@phdthesis{Wiest2015,
  author    = {Wiest, Johannes},
  title     = {Synthese und Charakterisierung neuer Ionischer Fl{\"u}ssigkeiten zur Verbesserung der Aufl{\"o}sungsrate und L{\"o}slichkeit eines schwer wasserl{\"o}slichen Wirkstoffes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-121733},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Ionische Fl{\"u}ssigkeiten (engl. Ionic Liquids = IL) sind organische Salze mit einem Schmelzpunkt von unter 100 °C und bieten einen interessanten Ansatz um die orale Bioverf{\"u}gbarkeit von schlecht wasserl{\"o}slichen Arzneistoffen zu verbessern. Aufgrund seiner schlechten Wasserl{\"o}slichkeit wurde aus dem Wirkstoff BGG492 der Novartis AG eine Ionische Fl{\"u}ssigkeit (IL) mit dem sterisch anspruchsvollen Gegenion Tetrabutylphosphonium hergestellt. Die IL ist ein amorpher, glasartiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 57 °C. Die freie S{\"a}ure (FS), das Kaliumsalz (BGG-K+) und die IL (siehe Abb. 69) wurden in festem Zustand mittels polarisationsmikroskopischen Aufnahmen, R{\"o}ntgen-Pulverdiffraktometrie, R{\"o}ntgenkristallstrukturanalysen, Infrarot-Spektroskopie und Festk{\"o}rper-NMR-Spektroskopie untersucht. Der ionische Charakter der IL in festem Zustand konnte mittels Bandenverschiebung der deprotonierten Sulfonamidgruppe im IR-Spektrum best{\"a}tigt werden. In der R{\"o}ntgenkristallstrukturanalyse konnte gezeigt werden, dass sich die Molek{\"u}le der FS in Schichten anordneten, in denen jedes Molek{\"u}l mit vier Nachbarmolek{\"u}len {\"u}ber Wasserstoffbr{\"u}cken verbunden war. Das BGG-K+ kristallisierte als Monohydrat. In dieser Kristallstruktur bildeten die Kaliumkationen in der bc-Ebene mit den BGG-Anionen ober- und unterhalb Schichten. Im Gegensatz zu der FS waren keine intermolekularen Wasserstoffbr{\"u}cken zu beobachten. Die 15N-Festk{\"o}rper-NMR-Spektren des BGG-K+ und der IL zeigten die gleiche chemische Verschiebung f{\"u}r den unsubstituierten Stickstoffes N-1' der Pyrazolgruppe und belegten somit ebenfalls die ionische Struktur der IL im festen Zustand. Die amorphe Struktur der IL wurde mittels R{\"o}ntgen-Pulverdiffraktometrie und Polarisationsmikroskop best{\"a}tigt und eine fl{\"u}ssigkristalline Phase konnte ausgeschlossen werden. Die IL zeigte im Vergleich zu der FS eine 700-fach schnellere Aufl{\"o}sungsrate J und eine signifikante Verl{\"a}ngerung der Dauer der {\"U}bers{\"a}ttigung in w{\"a}ssriger L{\"o}sung. Der sprunghafte Anstieg der Kon-zentration in L{\"o}sung („spring") und die Dauer der {\"U}bers{\"a}ttigung („parachute") wurden mittels photometrischen und potentiometrischen Titrationen untersucht. Mit Hilfe der NMR-Spektroskopie konnte der Mechanismus der {\"U}bers{\"a}ttigung aufgekl{\"a}rt werden. Das sterisch anspruchsvolle Gegenion Tetrabutylphosphonium verhinderte die Protonierung der deprotonierten Sulfonamidgruppe von BGG. In L{\"o}sung kam es zur Bildung von Aggregaten („Cluster"), in die sich das Gegenion teilweise einlagerte. Nach der Protonierung und der Bildung von Kristallisationskeimen pr{\"a}zipitierte die ungeladenen FS und der metastabile Zustand der {\"U}bers{\"a}ttigung („parachute") brach zusammen. Um den Einfluss der Struktur des Gegenions auf die Aufl{\"o}sungsrate und die Dauer der {\"U}bers{\"a}ttigung zu untersuchen, wurden ca. 40 Phosphonium- und Ammonium-Kationen synthetisiert. Die Schmelzpunkte der Phosphonium- und Ammonium-Salze wurden mittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC) ermittelt. F{\"u}r das Phosphonium-Salz P3332OH-Bromid konnte eine enantiotrope Umwandlung der Modifikationen mittels temperaturabh{\"a}ngiger XRPD-Messungen best{\"a}tigt werden. Die Zelltoxizit{\"a}ts-Untersuchungen der Phosphonium- und Ammonium-Salze an humanen Leberzellen (HepG2), Nierenzellen (HEK 293T) und murinen Makro-phagenzellen (J774.1) zeigten, dass mit h{\"o}herer Lipophilie die Zelltoxizit{\"a}t zunahm. Polare Kationen zeigten keine Zytotoxizit{\"a}t (IC50 > 1000 µM). Die Zelltoxizit{\"a}t der Ammonium-Salze war im direkten Vergleich mit den Phosphonium-Salzen etwas geringer. Die synthetisierten Phosphonium- und Ammonium-Salze, die als Chloride-, Bromide- und Iodide vorlagen, wurden durch Anionenaustausch in Hydroxide umgewandelt. Die Ionischen Fl{\"u}ssigkeiten wurden in einer S{\"a}ure-Base-Reaktion mit der freien S{\"a}ure des BGG-Molek{\"u}ls und den Hydroxiden hergestellt. Der ionische Charakter konnte mittels Bandenverschiebung der deprotonierten Sulfonamidgruppe im IR-Spektrum best{\"a}tigt werden. Die Substanzen waren amorph (XRPD) und die Glas{\"u}bergangstemperaturen (DSC) bewegten sich f{\"u}r die Mono-Kationen im Bereich zwischen 40 °C - 97 °C, f{\"u}r Dikationen 81 °C - 124 °C und f{\"u}r Trikationen 124 °C - 148 °C. Damit erf{\"u}llten einige Substanzen die Definition einer Ionischen Fl{\"u}ssigkeit nicht (Smp. < 100 °C) und wurden daher als Niedrig-Gitter-Enthalpie-Salze (low lattice enthalpy salt = LLES) bezeichnet. Die ILs und LLES zeigten signifikante Unterschiede in der Aufl{\"o}sungsrate J, der {\"U}bers{\"a}ttigungszeit und der Wasserdampfsorption. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass allein durch die Auswahl des Gegenions wichtige Parameter f{\"u}r die orale Bioverf{\"u}gbarkeit gesteuert werden k{\"o}nnen. Durch diesen Ansatz war es m{\"o}glich, aus dem sehr schlecht wasserl{\"o}slichen Arzneistoff BGG492 Ionische Fl{\"u}ssigkeiten bzw. LLES herzustellen, die sich drastisch schneller aufl{\"o}sten und teilweise {\"u}ber mehrere Stunden {\"u}bers{\"a}ttigte L{\"o}sungen bildeten. Insgesamt zeigte sich, dass durch eine Zunahme der Polarit{\"a}t des Gegenions eine gr{\"o}ßere Aufl{\"o}sungsrate J und eine geringere Zelltoxizit{\"a}t erzielt werden konnten. Jedoch verringerte sich dadurch die Dauer der {\"U}bers{\"a}ttigung in L{\"o}sung und erh{\"o}hte die Hygroskopizit{\"a}t der ILs und LLES.},
  subject      = {Bioverf{\"u}gbarkeit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Geyer2015,
  author    = {Geyer, Marcel},
  title     = {Synthese und biologische Charakterisierung neuartiger siliciumorganischer Wirkstoffe sowie Synthese neuartiger siliciumorgansicher Synthese-Bausteine},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123766},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Aufbauend auf dem Konzept der C/Si-Bioisosterie beschreibt die vorliegende Arbeit die Synthese und biologische Charakterisierung siliciumorganischer Wirkstoffe sowie Beitr{\"a}ge zur Synthese von siliciumorganischen Synthese-Bausteinen unter Verwendung der Silicium-Schutzgruppen MOP (4-Methoxyphenyl), DMOP (2,6-Dimethoxyphenyl) und TMOP (2,4,6-Trimethoxyphenyl). Die entsprechenden Zielverbindungen sowie alle isolierten Zwischenstufen wurden durch NMR-Spektroskopie in L{\"o}sung (1H, 13C, 29Si) und Elementaranalyse (C, H, N) bzw. HRMS-Analytik (ESI) charakterisiert. Zus{\"a}tzlich konnte in einigen F{\"a}llen eine strukturelle Charakterisierung durch Einkristall-R{\"o}ntgenstrukturanalyse realisiert werden.},
  subject      = {Wirkstoff},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fischer2015,
  author    = {Fischer, Markus},
  title     = {Synthese neuartiger siliciumorganischer Wirkstoffe sowie siliciumhaltiger Synthese-Bausteine unter Verwendung der 4-Methoxyphenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl- und 2,4,6-Trimethoxyphenyl-Schutzgruppe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-113987},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Synthese siliciumhaltiger Wirkstoffe und Synthese-Bausteine des 4-Silapiperidin-Typs: Im Rahmen der systematischen Untersuchungen unseres Arbeitskreises zur C/Si-Bioisosterie wurde f{\"u}r bereits bekannte σ-Rezeptor-Antagonisten eine neue verbesserte Syntheseroute entwickelt, wobei die Endprodukte jeweils in einer sechsstufigen Synthese dargestellt und als entsprechende Hydrochloride isoliert wurden. Ein weiteres Teilprojekt der vorliegenden Arbeit betraf die Entwicklung einer Syntheseroute zur Darstellung von Sila-L-741,626, dem Sila-Analogon des selektiven D2-Dopamin-Rezeptorantagonisten L-741,626. In einem weiteren Teilprojekt der vorliegenden Arbeit wurde ein neuer, s{\"a}urefreier Weg zu 4 Silapiperidin-Bausteinen mit NH-Funktion entwickelt, der eine Staudinger-Reaktion als ringschließenden Syntheseschritt beinhaltet. Am Beispiel einer Modellverbindung, die in zwei alternativen jeweils f{\"u}nfstufigen Synthesen ausgehend von Dichlordiphenylsilan dargestellt und als Hydrochlorid isoliert wurde, konnte die neue Syntheseroute erfolgreich ausgearbeitet werden. Die anhand der Modellverbindung erfolgreich getestete Syntheseroute konnte im Folgenden auf ein Zielmolek{\"u}l angewendet werden, das anstatt einer inerten Phenyl-Gruppe die s{\"a}urelabilere 4-Methoxyphenyl- (MOP-) Gruppe tr{\"a}gt. Synthese siliciumhaltiger Wirkstoffe und Synthese-Bausteine des 4-Silacyclohexan-1-on- und (4-Silacyclohexan-1-yl)amin-Typs: Im Zusammenhang mit unseren systematischen Untersuchungen zur C/Si-Bioisosterie wurde Sila-pramiverin dargestellt. Dies gelang in einer vierstufigen Synthese, ausgehend von Dichlordiphenylsilan. Im Zuge dieser Synthese fand Brown's DCME-Prozess Anwendung, um in einer Eintopf-Reaktion das entsprechende 4-Silacyclohexan-1-on und daraus durch anschließende reduktive Aminierung mit Isopropylamin Sila-pramiverin erstmals darzustellen. Analog zur Synthese von Sila-pramiverin konnten ebenfalls Synthese-Bausteine des 4 Silacyclohexan-1-on-Typs sowie des (4-Silacyclohexan-1-yl)amin-Typs unter Verwendung der 4 Methoxyphenyl- (MOP ), 2,6-Dimethoxyphenyl- (DMOP-) bzw. 2,4,6-Trimethoxyphenyl- (TMOP-) Schutzgruppe dargestellt werden. In einer Machbarkeitsstudie wurde zudem unter selektiver Abspaltung der 4 Methoxyphenyl- (MOP ), 2,6-Dimethoxyphenyl- (DMOP-) bzw. 2,4,6-Trimethoxyphenyl- (TMOP-) Schutzgruppe der phenylierten 4 Silacyclohexan-1-one mittels Chlorwasserstoff das entsprechende Chlorsilan dargestellt. Synthese siliciumhaltiger Synthese-Bausteine des 4-Silatetrahydropyran-Typs: Eine fast g{\"a}nzlich unerforschte Klasse siliciumhaltiger Heterocyclen stellen 4 Silatetrahydropyrane dar. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte zun{\"a}chst anhand einer Modellstudie das 4,4-Diphenyl-4-silatetrahydropyran dargestellt werden. Die f{\"u}r die Modellverbindung ausgearbeitete Syntheseroute konnte schließlich auf die Synthese der 4 Methoxyphenyl- (MOP-) und 2,6-Dimethoxyphenyl- (DMOP-) substituierten 4 Silatetra¬hydropyrane {\"u}bertragen werden. Diese konnten jeweils in einer vierstufigen Synthese dargestellt werden. Lediglich die Synthese der 2,4,6-Trimethoxyphenyl- (TMOP-) substituierten 4 Silatetra¬hyropyrane gelang aufgrund der Instabilit{\"a}t der mesylierten Zwischenstufen nicht.},
  subject      = {Silicium},
  language  = {de}
}