahrhundert ganz aufgel{\"o}st wurde. Durch den Kauf der Hausnummern 9-11 durch die Oberzeller Schwestern 1927 erlebte sein karitativer Auftrag bis zur Zerst{\"o}rung am 16. M{\"a}rz 1945 eine Wiederbelebung.}, subject = {Seelhaus W{\"u}rzburg}, language = {de} } @phdthesis{Steingrueber2023, author = {Steingr{\"u}ber, Marcus}, title = {Die perkutane transluminale Zangenbiopsie bili{\"a}rer Strikturen: Eine neuartige Methode}, doi = {10.25972/OPUS-32172}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321721}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Das Ziel der Studie bestand darin, die Durchf{\"u}hrbarkeit, Effizienz und Sicherheit der perkutanen transluminalen Zangenbiopsie bei bili{\"a}ren Strikturen nach „Cross and push" Technik am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg zu evaluieren. Die Gewinnung der Zangenbiopsie bei den insgesamt 17 Patienten erfolgte an den baugleichen Angiographieeinheiten der interventionellen radiologischen Abteilung. Die Schaffung des bili{\"a}ren Zugangsweges wurde per Feinnadelpunktion oder {\"u}ber einen bereits einliegenden Drainagekatheter durchgef{\"u}hrt. Nach Vordirigieren einer armierten F{\"u}hrungsschleuse bis unmittelbar vor die Stenose wurden die Gewebeproben mittels Biopsiezange entnommen. Auf diese Weise sollte ein Abknicken des Instrumentariums durch die fibrotische Beschaffenheit der Striktur vermieden und so die Gewebegewinnung erleichtert werden. Im Anschluss folgten die PTCD-Neuanlage bzw. der Katheterwechsel sowie die histologische Auswertung der Zangenbiopsie. Die Dokumentation umfasste den technischen Erfolg, die Biopsieanzahl sowie -gr{\"o}ße, die Untersuchungs- und die Fluoroskopiezeit, das Dosisfl{\"a}chenprodukt, die Repr{\"a}sentativit{\"a}t der Biopsien und die Komplikationsrate. Die technische Erfolgsrate lag bei 100 \%. Bei zehn Patienten und Patientinnen (58,8 \%) wurde in der Zangenbiopsie ein Malignom best{\"a}tigt. Bei sieben Betroffenen (41,2 \%) ergab die Zangenbiopsie einen benignen Befund, wobei dieser in zwei F{\"a}llen (11,8 \%) falsch negativ war. Die Kriterien der Repr{\"a}sentativit{\"a}t wurden bei elf Patienten und Patientinnen (64,7 \%) erf{\"u}llt. Die mediane Biopsiezahl betrug 4 und die Biopsiegr{\"o}ße war 1 - 2 mm. Bei einer medianen Untersuchungszeit von 24 min bemaß sich die mediane Fluoroskopiezeit auf 7,6 min. Das mediane DAP f{\"u}r alle Interventionen betrug 2.593 μGym2. Zu einer Majorkomplikation kam es bei einer Patientin (5,9 \%). Bei der perkutanen transluminalen Zangenbiopsie nach „Cross and push" Technik handelt es sich um ein effektives und sicheres Verfahren zur histologischen Beurteilung bili{\"a}rer Strikturen mit einer moderaten Komplikationsrate. Die Anwendung sollte besonders bei proximalen Strikturen in Betracht gezogen werden, wenn die ERCP oder alternative Verfahren nicht erfolgreich waren und parallel eine Entlastung der Cholestase via PTCD intendiert oder bereits vorhanden ist. Zur weiteren Evaluation der Methode ist zuk{\"u}nftig die Betrachtung eines gr{\"o}ßeren Patientenkollektives n{\"o}tig. Um das Verfahren mit Alternativmethoden vergleichen zu k{\"o}nnen, bedarf es randomisierter kontrollierter Studien.}, language = {de} }