@phdthesis{Pfeuffer2009,
  author    = {Pfeuffer, Thomas},
  title     = {Synthese und Testung von Aza-Peptiden als Cystein- und Aspartat-Protease Inhibitoren sowie Kristallisation und Elektronendichtebestimmung von Aziridin-, Epoxid- und Michael-Akzeptor substituierten Bausteinen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-47792},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Proteasen als Peptid hydrolysierende Enzyme spielen eine essenzielle Rolle im Verlauf verschiedenster Erkrankungen, wie z.B. SARS, Malaria oder Alzheimer. Die irreversible Hemmung dieser Proteasen gilt somit als neues Konzept in der Wirkstoffentwicklung. Dabei ist es von immenser Bedeutung, die Interaktion der beteiligten Proteine zu kennen, um einen geeigneten Wirkstoff zu entwickeln. Ein Ziel dieser Arbeit war es, kleine elektrophile Bausteine wie Aziridine, Epoxide oder Akzetor-substituierte Olefine zu synthetisieren und zu kristallisieren. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Luger (FU Berlin) konnten mittels hochaufl{\"o}sender R{\"o}ntgenstrukturanalyse bei ulta-niedrigen Temperaturen die Elektronendichten von mehreren Protease-Inhibitor-Modell-Verbindungen bestimmt werden. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war ausgehend von bekannten aktiven Aziridinen, Epoxiden oder Michael-Systemen, azapeptidische Analoga darzustellen, welche durch ihre Hydrazid-Verkn{\"u}pfung eine bessere Hydrolysebest{\"a}ndigkeit gegen{\"u}ber enzymatischem Abbau bieten. Alle synthetisierten Verbindungen wurden in fluorimetrischen Enzym-Assays an acht Protesen (Cathepsin B, Cathepsin L, Falcipain 2, Rhodesain, SARS-CoV-Mpro, SARS-COV-plpro, SAP2 and Cathepsin D)getestet und die Hemmkonstanten bestimmt},
  subject      = {Azapeptide},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Muth2004,
  author    = {Muth, Mathias},
  title     = {Synthese und Charakterisierung allosterer Modulatoren muscarinischer M2-Rezeptoren : Strukturvariationen der Bis(ammonium)alkan-Verbindung W84},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8839},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Charakterisierung allosterer Modulatoren muscarinischer Rezeptoren. Allostere Modulatoren binden an einer topographisch anderen Stelle am Rezeptor als klassische orthostere Liganden und sind so in der Lage, die Dissoziation und die Assoziation orthosterer Agonisten und Antagonisten zu beeinflussen. Die f{\"u}nf Subtypen des Muscarinrezeptors M1-M5 unterscheiden sich vor allem in der Aminos{\"a}uresequenz der in den {\"a}ußeren Bereichen des Rezeptorproteins vorhandenen Loops, w{\"a}hrend sie im Bereich des Rezeptorkanals, wo die orthostere Bindungsstelle lokalisiert ist, eine hohe Sequenzhomologie aufweisen. Die gemeinsame Bindungsstelle allosterer Modulatoren des M2-Rezeptors befindet sich im weniger konservierten extrazellul{\"a}ren Bereich. Somit sind allostere Modulatoren in der Lage, spezifisch an einen der Rezeptorsubtypen zu binden. Als Leitstruktur zum Entwurf der im Rahmen dieser Arbeit synthetisierten Verbindungen diente die Bis(ammonium)alkanverbindung W84. {\"U}ber Weg A wurden Phthals{\"a}ure- bzw. Naphthals{\"a}ureanhydridderivate in einer Kondensationsreaktion mit dem entsprechenden N,N-Dimethylpropan-1,3-diaminderivat zum jeweiligen Phthalimidopropylaminderivat umgesetzt. Durch die Reaktion von zwei {\"A}quivalenten des Amins mit einem {\"A}quivalent 1,6-Dibromhexan wurden dann die symmetrischen W84-Derivate erhalten. Um die unsymmetrischen W84-Derivate zu erhalten, musste zun{\"a}chst das jeweilige Phthalimidopropylamin einseitig durch 1,6-Dibromhexan alkyliert werden. Im letzten Schritt wurden {\"a}quimolare Mengen der alkylierten Verbindung und eines Phthalimidopropylamins umgesetzt. Da sich im Laufe der Arbeit die Methylierung an Position 2 der Propylketten als kritische Position zur Beeinflussung der Gleichgewichtsbindung herausstellte, wurden Verbindungen hergestellt, die an den Propylketten Alkylgruppen verschiedener L{\"a}nge tragen. Aus diesem Grund wurde Syntheseweg B entwickelt. Zun{\"a}chst wurden in mehreren Stufen, ausgehend von Malons{\"a}urediethylester, einfach und zweifach mit Alkylgruppen substituierte 1,3-Dibrompropanderivate hergestellt. Diese wurden dann mit Kaliumphthalimid zu den jeweiligen 3-Brompropylphthalimidderivaten umgesetzt. Zwei {\"A}quivalente dieser 3-Brompropylphthalimide reagierten mit einem {\"A}quivalent N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6-hexandiamin zu den entsprechenden symmetrischen W84-Derivaten. Ein weiteres Ziel der Arbeit bestand darin, stark fluoreszierende W84-Derivate herzustellen. Die fluoreszierenden Eigenschaften N-substituierter Naphthalimide k{\"o}nnten zur direkten Charakterisierung allosterer Interaktionen oder zur Verfolgung des „Rezeptor-Traffickings" mittels Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie genutzt werden. Deshalb wurden in Position 3 und 4 des Naphthalimidringes des potentesten allosteren Modulators Aminogruppen eingef{\"u}hrt. Hexamethonio-Derivate beeinflussen in nennenswertem Maße bisher nur die Bindung von Antagonisten am M2-Rezeptor. Da die allostere und die orthostere Bindungsstelle r{\"a}umlich nahe zusammenliegen, wurde der Versuch unternommen, einen orthosteren Agonisten und einen allosteren Modulator in einem Molek{\"u}l miteinander zu verkn{\"u}pfen. Es wurden zw{\"o}lf Hybridmolek{\"u}le aus einem Teil des hochaffinen allosteren Modulators 3a und Derivaten des Muscarinagonisten Oxotremorin-M, verbunden durch aliphatische Spacer verschiedener L{\"a}nge, hergestellt. In pharmakologischen Testungen soll aufgekl{\"a}rt werden, ob es m{\"o}glich ist, mit einem Agonist/Alloster-Hybridmolek{\"u}l gleichzeitig die orthostere und die allostere Bindungsstelle zu besetzen. Die pharmakologische Testung der synthetisierten Verbindungen erfolgte durch Radioligandbindungsstudien. Der allostere Effekt der Testsubstanzen wurde indirekt {\"u}ber die Verz{\"o}gerung der Dissoziation des radioaktiv markierten orthosteren Antagonisten [3H]N-Methylscopolamin bestimmt. Alle bisquart{\"a}ren Testverbindungen weisen deutlich h{\"o}here Affinit{\"a}tswerte als die Leitstruktur W84 auf. Die 1,8-Naphthalimid-substituierten Verbindungen mit gleichzeitiger zweifacher Methylierung erwiesen sich als hochaffin und zugleich positiv kooperativ. Die wirksamste Verbindung dieser Serie ist Verbindung 3a (Naphmethonium), deren Affinit{\"a}t zum NMS-besetzten Rezeptor im einstelligen nanomolaren Bereich liegt (pEC50 = 8.36). Somit stellt Naphmethonium den potentesten in der Literatur bekannten allosteren Modulator des M2 Rezeptors dar. Mittels QSAR-Analysen wurden die ermittelten Affinit{\"a}ten zum freien und zum NMS-besetzten Rezeptor in Zusammenhang mit verschiedenen physikochemischen Parametern gebracht. Die Affinit{\"a}t zum NMS-besetzten Rezeptor der Verbindungen der Serie 2 l{\"a}sst sich mit hoher G{\"u}te durch das Volumen eines lateralen N-Methylimids in Kombination mit der benachbarten Dimethylierung der Propylkette beschreiben. Somit wird deutlich, dass zur Erzielung von positiver Kooperativit{\"a}t die Kombination aus einem hochaffinen aromatischen Imid in direkter Nachbarschaft zu einer 2,2-Alkylpropylkette essentiell ist.},
  subject      = {Muscarinrezeptor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Imbusch2001,
  author    = {Imbusch, Ruth},
  title     = {Phytoprostane F1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1182238},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Isoprostane F2 sind Autoxidationsprodukte der Arachidons{\"a}ure, die {\"u}ber radikal-katalysierte Oxidation entstehen. Bei einigen Erkrankungen im Tier konnte gezeigt werden, daß die Konzentration von Isoprostanen F2 mit dem verst{\"a}rkten Vorkommen von freien Radikalen korreliert, weshalb Isoprostane heute als Marker des oxidativen Streß genutzt werden. Dar{\"u}ber hinaus weisen einige Isoprostane eine biologische Aktivit{\"a}t auf, weshalb sie heute als Signalstoffe des oxidativen Streß im Tier diskutiert werden. Pflanzen hingegen k{\"o}nnen keine Isoprostane F2 synthetisieren, da ihnen der Precursor Arachidons{\"a}ure fehlt. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, daß analog zu den Isoprostanen F2 Phytoprostane F1 in Pflanzen aus Linolens{\"a}ure gebildet werden. Hierf{\"u}r wurden HPLC- und Gaschromatographie-Massenspektroskopie-Methoden entwickelt, die eine Quantifizierung von Phytoprostanen F1 in Pflanzen erm{\"o}glichten. In frischen Pflanzenorganen wurden Phytoprostane F1 sowohl in freier als auch in veresterter Form detektiert. Dar{\"u}ber hinaus stieg die Konzentration sowohl freier als auch veresterter Phytoprostane F1 in Pfefferminzbl{\"a}ttern nach Verwundung und in pflanzlichen Zellkulturen nach Zusatz von Agentien, von denen bekannt ist, daß sie pflanzliche Zellen oxidativ sch{\"a}digen, an. In getrockneten Pflanzenmaterialien wurden extrem hohe Konzentrationen an Phytoprostanen F1 quantifiziert. Daher steht die Vermutung nahe, daß Phytoprostane F1 {\"a}hnlich wie die Isoprostane F2 im Tier als sensitiver Marker der oxidativen Zellverletzung in der Pflanze eingesetzt werden k{\"o}nnen. Dar{\"u}ber hinaus konnte gezeigt werden, daß der Zusatz von Phytoprostanen F1 zu Eschscholzia californica-, Crotalaria cobalticola- and Thalictrum tuberosum-Zellsuspensionskulturen zu einer Phytoalexinakkumulation f{\"u}hrte.},
  subject      = {Pflanzen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{KittisakSripha2003,
  author    = {Kittisak Sripha,},
  title     = {NOVEL HETEROCYCLIC RING SYSTEMS DERIVED FROM CARACURINE V AS LIGANDS FOR THE ALLOSTERIC SITE OF MUSCARINIC M 2 RECEPTORS},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-6841},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Gebiet allosterischer Modulation des muscarinischen M2 Rezeptors. Allosterische Liganden beeinflussen das Bindungsverhalten eines orthosterischen Liganden (Agonisten oder Antagonisten) an die klassische Bindungsstelle des muscarinischen Rezeptors, indem sie seine Affinit{\"a}t entweder erh{\"o}hen(positive Kooperativit{\"a}t) oder erniedrigen (negative Kooperativit{\"a}t). Die allosterische Bindungsstelle befindet sich extrazellul{\"a}r am Eingang der Rezeptor-Bindungstasche. Sie ist weniger konserviert als die orthosterische Bindungsdom{\"a}ne, die tiefer im Rezeptorkanal zwischen den sieben transmembranalen Dom{\"a}nen lokalisiert ist. Demzufolge ist die Entwicklung subtyp-spezifischer allosterisch wirkenden Liganden leichter als subtypspezifischer Agonisten oder Antagonisten. Die Subtypselektivit{\"a}t kann dar{\"u}ber hinaus {\"u}ber unterschiedliche Kooperativit{\"a}ten zwischen dem orthosterischen und allosterischen Liganden an verschiedenen muscarinischen Subtypen erreicht werden. Ein am M1-Rezeptor mit Acetylcholin positiv kooperativer allosterer Modulator, der sich an anderen muscarinischen Subtypen neutral kooperativ verh{\"a}lt, k{\"o}nnte z.B. f{\"u}r die Therapie von Morbus Alzheimer eingesetzt werden. Bisquart{\"a}re Ammoniumsalze des Strychnos-Alkaloids Caracurin-V geh{\"o}ren zu den potentesten allosterischen M2-Liganden. Die relative Stellung der aromatischen Indolringe und der Abstand zwischen den positiv geladenen Stickstoffatomen (ca. 10) in dem sehr starren Caracurin-V-Ringsystem definieren den Pharmakophor f{\"u}r potente allosterische Modulatoren. Caracurin-V-Salze sind strukturell sehr verwandt mit den starken Muskelrelaxantien Toxiferin-I und Alcuronium und besitzen vermutlich selbst neuromuskul{\"a}r-blockierende Eigenschaften, was ihre Anwendung in der pharmakologischen Forschung einschr{\"a}nken w{\"u}rde. Reduktion des Caracurin-V-Ringsystems auf die wesentlichen Pharmakophorelemente k{\"o}nnte zu allosterisch wirksamen Verbindungen mit vernachl{\"a}ssigbarer muskelrelaxierender Wirkung f{\"u}hren. Ziel dieser Arbeit war die Synthese und pharmakologische Testung von Derivaten eines neuen, von Caracurin V abgeleiteten, heterocyclischen Ringsystems. Das neue gew{\"u}nscht 6,7,14,15-Tetrahydro[1,5]diazocino[1,2-a:6,5-a]-diindole-Ringsystem(6) wurde in einer intermolekularen N-Alkylierung von zwei Molek{\"u}len Bromethylindol 5 aufgebaut. Die Ausgangsverbindung 5 konnte aus dem Indolylessigs{\"a}uremethylester 3 durch Reduktion der Estergruppe zum Alkohol und anschließende Substitution durch Brom dargestellt werden. Der bekannte Ester 3 wurde ausgehend von Tryptamin erhalten. Die dreistufige Synthese umfasste N-Dibenzylierung, Einf{\"u}hrung der Malonestergruppe am C-2 von Indol und anschließende Demethoxycarbonylierung. Die Totalsynthese des neuen Pentacyclus ist im Schema 24 dargestellt. Die 3D-Struktur des neuen Ringger{\"u}stes konnte mit Hilfe von NMR-Spektroskopie und semiempirischen Rechnungen (AM1) aufgekl{\"a}rt werden. Verbindung 6 liegt in L{\"o}sung in einer verdrehten Wanne-Konformation mit unsymmetrisch angeordneten Seitenketten vor. Um den Einfluss der Seitenkettenl{\"a}nge des neuen Ringsystems auf die allosterische Wirksamkeit zu untersuchen, war es geplannt, die Ethylamin-Gruppen durch Methylamin-Einheiten zu ersetzen. Der entsprechende Syntheseplan bestand darin, das unsubstituierte Ringsystem in einer doppelten Mannich-Reaktion zu aminomethylieren. Der Ausgangsstoff f{\"u}r die Dimerisierung, Bromethylindol 32, wurde aus Indol-2-carbons{\"a}ure hergestellt. Die Synthese umfasste folgende Reaktionsschritte: Reduktion der Carboxylgruppe und Benzoylierung des resultierenden Alkohols, nucleophile Substitution mit Kaliumcyanid, alkalische Hydrolyse des Cyanids zu Indolacetessigs{\"a}ure, erneute Reduktion zum Alkohol und abschließende Substitution mit Brom. Da Dimerisierungsversuche von 32 nur zur Bildung des HBr-Eliminierungsproduktes 33 f{\"u}hrten, wurde das entsprechende Tosylat als Ausgangsstoff eingesetzt. {\"U}berraschenderweise entstand nicht das erwartete Diazocinodiindol-Ringger{\"u}st, sondern ausschließlich ein isomeres, noch nicht bekanntes 6,7,14,15-Tetrahydro-15aH-azocino[1,2-a:6,5-b]diindol-Ringsystem 35. Die Bildung des neuen unsymmetrischen Ringsystems ist auf den ambidenten Charakter des Indolylanions zur{\"u}ckzuf{\"u}hren, das entweder am Sticksoff oder an C3 alkyliert werden kann. Umsetzung von 35 nach Mannich lieferte das bisaminoalkylierte Produkt 37, neben einer kleinen Menge der monoalkylierten Verbindung 36. Die Totalsynthese des zweiten Ringsystems ist im Schema 25 dargestellt. Um potentere Verbindungen zu erhalten, wurden beide Endstufen 6 bzw. 37 mit Methyliodid zu 14 bzw. 38 quaternisiert. 37 wurde zus{\"a}tzlich mit Allylgruppen zu 39 substituiert. Die pharmakologische Testung von 14, 37, und 38 erfolgte {\"u}ber Radioligandbindungsstudien an Membransuspensionen der Herzventrikel des Hausschweins. Der allostere Effekt der Testverbindungen wurde {\"u}ber die Hemmung der Dissoziation von [3H]-N-Methylscopolamin([3H]-NMS) von den damit ges{\"a}ttigten Rezeptoren gemessen. Die erhaltenen EC50,diss-Werte geben die Konzentration des allosteren Modulators an, bei der die [3H]-NMS-Dissoziation auf die H{\"a}lfte des Kontrollwertes reduziert ist. Sie sind ein Maß f{\"u}r die Affinit{\"a}t der Testsubstanzen zur allosterischen Bindungsstelle des M2 Rezeptors. F{\"u}r die einzige Verbindung mit dem Diazocinodiindole-Ringsystem 14 wurde ein EC50,diss-Wert von 54 nM gemessen. Da 14 {\"u}ber vier Benzylsubstituenten verf{\"u}gt, kann seine Bindungsaffinit{\"a}t am besten mit der von Dibenzylcaracurinium-Dibromid verglichen werden, die ganz {\"a}hnlich ist (69 nM). Aufgrund der Tatsache, dass die Verkleinerung des NSubstituenten am Caracurin-V-Ger{\"u}st zur erheblichen Steigerung der allosterischen Potenz f{\"u}hrte, ist zu erwarten, dass der Austausch der volumin{\"o}sen Benzylgruppen von 14 durch z.B. Methyl- oder Allylsubstituenten, eine deutliche Affinit{\"a}tssteigerung bewirken w{\"u}rde. Damit scheint die allosterische Potenz des neuen Ringsystems mindestens genauso gut zu sein, wie die von Caracurin V. Die beiden Vertreter des Azocinodiindol-Ringsystems, 38 und 39, sind bereits mit den Gruppen substituiert, die die beste allosterische Potenz bei dem Caracurin-V-Ringsystem zeigten (Methyl- und Allyl). Ihre EC50,diss-Werte (35 nM f{\"u}r 38, 48 nM f{\"u}r 39) sprechen jedoch f{\"u}r eine ca. 4-fach schw{\"a}chere Bindungsaffinit{\"a}t als die der entsprechenden Caracurine, was vermutlich auf einen anderen Abstand zwischen den quart{\"a}ren Stickstoffatomen und eine andere relative Stellung der Indolaromaten in den beiden Ringsystemen zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Anders als die entsprechenden Caracurin-V-Salze, sind 38 und 39 negativ kooperativ mit dem Antagonisten [3H]NMS. Zusammenfassend l{\"a}sst sich feststellen, dass von den beiden neu synthetisierten heterocyclischen Ringsystemen das direkt von Caracurin V abgeleitete Tetrahydro- [1,5]diazocino[1,2-a:6,5-a]diindol eine bessere und vielversprechende Leitstruktur f{\"u}r die Entwicklung neuer potenter allosterischen Liganden des M2-Rezeptors darstellt. Weitere synthetische Arbeiten an dem Ringsystem wie z.B. Variation des Sticksstoffsubstituenten und der Seitenkettenl{\"a}nge sollten zu einer Steigerung der Bindungsaffinit{\"a}t in den subnanomolaren Bereich f{\"u}hren. Dar{\"u}ber hinaus sind die Ergebnisse der pharmakologischen Testung an dem muskul{\"a}ren Typ des nicotinischen Acetylcholinrezeptors abzuwarten.},
  subject      = {Muscarinrezeptor},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Markl2011,
  author    = {Markl, Christian},
  title     = {Neue mono- und dimere Melatonin-Analoga als subtypselektive Liganden der Melatoninrezeptoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54618},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese von Liganden der Melatonin-Rezeptoren (MR). Die zwei humanen MR-Subtypen, MT1 und MT2, geh{\"o}ren zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Als „Schlafhormon" wirkt es schlafinduzierend und vermittelt den circadianen Rhythmus. Zum genauen Verst{\"a}ndnis der physiologischen Funktionen der MT1- und MT2-Rezeptoren ist die Verf{\"u}gbarkeit von subtypselektiven MR-Liganden unentbehrlich. Zum Design von MT2-selektiven MR-Liganden modifizierte man die Melatonin-Grundstruktur durch formale Substitution in 2-Stellung, z.B. mit dem 2-Methylen-N-methyl-anilin- oder 2-Methylen-1´-indol-Rest. Weiterhin wurden trizyklische Derivate mit 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrazino[1,2-a]indol- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-Grundger{\"u}st hergestellt. Das Synthesekonzept f{\"u}r dieses Teilprojekt basierte auf dem Synthesebaustein 3-Cyanomethyl-5-methoxy-1H-indol-2-carbons{\"a}ure. Da bislang nur wenige MT1-selektive MR-Liganden bekannt sind, wurde zur Untersuchung der Voraussetzung f{\"u}r MT1-Selektivit{\"a}t, die 5-Methoxygruppe von Melatonin formal durch Phenylalkyloxy-Reste verschiedener Kettenl{\"a}ngen substituiert. Die Synthese der Derivate erfolgte ausgehend von N-Acetylserotonin. Als Referenzverbindung wurde der bis heute MT1-selektivste MR-Antagonist (Descamps-Francois et al. 2003) hergestellt. Zu dessen Synthese ben{\"o}tigte man Agomelatin als Ausgangsverbindung. Eine neuartige vierstufige Route zu Agomelatin wurde daher entwickelt. Die Testung der Referenzverbindung ergab eine drastische Abweichung vom Literaturwert, da diese als nahezu unselektiv getestet wurde. Unter den O-Phenylalkyl-N-Acetylserotonin-Derivaten wurden zwei Verbindungen mit einer 11-fachen MT1-Selektivit{\"a}t getestet. Zur Absicherung der Reinheit wurden die Verbindungen mit RP-HPLC untersucht. Schließlich wurden noch melatoninerge Dimere mit einem 1-1´, 1-2´ und 5-5´ Verkn{\"u}pfungsmuster hergestellt.},
  subject      = {G-Protein gekoppelte Rezeptoren},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Attia2003,
  author    = {Attia, Mohamad Ibrahim},
  title     = {Design, synthesis and pharmacological evaluation of certain GABAB agonists},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7551},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war die Synthese von (RS)-5-Amino-3-aryl(methyl)-pentans{\"a}ure Hydrochloride, 3-Aminomethyl-5-chlor-benzols{\"a}ure Hydrochlorid und(RS)-4-Amino-3-(4´-ethynyl(jod)-phenyl)-butans{\"a}ure Hydrochloride und die Testung der pharmakologischen Aktivit{\"a}t dieser Verbindungen. Die synthetisierten Verbindungen wurden als GABAB-Rezeptor Agonisten, in einem auf Ca2+-Messungen basierenden Funktional-Assay (in vitro tsA Zellen mit GABAB1b/GABAB2/G\&\#945;q-z5 transfektiert), getestet und daraus ein Struktur-Aktivit{\"a}ts Modell abgeleitet. Im allgemein Teil dieser Arbeit wird ein {\"U}berblick, {\"u}ber die Neurotransmitter- Rezeptoren (Liganden gesteuerte Ionen-Kanal-Rezeptoren und G Protein-gekoppelte Rezeptoren) des zentralen Nervensystems und deren Agonisten und Antagonisten, gegeben. Eine ausf{\"u}hrliche Diskussion zur Synthesestrategie der Verbindungen der Zwischenstufen und der Ausgangsmaterialien wird in den Schemata 2-6 beschrieben. Die synthetisierten Verbindungen wurden als GABAB Agonisten gepr{\"u}ft. Zus{\"a}tzlich wurden diese im 3D Homologie Modell mit FlexiDock Programm gedockt. Daraus wurde ein Modell zur Voraussage der Aktivit{\"a}t von Analogen und Homologen des Baclofens abgeleitet. Letztendlich wurde ein Pharmakophor-Modell f{\"u}r GABAB Agonisten mit DISCO (DIStance COmparisons) Programm erstellt.},
  subject      = {Baclofen},
  language  = {en}
}