@phdthesis{Lausenmeyer2015,
  author    = {Lausenmeyer, Eva Maria},
  title     = {Einfluss von Fractalkin und mfg-e8 auf die Thrombozytenaktivierung und ihre Interaktion mit pharmakologischen Thrombozytenaggregationshemmern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-134469},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Die genauen Mechanismen der fr{\"u}hen Atheroskleroseentstehung sind Thema intensiver Forschungsarbeit. Hierbei hat sich in den letzten Jahren eine zunehmend wichtige Rolle f{\"u}r Thrombozyten herauskristallisiert. Sie spielen nicht nur in der H{\"a}mostase, sondern auch bei immunologischen und entz{\"u}ndlichen Erkrankungen eine wichtige Rolle. Aktivierte Blutpl{\"a}ttchen interagieren auf vielf{\"a}ltige Weise mit unterschiedlichen Zellen ihrer Umgebung - Endothelzellen, glatten Muskelzellen oder Leukozyten - wodurch es auf beiden Seiten zur Freisetzung von Botenstoffen und nachfolgend zur Aktivierung diverser Signalwege kommt. Auf der Thrombozytenoberfl{\"a}che finden sich u.a. Rezeptoren f{\"u}r das Chemokin Fractalkin (CX3CL1). Dieses wurde bereits mit Thrombozytenaktivierung und Leukozytenadh{\"a}sion am Endothel in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass der thrombozyt{\"a}re ADP-Rezeptor P2Y12 und der Rezeptor f{\"u}r Fractalkin, CX3CR1, eine {\"a}hnliche intrazellul{\"a}re G-Protein-Kopplung und Signalkaskade aufweisen, die in der Aktivierung der PI3K m{\"u}ndet. Der Effekt ist unabh{\"a}ngig von einer ADP-Zugabe und wird {\"u}ber G vermittelt, so dass hier{\"u}ber eine Blockung des P2Y12-Rezeptors durch z.B. Clopidogrel umgangen werden k{\"o}nnte. Des Weiteren ist bekannt, dass Fractalkin die Expression des Glykoproteins mfg-e8 beeinflusst. Inwiefern mfg-e8 einen Einfluss auf Thrombozyten hat, ist bislang nur unzureichend erforscht. In der vorliegenden Arbeit konnte eine proaktivierende Wirkung von mfg-e8 auf Thrombozyten nachgewiesen werden: Sowohl im Western blot (Aktivierung der PI3K) wie auch durchflusszytometrisch (Aktivierung des GPIIb/IIIa). Unter arteriellen Flussbedingungen schw{\"a}chte mfg-e8 die Bindung von Thrombozyten an Fibrinogen-beschichtete Oberfl{\"a}chen ab. Welche Rezeptoren an dieser Interaktion beteiligt sind, ist derzeit nicht gekl{\"a}rt. Sowohl mfg-e8 als auch Fractalkin stellen interessante, thrombozytenaktivierenden Substanzen dar, deren Einfluss aufeinander und auf das Gef{\"a}ßsystem weiterf{\"u}hrender Untersuchung bedarf.},
  subject      = {Thrombozytenaggregationshemmung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{BeckgebKnoll2015,
  author    = {Beck [geb. Knoll], Carolin},
  title     = {Die polyklonale Aktivierung regulatorischer T-Zellen durch einen CD28-spezifischen superagonistischen monoklonalen Antik{\"o}rper reduziert die Arteriosklerose in \(T_{reg}\) defizienten ApoEko-M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-122633},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Die Arteriosklerose ist ein chronisch entz{\"u}ndlicher Prozess der Gef{\"a}ßwand, in dem CD4+CD25+FoxP3+ regulatorische T-Zellen („\(T_{reg}\)") eine atheroprotektive Rolle spielen. Durch exogenen \(T_{reg}\)-Transfer konnten andere Gruppen eine Reduktion der Arteriosklerose nachweisen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Aktivit{\"a}t der endogenen Treg durch spezielle Antik{\"o}rper modifiziert, ihr Einfluss auf die Entwicklung arteriosklerotischer Plaques in ApoEko-M{\"a}usen untersucht sowie eine m{\"o}gliche Abh{\"a}ngigkeit dieser Wirkung vom zellul{\"a}ren Immunstatus des Wirts gepr{\"u}ft. Im Abstand von 28 Tagen wurde weiblichen ApoEko-M{\"a}usen zweimal der CD28-spezifische superagonistische monoklonale Antik{\"o}rper D665 injiziert, um eine polyklonale Vermehrung ihrer \(T_{reg}\) anzuregen. In einer zweiten Versuchsreihe wurden endogene \(T_{reg}\) zweimal im Abstand von 28 Tagen durch Gabe eines CD25-spezifischen Antik{\"o}rpers (PC61) zun{\"a}chst depletiert und jeweils 7 Tage sp{\"a}ter durch D665 geboostert, um den Effekt der \(T_{reg}\) auf ein initial Treg defizientes Tiermodell zu testen. Verglichen wurde mit der alleinigen Treg-Depletion durch PC61 sowie mit einem Kontrollantik{\"o}rper (Isotyp-IgG, MOPC). Die Quantifizierung der Arterioskleroseentwicklung erfolgte mittels Planimetrie der Plaquefl{\"a}che der Aorta. Die Wirksamkeit der Antik{\"o}rper auf die \(T_{reg}\)-Konzentrationen wurde mittels FACS-Analysen aus Blut und Milz untersucht. Nach alleiniger \(T_{reg}\)-Amplifikation durch D665-Injektion zeigte sich kein Unterschied in der prozentualen Plaquefl{\"a}che im Vergleich zur Kontrollgruppe. Auch eine alleinige Depletion mit PC61 zeigte keine Ver{\"a}nderungen in der L{\"a}sionsfl{\"a}che. Durch Kombination beider Antik{\"o}rper jedoch kam es nach Treg-Depletion mittels PC61, gefolgt von Treg-stimulierender D665-Behandlung, zu einer signifikanten Verminderung der prozentualen Plaquefl{\"a}che der Aorta um 32,02\% im Vergleich zur MOPC Kontrolle und um 28,73\% im Vergleich zur alleinigen \(T_{reg}\)-Depletion mit PC61+MOPC. Die FACS-Analysen best{\"a}tigten eine signifikante Depletion durch PC61-Injektion sowie eine signifikante Zunahme der Treg eine Woche nach D665-Injektion. Die Stimulation regulatorischer T-Zellen in einem Treg-defizienten arteriosklerotischen Tiermodell reduzierte die aortale arteriosklerotische L{\"a}sionsfl{\"a}che signifikant. In der immunkompetenten ApoEko Maus jedoch bewirkte die alleinige Vermehrung oder die alleinige Depletion regulatorischer T-Zellen keine messbare Ver{\"a}nderung in der Plaqueentwicklung. Diese Arbeit zeigt, dass ein Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit regulatorischer T-Zellen und der inflammatorischen Ver{\"a}nderung der Gef{\"a}ßwand besteht.},
  language  = {de}
}