@phdthesis{Armbruester2020, author = {Armbr{\"u}ster, Lotte}, title = {Melodieintervalle als Kenngr{\"o}ße der laryngealen Regelleistung bei der Lautproduktion von S{\"a}uglingen ohne orofaziale Spaltbildung in den ersten vier Lebensmonaten}, doi = {10.25972/OPUS-21924}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-219240}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, intervallartige Substrukturen (Melodieintervalle) auf der Melodiekontur von S{\"a}uglingslauten im L{\"a}ngsschnitt {\"u}ber die ersten vier Lebensmonate zu analysieren. Melodieintervalle werden als eine Messgr{\"o}ße f{\"u}r die Kurzzeitvariabilit{\"a}t der Grundfrequenz (F0) und damit der laryngealen Regelleistung angesehen. Es sollte belegt werden, dass gesunde S{\"a}uglinge Melodieintervalle regelhaft erzeugen. Dabei war auch die Frage zu beantworten, ob Melodien mit Intervallen h{\"a}ufiger vorkommen als Melodien ohne Intervall {\"u}ber den Untersuchungszeitraum der ersten vier Lebensmonate. Neben H{\"a}ufigkeitsanalysen sollten auch Analysen temporaler Eigenschaften erfolgen und Frequenzratios (Intervallgr{\"o}ßen) ermittelt werden. Langzeitziel dieser Analysen ist es, potenzielle Risikokinder einer sp{\"a}teren Sprech- und Sprachentwicklungsst{\"o}rung so fr{\"u}h wie m{\"o}glich anhand einer nicht-invasiven Vorsprachlichen Diagnostik identifizieren zu k{\"o}nnen. Aus einem Gesamtdatenkorpus von 6130 Vokalisationen wurden in einer komplexen Vorselektierungs-Routine mittels audio-visueller Analyse insgesamt 3114 Vokalisationen f{\"u}r die finalen Melodieintervallanalysen als geeignet befunden. Unter Methodenmodifikation zu Vorarbeiten, wie einer herabgesetzten Plateaumindestl{\"a}nge auf 50 ms und unter Einbezug rhythmisch-segmentierter Vokalisationen in die Analysen wurden die Aufnahmen anhand von Melodie- und Intensit{\"a}tsdiagrammen sowie semi-automatisch zugeh{\"o}rigen Messroutinen im Cry-Data-Analysis-Program (CDAP) analysiert und Melodieintervalle vermessen. Des Weiteren wurden Analysen der Melodiestrukturkategorien, die den Komplexit{\"a}tsgrad der Konturen reflektieren, und der Bogenformen (Intonation) durchgef{\"u}hrt, um das Auftreten identifizierter Intervallcodes und deren Muster zu diesen in Bezug zu setzen. Das melodische Einzelintervall (Plateau-{\"U}bergang-Plateau) wurde als Modul definiert, das zu Doppelintervallen und noch komplexeren Kombinationen unterschiedlicher Codes und Muster zusammengesetzt wird. Das Repertoire dieser Kombinationsmuster wurde in der Arbeit detailliert aufgezeigt. Ein Modul-Vergleich der steigenden und fallenden Einzelintervalle in Einfach- und Doppelb{\"o}gen konnte eine hohe {\"U}bereinstimmung hinsichtlich spezieller Messgr{\"o}ßen, insbesondere der steigenden Intervalle, belegen. F{\"u}r die {\"u}ber den Untersuchungszeitraum analysierten Auftrittsh{\"a}ufigkeiten der Intervalle konnte mittels einer verallgemeinerten Sch{\"a}tzgleichung (GEE-Model) eine signifikante Zunahme des Intervallauftretens festgestellt werden, die durch einen nichtlinearen Alterseffekt gekennzeichnet war. Die Intervallkomplexit{\"a}t nahm linear signifikant mit dem Lebensalter zu. Es wurden keine Geschlechtseffekte festgestellt. Als vorherrschende Intervallgr{\"o}ße wurde die kleine Sekunde (Halbton) {\"u}ber den Untersuchungszeitraum gefunden. Die Intervallgr{\"o}ßen und ein Großteil der Analysen der temporalen Messgr{\"o}ßen erfolgte auf signalbasierter Ebene und wurde deskriptiv vergleichend zwischen den Richtungen bzw. den Mustern der Intervalle untersucht und als Referenzwerte in umfangreichen Tabellen berichtet. Die Ergebnisse vorliegender Arbeit belegten durch Analysen unterschiedlicher Messgr{\"o}ßen, wie z.B. dem Komplexit{\"a}tsgrad der Melodie und deren regelrechter Entwicklung mit dem Alter, dass alle hier analysierten Vokalisationen von Probanden stammten, die sich unauff{\"a}llig entwickelten. Somit wurde sichergestellt, dass die erarbeiteten Referenzwerte f{\"u}r nachfolgende Studien die Verh{\"a}ltnisse bei gesunden S{\"a}uglingen widerspiegeln. Die Ergebnisse vorliegender Arbeit sollen als vorl{\"a}ufige Vergleichswerte f{\"u}r geplante Analysen an Vokalisationen von S{\"a}uglingen mit orofazialen Spaltbildungen dienen.}, subject = {Sprachentwicklung}, language = {de} } @phdthesis{Saam2020, author = {Saam, Marian}, title = {In-vitro-Untersuchung zum Einfluss von Therapeutika auf die PSMA- und CXCR4-Rezeptorexpression in humanen Prostatakarzinomzelllinien}, doi = {10.25972/OPUS-21916}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-219163}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die therapeutischen M{\"o}glichkeiten des metastasierten Prostatakarzinoms (Pca) haben sich durch die neuen Substanzen Docetaxel und Abirateron deutlich verbessert. Das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) stellt f{\"u}r die Diagnose und Therapie des Pca´s einen vielversprechenden Angriffspunkt dar. PSMA wird in Prostatakarzinomzellen {\"u}berexprimiert und dient als Zielstruktur f{\"u}r nicht-invasives bildgebendes Verfahren und Lutetium-177-PSMA-Radioligandentherapie als Therapieoption. Der CXCR4-Rezeptor wird an unterschiedlichen Zelltypen und Organen exprimiert. Seine {\"U}berexpression wird mit einer Metastasierung und schlechter Prognose assoziiert. Gallium-68-PSMA PET/CT liefert genaue Kenntnisse bez{\"u}glich Ausbreitung und Fortschreiten des Tumorgeschehens. Die vorliegende Arbeit untersucht die Zusammenh{\"a}nge zwischen Expression von PSMA und CXCR4 in Verbindung mit etablierten Therapeutika und versucht Wege aufzuzeichnen, welche durch Erh{\"o}hung der PSMA-Expression zur verbesserten Sensitivit{\"a}t des PSMA PET/CT f{\"u}hren k{\"o}nnten, wodurch der personalisierte Therapieansatz weiter optimiert werden kann.}, subject = {psma}, language = {de} } @phdthesis{Weigl2020, author = {Weigl, Anna}, title = {Korrelation zwischen subjektiver Fatigue und objektiven physischen und kognitiven Einschr{\"a}nkungen bei Multipler Sklerose: eine Querschnittsstudie}, doi = {10.25972/OPUS-21896}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218960}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Fatigue als ein „{\"u}berw{\"a}ltigendes Gef{\"u}hl von M{\"u}digkeit, Energielosigkeit und Ersch{\"o}pfung" stellt bei Patienten mit MS ein h{\"a}ufig auftretendes und oft im Alltag beeintr{\"a}chtigendes Symptom dar, das sowohl mit k{\"o}rperlichen als auch mit kognitiven Ersch{\"o}pfungssymptomen einhergeht. Die objektive Erfassung des Schweregrades der Fatigue beim einzelnen Patienten stellt ein Problem dar, da bisher keine objektiven Messverfahren zur Erfassung der Fatigue existieren. Im klinischen Alltag kommen meist Frageb{\"o}gen zum Einsatz, die das Ausmaß der subjektiven Beeintr{\"a}chtigung durch Fatigue im Alltag quantifizieren sollen. Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, inwieweit bestimmte im klinischen Alltag erhobene Parameter R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die subjektive Fatigue bei Patienten mit MS erlauben, auch im Hinblick darauf, ob sich einzelne Parameter besonders zur Einsch{\"a}tzung der k{\"o}rperlichen bzw. kognitiven Fatigue eignen. Zudem sollte untersucht werden, ob die untersuchten klinischen Parameter bei bestimmten Patientengruppen besser als bei anderen R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die subjektive Fatigue erlauben. Erfasst wurde die subjektive Fatigue durch das W{\"u}rzburger Ersch{\"o}pfungsinventar bei Multipler Sklerose (WEIMuS), einer Serie von Fragen, die zwischen k{\"o}rperlicher und kognitiver Fatigue unterscheiden. Dazu wurden Korrelationsanalysen zwischen der WEIMuS-Gesamtskala bzw. deren Subskalen f{\"u}r k{\"o}rperliche und kognitive Fatigue und EDSS-Wert, MSFC Z-Score einschließlich dessen Subscores und der Zeit des 50-Meter-Gehversuchs durchgef{\"u}hrt. Bez{\"u}glich der k{\"o}rperlichen Fatigue ergaben sich zwischen der WEIMuS-Subskala f{\"u}r k{\"o}rperliche Fatigue und dem EDSS sowie der Zeit des 50-Meter-Gehversuchs im Vergleich die st{\"a}rksten, absolut gesehen als mittelstark zu wertende, Korrelationen. Bez{\"u}glich der kognitiven Fatigue ergab sich die st{\"a}rkste Korrelation zwischen der WEIMuS-Subskala f{\"u}r kognitive Fatigue und dem PASAT3, die allerdings trotzdem als gering zu werten ist. Mit EDSS und 50-Meter-Gehversuch scheinen also zwei objektive klinische Parameter zu existieren, die in einem gewissen Maß auf die subjektive Fatigue r{\"u}ckschließen lassen. Ziel weiterer Untersuchungen wird es sein m{\"u}ssen, einen geeigneten klinischen Parameter zu finden, der bessere R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die subjektive kognitive Fatigue erlaubt als der PASAT3. Zwischen der WEIMuS-Gesamtskala bzw. deren Subskalen f{\"u}r k{\"o}rperliche und kognitive Fatigue und Alter, Geschlecht und Erkrankungsdauer fanden sich bestenfalls geringe Korrelationen, weshalb diese Parameter ungeeignet erscheinen, Aussagen {\"u}ber die subjektive Fatigue zu machen. Durch die Einteilung der Patienten nach Alter und Geschlecht konnte untersucht werden, inwieweit diese Parameter Einfluss auf die untersuchten Zusammenh{\"a}nge zwischen klinischen Parametern und subjektiver Fatigue haben. Die Korrelationen zwischen den WEIMuS-Subskalen f{\"u}r k{\"o}rperliche und kognitive Fatigue mit den untersuchten klinischen Parametern waren f{\"u}r junge Patienten {\"u}berwiegend st{\"a}rker als f{\"u}r {\"a}ltere Patienten, insbesondere {\"a}ltere M{\"a}nner. Somit scheinen die untersuchten klinischen Parameter bei j{\"u}ngeren Patienten besser geeignet, Aussagen {\"u}ber die subjektive Fatigue zu machen als bei {\"a}lteren. Insgesamt ist festzuhalten, dass EDSS und 50-Meter-Gehversuch insbesondere bei jungen Patienten zu einer besseren objektiven Beurteilbarkeit vor allem der k{\"o}rperlichen Fatigue im klinischen Alltag beitragen k{\"o}nnen.}, subject = {Multiple Sklerose}, language = {de} } @phdthesis{Gleich2020, author = {Gleich, Melanie}, title = {Effekte einer Lithium-Therapie bei HIV-Patienten mit HAND auf neurochemische und immunologische Marker der Krankheitsprogression: Analyse einer randomisierten, doppelt-verblindeten, kontrollierten klinischen Studie in S{\"u}dafrika}, doi = {10.25972/OPUS-21887}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218873}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Patienten mit einer HIV-Infektion werden mit antiretroviralen Medikamenten therapiert, um die Krankheitsprogression zu verhindern, die HIV-Replikation zu hemmen und klinische HIV-induzierte Symptome zu verbessern. F{\"u}r HIV-assoziierte neurokognitive St{\"o}rungen (HAND) als Folge einer Infektion mit HIV gibt es jedoch noch keine ausreichende Therapie. In dieser Arbeit wurden PBMC, Serum- und Liquorproben von Teilnehmern einer placebokontrollierten klinischen Studie analysiert, in der die Wirksamkeit einer Lithium-Therapie bei HIV-Patienten mit HAND untersucht wurde. Die Studienteilnehmer erhielten f{\"u}r sechs Monate zus{\"a}tzlich zu ihrer antiretroviralen Medikation Lithiumcarbonat bzw. ein Placebo. Die Einschlusskriterien waren eine mindestens sechs Monaten bestehende antiretrovirale Therapie bei unterdr{\"u}ckter Viruslast und eine mittelschwere bis schwere Manifestation der HIV-assoziierten neurokognitiven St{\"o}rung. Die Studie wurde in Primary Care Kliniken des {\"o}ffentlichen Sektors in Kapstadt, S{\"u}dafrika, durchgef{\"u}hrt. Als prim{\"a}rer Wirksamkeitsendpunkt wurde die Ver{\"a}nderung des Global Deficit Scores (GDS) von Beginn der Studie bis zum Ende der 24. Woche festgelegt. Es hatten insgesamt 66 Patienten an der Studie teilgenommen, davon bekamen 32 Patienten das Medikament Lithiumcarbonat und 34 Patienten ein Placebo. Den Patienten wurden zu den Zeitpunkten Baseline (V3) und 24. Woche (V12) Blut- und CSF-Proben entnommen. In der vorliegenden Arbeit wurden die Proben mittles Durchflusszytometrie und ELISA untersucht. Die Daten wurden mit dem GDS sowie weiteren Progressionsmarkern der HIV-Infektion wie Viruslast und CD4+ Zellzahl korreliert. Von den 66 Teilnehmern, die die Studie begonnen haben, schlossen insgesamt 61 Teilnehmer ab, darunter hatten 30 Patienten Lithiumcarbonat und 31 Patienten ein Placebo eingenommen. Das Durchschnittsalter lag bei 40 Jahren und die mittlere CD4+ T-Zellzahl umfasste 500 Zellen pro ml. Es traten sechs schwerwiegende unerw{\"u}nschte Ereignisse auf, aber keines wurde in Zusammenhang mit dem Studienmedikament betrachtet. Die Patienten mit HAND, die zus{\"a}tzlich zu einer antiretroviralen Therapie eine medikament{\"o}se Behandlung mit Lithium erhielten, haben dieses klinisch gut vertragen. Jedoch konnte keine Verbesserung in Bezug auf neurokognitive Beeintr{\"a}chtigungen f{\"u}r die Studienteilnehmer beobachtet werden. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass im zeitlichen Verlauf von V3 zu V12 ein signifikante Verbesserung des GDS innerhalb der Placebo-, sowie innerhalb der Lithium-Gruppe beobachtet werden konnte, wohingegen bei den Gruppen untereinander, Lithium versus Placebo, zu den jeweiligen Zeitpunkten V3 sowie V12, {\"a}hnliche Werte gemessen werden konnten und sich daher die Lithium-, und die Placebo-Gruppe nicht signifikant voneinander unterschieden. Aus den in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnissen ließ sich zudem ableiten, dass ein signifikanter Abfall der BDNF Konzentration im Plasma zu verzeichnen war. Insgesamt war ein Trend erkennbar, dass Patienten mit blip eine h{\"o}here Immunaktivierung zeigten, als Patienten ohne blip. Jedoch hatte die Behandlung mit Lithium keinen Einfluss auf die Immunaktivierung der CD8+ T-Zellen. Des Weiteren zeigte sich unter der Lithium-Therapie ein signifikanter Abfall der CD4+ Zellzahlen.}, language = {de} } @phdthesis{Pickel2020, author = {Pickel, Simone}, title = {Role of the β subunit of L-type calcium channels in cardiac hypertrophy}, doi = {10.25972/OPUS-19282}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-192829}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {L-type calcium channels (LTCCs) control crucial physiological processes in cardiomyocytes such as the duration and amplitude of action potentials, excitation-contraction coupling and gene expression, by regulating the entry of Ca2+ into the cells. Cardiac LTCCs consist of one pore-forming α1 subunit and the accessory subunits Cavβ, Cavα2δ and Cavγ. Of these auxiliary subunits, Cavβ is the most important regulator of the channel activity; however, it can also have LTCC-independent cellular regulatory functions. Therefore, changes in the expression of Cavβ can lead not only to a dysregulation of LTCC activity, but also to changes in other cellular functions. Cardiac hypertrophy is one of the most relevant risk factors for congestive heart failure and depends on the activation of calcium-dependent prohypertrophic signaling pathways. However, the role of LTCCs and especially Cavβ in this pathology is controversial and needs to be further elucidated. Of the four Cavβ isoforms, Cavβ2 is the predominant one in cardiomyocytes. Moreover, there are five different splice variants of Cavβ2 (Cavβ2a-e), differing only in the N-terminal region. We reported that Cavβ2b is the predominant variant expressed in the heart. We also revealed that a pool of Cavβ2 is targeted to the nucleus in cardiomyocytes. The expression of the nuclear Cavβ2 decreases during in vitro and in vivo induction of cardiomyocyte hypertrophy and overexpression of a nucleus-targeted Cavβ2 completely abolishes the in vitro induced hypertrophy. Additionally, we demonstrated by shRNA-mediated protein knockdown that downregulation of Cavβ2 enhances the hypertrophy induced by the α1-adrenergic agonist phenylephrine (PE) without involvement of LTCC activity. These results suggest that Cavβ2 can regulate cardiac hypertrophy through LTCC-independent pathways. To further validate the role of the nuclear Cavβ2, we performed quantitative proteome analyses of Cavβ2-deficient neonatal rat cardiomyocytes (NRCs). The results show that downregulation of Cavβ2 influences the expression of various proteins, including a decrease of calpastatin, an inhibitor of the calcium-dependent cysteine protease calpain. Moreover, downregulation of Cavβ2 during cardiomyocyte hypertrophy drastically increases calpain activity as compared to controls after treatment with PE. Finally, the inhibition of calpain by calpeptin abolishes the increase in PE-induced hypertrophy in Cavβ2-deficient cells. These results suggest that nuclear Cavβ2 has Ca2+- and LTCC-independent functions during the development of hypertrophy. Overall, our results indicate a new role for Cavβ2 in antihypertrophic signaling in cardiac hypertrophy.}, subject = {Herzhypertrophie}, language = {en} } @phdthesis{Waeldchen2020, author = {W{\"a}ldchen, Sina}, title = {Super-Resolution-Mikroskopie zur Visualisierung und Quantifizierung von Glutamatrezeptoren und ADHS-assoziierten Proteinen}, doi = {10.25972/OPUS-19283}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-192834}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die Entwicklung hochaufl{\"o}sender Fluoreszenzmikroskopiemethoden hat die Lichtmikroskopie revolutioniert. Einerseits erm{\"o}glicht die h{\"o}here erzielte r{\"a}umliche Aufl{\"o}sung die Abbildung von Strukturen, die deutlich unterhalb der beugungsbedingten Aufl{\"o}sungsgrenze liegen. Andererseits erh{\"a}lt man durch Einzelmolek{\"u}llokalisationsmikroskopiemethoden wie dSTORM (Direct Stochastic Optical Reconstruction Microscopy) Informationen, welche man f{\"u}r quantitative Analysen heranziehen kann. Aufgrund der sich dadurch bietenden neuen M{\"o}glichkeiten, hat sich die hochaufl{\"o}sende Fluoreszenzmikroskopie rasant entwickelt und kommt mittlerweile zur Untersuchung einer Vielzahl biologischer und medizinischer Fragestellungen zum Einsatz. Trotz dieses Erfolgs ist jedoch nicht zu verleugnen, dass auch diese neuen Methoden ihre Nachteile haben. Dazu z{\"a}hlt die Notwendigkeit relativ hoher Laserleistungen, welche Voraussetzung f{\"u}r hohe Aufl{\"o}sung ist und bei lebenden Proben zur Photosch{\"a}digung f{\"u}hren kann. Diese Arbeit widmet sich sowohl dem Thema der Photosch{\"a}digung durch Einzelmolek{\"u}llokalisationsmikroskopie, als auch der Anwendung von dSTORM und SIM (Structured Illumination Microscopy) zur Untersuchung neurobiologischer Fragestellungen auf Proteinebene. Zur Ermittlung der Photosch{\"a}digung wurden lebende Zellen unter typischen Bedingungen bestrahlt und anschließend f{\"u}r 20-24 h beobachtet. Als quantitatives Maß f{\"u}r den Grad der Photosch{\"a}digung wurde der Anteil sterbender Zellen bestimmt. Neben der zu erwartenden Intensit{\"a}ts- und Wellenl{\"a}ngenabh{\"a}ngigkeit, zeigte sich, dass die Schwere der Photosch{\"a}digung auch von vielen weiteren Faktoren abh{\"a}ngt und dass sich Einzelmolek{\"u}llokalisationsmikroskopie bei Ber{\"u}cksichtigung der gewonnenen Erkenntnisse durchaus mit Lebendzellexperimenten vereinbaren l{\"a}sst. Ein weiteres Projekt diente der Untersuchung der A- und B-Typ-Glutamatrezeptoren an der neuromuskul{\"a}ren Synapse von Drosophila melanogaster mittels dSTORM. Dabei konnte eine ver{\"a}nderte Anordnung beider Rezeptortypen infolge synaptischer Plastizit{\"a}t beobachtet, sowie eine absolute Quantifizierung des A-Typ-Rezeptors durchgef{\"u}hrt werden. Im Mittelpunkt eines dritten Projekts standen Cadherin-13 (CDH13) sowie der Glucosetransporter Typ 3 (GluT3), welche beide mit der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung in Verbindung gebracht werden. CDH13 konnte mittels SIM in serotonergen Neuronen, sowie radi{\"a}ren Gliazellen der dorsalen Raphekerne des embryonalen Mausgehirns nachgewiesen werden. Die Rolle von GluT3 wurde in aus induzierten pluripotenten Stammzellen differenzierten Neuronen analysiert, welche verschiedene Kopienzahlvariation des f{\"u}r GluT3-codierenden SLC2A3-Gens aufwiesen. Die Proteine GluT3, Bassoon und Homer wurden mittels dSTORM relativ quantifiziert. W{\"a}hrend die Deletion des Gens zu einer erwartenden Verminderung von GluT3 auf Proteinebene f{\"u}hrte, hatte die Duplikation keinen Effekt auf die GluT3-Menge. F{\"u}r Bassoon und Homer zeigte sich weder durch die Deletion noch die Duplikation eine signifikante Ver{\"a}nderung.}, subject = {Mikroskopie}, language = {de} } @phdthesis{Kloos2020, author = {Kloos, Konstantin}, title = {Allocation Planning in Sales Hierarchies}, doi = {10.25972/OPUS-19373}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-193734}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Allocation planning describes the process of allocating scarce supply to individual customers in order to prioritize demands from more important customers, i.e. because they request a higher service-level target. A common assumption across publications is that allocation planning is performed by a single planner with the ability to decide on the allocations to all customers simultaneously. In many companies, however, there does not exist such a central planner and, instead, allocation planning is a decentral and iterative process aligned with the company's multi-level hierarchical sales organization. This thesis provides a rigorous analytical and numerical analysis of allocation planning in such hierarchical settings. It studies allocation methods currently used in practice and shows that these approaches typically lead to suboptimal allocations associated with significant performance losses. Therefore, this thesis provides multiple new allocation approaches which show a much higher performance, but still are simple enough to lend themselves to practical application. The findings in this thesis can guide decision makers when to choose which allocation approach and what factors are decisive for their performance. In general, our research suggests that with a suitable hierarchical allocation approach, decision makers can expect a similar performance as under centralized planning.}, subject = {Supply Chain Management}, language = {en} } @phdthesis{Tillenburg2020, author = {Tillenburg, Wolfgang}, title = {Endovaskul{\"a}re Interventionen der unteren Extremit{\"a}ten in Spinalan{\"a}sthesie bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit: {\"U}bertrieben, gef{\"a}hrlich oder doch sinnvoll?}, doi = {10.25972/OPUS-21901}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-219012}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die H{\"a}ufigkeit der endovaskul{\"a}ren Interventionen (EI) an den unteren Extremit{\"a}ten zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) hat in den letzten Jahren zugenommen. Bei steigender Inzidenz der pAVK und bei gleichzeitiger Reduzierung der Rate mit operativen Interventionen (OI) profitieren die Patienten von der EI. Außerdem stieg die Anzahl der {\"a}lteren Patienten, die aufgrund einer pAVK im Krankenhaus einer EI zugef{\"u}hrt wurden. Es zeigt sich eine Erweiterung der Indikationen f{\"u}r eine EI von den Claudicanten hin zu den Patienten mit den Stadien der kritischen Isch{\"a}mie. Hierdurch werden gerade {\"a}ltere und morbidere Patienten mit komplexeren endovaskul{\"a}ren Prozeduren konfrontiert. Insbesondere im Krankenhaus ergibt sich die M{\"o}glichkeit, den pAVK-Patienten, die bisher eine OI mit einer an{\"a}sthesiologischen Begleitung erhielten, eine EI in SPA anzubieten. In der Regel werden EI in Lokalan{\"a}sthesie durchgef{\"u}hrt. Die Anwendung der SPA bei EI ist interessant, da es m{\"o}glicherweise neben der kompletten Schmerzausschaltung der unteren Extremit{\"a}ten bei erhaltener Kommunikation zu Synergieeffekten durch die periphere Vasodilatation kommen kann. Als ein seltenes Verfahren zur Verbesserung der peripheren Durchblutung hat dies die CT-gesteuerte tempor{\"a}re Sympathikolyse nach erfolgter EI gezeigt. Um prospektiv zu untersuchen, ob eine EI in SPA eine Verbesserung des Outcome und des Behandlungsablaufs mit sich bringt, ist zun{\"a}chst wichtig zu zeigen, dass die Anwendung von SPA bei EI nicht gef{\"a}hrlich ist. Hierzu stehen Daten aus der Allgemein-, Viszeral- und Gef{\"a}ßchirurgischen Abteilung des Klinikums Main-Spessart zur Verf{\"u}gung. Im Zeitraum vom 15.12.2009 bis 22.01.2015 wurden bei 59 Patienten EI in SPA durchgef{\"u}hrt. Bei keinem der 59 Patienten kam es durch die Anwendung der SPA zu an{\"a}sthesieabh{\"a}ngigen Komplikationen. Als zu erwartende Nebenwirkung trat der durch tempor{\"a}re Sympathikolyse ausgel{\"o}ste Blutdruckabfall bei allen Patienten auf. Im Mittel sank der Wert um 24,2 \% des Ausgangswerts, bei 13 Patienten (22,0 \%) wurde eine Korrektur des Blutdruckabfalls mit Akrinor® durchgef{\"u}hrt und gut beherrscht. F{\"u}r die St{\"a}rke des Blutdruckabfalls konnte keine Signifikanz bei der ASA-Einteilung, der Geschlechterverteilung und dem Alter nachgewiesen werden, somit besteht f{\"u}r eine EI in SPA keine Kontraindikation f{\"u}r den {\"a}lteren und kr{\"a}nkeren pAVK-Patienten. Die Ergebnisse dieser Dissertation zeigen, dass die Anwendung der SPA bei EI ein sicheres Verfahren ist. Die SPA kann, gerade bei zu erwartenden komplexen peripheren EI eine f{\"u}r den Patienten und Interventionisten angenehme und sichere Alternative zur Lokalan{\"a}sthesie sein. Der personelle und materialbedingte Aufwand einer EI in SPA, im Vergleich mit einer EI in Lokalan{\"a}sthesie, ist dabei deutlich erh{\"o}ht und scheint {\"u}bertrieben. Dass die EI in SPA Synergieeffekte mit sich bringt und deshalb sinnvoll ist, kann nur vermutet werden. Dieser Zusammenhang k{\"o}nnte im Rahmen einer prospektiven Studie, die beide An{\"a}sthesieverfahren f{\"u}r eine EI vergleicht, gezeigt werden.}, subject = {Endovascular Therapie}, language = {de} } @phdthesis{Bauriedl2020, author = {Bauriedl, Saskia Corinna}, title = {The influence of riboregulation on fitness and virulence in Neisseria meningitidis}, doi = {10.25972/OPUS-19297}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-192978}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Neisseria meningitidis (N. meningitidis) is a human commensal that occasionally causes life-threatening infections such as bacterial meningitis and septicemia. Despite experi-mental evidence that the expression of small non-coding RNAs (sRNAs) as well as the RNA chaperone Hfq affect meningococcal physiology, the impact of RNA-based regula-tion (riboregulation) on fitness and virulence in N. meningitidis is only poorly understood. Therefore, this study addressed these issues using a combination of high-throughput tech-nologies. A differential RNA-sequencing (dRNA-seq) approach was applied to produce a single-nucleotide resolution map of the primary transcriptome of N. meningitidis strain 8013. The dRNA-seq analysis predicted 1,625 transcriptional start sites including 65 putative sRNAs, of which 20 were further validated by northern blot analysis. By Hfq RNA im-munopreci-pitation sequencing a large Hfq-centered post-transcriptional regulatory net-work comprising 23 sRNAs and 401 potential mRNA targets was identified. Rifampicin stability assays demonstrated that Hfq binding confers enhanced stability on its associat-ed sRNAs. Based on these data, the interactions of two paralogous sRNAs and their cog-nate target mRNA prpB were validated in vivo as well as in vitro. Both sRNAs directly repress prpB encoding a methylisocitrate lyse which was previously shown to be involved in meningococcal colonization of the human nasopharynx. Besides the well-described RNA chaperone Hfq, FinO-domain proteins have recently been recognized as a widespread family of RNA-binding proteins (RBPs) with regulatory roles in diverse bacteria. They display an intriguing bandwidth of target sites, ranging from a single RNA pair as recognized by plasmid-encoded FinO to the global RNA regu-lons of enterobacterial ProQ proteins. To better understand the intrinsic targeting mode of this RBP family, in vivo targets of the minimal ProQ protein of N. meningitidis were de-termined. In vivo UV crosslinking with RNA deep sequencing (UV-CLIP) identified as-sociations of ProQ with 16 sRNAs and 166 mRNAs encoding a variety of biological functions and thus revealed ProQ as another global RBP in meningococci. It could be shown that meningococcal ProQ predominantly binds to highly structured RNA regions including DNA uptake sequences (DUS) and rho-independent transcription terminators and stabilizes many of its RNA targets as proved by rifampicin stability experiments. As expected from the large suite of ProQ-bound RNAs, proQ deletion globally affects both gene and protein expression in N. meningitidis, changing the expression levels of at least 244 mRNAs and 80 proteins. Phenotypic analyses suggested that ProQ promotes oxida-tive stress tolerance and UV damage repair capacity, both of which are required for full virulence of N. meningitidis. Together, this work uncovers the co-existence of two major post-transcriptional regulons, one governed by ProQ, the other by Hfq, in N. meningitidis. It further highlights the role of these distinct RBPs and its associated sRNAs to bacterial virulence and indicates that riboregulation is likely to contribute to the way how meningococci adapt to different host niches.}, subject = {Neisseria meningitidis}, language = {en} } @phdthesis{Eltschkner2020, author = {Eltschkner, Sandra}, title = {Targeting the Bacterial Fatty-Acid Synthesis Pathway: Towards the Development of Slow-Onset Inhibitors and the Characterisation of Protein-Protein Interactions}, doi = {10.25972/OPUS-15664}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-156643}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {A continuous arms race between the development of novel antibiotics and the evolution of corresponding resistance mechanisms in bacteria has been observed, since antibiotic agents like arsphenamines (e.g. Salvarsan, developed by Paul Ehrlich [1]), sulphonamides (e.g. Prontosil, Gerhard Domagk [2]) and penicillin (Alexander Fleming [3]) were first applied to effectively cure bacterial infections in the early 20th century. The rapid emergence of resistances in contrast to the currently lagging discovery of antibiotics displays a severe threat to human health. Some serious infectious diseases, such as tuberculosis or melioidosis, which were either thought to be an issue only in Third-World countries in case of tuberculosis, or regionally restricted with respect to melioidosis, are now on the rise to expand to other areas. In contrast, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is already present in clinical setups all over the world and causes severe infections in immunocompromised patients. Thus, there is an urgent need for new and effective antimicrobial agents, which impair vital functions of the pathogen's metabolism. One central metabolic pathway is represented by the bacterial fatty-acid synthesis pathway (FAS II), which is essential for the synthesis of long and branched-chain fatty acids, as well as mycolic acids. These substances play a major role as modulating components of the properties of the most important protective barrier - the cell envelope. The integrity of the bacterial cell wall and the associated membrane(s) is crucial for cell growth and for protection against physical strain, intrusion of antibiotic agents and regulation of uptake of ions and other small molecules. Thus, this central pathway represents a promising target for antibiotic action against pathogens to combat infectious diseases. The last and rate-limiting step is catalysed by the trans-2-enoyl-ACP reductase (ENR) FabI or InhA (in mycobacteria), which has been demonstrated to be a valuable target for drug design and can be addressed, amongst others, by diphenyl ether (DPE) compounds, derived from triclosan (TCL) - the first one of this class which was discovered to bind to ENR enzymes [4, 5]. Based on this scaffold, inhibitors containing different combinations of substituents at crucial positions, as well as a novel type of substituent at position five were investigated regarding their binding behaviour towards the Burkholderia pseudomallei and Mycobacterium tuberculosis ENR enzymes bpFabI and InhA, respectively, by structural, kinetic and in-vivo experiments. Generally, substitution patterns modulate the association and dissociation velocities of the different ENR inhibitors in the context of the two-step slow-onset binding mechanism, which is observed for both enzymes. These alterations in the rapidity of complex formation and decomposition have a crucial impact on the residence time of a compound and hence, on the pharmacokinetic properties of potential drug candidates. For example, the substituents at the 2'-position of the DPE scaffold influence the ground- and transition state stability during the binding process to bpFabI, whereas 4'-substituents primarily alter the transition state [6]. The novel triazole group attached to the 5-position of the scaffold, targeting the hydrophobic part of the substrate-binding pocket in InhA, significantly enhances the energy barrier of the transition state of inhibitor binding [7] and decelerates the association- as well as the dissociation processes. Combinations with different substituents at the 2'-position can enhance or diminish this effect, e.g. by ground-state stabilisation, which will result in an increased residence time of the respective inhibitor on InhA. Further structural investigations carried out in this work, confirm the proposed binding mode of a customised saFabI inhibitor [8], carrying a pyridone moiety on the DPE scaffold to expand interactions with the protein environment. Structural and preliminary kinetic data confirm the binding of the same inhibitor to InhA in a related fashion. Comparisons with structures of the ENR inhibitor AFN-1252 [9] bound to ENR enzymes from other organisms, addressing a similar region as the pyridone-moiety of the DPE inhibitor, suggest that also the DPE inhibitor bears the potential to display binding to homologues of saFabI and InhA and may be optimised accordingly. Both of the newly investigated substituents, the pyridone moiety at the 4'-position as well as the 5-triazole substituent, provide a good starting point to modify the DPE scaffold also towards improved kinetic properties against ENR enzymes other than the herein studied and combining both groups on the DPE scaffold may have beneficial effects. The understanding of the underlying binding mechanism is a crucial factor to promote the dedicated design of inhibitors with superior pharmacokinetic characteristics. A second target for a structure-based drug-design approach is the interaction surface between ENR enzymes and the acyl-carrier protein (ACP), which delivers the growing acyl chain to each distinct enzyme of the dissociated FAS-II system and presumably recognises its respective interaction partner via electrostatic contacts. The interface between saACP and saFabI was investigated using different approaches including crosslinking experiments and the design of fusion constructs connecting the ACP and the FabI subunits via a flexible linker region of varying lengths and compositions. The crosslinking studies confirmed a set of residues to be part of the contact interface of a previously proposed complex model [10] and displayed high crosslinking efficiency of saACP to saFabI when mutated to cysteine residues. However, crystals of the complex obtained from either the single components, or of the fusion constructs usually displayed weak diffraction, which supports the assumption that complex formation is highly transient. To obtain ordered crystals for structural characterisation of the complex it is necessary to trap the complex in a fixed state, e.g. by a high-affinity substrate attached to ACP [11], which abolishes rapid complex dissociation. For this purpose, acyl-coupled long-residence time inhibitors might be a valuable tool to elucidate the detailed architecture of the ACP-FabI interface. This may provide a novel basis for the development of inhibitors that specifically target the FAS-II biosynthesis pathway.}, subject = {Fetts{\"a}urestoffwechsel}, language = {en} } @phdthesis{Jaslan2020, author = {Jaslan, Dawid Artur}, title = {TPC1 mutants provide insight into SV channel function}, doi = {10.25972/OPUS-15731}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-157312}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {In the framework of the presented doctoral thesis, the plant ubiquitous, non-selective vacuolar cation channel TPC1/SV was electrophysiologically studied in Arabidopsis thaliana mesophyll vacuoles to further enlighten its physiological role in plant stress responses. For this, the hyperactive channel version fou2 (D454N), gaining a non-functional vacuolar calcium sensor, strong retarded growth phenotype and upregulated JA signalling pathway, and eight fou2 reverting WT-like ouf mutants were used. Except of ouf4, all other seven ouf mutants carried a 2nd mutation in the TPC1 gene. Therefore, the TPC1 electrical features of all ouf mutants were electrophysiologically characterized with the patch clamp method and compared with fou2 and WT. Due to a missense mutation, ouf1 and ouf7 mutants harboured a truncated TPC1 channel protein, resulting in an impaired protein integrity and in turn loss of TPC1 channel activity. Accordingly, ouf1 and ouf7 mimicked the tpc1-2 null mutant with a WT- rather fou2-like phenotype. The ouf2 (G583D D454N) mutant exhibited inactive TPC1 channels, probably because the G583D mutation located in luminal part of the S11 helix caused (i) a shift of the activation threshold to much more positive voltages (i.e. to more than +110 mV) (ii) or channel blockage. As a result of the TPC1 channel inactivity, the ouf2 mutant also imitates the WT-like phenotype of the tpc1-2 null mutant. In the ouf6 mutant (A669V D454N) the 2nd reverting mutation selectively influenced fou2-like SV channel features. Both, the fast activation kinetics and reduced luminal calcium sensitivity were similar in ouf6 and fou2. However, deviations in both, the relative and absolute open channel probability, resulted in strongly reduced (80 \%) current density at 0 mM and channel inactivity in the voltage range between -30 mV to +40 mV compared to fou2 and WT. Furthermore, the TPC1 channels in ouf6 exhibited a higher susceptibility to inhibitory luminal Ca2+ than fou2. As a result of these different effects, the TPC1 channel activity almost vanished at high luminal Ca2+ loads, what is very likely the reason that ouf6 lost the fou2-like phenotype. The ouf4 mutation did not change the fou2 TPC1-channel features like fast channel activation, single channel conductance and voltage-dependent gating behaviour. Nevertheless, the TPC1 current density was 80\% less in ouf4 than in fou2. Since the TPC1 gene was not the target of the 2nd mutation, it can be assumed that it is modulated via external, yet unknown factor. In the ouf8 mutant the TPC1 channels additionally possess M629I mutation within the selectivity filter II resulting in a 50\% decrease in the TPC1 unitary conductance. However, the slightly increased relative open channel probability of the TPC1 channels in ouf8 compared to fou2 appeared to be sufficient to compensate the reduced transport capacity of individual TPC1 channels. As a result, a similar macroscopic outward current density of ouf8 and fou2 was detected in the absence of vacuolar Ca2+. Furthermore, ouf8 mutation did not drastically change the typical fou2 TPC1 channel features such as fast activation, vacuolar calcium insensitivity and voltage dependency. However, a reversible block of the cytosol-directed potassium efflux at increased vacuolar calcium concentration in ouf8 mutant was found. Further inspection of transiently expressed TPC1 channel variants (M629I, M629T) on the single channel level suggest that Met629 of AtTPC1 in the channel pore region is crucial for the unitary channel conductance. Taken together, current membrane recordings from ouf mutants revealed one common feature: All of them lacked or showed a strongly impaired ability for TPC1-mediated potassium release from the vacuole into the cytosol. Additionally, considering the detected dependence of the vacuolar membrane voltage on TPC1 activity, it thus seems that the TPC1-triggered vacuolar membrane depolarization caused by vacuolar K+ release plays a key role in generation of the fou2-like phenotype. Accordingly, one can conclude that TPC1-dependent vacuolar membrane depolarization and initiation of jasmonate production are likely linked. This statement is supported also by the complete restoration of WT-like plant phenotype and JA signalling in the ouf mutants. Finally, as a control element of the vacuolar membrane voltage TPC1 is probably upstream located in JA signalling pathway and therefore a perfect junction for linking multiple physiological stimuli and response to them. Im Rahmen der vorgelegten Doktorarbeit wurde der in Pflanzen ubiquit{\"a}r exprimierte, nicht-selektive vakuol{\"a}re Kationenkanal TPC1/SV elektrophysiologisch in Arabidopsis thaliana Mesophyllvakuolen untersucht, um seine physiologische Rolle in der pflanzlichen Stressantwort weiter aufzukl{\"a}ren. Hierf{\"u}r wurde die hyperaktive Kanalvariante fou2 (D454N), die einen nicht-funktionalen vakuol{\"a}ren Calciumsensor, ein stark verz{\"o}gertes Pflanzenwachstum und einen hochregulierten Jasmons{\"a}ure-Signalweg aufweist, sowie acht ouf Mutanten mit fou2-umkehrenden Ph{\"a}notyp benutzt. Mit Ausnahme von ouf4 enthalten alle anderen ouf Mutanten eine weitere Mutation im TPC1-Gen. Daher wurden die elektrischen Eigenschaften von TPC1 in allen ouf Mutanten elektrophysiologisch mittels der Patch clamp Technik charakterisiert und mit fou2 und dem Wildtyp verglichen. Aufgrund einer Missense-Mutation beinhalten die Mutanten ouf1 und ouf7 ein verk{\"u}rztes TPC1 Protein, woraus eine gest{\"o}rte Proteinintegrit{\"a}t resultiert und daraus wiederum ein Fehlen der TCP1-Kanalaktivit{\"a}t. Dementsprechend {\"a}hneln ouf1 und ouf7 der tpc1-2 Nullmutante mit einem WT- oder eher fou2-artigen Ph{\"a}notyp. Wahrscheinlich weist die ouf2 (G583D D454N) Mutante einen inaktiven TPC1-Kanal auf, weil die G583D Mutation, die in einem luminalen Teil der S11 Helix sitzt, eine Verschiebung der Aktivierungsschwelle hin zu einer h{\"o}heren Spannung (z. B. mehr als +110 mV) oder einen Kanalblock verursacht. Als Folge der TPC1 Kanal Inaktivit{\"a}t, ahmt die ouf2 Mutante auch den WT-{\"a}hnlichen Ph{\"a}notyp der tpc1-2 Nullmutante nach. In der ouf6 Mutante (A669V D454N) beeinflusst die zweite Mutation selektiv die fou2-{\"a}hnlichen SV-Kanaleigenschaften. Sowohl die schnelle Aktivierungskinetik als auch die verringerte luminale Calciumsensitivit{\"a}t waren denen von ouf6 und fou2 {\"a}hnlich. Die Abweichungen in der relativen sowie der absoluten Offenwahrscheinlichkeit resultierten jedoch in einer stark reduzierten (80 \%) Stromdichte bei 0 mM luminalem Calcium verglichen mit fou2 und dem WT, sowie einer Kanalinaktivit{\"a}t bei Spannungen zwischen -30 mV und +40 mV. Dar{\"u}ber hinaus zeigten die TPC1 Kan{\"a}le in ouf6 eine h{\"o}here Anf{\"a}lligkeit f{\"u}r inhibitorisches, luminales Calcium als die in fou2. Das Ergebnis der beiden unterschiedlichen Effekte ist, dass die TPC1 Kanalaktivit{\"a}t bei einer hohen luminalen Calciumkonzentration fast verschwindet, woraus zu schließen ist, dass ouf6 den fou2-{\"a}hnlichen Ph{\"a}notyp verlor. Die ouf4 Mutation ver{\"a}nderte nicht die fou2 TPC1 Kanaleigenschaften, wie die schnelle Kanalaktivierung, die Einzelkanalleitf{\"a}higkeit und das spannungsabh{\"a}ngige Verhalten. Nichtsdestotrotz war die TCP1 Stromdichte in ouf4 um 80 \% geringer als in fou2. Da das TPC1 Gen nicht das Ziel der zweiten Mutation war, kann angenommen werden, dass es durch {\"a}ußere, bisher noch unbekannte Faktoren, reguliert wird. In der ouf8 Mutante haben die TPC1 Kan{\"a}le zus{\"a}tzlich eine M629I Mutation innerhalb des zweiten Selektivit{\"a}tsfilters, welche in einem 50 \% R{\"u}ckgang der TCP1 Einzelkanalleitf{\"a}higkeit resultiert. Jedoch scheint die leicht erh{\"o}hte Offenwahrscheinlichkeit der TCP1 Kan{\"a}le in ouf8, verglichen mit fou2, ausreichend zu sein, um die reduzierte Transportkapazit{\"a}t der individuellen TPC1 Kan{\"a}le zu kompensieren. Schlussfolgernd wurde eine {\"a}hnliche makroskopische ausw{\"a}rts gerichtete Stromdichte des ouf8 und des fou2 in Abwesenheit vakuol{\"a}ren Calciums entdeckt. Des Weiteren {\"a}nderte eine ouf8 Mutation die fou2 TPC1 Kanaleigenschaften wie eine schnelle Aktivierung, vakuol{\"a}re Calciuminsensitivit{\"a}t und die Spannungsabh{\"a}ngigkeit nicht drastisch. Jedoch wurde ein reversibler Block des Zytosol-gerichteten Kalium Ausstroms bei erh{\"o}hten vakuol{\"a}ren Calcium Konzentrationen in ouf8 gefunden. Eine weitere Betrachtung transient exprimierter TPC1 Kanalvarianten (M629I, M629T) auf Einzelkanalebene weist darauf hin, dass das Met629 des AtTPC1 in der Kanalporenregion entscheidend ist f{\"u}r die Einzelkanalleitf{\"a}higkeit. Zusammengefasst zeigt der {\"u}ber die Membran von ouf Mutanten gemessene Strom eine Gemeinsamkeit: Alle zeigten keinen oder einen stark beeintr{\"a}chtigten TPC1-vermittelten Kaliumausstrom aus der Vakuole ins Zytosol. Unter Ber{\"u}cksichtigung der beobachteten Abh{\"a}ngigkeit der vakuol{\"a}ren Membranspannung von der TPC1 Aktivit{\"a}t, scheint es, als ob die durch TPC1 angeregte Depolarisation der Vakuolenmembran, welche durch die vakuol{\"a}re Kaliumfreisetzung bedingt wird, in der Ausbildung des fou2 Ph{\"a}notyps eine Rolle spielt. Daraus l{\"a}sst sich ableiten, dass die TPC1-abh{\"a}ngige Depolarisation der Vakuolenmembran und die Jasmonat Bildung vermutlich verbunden sind. Diese Behauptung wird auch gest{\"u}tzt durch die komplette Wiederherstellung des WT-{\"a}hnlichen Pflanzenph{\"a}notyps und des Jasmons{\"a}ure Signalwegs in den ouf Mutanten. Letztendlich ist TPC1 als kontrollierendes Element der vakuol{\"a}ren Membranspannung wahrscheinlich dem Jasmons{\"a}ure Signalweg vorgeschaltet und deswegen ein perfekter Knotenpunkt, der verschiedene physiologische Stimuli und ihre Antworten verbindet.}, language = {en} } @phdthesis{Hoelldorfer2020, author = {H{\"o}lldorfer, Constanze Lotte-Marie}, title = {Einfluss der Src-kinase-Inhibitoren auf die TLR-4-induzierte IL-10 bzw. IL-12 Produktion in Tumor-assoziierten Makrophagen}, doi = {10.25972/OPUS-21889}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218890}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die Tumormikroumgebung (TME) spielt eine wichtige Rolle in Bezug auf das Ansprechen von Therapien, Tumorwachstum und die Bildung von Metastasen. In den letzten Jahren konnte belegt werden, dass Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) Einfluss auf Zellen des TME haben und vor allem die dort vorherrschenden Zellen, Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM), durch die TKIs moduliert werden k{\"o}nnen. Sie entsprechen meist dem M2-Ph{\"a}notyp, sezernieren antiinflammatorische Zytokine und sind protumoral, indem sie u.a. die Metastasierung und das Tumorwachstum unterst{\"u}tzen. Zentrale Targets f{\"u}r die Reprogrammierung von Makrophagen stellen sowohl der NF-κB als auch die Inhibition des CSF1-Rezeptors dar. An diesen beiden Schl{\"u}sselstellen wirken u.a. TKIs. In den durchgef{\"u}hrten Versuchen wurden drei TKIs verwendet - Dasatinib, Src-Kinase-Inhibitor-I, Bosutinib - um die Ergebnisse von Vorarbeiten zu verifizieren und um zu untersuchen, ob ein Klasseneffekt in Bezug auf eine gesteigerte IL-12-Produktion vorliegen k{\"o}nnte. Ein wichtiger Ansatzpunkt in der Bek{\"a}mpfung von Tumoren ist die Aktivierung von Immunzellen gegen Tumorzellen, in unserem Fall eine Modulation von TAM in Richtung M1-Makrophagen. Eine signifikante {\"A}nderung des Ph{\"a}notyps konnte nicht festgestellt werden. Allerdings wurde eine gesteigerte IL-12-Produktion aller Makrophagensubtypen durch die Inkubation mit Dasatinib- bzw. Src-kinase-inhibitor-I oder Bosutinib gezeigt. IL-12 ist ein wichtiges proinflammatorisches Schl{\"u}sselzytokin des Immunsystems, indem es u.a. NK-Zellen und T-Zellen aktiviert. Die funktionellen Auswirkungen der verst{\"a}rkten IL-12-Produktion in Hinblick auf NK-Zellen haben wir untersucht. Eine deutlich verst{\"a}rkte Aktivierung anhand Aktvierungsmarker von NK-Zellen konnten wir nicht beweisen. Allerdings wurde eine erh{\"o}hte Zytotoxizit{\"a}t durch Ko-Kultivierung der NK-Zellen mit den unterschiedlichen Makrophagensubtypen und gleichzeitiger Inkubation mit Dasatinib demonstriert. Die erh{\"o}hte IL-12-Produktion von APCs sowie verringerte IL-10-Produktion und der Einfluss auf andere Immunzellen, hier am Beispiel der NK-Zellen, zeigen u.a. das therapeutische Potential der TKIs als antineoplastisch wirksame Substanz. Als alleinige Therapie ist deren Wirkungsbereich nach den hier vorliegenden Ergebnissen jedoch noch zu gering. In Kombination mit anderen Therapieoptionen stellen die TKIs allerdings ein m{\"o}gliches Therapieregime dar. Der genaue Wirkmechanismus und die dadurch entstehenden Ver{\"a}nderungen sind noch genauer zu untersuchen. Ein weiteres Ziel ist in vitro etablierte Ergebnisse auch in die klinische Anwendung einfließen zu lassen. Der zweite Teil der Arbeit befasste sich mit einem proinflammatorischen Zytokin IL-32γ und dessen Wirkung auf Makrophagen. Wie bereits auch bei den TKIs wurde der Einfluss des Interleukins auf das Tumormikromilieu und die entsprechenden Auswirkungen untersucht. IL-32γ wirkt nicht nur selbst als proinflammatorisches Zytokin, sondern reguliert eine Vielzahl an weiteren Zytokinen. Der Einfluss von IL-32 auf das Tumormikromilieu und dessen Zellen stellt einen der zentralen Interessenspunkte dar. In unseren Versuchen konnte unter IL-32γ eine effektivere Antigenpr{\"a}sentation der Makrophagen - gemessen an einer verst{\"a}rkten Expression von CD80 und CD86 - gezeigt werden. Auf der anderen Seite wurde das antiinflammatorische Zytokin, IL-10, von IL-32γ-stimulierten Makrophagen ebenfalls verst{\"a}rkt sezerniert. Eine Ko-Kultivierung von Makrophagen und NK-Zellen und gleichzeitige Inkubation mit IL-32γ f{\"u}hrte bei NK-Zellen zu einer verst{\"a}rkten Aktivierung sowie zu einer erh{\"o}hten Zytotoxizit{\"a}t. Die Auswirkungen auf NK-Zellen deuten eine antitumorale Wirkung von IL-32γ an. Das breite Wirkspektrum des Interleukins ist vielversprechend und k{\"o}nnte neue Therapiestrategien er{\"o}ffnen, wof{\"u}r allerdings weitere Versuche sowohl in vitro als auch in vivo notwendig sind, um das Interleukin und seine Wirkungen genauestens zu verstehen.}, subject = {Makrophagen}, language = {de} } @phdthesis{Eckstein2020, author = {Eckstein, Marie-Therese}, title = {Exploring the biology of the fungus Candida albicans in the gut of gnotobiotic mice}, doi = {10.25972/OPUS-21870}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218705}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {The human body is colonized by trillions of microbes from all three domains of life - eukaryotes, bacteria and archaea. The lower gastrointestinal tract is the most densely colonized part of the body, harbouring a diverse and dynamic community of microbes. While the importance of bacteria in this so-called microbiota is well acknowledged, the role of commensal fungi remains underexplored. The most prominent fungus of the human gastrointestinal microbiota is Candida albicans. This fungus occasionally causes life-threatening disseminated infections in individuals with debilitated immune defences. It is this "pathogenic" facet that has received the most attention from researchers in the past, leaving many aspects of its "commensal" lifestyle understudied. Using gnotobiotic mice as a model system to explore the biology of C. albicans in the mammalian gut, in this dissertation I establish the global response of the host to C. albicans monocolonization as well as the spatial distribution of the fungus in the intestine in the context of co-colonization with single gut bacterial species. The fungus elicited transcriptome changes in murine intestinal tissue, which included the activation of a reactive oxygen species-related defence mechanism and the induction of regulators of the circadian clock circuitry. Both responses have previously been described in the context of a complete bacterial microbiota. Imaging the intestine of animals monocolonized with the fungus or co-colonized with C. albicans and the gut bacteria Bacteroides thetaiotaomicron or Lactobacillus reuteri revealed that the fungus was embedded in a B. thetaiotaomicron-promoted outer mucus layer in the murine colon. The gel-like outer mucus constitutes a unique microhabitat, distinct in microbial composition from the adjacent intestinal lumen. This finding indicates that bacteria can shape the specific microhabitat occupied by the fungus in the intestine. Overall, the results described in this dissertation suggest that gnotobiotic mice constitute a valuable tool to dissect multiple aspects of the interactions among host, commensal fungi and cohabiting bacteria.}, subject = {Candida albicans}, language = {en} } @phdthesis{Wettstein2020, author = {Wettstein, Lars}, title = {Elektrochemische Abscheidung von Bruschitschichten auf Titan in Gegenwart von Kristallisationsinhibitoren zur Steuerung von Kristallitgr{\"o}ße und biologischer Reaktion}, doi = {10.25972/OPUS-21750}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217502}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Es erfolgte eine elektrochemische Abscheidung von Bruschitschichten auf Titan in Gegenwart von Kristallisationsinhibitoren. Dabei wurden die Kristallisationsinhibitoren Zitronens{\"a}ure, treta-Natriumdiphosphat-Decahydrat und Phytins{\"a}ure verwendet und die entstandenen Schichten mit denen ohne Inhibitorzugabe verglichen. Um das Ausmaß der Inhibierung zu verifizieren, wurde die Masse aller Schichten gemessen, welche f{\"u}r die Inhibition mit Zitronens{\"a}ure und Phytins{\"a}ure abnahm und f{\"u}r Natriumdiphosphat zunahm. Die kristallographische Zusammensetzung der mit und ohne Inhibierung abgeschiedenen Schichten wurde mit Hilfe der R{\"o}ntgendiffraktometrie bestimmt und zeigte, dass sich reine Bruschitschichten mit unterschiedlichem amorphem Anteil abschieden. Die daraus entstandenen Werte lieferten zugleich die Informationen {\"u}ber die einzelnen Kristallitgr{\"o}ßen innerhalb der Schichten. {\"U}ber den Einfluss der Inhibitoren auf die Schichtmorphologie gaben rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen weiteren Aufschluss. Die Inhibition verursachte teils mit Rissen durchzogene Schichten, deren Kristallformationen sich von Standardelektrolyt unterschieden. Ausgew{\"a}hlte Proben wurden unter verschiedenen Bedingungen desinfiziert bzw. sterilisiert und nachfolgend erneut gewogen und mittels R{\"o}ntgendiffraktogrammetrie und Rasterelektronenmikroskopie analysiert. Nach der Desinfektion entstanden reine Bruschitschichten, die an Masse verloren aber trotzdem die typischen Kristallformationen zeigten. Die Sterilisation f{\"u}hrte zur Umwandlung von Bruschit in Monetit und Hydroxylapatit. Des Weiteren wurde die biologische Reaktion der Schichten auf humane f{\"o}tale Osteoblasten-Zelllinien zur {\"U}berpr{\"u}fung der Zellvertr{\"a}glichkeit ermittelt. Die entstandenen Ergebnisse waren nicht verwertbar und enthielt sehr hohe Standardabweichungen.}, subject = {Elektrochemische Abscheidung}, language = {de} } @phdthesis{Kaiser2020, author = {Kaiser, Lena Franziska}, title = {Wirkmechanismus von Sphingolipiden und Sphingosin gegen mikrobielle Erreger}, doi = {10.25972/OPUS-21897}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218970}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die zunehmende Antibiotikaresistenz vieler Krankheitserreger ist ein weltweites Problem, welches zu einem klinischen Bedarf an neuen antimikrobiellen Substanzen f{\"u}hrt. Sphingolipide einschließlich Ceramide stellen eine vielf{\"a}ltige Gruppe strukturverwandter Lipide dar und bestehen aus einem Sphingosin-Grundger{\"u}st, welches mit einer Fetts{\"a}ure verbunden ist. Sowohl das Sphingosin-Grundger{\"u}st allein als auch Sphingolipide zeigen eine antibakterielle Wirkung gegen{\"u}ber einer Vielzahl pathogener Mikroorganismen. Die Intensit{\"a}t der Hemmung h{\"a}ngt von der Sphingolipidstruktur und dem Mikroorganismus ab. Neuere Studien konnten zeigen, dass Sphingosin, Ceramide und Ceramid-Analoga in N. meningitidis aufgenommen werden und eine bakteriostatische oder bakterizide Wirkung zeigen. Jedoch ist die antibakterielle Wirkungsweise noch nicht genau bekannt. Um mehr {\"u}ber den Wirkmechanismus zu erfahren haben wir die ultrastrukturellen Ver{\"a}nderungen von N. meningitidis nach Inkubation mit azido-funktionalisierten Sphingolipiden mit elektronenmikroskopischen Verfahren (transmissionselektronenmikroskopische und rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen) untersucht. Mittels korrelativer Licht- und Elektronenmikroskopie (CLEM) konnten wir die azido-funktionalisierten Sphingolipide nach Aufnahme in N. meningitidis lokalisieren. Zum Anf{\"a}rben der funktionalisierten Sphingolipide wurde die kupferfreie Azid-Alkin-Cyccloaddition verwendet.}, subject = {Neisseria meningitidis}, language = {de} } @phdthesis{Mechler2020, author = {Mechler, Clemens Thomas}, title = {Pr{\"a}valenz intestinaler Protozoeninfektionen in Ijinga Island, Tansania}, doi = {10.25972/OPUS-21880}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218803}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Intestinal infections with pathogenic protozoa may cause severe disease and remain a neglected problem in regions with inadequate sanitation and hygiene standards, especially in sub-Saharan Africa. Unfortunately, very little data about the prevalence of these infections in risk groups exist from the region. The present study was therefore conducted to assess the prevalence of intestinal protozoan infections in a representative population sample on Ijinga Island, north-western Tanzania. Methods: This was a cross-sectional study which was carried out in 2016 as part of the on-going SchistoControl pilot project on Ijinga Island, north-western Tanzania. A single stool sample was collected from 357 participants and examined microscopically for presence of trophozoites or cysts of intestinal protozoan parasites. In addition, real-time polymerase chain reaction (qPCR) was used to determine the species of intestinal protozoa. Results: Based on microscopy and qPCR, the prevalence of Giardia intestinalis infection was 12\% and 15.1\%, respectively. Based on microscopy, the prevalence of Entamoeba histolytica/Entamoeba dispar was 26.1\%. However, through species identification using qPCR, 21.8\% of the study participants were carrying non-pathogenic E. dispar and none of them was infected with E. histolytica. Conclusion: Intestinal protozoan infections are common among the population in the study area. The detection of these infections in different age groups indicates a poor hygienic standard in the community. Improvement in water, sanitation, hygiene and public health education on hand washing will help in controlling these infections.}, subject = {Entamoeba histolytica}, language = {de} } @phdthesis{Kreft2020, author = {Kreft, Sophia}, title = {Wirksamkeit von PD-1 basierten Immuntherapien nach radiologischem Progress unter zielgerichteter Therapie im Melanom}, doi = {10.25972/OPUS-21882}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218827}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Im metastasierten Melanom sind bei Vorhandensein einer BRAF V600 Mutation zielgerichtete Therapien mit BRAF+MEK-Inhibitoren sowie Immuntherapien (ICB), die Immuncheckpoints wie PD-1 blockieren, zugelassen. Aktuell gibt es keine evidenzbasierte Empfehlung welche Therapie in der Erstlinie im BRAF V600 mutierten Melanom eingesetzt werden sollte. Bis jetzt wurde der Stellenwert PD-1 basierter Immuncheckpoint Blockade in der Zweitlinie nach Progress unter BRAF+MEK-Inhibition nicht beschrieben. Es ist auch unklar, ob die Kombinations-ICB (PD-1 plus CTLA-4 Blockade) mit einer Verbesserung des Ansprechens und {\"U}berlebens gegen{\"u}ber einer PD-1 Monotherapie assoziiert ist, wie f{\"u}r das therapie-naive Melanom beschrieben. Wir haben eine retrospektive, multizentrische Studie durchgef{\"u}hrt um die Wirksamkeit von PD-1 basierten Immuntherapien nach Progress unter zielgerichteter Therapie zu explorieren. In unserer Untersuchung zeigten PD-1 Monotherapie und die kombinierte PD-1 plus CTLA-4 Blockade eine {\"a}hnliche Wirksamkeit in Patienten mit BRAFi+MEKi-Resistenz. Die Kombinationstherapie war dagegen mit einem deutlich h{\"o}heren Risiko f{\"u}r schwerwiegende immunvermittelte Nebenwirkungen im Vergleich zu PD-1 Monotherapie assoziiert. Unsere Daten indizieren, dass eine PD-1 Blockade einer Kombinations-ICB in der Zweitlinie nach Progress unter zielgerichteter Therapie im fortgeschrittenen BRAF V600 mutierten Melanom vorzuziehen ist.}, subject = {Melanom}, language = {de} } @phdthesis{Scheffer2020, author = {Scheffer, David}, title = {Einfluss einer Dexamethason/Bortezomib-Kombinationstherapie auf den Glukokortikoidrezeptor und die Tight Junction-Molek{\"u}le Claudin-5 und Occludin in Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke in experimentellen Modellen des Sch{\"a}del-Hirn-Traumas}, doi = {10.25972/OPUS-21871}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218712}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Das Sch{\"a}del-Hirn-Trauma (SHT) ist ein großes medizinisches Problem. Das Hirn{\"o}dem mit konsekutiv erh{\"o}hten intrakraniellen Dr{\"u}cken ist eine h{\"a}ufige und schwerwiegende Komplikation des schweren SHT. Es ist der signifikanteste Pr{\"a}diktor f{\"u}r ein schlechtes Outcome. Obwohl Glukokortikoide (GK) die Ausbildung eines Hirn{\"o}dems bei neuroinflammatorischen Erkrankungen und manchen Hirntumoren reduzieren k{\"o}nnen, ist diese Substanzklasse im SHT ineffektiv oder sogar sch{\"a}dlich. Nach controlled cortical impact (CCI) in M{\"a}usen, einem etablierten SHT-Modell in-vivo, zeigte sich ein Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke (BHS). Des Weiteren wurde der BHS-stabilisierende Effekt der GK nach CCI durch proteasomalen Abbau des Glukokortikoidrezeptors (GR) behindert. Eine Inhibierung des Proteasoms durch den Proteasomeninhibitor Bortezomib zusammen mit einer GK-Therapie mit Dexamethason reduzierte den Abbau des GR und sorgte f{\"u}r eine Restitution der BHS-Integrit{\"a}t. Ungl{\"u}cklicherweise ließen sich diese Ergebnisse in-vitro nicht auf in Sauerstoff-/Glukosemangel-Modell in der humanen Hirnendothelzelllinie hCMEC/D3 {\"u}bertragen. Daher konnte f{\"u}r die Kombinationstherapie aus dem Proteasomeninhibitor Bortezomib und Dexamethason kein positiver Effekt gezeigt werden. }, subject = {Sch{\"a}del-Hirn-Trauma}, language = {de} } @phdthesis{Gloeditzsch2020, author = {Gl{\"o}ditzsch, Manuel}, title = {Untersuchungen zu Komorbidit{\"a}ten, Lebensqualit{\"a}t und psychischer Verfassung von Patienten mit Acne inversa}, doi = {10.25972/OPUS-21713}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217131}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Acne inversa (AI), in der englischen Literatur auch als Hidradenitis suppurativa (HS) bezeichnet, ist eine chronische, entz{\"u}ndliche und schmerzhafte Hautkrankheit, die re- zidivierende Knoten, Fisteln, Abszesse und Vernarbungen vor allem in den Intertrigines verursacht. Es zeigen sich bei Betroffenen neben schwerwiegenden somatischen, auch psychologische Komorbidit{\"a}ten. Das Ziel der vorliegenden wissenschaftlichen Arbeit war es, an einem an AI erkrankten Patientenkollektiv prospektiv systematisch Komor- bidit{\"a}ten, Lebensqualit{\"a}t und psychische Verfassung zu analysieren und auf Korrelatio- nen zu untersuchen, um daraus Handlungsempfehlungen abzuleiten. Mittels dermatolo- gischer und psychologischer Frageb{\"o}gen mit Frageb{\"o}gen zur Lebensqualit{\"a}t wurden pseudonymisierte Daten von 110 Studienteilnehmern gewonnen, statistisch aufbereitet und ausgewertet. Es konnte eine statistisch signifikante Korrelation der Visuellen Ana- logskala Schmerz (VAS-Schmerz) mit dem Hospitality Anxiety Depression Scale (HADS) bzw. dem Skindex-29 aufgezeigt werden. Der Zeitraum zwischen Erstsymp- tomen und Diagnosestellung der AI erfolgte im Median nach 6 Jahren. Weiterhin erfuh- ren AI-Patienten h{\"a}ufig eine nicht leitliniengerechte Therapie und zeigten psychische Belastungen anhand von Schlafst{\"o}rungen, besonderen Stresssituationen und eine damit einhergehende Verschlechterung der AI. Body Mass Index (BMI), „Waist-to-hip-ratio" und Bluthochdruck waren oftmals erh{\"o}ht. Die VAS-Schmerz-Skala k{\"o}nnte erg{\"a}nzend als Instrument zur ersten Quantifizierung der Krankheitsschwere angewandt werden. Internisten, Chirurgen, Allgemeinmediziner, Gyn{\"a}kologen und Urologen sollten mit der Dermatose AI besser vertraut gemacht werden, um den Patienten eine schnellere, leitli- niengerechte Therapie zukommen zu lassen. AI-Patienten ben{\"o}tigen neben der dermato- logischen eventuell eine psychologische bzw. psychiatrische Therapie, um das Stressni- veau zu senken, was sich auf die Lebensqualit{\"a}t positiv auswirken k{\"o}nnte.}, subject = {Hidradenitis suppurativa}, language = {de} } @phdthesis{Yurdadogan2020, author = {Yurdadogan, Tino}, title = {Endorganschaden und Gef{\"a}ßalter bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit}, doi = {10.25972/OPUS-21846}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218469}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die nicht-invasive Gef{\"a}ßdiagnostik stellt einen wichtigen Pfeiler in der Pr{\"a}vention von Herz-Kreislauferkrankungen dar. W{\"a}hrend lange Zeit die sonographische Messung der cIMT, als morphologisches Korrelat der Gef{\"a}ßalterung, als Goldstandard galt, ist in den letzten Jahren in Gestalt der Pulswellenanalyse/PWV-Messung eine Technik weiterentwickelt worden, die, als funktionelles Korrelat der Gef{\"a}ßalterung, aufgrund der leichteren Durchf{\"u}hrbarkeit und geringerer Untersucherabh{\"a}ngigkeit und Kosten vielversprechend ist. So erlaubt die Messung der Pulswelle mittels gew{\"o}hnlicher Blutdruckmanschetten, genau wie die cIMT, die Berechnung des individuellen Gef{\"a}ßalters und die Diagnostik f{\"u}r das Vorliegen eines Endorganschadens der Blutgef{\"a}ße. Um die Messergebnisse der beiden Untersuchungen miteinander zu vergleichen, wurden beide in der EUROASPIRE-IV Studie an Patienten mit koronarer Herzkrankheit durchgef{\"u}hrt. Die Auswertung der Messergebnisse der mit dem Vascular Explorer durchgef{\"u}hrten Pulswellenanalyse/PWV-Messung ergab {\"u}berraschenderweise, dass die Mehrheit der herzkranken Patienten weder eine vaskul{\"a}re Voralterung noch einen Endorganschaden der Blutgef{\"a}ße aufweisen. Im Falle der cIMT-Messung war Gegenteiliges der Fall, was trotz der medikament{\"o}sen Therapie der Patienten so zu erwarten war. Weiterhin zeigte sich lediglich eine geringe Korrelation zwischen den Messergebnissen beider Untersuchungen. Die Determinanten der einzelnen Messwerte aus cIMT und Pulswellenanalyse/PWV-Messung waren deckungsgleich mit den in der Literatur beschriebenen Faktoren, wenn auch viele der sonst signifikanten Regressoren das Signifikanzniveau in unserer Auswertung nicht unterschritten. Eine Limitation der funktionellen Gef{\"a}ßdiagnostik liegt derzeit darin, dass die Messergebnisse stark von dem verwendeten Messger{\"a}t abh{\"a}ngen. Es liegen noch zu wenig Vergleichsstudien vor, um die Messergebnisse, speziell von neueren Ger{\"a}ten wie dem Vascular Explorer, auf andere zu {\"u}bertragen. Bei der Berechnung des Gef{\"a}ßalters sollten daher optimalerweise ger{\"a}tespezifische Normwerte vorliegen, was beim Vascular Explorer nicht der Fall ist. Gleiches gilt f{\"u}r die Verwendung des PWVcf-Grenzwerts f{\"u}r die Diagnose eines Endorganschadens der Blutgef{\"a}ße. Analog hat auch die Messung der cIMT gewisse Einschr{\"a}nkungen. So w{\"a}re eine weitere Standardisierung der Messorte (A. carotis communis vs Bulbus vs A. carotis interna), zwischen denen sich die durchschnittliche cIMT erheblich unterscheidet, sowie der Messparameter (Minimal- vs Maximal- vs Mittelwert) w{\"u}nschenswert. Die universelle Anwendung eines cIMT-Grenzwerts zur Diagnose eines Endorganschadens der Blutgef{\"a}ße ist daher kritisch zu sehen. Dies zeigt sich auch darin, dass in den neuesten Leitlinien der bislang geltende Grenzwert angezweifelt und kein aktuell g{\"u}ltiger Grenzwert mehr genannt wird. Wir interpretieren unsere Ergebnisse dahingehend, dass unsere Messung der cIMT die zu erwartende pathologische Gef{\"a}ßalterung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besser widerspiegelt als die Messung der Pulswelle mit dem Vascular Explorer. Welche der beiden Untersuchungen hinsichtlich der prognostischen Wertigkeit {\"u}berlegen ist, muss im Rahmen von L{\"a}ngsschnittstudien gekl{\"a}rt werden.}, subject = {Arteriosklerose}, language = {de} } @phdthesis{Reyer2020, author = {Reyer, Antonella}, title = {Charakterisierung des Channelrhodopsin-2 aus Chlamydomonas reinhardtii als nicht-invasives, optogenetisches Werkzeug zur funktionellen Analyse elektrischer Signale in Pflanzen}, doi = {10.25972/OPUS-21867}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218671}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Ebenso wie Tiere verf{\"u}gen Pflanzen {\"u}ber die F{\"a}higkeit elektrische Signale zu generieren. Dabei repr{\"a}sentieren elektrische Signale - Membranpotential{\"a}nderungen an der Plasmamembran - die fr{\"u}hesten Antworten, welche an Pflanzenzellen im Zuge ver{\"a}nderter externer und intrinsischer Bedingungen beobachtet werden k{\"o}nnen. Stimuli wie K{\"a}lte, Hitze, Verwundung, Herbivorie und Pathogene, aber auch physiologische Prozesse, wie Wachstum und Best{\"a}ubung f{\"u}hren zur {\"A}nderung des Potentials der Plasmamembran pflanzlicher Zellen. Die meisten dieser Membranpotential{\"a}nderungen bestehen aus einer schnellen Depolarisation, gefolgt von einer Repolarisation des Membranpotentials, deren Kinetik, in Abh{\"a}ngigkeit des Stimulus hoch variabel sein kann. Das Wissen {\"u}ber die molekularen Grundlagen der Generierung und Weiterleitung elektrischer Signale in Pflanzen ist im Gegensatz zu Tieren nur wenig verstanden. Eine Ausnahme stellen ‚klassisch-erregbare' Pflanzen wie die Venusfliegenfalle oder die Mimose dar. In diesen Pflanzen f{\"u}hrt ein Ber{\"u}hrungsreiz zur Ausl{\"o}sung eines charakteristischen Aktionspotentials, welches in der Folge zu einer, auf differentiellen Turgor{\"a}nderungen basierenden, nastischen Bewegung f{\"u}hrt. In allen anderen Pflanzen ist die Kinetik der Membranpotential{\"a}nderungen sehr variabel, abh{\"a}ngig vom Stimulus und dem physiologischen Zustand der Zellen und - mit Ausnahme der Reaktion auf einen K{\"a}ltestimulus - lediglich nach langen Latenzzeiten wiederholbar. Dieser Umstand verhindert eine systematische Analyse der molekularen Basis elektrischer Signale in den meisten Pflanzen. Ziel dieser Arbeit war es daher, auf der Basis des Channelrhodopsin-2 (ChR2) aus der Gr{\"u}nalge Chlamydomonas reinhardtii, welches bereits seit 2005 in der Neurobiologie genutzt wird, ein nicht-invasives Werkzeug zur funktionellen Analyse elektrischer Signale in Pflanzen zu etablieren. ChR2 ist ein Blaulicht-aktivierter Kationenkanal, der f{\"u}r seine Funktion all trans-Retinal als Cofaktor ben{\"o}tigt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Varianten des ChR2, mit einem Schwerpunkt auf ChR2-C128T und vor allem ChR2-D156C, auch bekannt als ChR2-XXL eingesetzt. ChR2 konnte bereits durch M. Baumann im Rahmen ihrer Dissertation funktionell im transienten Expressionssystem Nicotiana benthamiana dargestellt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde das System weiter ausgebaut und die besonders aussichtsreichen ChR2-Varianten nicht nur in N. benthamiana, sondern auch in stabilen Arabidopsis thaliana Linien funktionell charakterisiert. Dabei konnte mit dem ChR2-XXL ein geeignetes optogenetisches Werkzeug zur Untersuchung elektrischer Signale in Pflanzen identifiziert werden. ChR2-XXL bietet die M{\"o}glichkeit das Membranpotential durch kurze, 5 s Blaulichtpulse im Mittel um 95 mV zu depolarisieren und im Anschluss die Repolarisationsphase zu untersuchen. Blaulicht-induzierbare, ChR2-XXL-vermittelte Depolarisationen konnten, reproduzierbar und beliebig oft an den gleichen Zellen wiederholt ausgel{\"o}st werden. Dadurch erm{\"o}glicht ChR2-XXL die bisher nur unzureichend bekannten molekularen Komponenten der Repolarisation des Membranpotentials in Pflanzen zu erforschen. In tierischen Zellen generieren spannungsabh{\"a}ngige Natriumkan{\"a}le die Depolarisation, w{\"a}hrend spannungsabh{\"a}ngige Kaliumkan{\"a}le die Depolarisationskinetik bestimmen. Die im Vergleich zu tierischen Zellen ver{\"a}nderten Ionengradienten lassen vermuten, dass die pflanzliche Depolarisation im Wesentlichen durch Ca2+-abh{\"a}ngige Anionenkan{\"a}le vermittelt wird, die durch den Efflux von Cl- das Membranpotential depolarisieren. F{\"u}r die Repolarisation wird zum einen die Beteiligung von ausw{\"a}rtsgleichrichtenden Kaliumkan{\"a}len postuliert. Zum anderen wird auch eine Beteiligung der Plasmamembran (PM) H+-ATPasen vermutet, welche gleichzeitig einen essentiellen Beitrag zur Generierung des Ruhepotentials leisten. In der vorliegenden Arbeit wurde es durch den Einsatz von ChR2-XXL m{\"o}glich, beide potentiellen Komponenten der Repolarisationsphase, Kaliumkan{\"a}le und PM H+-ATPasen, erstmals durch eine nicht-invasive, Anionen-unabh{\"a}ngige Methode der Depolarisation zu untersuchen. Durch den Einsatz von Mutanten und Kaliumkanalinhibitoren konnte ein m{\"o}glicher Beitrag des ausw{\"a}rtsgleichrichtenden Kaliumkanals Arabidopsis thaliana GUARD CELL OUTWARD RECTIFYING K+ CHANNEL (AtGORK) an der Repolarisationsphase in Arabidopsis Mesophyllzellen nahezu ausgeschlossen werden. Der ausw{\"a}rtsgleichrichtende Kaliumkanal GORK {\"o}ffnet erst bei Membranpotentialen positiv vom Gleichgewichtspotential f{\"u}r Kaliumionen (EK (-118 mV)). Da die ChR2-induzierbaren Depolarisationen ebenso wie viele nat{\"u}rliche Stimuli, diesen Wert kaum erreichen oder nur geringf{\"u}gig {\"u}berschreiten, leistet der GORK einen geringf{\"u}gigen Beitrag bei der Repolarisation. Dies ließ vermuten, dass die Repolarisation von EK bis zum Ruhepotential bei ca. -180 mV dagegen m{\"o}glicherweise durch die PM H+-ATPasen bewerkstelligt wird. Die Wirkung des PM H+-ATPase Inhibitors Natriumorthovanadat, sowie des PM H+-ATPase Aktivators Fusicoccin auf die Repolarisationsphase konnten diese Hypothese unterst{\"u}tzen. Die Hemmung der PM H+-ATPasen verlangsamte die Repolarisationskinetik w{\"a}hrend eine Aktivierung der PM H+-ATPasen diese beschleunigte. So wurde es erstmals m{\"o}glich den genauen Einfluss der PM H+-ATPasen auf Wiederherstellung des Membranpotentials w{\"a}hrend der Repolarisation in Mesophyllzellen zu studieren. Dar{\"u}ber hinaus wurde beobachtet, dass in Gegenwart des Kaliumkanalblockers Ba2+ die Repolarisation ebenfalls beschleunigt werden konnte. In {\"U}bereinstimmung mit dem ‚Pump-and-Leak'-Modell (Alberts et al. 2002) deutet dies darauf hin, dass schwach einw{\"a}rtsgleichrichtende Kaliumkan{\"a}le, wie der ARABIDOPSIS K+ TRANSPORTER 2 (AKT2) dem PM H+-ATPasen Protonengradienten entgegenwirken und somit das Ruhepotential aus der Summe der bewegten Ladungen von Pumpen und Kaliumkan{\"a}len bestimmt wird. Das m{\"o}gliche Potenzial optogenetischer, Rhodopsin-basierter Werkzeuge f{\"u}r die molekulare Analyse elektrischer Signale, insbesondere unter Einsatz der breiten Palette lichtgesteuerter Pumpen und Kan{\"a}le, ihrer spektralen Diversit{\"a}t und ihrer Einkreuzung in ausgew{\"a}hlte Arabidopsis Mutanten wird diskutiert.}, subject = {pflanzliche Elektrophysiologie}, language = {de} } @phdthesis{Boergens2020, author = {B{\"o}rgens, Eike Alexander Lars Guido}, title = {ADMM-Type Methods for Optimization and Generalized Nash Equilibrium Problems in Hilbert Spaces}, doi = {10.25972/OPUS-21877}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218777}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {This thesis is concerned with a certain class of algorithms for the solution of constrained optimization problems and generalized Nash equilibrium problems in Hilbert spaces. This class of algorithms is inspired by the alternating direction method of multipliers (ADMM) and eliminates the constraints using an augmented Lagrangian approach. The alternating direction method consists of splitting the augmented Lagrangian subproblem into smaller and more easily manageable parts. Before the algorithms are discussed, a substantial amount of background material, including the theory of Banach and Hilbert spaces, fixed-point iterations as well as convex and monotone set-valued analysis, is presented. Thereafter, certain optimization problems and generalized Nash equilibrium problems are reformulated and analyzed using variational inequalities and set-valued mappings. The analysis of the algorithms developed in the course of this thesis is rooted in these reformulations as variational inequalities and set-valued mappings. The first algorithms discussed and analyzed are one weakly and one strongly convergent ADMM-type algorithm for convex, linearly constrained optimization. By equipping the associated Hilbert space with the correct weighted scalar product, the analysis of these two methods is accomplished using the proximal point method and the Halpern method. The rest of the thesis is concerned with the development and analysis of ADMM-type algorithms for generalized Nash equilibrium problems that jointly share a linear equality constraint. The first class of these algorithms is completely parallelizable and uses a forward-backward idea for the analysis, whereas the second class of algorithms can be interpreted as a direct extension of the classical ADMM-method to generalized Nash equilibrium problems. At the end of this thesis, the numerical behavior of the discussed algorithms is demonstrated on a collection of examples.}, subject = {Constrained optimization}, language = {en} } @phdthesis{Swalve2020, author = {Swalve, Enno}, title = {Wirksamkeit von niedrig dosierter Tranexams{\"a}ure bei Implantation von Knie - Endo - Prothesen}, doi = {10.25972/OPUS-21744}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217446}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Eine retrospektive Studie anhand von Patientenunterlagen zum Blutverlust, Transfusionsh{\"a}ufigkeit und postoperativen Komplikationen bei Knie-Endo-Prothesen mit systemischer Gabe von 500 mg Tranexams{\"a}ure kurz vor Er{\"o}ffnung der Blutleere! 229 Patienten in der Studiengruppe, von denen 9 eine erlaubte Wiederholungsdosis erhalten hatten, wurden verglichen mit 231 Patienten, die keine Tranexams{\"a}ure erhalten hatten. 3 Patienten der Studiengruppe gegen{\"u}ber 14 Patienten der Kontrollgruppe ben{\"o}tigten eine Bluttransfusion. In der Studiengruppe war der niedrigste postoperative Hb bei 71,2\% der Patienten 10 g/dl oder h{\"o}her. In der Kontrollgruppe war es nur bei 49,4\% der Patienten der Fall. Durch die Gabe von Tranexams{\"a}ure konnte der durchschnittliche, berechnete Blutverlust bei M{\"a}nnern von etwa 1850 ml auf 1450 ml und bei Frauen von etwa 1300 ml auf etwa 1000 ml gesenkt werden. Die Unterschiede waren signifikant! Im beobachteten Kollektiv konnte keine Steigerung der Rate an Thrombosen oder thrombembolischen Ereignissen festgestellt werden. Das Antifibrinolytikum Tranexams{\"a}ure ist in dieser niedrigen Dosierung effektiv und scheint sicher zu sein.}, subject = {Knieprothese}, language = {de} } @phdthesis{Baumann2020, author = {Baumann, Christoph}, title = {Herzfrequenzregulation bei Patienten mit einer Anorexia nervosa}, doi = {10.25972/OPUS-21885}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218858}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {In dieser Arbeit wurde die Herzratenvariabilit{\"a}t (HRV), das Interbeat-Intervall (IBI) sowie die Beziehung zwischen HRV und IBI bei gesunden Probanden, bradykarden Patienten mit einer Mutation im hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4-(HCN4) Gen sowie Patienten mit einer Anorexie nervosa (AN) untersucht. Die Haupthypothese lautete, dass die bei Patienten mit AN oft zu beobachtenden Bradykardien durch neurale Mechanismen verursacht werden. Daher wurde angenommen, dass ein S{\"a}ttigungseffekt der HRV/IBI Beziehung infolge einer anhaltenden parasympathischen Kontrolle des Sinusknotenareals lediglich bei Patienten mit einer AN nachzuweisen ist. In dieser Arbeit konnte ein S{\"a}ttigungseffekt der HRV/IBI-Beziehung bei Patienten mit einer Anorexia nervosa sowie bei zwei von vier Patienten mit einer HCN4-Mutation nachgewiesen werden. Bei Kontrollen konnten hingegen kaum Zeichen eines S{\"a}ttigungseffekts der HRV/IBI Beziehung nachgewiesen werden. Es wurde daher geschlussfolgert, dass ein S{\"a}ttigungseffekt der HRV/IBI Beziehung keine parasympathisch-vermittelte Bradykardie beweist. Es zeigt sich vielmehr, dass die Regulation des HCN4-Gens f{\"u}r die Bradykardie und den festgestellten HRV-S{\"a}ttigungseffekt bei Patienten mit einer AN verantwortlich sein k{\"o}nnte.}, subject = {Anorexia nervosa}, language = {de} } @phdthesis{Reinhardt2020, author = {Reinhardt, Daniel}, title = {IntuiBeat: Formative und summative Evaluation intuitiver Benutzung}, doi = {10.25972/OPUS-21759}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217599}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Intuitive Benutzung wird in dieser Arbeit definiert als das Ausmaß, mit dem ein Produkt mental effizient und effektiv genutzt wird, was mit einem starken metakognitiven Gef{\"u}hl von Fl{\"u}ssigkeit einhergeht. Aktuelle Methoden verf{\"u}gen nicht {\"u}ber eine ausreichend hohe zeitliche Anwendungseffizienz, um im Industrieprojekt 3D-GUIde effektiv zur Evaluation von Interaktionspatterns f{\"u}r 3D-Creation-Oriented-User-Interfaces (3D-CUIs) eingesetzt werden zu k{\"o}nnen. Diese Interaktionspatterns beschreiben strukturiert, wie 3D-CUIs als User Interfaces zur Erstellung von dreidimensionalen Inhalten gestaltet werden m{\"u}ssen, um intuitive Benutzung zu unterst{\"u}tzen. In dieser Arbeit werden daher zwei neue Evaluationsmethoden vorgeschlagen: 1) IntuiBeat-F als formative Evaluationsmethode und 2) IntuiBeat-S als summative Evaluationsmethode. Basierend auf Default-Interventionist-Theorien und bestehenden Definitionen intuitiver Benutzung werden die mentale Beanspruchung als zentrales objektives, das metakognitive Gef{\"u}hl von Fl{\"u}ssigkeit als zentrales subjektives und die Effektivit{\"a}t als zentrales pragmatisches mit intuitiver Benutzung assoziiertes Merkmal identifiziert. Die Evaluation intuitiver Benutzung mithilfe von IntuiBeat-F und IntuiBeat-S ist vielversprechend, da es sich bei beiden Methoden um Inhibition basierende Rhythmuszweitaufgaben handelt und diese somit mentale Beanspruchung objektiv erfassen k{\"o}nnen. Das Potential beider Methoden wird im Hinblick auf vorherige Forschungsarbeiten zur zeitlich effizienten Evaluation von 3D-CUIs aus der Mensch-Computer-Interaktion und der Psychologie diskutiert. Aus dieser Diskussion werden empirische Forschungsfragen abgeleitet. Die erste Forschungsfrage untersucht die wissenschaftliche G{\"u}te von IntuiBeat-S. Im ersten, zweiten und dritten Experiment werden Paare von 3D-CUIs miteinander summativ verglichen (d.h. weniger vs. st{\"a}rker intuitiv benutzbare User Interfaces). Dabei wird die wissenschaftliche G{\"u}te von IntuiBeat-S hinsichtlich der Hauptg{\"u}tekriterien Objektivit{\"a}t, Reliabilit{\"a}t und Validit{\"a}t beurteilt. Die Ergebnisse zeigen, dass IntuiBeat-S eine hohe wissenschaftliche G{\"u}te bei der summativen Evaluation besitzt. Zudem macht es bei der Anwendung von IntuiBeat-S keinen Unterschied, ob der Rhythmus {\"u}ber die Ferse oder den Fußballen eingeben wird, und ob als Stichproben Studierende mit h{\"o}herer oder geringerer Vorerfahrung bez{\"u}glich der Nutzung von 3D-CUIs verwendet werden. Die zweite Forschungsfrage untersucht die wissenschaftliche G{\"u}te von IntuiBeat-F. Im vierten, f{\"u}nften, sechsten und siebten Experiment werden 3D-CUIs einzeln formativ evaluiert (d.h. entweder ein weniger oder st{\"a}rker intuitiv benutzbares User Interface). Dabei wird die wissenschaftliche G{\"u}te von IntuiBeat-F hinsichtlich der Hauptg{\"u}tekriterien Gr{\"u}ndlichkeit, G{\"u}ltigkeit und Zuverl{\"a}ssigkeit beurteilt. Die Ergebnisse zeigen, dass IntuiBeat-F eine hohe wissenschaftliche G{\"u}te bei der formativen Evaluation besitzt. Diese liegt bei strikter Anwendung der Methode (d.h. Ber{\"u}cksichtigung ausschließlich mit der Methode entdeckter Nutzungsprobleme) zwar h{\"o}her, ist aber bei wenig strikter Anwendung der Methode (d.h. Ber{\"u}cksichtigung auch unabh{\"a}ngig von der Methode entdeckter Nutzungsprobleme) noch ausreichend hoch. Jedoch konnte erst die Entwicklung und Einf{\"u}hrung einer zus{\"a}tzlichen Analysesoftware im Zuge des sechsten und siebten Experiments die wissenschaftliche G{\"u}te von IntuiBeat-F hinsichtlich aller drei Hauptg{\"u}tekriterien demonstrieren, da ohne deren Unterst{\"u}tzung IntuiBeat-F vom Evaluator nicht ausreichend gr{\"u}ndlich angewendet wird. Die dritte Forschungsfrage untersucht, wie hoch die zeitliche Anwendungseffizienz beider Methoden als wichtiger Aspekt praktischer G{\"u}te im Vergleich zu bereits vorhandenen Evaluationsmethoden f{\"u}r intuitive Benutzung ist. Bez{\"u}glich der summativen Evaluation wird im zweiten Experiment eine h{\"o}here zeitliche Anwendungseffizienz von IntuiBeat-S im Vergleich zum aktuellen summativen Benchmark, der CHAI-Methode, sowohl bei der Evaluation von weniger als auch bei der von st{\"a}rker intuitiv benutzbaren 3D-CUIs demonstriert. Auch bez{\"u}glich der formativen Evaluation konnten die Ergebnisse der letzten vier Experimente zeigen, dass die zeitliche Anwendungseffizienz von IntuiBeat-F im Vergleich zum aktuellen formativen Benchmark, dem Nutzertest mit retrospektivem Think-Aloud- Protokoll, sowohl bei der Evaluation von weniger als auch st{\"a}rker intuitiv benutzbaren 3D-CUIs h{\"o}her liegt. Dieser Unterschied bleibt bestehend, egal ob eine zus{\"a}tzliche Analysesoftware vom Evaluator verwendet wird oder nicht. Als Ergebnis aller Experimente l{\"a}sst sich feststellen, dass die wissenschaftliche G{\"u}te und die zeitliche Anwendungseffizienz beider Methoden zur Evaluation intuitiver Benutzung von 3D-CUIs mehr als zufriedenstellend beurteilt werden kann. Die Arbeit wird mit einer Diskussion des geleisteten Forschungsbeitrags geschlossen. Dabei werden Anregungen f{\"u}r k{\"u}nftige Forschung aus theoretischer (z.B. Ber{\"u}cksichtigung des Gef{\"u}hls von Fl{\"u}ssigkeit bei der Evaluation), praktischer (z.B. Untersuchung der Anwendbarkeit beider Methoden in anderen Dom{\"a}nen) und methodischer (z.B. Beurteilung der praktischen G{\"u}te beider Methoden anhand anderer Kriterien) Perspektive gegeben.}, subject = {Mensch-Maschine-Kommunikation}, language = {de} } @phdthesis{Schneider2020, author = {Schneider, Simone}, title = {Messung der Aktivit{\"a}t des pr{\"a}frontalen Cortex mit NIRS vor und nach iTBS-Intervention}, doi = {10.25972/OPUS-21739}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217393}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Angsterkrankungen stellen einen großen Anteil an psychischen Erkrankungen dar und gehen zum Teil mit großem Leidensdruck einher. Da die leitliniengerechte Therapie mit hohen R{\"u}ckfallraten und ca. 25\% Nonrespondern einhergeht, stellt sich die Frage nach alternativen Behandlungsmethoden. Transkranielle Magnetstimulation findet als nichtinvasive Behanslungsmethode zunehmend Anwendung bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen. In der vorliegenden randomisierten, kontrollierten Studie wurde die Wirkung der TMS auf den frontotemporalen (FTC) und dorsolateralen pr{\"a}frontalen Cortex (dlPFC) untersucht. Dazu wurden 42 gesunde Probanden zwischen 18 und 59 Jahren zur H{\"a}lfte TMS-stimuliert, die andere H{\"a}lfte wurde scheinstimuliert. Vor und nach Stimulation bzw. Placebostimulation wurde die Aktivit{\"a}t von FTC und dlPFC mit Nah-Infrarotspektroskopie (NIRS) w{\"a}hrend der Durchf{\"u}hrung des Verbal Fluency Tasks (VFT) gemessen. In dieser Studie konnte keine Ver{\"a}nderung der h{\"a}modynamischen Gehirnaktivit{\"a}t durch TMS nachgewiesen werden, jedoch {\"a}ußerten die Probanden der Stimulationsgruppe im Gegensatz zu den Probanden der Placebogruppe, Nebenwirkungen wie Schmerzen oder Muskelzucken versp{\"u}rt zu haben. Die w{\"a}hrend des VFT laufende NIRS zeigte eine signifikant h{\"o}here Durchblutung und damit Aktivierung des linken FTC im Seitenvergleich und eine signifikant h{\"o}here Aktivierung w{\"a}hrend der semantischen als bei der phonemischen VFT-Bedingung, analog zu fr{\"u}heren, vergleichbaren Untersuchungen. Die Frage, ob sich TMS als m{\"o}gliche Behandlungsmethode bei Angsterkrankungen eignet, l{\"a}sst sich anhand der hier vorliegenden Studie nicht abschließend beantworten.}, subject = {TMS}, language = {de} } @phdthesis{Paprocki2020, author = {Paprocki, Valerie Indra Katharina}, title = {Synthese und Reaktivit{\"a}t neuartiger Komplexe mit carbo- und heterocyclischen pi-Liganden}, doi = {10.25972/OPUS-19370}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-193707}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese, Charakterisierung und Reaktivit{\"a}t von Nebengruppen-Metallkomplexen, die mindestens einen pi-koordinierenden Liganden tragen. Im ersten Abschnitt liegt der Fokus auf heteroleptischen Systemen mit carbocyclischen Liganden, zu deren Synthese die g{\"a}ngige Methodik der Salzeliminierung herangezogen wird. Das Metallierungsverhalten dieser Komplexe, sowie die Reaktivit{\"a}t von Komplexen mit reduktionsstabilen funktionellen Gruppen an den Ligandensystemen wird untersucht. Der zweite Abschnitt behandelt die Redox- und Koordinationseigenschaften des CAAC-stabilisierten 1,4 Diborabenzols, wobei Alkali-Metalle, Gruppe 10 Metalle, Lanthanoide, sowie die Actinoide Thorium und Uran untersucht werden.}, subject = {Sandwich-Verbindungen}, language = {de} } @phdthesis{Morsch2020, author = {Morsch, Ilonka}, title = {Mechanismen des ver{\"a}nderten Glucosestoffwechsels in Leber, Myokard und Skelettmuskel bei Herzinsuffizienz im Mausmodell der thorakalen Aortenligatur}, doi = {10.25972/OPUS-21771}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217718}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {In dieser Arbeit wurden die Signalwege an Myokard, Leber und Skelettmuskulatur untersucht, die den Ver{\"a}nderungen des Glucosestoffwechsels im zeitlichen Verlauf bei TAC-induzierter systolischer Herzinsuffizienz zu Grunde liegen k{\"o}nnen. Es wurde daf{\"u}r {\"u}ber eine TAC-Operation am Mausmodell eine Herzinsuffizienz induziert. Erniedrigte N{\"u}chtern-Blutzuckerwerte und ein erh{\"o}hter myokardialer Glucoseverbrauch fanden sich als die wesentlichen metabolischen Ver{\"a}nderungen in diesem Mausmodell mit TAC-induzierter Herzinsuffizienz. In Vorarbeiten ergaben die GTTs nach zwei Wochen eine erh{\"o}hte Glucoseaufnahme nach TAC, die nicht durch eine verst{\"a}rkte Insulinsignaltransduktion hervorgerufen wurde, da sich die Insulinkonzentrationen und die Insulinsensitivit{\"a}t zwischen den Gruppen nicht unterschieden. Der N{\"u}chternblutzuckers war bei den TAC-operierten Tieren niedriger als bei den Sham-operierten. In der PET-Bildgebung wurde eine erh{\"o}hte Glucoseaufnahme im Herzen bei den TAC-Tieren verglichen mit den Sham-operierten Tieren gezeigt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden nun nach einem bzw. sechs Monaten bei den Versuchsgruppen Western Blot Analysen sowie Glykogenassays durchgef{\"u}hrt. Zudem wurde untersucht, wie sich eine zus{\"a}tzliche Sucrosef{\"u}tterung {\"u}ber sechs Monate ab OP auswirkt. Dabei fand sich eine erh{\"o}hte Expression des basalen Glucosetransporters GLUT1 am Myokard, passend zur erh{\"o}hten basalen Glucoseaufnahme im PET. Die Expression des insulinabh{\"a}ngigen Transporters GLUT4 hingegen war - wie bereits in anderen Arbeiten zu Hypertrophie und Herzinsuffizienz - vermindert. Der hepatische und muskul{\"a}re Glykogengehalts war nach TAC reduziert, wobei die Depletion der hepatischen Speicher bereits nach einem Monat, im Muskel erst nach sechs Monaten signifikant war. Die Regulation der muskul{\"a}ren Glykogenreserven wurde in unserem Modell m{\"o}glicherweise {\"u}ber Akt und Hexokinase II vermittelt. Einen Monat nach TAC war am Skelettmuskel eine vor{\"u}bergehende Reduktion der Akt-Phosphorylierung zu verzeichnen, was {\"u}ber Aktivierung der Glykogensynthase zur Aufrechterhaltung der muskul{\"a}ren Glykogenspeicher beitragen kann. Sechs Monate nach TAC-OP war die Akt-Expression im Skelettmuskel dann jedoch verst{\"a}rkt, was zwar einen Kompensationsmechanismus zur Vermeidung einer Muskel-Atrophie darstellt, jedoch durch Inaktivierung der Glykogensynthase sinkende Glykogenreserven bedingt. Gleichzeitig war eine Steigerung der Expression von Hexokinase II zu beobachten, die durch Bildung von Glucose-6-Phosphat die intrazelllul{\"a}re Glucoseverf{\"u}gbarkeit kompensiert. Bei zus{\"a}tzlicher Sucrosef{\"u}tterung {\"u}ber sechs Monate zeigte sich im Muskel der TAC-operierten Tiere keine kompensatorische Steigerung von Akt- und HKII-Expression mehr, und auch die Entleerung der muskul{\"a}ren Glykogenspeicher war vollst{\"a}ndig abgefangen. Ebenso wurde die Entleerung der hepatischen Glykogenvorr{\"a}te durch Sucrose-Substitution verhindert, was f{\"u}r eine ausreichende Glucoseverf{\"u}gbarkeit spricht und die Normalisierung der Glucosetoleranz erkl{\"a}rt. Wichtige Regulatoren der Leber-Glykogensynthese, z.B. GLUT2 und HK IV, oder der zellul{\"a}ren Energie-Hom{\"o}ostase, z.B. AMPK, waren hingegen zu keinem Zeitpunkt wesentlich ver{\"a}ndert. Zusammenfassend konnten somit durch eine Sucrosesubstitution die bei TAC-induzierter Herzinsuffizienz reduzierten Glykogenspeicher in Muskel und Leber erhalten, der systemische Glucosestoffwechsel normalisiert und eine Reduktion der Mortalit{\"a}t erzielt werden. Insgesamt l{\"a}sst sich feststellen, dass sich Strategien, die zu einer Wiederherstellung der systemischen Glucoseverf{\"u}gbarkeit beitragen, m{\"o}glicherweise positiv auf eine Herzinsuffizienztherapie auswirken k{\"o}nnten.}, subject = {Herzinsuffizienz}, language = {de} } @phdthesis{Sauer2020, author = {Sauer, Sabine Theresia}, title = {Evaluation der sozialdienstlichen Beratung in einer Rehabilitationsklinik}, doi = {10.25972/OPUS-21772}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217725}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Moderne Medizinische Rehabilitation versteht sich als der Teil einer Behandlungskette, in dem es insbesondere um die F{\"o}rderung der Teilhabe geht. Die Ergebnisse der Rehabilitationsmaßnahmen werden durch die Nachsorge bzw. die Umsetzung von Ver{\"a}nderungen in der Zeit nach der Rehabilitation stabilisiert, so dass die Vorbereitung der Nachsorge von besonderer Bedeutung f{\"u}r die Verstetigung ist. Art und Inhalte der Beratung durch Sozialarbeiter unterscheiden sich dabei je nach Problem- und Bedarfslage der Rehabilitanden und d{\"u}rften innerhalb eine homogenen Patienten-/Indikationsgruppe eine gewisse {\"A}hnlichkeit aufweisen. F{\"u}r die vorliegende Arbeit wurde {\"a}ltere Rehabilitanden (> 65 J.) einer Rehabilitationsklinik mit internistischem und orthop{\"a}dischem Schwerpunkt acht Wochen nach dem Reha-Aufenthalt in einem halbstrukturierten Telefoninterview gefragt, ob und inwieweit es bisher gelang, die Empfehlungen des Sozialdienstes aus der Rehabilitation umzusetzen. Im Ergebnis zeigt sich, dass viele Empfehlungen seitens des Sozialdienstes bis zum Zeitpunkt der Nachbefragung von den Rehabilitanden nach Eigenangaben umgesetzt wurden. Vor allem die Teilnahme an Sportprogrammen oder die Unterst{\"u}tzung im Alltag wurden h{\"a}ufig in das allt{\"a}gliche Leben integriert. F{\"u}r die untersuchten Einflussvariablen (Geschlecht, Lebensalter, Barthel-Index, Lebensverh{\"a}ltnisse) lassen sich allerdings nur in den wenigsten F{\"a}llen signifikante Zusammenh{\"a}nge nachweisen. G{\"u}nstig w{\"a}re es sicher auch, wenn gew{\"a}hrleistet wird, dass Patienten in der nachstation{\"a}ren ambulanten Versorgung weiter angehalten werden, um die empfohlene Nachsorge auch effizient umsetzen zu k{\"o}nnen.}, subject = {Rehabilitation}, language = {de} } @phdthesis{Sustal2020, author = {Sustal, Klara Nela}, title = {T-Zell Hom{\"o}ostase und Plastizit{\"a}t in Juveniler idiopathischer Arthritis}, doi = {10.25972/OPUS-12386}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123863}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a chronic systemic inflammatory disease in childhood with unknown etiology. Previous studies have demonstrated an important role for CD4+ T helper cells. The aim of the present study was to investigate the T cell phenotype and cytokine profile in children with JIA with focus on disease activity. T cells from peripheral blood mononuclear cells of 84 children with JIA and 40 age-matched healthy donors (HD) were analyzed by flowcytometry. T cells from JIA patients were less differentiated with higher numbers of na{\"i}ve T cells compared to HD. Cytokine profile analysis revealed a reduced intracellular Th1- and Th2-specific cytokine production. Significantly higher levels of RORуt expression, the most important transcription factor of Th17 cells, were found during acute disease flare. Moreover, IL-17 production was significantly higher in patients with active disease compared to patients in remission. Furthermore, stimulation experiments with CCR6+CD4+ T cells, which we could identify as IL-17 producing cells, revealed distinct plasticity. Polarization of isolated CCR6+ cells into Th17, Th1 or regulatory T cells, respectively, was achieved using specific cytokines. Interestingly, the potential to polarize differed in JIA patients and healthy donors. T cells from JIA patients showed a more stable Th17 phenotype and restricted switching to Th1 or Treg. These results suggest a predominant Th17 phenotype of T cells in JIA patients. During disease flares, RORуt seems to be an important factor leading to Th17 polarization. An opposing modulation of Th1, Th2 or Treg was not found. In conclusion, a Th17 phenotype dominates during disease flares in JIA and underlines the role of inflammatory T cells in the etiopathogenesis of JIA. IL-17, CCR6 and RORуt, Th17-specific factors, may be interesting targets for novel therapeutic approaches in JIA.}, subject = {Juvenile chronische Arthritis}, language = {de} } @phdthesis{MawambaKemo2020, author = {Mawamba Kemo, Viviane}, title = {Beladung von Microbubbles mit Platin(II)- oder Palladium(II)-Komplexen und Freisetzung unter Einwirkung von Ultraschall zur Behandlung von Glioblastomen}, doi = {10.25972/OPUS-21616}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-216165}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Metall-basierte Antitumorwirkstoffe wie Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin sind weltweit f{\"u}r die Behandlung verschiedener Krebsarten zugelassen. Resistenzbildung, starke Nebenwirkungen und ein eingeschr{\"a}nktes Spektrum responsiver Tumoren schr{\"a}nken jedoch ihren Anwendungsbereich ein. Daher ist die Suche nach neuen Platinverbindungen mit verbesserten Eigenschaften sowie Antitumor-aktiven Metallkomplexen anderer Metalle ein aktuelles Forschungsthema. Durch die Einbettung der Wirkstoffe in entsprechende Tr{\"a}germaterialien und eine Freisetzung mit pr{\"a}ziser zeitlicher und r{\"a}umlicher Kontrolle sollten sich zudem die Nebenwirkungen deutlich reduzieren lassen. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde daher eine Serie von quadratisch-planaren Platin(II)- und Palladium(II)-Komplexen mit N^N^S-Chelatliganden auf der Basis von N-Phenyl-2-(pyridin-2-ylmethylen)hydrazin-1-carbothioamid und N-Phenyl-2-(chinolin-2-ylmethylen)hydrazin-1-carbothioamid synthetisiert, die mit l{\"a}ngeren Alkylketten funktionalisiert wurden, um eine hohe Affinit{\"a}t f{\"u}r Lipid-basierte Microbubbles als Tr{\"a}ger zu erreichen, aus denen die Metallkomplexe dann unter Einwirkung von Ultraschall freigesetzt werden sollten. Es wurden drei verschiedene Ligandenfamilien ausgehend von der Grundstruktur L = R1-CR2=N-NH-C(S)-NH-R3 synthetisiert, wobei R1 = 2-Pyridyl oder 2-Chinolinyl, R2 = H, CH3, C8H17 oder C10H21 und R3 = CH3 oder C6H5 gew{\"a}hlt wurden. Die Umsetzung der Liganden mit Kaliumtetrachloridoplatinat(II), Natriumtetrachloridopalladat(II) oder [PdCl2(cod)] mit cod = 1,5-Cyclooctadien f{\"u}hrte zu neutralen N^N^S-Komplexen [MCl(L)] mit M = Pd, Pt in allgemein guter Ausbeute. Die Kristallstruktur von [PtCl(L)] mit R1 = 2-Pyridyl, R2 = C10H21 und R3 = CH3 best{\"a}tigte zudem die quadratisch-planar Koordination des Metalls durch den N^N^S-koordinierten Liganden und ein Chlorid-Anion. Die Verbindungen mit R3 = CH3 zeigen im 195Pt NMR zwei Peaks, was auf das Vorliegen eines Isomerengemischs hindeutet, wobei die Daten vermuten lassen, dass neben der N^N^S-gebundenen Hauptspezies noch eine weitere mit N^N^N-koordiniertem Liganden und freier SH-Gruppe vorliegt. Solche Isomerengemische sind f{\"u}r biologischen Anwendungen ungeeignet, da die Isomere eine unterschiedliche Aktivit{\"a}t aufweisen k{\"o}nnen. Die anderen Platin(II)-Komplexe zeigen dagegen im 195Pt NMR nur einen Peak und sind somit f{\"u}r Cytotoxizit{\"a}tsstudien geeignet. Mit Hilfe des MTT-Assays wurden EC50-Werte an verschiedenen Gliablastom-Zellinien f{\"u}r zw{\"o}lf einheitliche Komplexe bestimmt. F{\"u}r die potentesten Verbindungen wurden EC50-Werte im unteren mikromolaren Bereich ermittelt (2-9 µM), so dass die Aktivit{\"a}t teilweise sogar die von Cisplatin als Referenzverbindung {\"u}bertraf. Insbesondere die Variation der aromatischen Oberfl{\"a}che in den Pyridyl- vs. Chinolinylverbindungen hatte jedoch keinen wesentlichen Einfluss auf die EC50-Werte. Zudem f{\"u}hrte eine Verl{\"a}ngerung der R2-Seitenkette bei den Palladium(II)-Verbindungen zu einer niedrigeren Aktivit{\"a}t. Die Verteilungskoeffizienten logP ergaben f{\"u}r alle Verbindungen recht {\"a}hnliche positive Werte, was die Lipophilie der Neutralkomplexe belegte. F{\"u}r eine weitere Strukturvariation wurden außerdem zwei Azido-Komplexe [M(N3)(L)] mit M = Pd, Pt in moderater Ausbeute synthetisiert. Diese wurden dann in einer „iClick"-Reaktion unter sehr milden Bedingungen mit Dimethylacetylendicarboxylat (DMAD) und 4,4,4-Trifluorobut-2-ins{\"a}ureethylester zu den Triazolat-Komplexen [M(triazolateR,R')(L)] umgesetzt. Durch 1H NMR- und 19F NMR-spektroskopische Untersuchungen wurden gezeigt, dass diese teilweise als Isomerengemische vorliegen, da das Triazolat entweder {\"u}ber das N1-, N2- oder N3-Stickstoffatom an das Metall gebunden sein kann. F{\"u}r eine ausgew{\"a}hlte Verbindung mit M = Pt und DMAD als Alkin wurde die Kinetik der „iClick"-Reaktion mit Hilfe der 1H NMR Spektroskopie untersucht. Die ermittelte Geschwindigkeitskonstante 2. Ordnung k2 = (1.82 ± 0.05).10-1 L mol-1 s 1 ist vergleichbar zum Beispiel der der etablierten strain-promoted azide-alkyne cycloaddition (SPAAC). F{\"u}r die Einbettung der lipophilen Metallkomplexe in ein Ultraschall-aktivierbares Tr{\"a}gersystem wurden aus Dipalmytoylphosphatidylcholin, 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphat, 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-methoxy(polyethylenglycol)-2000 Ammonium Salz und Komplexl{\"o}sung unter Zusatz von Octafluopropan gasgef{\"u}llte Microbubbles hergestellt. Stabilit{\"a}tsversuche zeigten, dass die Bl{\"a}schenzahl selbst unter Normalbedingungen innerhalb von 2 h um 50\% abnimmt. Daher sollten die Microbubbles vor jeder Verwendung t{\"a}glich frisch hergestellt und m{\"o}glichst unmittelbar danach verwendet werden. Ein unmittelbares Zerplatzen der Bl{\"a}schen wurde durch Behandlung mit Ultraschall bei 500 Hz erreicht. Die Viabilit{\"a}t der verwendeten GaMG-Zellen wudre unter diesen Bedingungen jedoch nicht beeintr{\"a}chtigt. Dennoch war die auf die Microbubbles geladene Platin-Konzentration zu niedrig, um mit dem MTT-Assay einen signifikanten Unterschied zwischen beladenen und unbeladenen Bl{\"a}schen zu erreichen, so dass hier in Zukunft noch weitere Optimierungen erforderlich sein werden.}, subject = {Glioblastom}, language = {de} } @phdthesis{Stumm2020, author = {Stumm, Tobias}, title = {Vergleich verschiedener Bestrahlungstechniken am Beispiel unterschiedlicher Hirntumore - eine retrospektive Planungsstudie}, doi = {10.25972/OPUS-21773}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217733}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die Patientenbestrahlung stellt eine wichtige Therapies{\"a}ule in der onkologischen Behandlung von Hirntumoren dar. Das Hauptaugenmerk wird dabei auf die Erreichung einer vorgegebenen Zieldosis im Tumorgebiet und die ausreichende Schonung von sensiblen Strukturen gerichtet. Wir verglichen insgesamt 4 Bestrahlungstechniken untereinander, welche in ihrer Segmentierung und Feldzahl variiert werden k{\"o}nnen: KoPlanar (Komplettbestrahlung in einer Ebene), KoPlanar+1 (Bestrahlung in einer Ebene mit einem Zusatzfeld in einer anderen Ebene), 2-Ebenen (Bestrahlung auf 2 unterschiedliche Ebenen verteilt), Quasi-Isotrop (Bestrahlung mit Zentralstrahlen in mehreren unterschiedlichen Ebenen). Die Feldzahl kann zwischen wenigen Feldern (9F oder 10F) und vielen Feldern (15F oder 16F) gew{\"a}hlt werden. Die Segmentanzahl wird entweder bei 64 oder 120 Segmenten festgelegt, alternativ wurde eine freie Optimierung der Feldfluenz erm{\"o}glicht. Dabei zeigte die Quasi-Isotrope Technik eindeutige und signifikante Vorteile gegen{\"u}ber allen anderen Techniken sowohl bei niedrigen als auch hohen Feldzahlen. Die koplanare Bestrahlung schnitt bei unserer Auswertung am schlechtesten ab. Die 2-Ebenen Technik und KoPlanar+1 Technik k{\"o}nnen bei hohen Feldzahlen als gleichwertig betrachtet werden, bei niedrigen Feldzahlen zeigt die KoPlanar+1 Technik Vorteile. Aus unserer Sicht sollten die unentschiedenen Vergleiche in weiteren Studien untersucht werden, die das Patientengut weiter einengen. Weiterhin w{\"a}re eine Erweiterung der Untersuchungen auf die schneller applizierbaren nonkoplanaren Volumetric Arc -Techniken (VMAT) w{\"u}nschenswert.}, subject = {Bestrahlung}, language = {de} } @phdthesis{Georgakopoulos2020, author = {Georgakopoulos, Dimos}, title = {Einfluss der N-Glykosylierung von HIV-Env auf die Krankheitsprogression der HIV-Infektion}, doi = {10.25972/OPUS-21702}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217023}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {N-Glykosylierungen spielen beim Env-Gen eine wichtige Rolle. Sie dienen nicht nur als „Escape-Ph{\"a}nomen" zur Verhinderung einer Elimination des Virus durch neutralisierende Antik{\"o}rper. Es hat sich gezeigt, dass bestimmte Menschen sich mit HIV infizieren k{\"o}nnen, aber es zu keinem Zeitpunkt zu AIDS-typischen Symptomen kommt, ohne die Einnahme antiretroviraler Therapie (ART). Solche Menschen werden als Elite Controller bezeichnet. Ihr Organismus kann selbst die Viruslast in sehr geringen Grenzen halten (< 50 Kopien/ml). Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss von N-Glykosylierungen in der Entstehung von Elite Controller zu untersuchen und prozentuell eine Tendenz zu schaffen, inwieweit die Glykosylierungsdichte des Env-Proteins entscheidend ist. Es konnte gezeigt werden, dass eine immunologische Kontrolle auch auf der B-Zellebene stattfinden kann. Als Hinweis dient die geringe Glykosylierungsdichte im Bereich CD4bs und MPER, die indirekt {\"u}ber MHC Klasse II zu einer erh{\"o}hten Produktion von Antik{\"o}rpern f{\"u}hren kann. Bisher wurde bei Elite Controller die T-Zellebene als m{\"o}gliche immunologische Kontrolle beschrieben, jedoch gibt diese Arbeit hinweise, dass auch eine immunologische Kontrolle mittels Antik{\"o}rper m{\"o}glich ist. Die glykosylierten Zielepitope k{\"o}nnen eine große Hilfe sein f{\"u}r das Aussehen eines sp{\"a}teren Impfstoffs.}, subject = {HIV-Infektion}, language = {de} } @phdthesis{Budiman2020, author = {Budiman, Yudha Prawira}, title = {Applications of Fluorinated Aryl Boronates in Organic Synthesis}, doi = {10.25972/OPUS-21757}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217579}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Fluorinated compounds are an important motif, particularly in pharmaceuticals, as one-third of the top performing drugs have fluorine in their structures. Fluorinated biaryls also have numerous applications in areas such as material science, agriculture, crystal engineering, supramolecular chemistry, etc. Thus, the development of new synthetic routes to fluorinated chemical compounds is an important area of current research. One promising method is the borylation of suitable precursors to generate fluorinated aryl boronates as versatile building blocks for organic synthesis. Chapter 1 In this chapter, the latest developments in the synthesis, stability issues, and applications of fluorinated aryl boronates in organic synthesis are reviewed. The catalytic synthesis of fluorinated aryl boronates using different methods, such as C-H, C-F, and C-X (X = Cl, Br, I, OTf) borylations are discussed. Further studies covering instability issues of the fluorinated boronate derivatives, which are accelerated by ortho-fluorine, have been reported, and the applications of these substrates, therefore, need special treatment. Numerous groups have reported methods to employ highly fluorinated aryl boronates that anticipate the protodeboronation issue; thus, polyfluorinated aryl boronates, especially those containing ortho-fluorine substituents, can be converted into chloride, bromide, iodide, phenol, carboxylic acid, nitro, cyano, methyl esters, and aldehyde analogues. These substrates can be applied in many cross-coupling reactions, such as the Suzuki-Miyaura reaction with aryl halides, the Chan-Evans-Lam C-N reaction with aryl amines or nitrosoarenes, C-C(O) reactions with N-(aryl-carbonyloxy)phthalamides or thiol esters (Liebskind-Srogl cross-coupling), and oxidative coupling reactions with terminal alkynes. Furthermore, the difficult reductive elimination from the highly stable complex [PdL2(2,6-C6F2+nH3-n)2] was the next challenge to be targeted in the homocoupling of 2,6-di-fluoro aryl pinacol boronates, and it has been solved by conducting the reaction in arene solvents that reduce the energy barrier in this step as long as no coordinating solvent or ancillary ligand is employed. Chapter 2 In this chapter, phenanthroline-ligated copper complexes proved to be efficient catalysts for the Suzuki-Miyaura cross-coupling of highly fluorinated aryl boronate esters (ArF-Bpin) with aryl iodides or bromides. This newly developed method is an attractive alternative to the traditional methods as copper is an Earth-abundant metal, less toxic, and cheaper compared to the traditional methods which commonly required palladium catalysts, and silver oxide that is also often required in stoichiometric amounts. A combination of 10 mol\% copper iodide and 10 mol\% phenanthroline, with CsF as a base, in DMF, at 130 ˚C, for 18 hours is efficient to cross-couple fluorinated aryl pinacol boronates with aryl iodides to generate cross-coupled products in good to excellent yields. This method is also viable for polyfluorophenyl borate salts such as pentafluorophenyl-BF3K. Notably, employing aryl bromides instead of aryl iodides for the coupling with fluorinated aryl-Bpin compounds is also possible; however, increased amounts of CuI/phenanthroline catalyst is necessary, in a mixture of DMF and toluene (1:1). A diverse range of π···π stacking interactions is observed in the cross-coupling products partly perfluorinated biaryl crystals. They range from arene-perfluoroarene interactions (2-(perfluorophenyl)naphthalene and 2,3,4-trifluorobiphenyl) to arene-arene (9-perfluorophenyl)anthracene) and perfluoroarene-perfluoroarene (2,3,4,5,6-pentafluoro-2'methylbiphenyl) interactions. Chapter 3 In this chapter, the efficient Pd-catalyzed homocoupling reaction of aryl pinacol pinacol boronates (ArF-Bpin) that contain two ortho-fluorines is presented. The reaction must be conducted in a "noncoordinating" solvent such as toluene, benzene, or m-xylene and, notably, stronger coordinating solvents or ancillary ligands have to be avoided. Thus, the Pd center becomes more electron deficient and the reductive elimination becomes more favorable. The Pd-catalyzed homocoupling reaction of di-ortho-fluorinated aryl boronate derivatives is difficult in strongly coordinating solvents or in the presence of strong ancillary ligands, as the reaction stops at the [PdL2(2,6-C6F2+nH3-n)2] stage after the transmetalations without the reductive elimination taking place. It is known that the rate of reductive elimination of Ar-Ar from [ML2(Ar)(Ar)] complexes containing group-10 metals decreases in the order Arrich-Arpoor > Arrich-Arrich > Arpoor-Arpoor. Furthermore, reductive elimination of the most electron-poor diaryls, such as C6F5-C6F5, from [PdL2(C6F5)2] complexes is difficult and has been a challenge for 50 years, due to their high stability as the Pd-Caryl bond is strong. Thus, the Pd-catalyzed homocoupling of perfluoro phenyl boronates is found to be rather difficult.   Further investigation showed that stoichiometric reactions of C6F5Bpin, 2,4,6-trifluorophenyl-Bpin, or 2,6-difluorophenyl-Bpin with palladium acetate in MeCN stops at the double transmetalation step, as demonstrated by the isolation of cis-[Pd(MeCN)2(C6F5)2], cis-[Pd(MeCN)2(2,4,6-C6F3H2)2], and cis-[Pd(MeCN)2(2,6-C6F2H3)2] in quantitative yields. Thus, it can be concluded that the reductive elimination from diaryl-palladium complexes containing two ortho-fluorines in both aryl rings, is difficult even in a weakly coordinating solvent such as MeCN. Therefore, even less coordinating solvents are needed to make the Pd center more electron deficient. Reactions using "noncoordinating" arene solvents such as toluene, benzene, or m-xylene were conducted and found to be effective for the catalytic homocoupling of 2,6-C6F2+nH3-nBpin. The scope of the reactions was expanded. Using toluene as the solvent, the palladium-catalyzed homocoupling of ArF-Bpin derivatives containing one, two or no ortho-fluorines gave the coupled products in excellent yields without any difficulties. DFT calculations at the B3LYP-D3/def2-TZVP/6-311+g(2d,p)/IEFPCM // B3LYP-D3/SDD/6-31g**/IEFPCM level of theory predicted an exergonic process and lower barrier (< 21 kcal/mol) for the reductive elimination of Pd(C6F5)2 complexes bearing arene ligands, compared to stronger coordinating solvents (acetonitrile, THF, SMe2, and PMe3), which have high barriers ( > 33.7 kcal/mol). Reductive elimination from [Pd(ηn-Ar)(C6F5)2] complexes have low barriers due to: (i) ring slippage of the arene ligand as a hapticity change from η6 in the reactant to ηn (n ≤ 3) in the transition state and the product, which led to less σ-repulsion; and (ii) more favorable π-back-bonding from Pd(ArF)2 to the arene fragment in the transition state. Chapter 4 In this chapter, the efficient Pd-catalyzed C-Cl borylation of aryl chlorides containing two ortho-fluorines is presented. The reactions are conducted under base-free conditions to prevent the decomposition of the di-ortho-fluorinated aryl boronates, which are unstable in the presence of base. A combination of Pd(dba)2 (dba = dibenzylideneacetone) with SPhos (2-dicyclohexylphosphino-2′,6′-dimethoxybiphenyl) as a ligand is efficient to catalyze the C-Cl borylation of aryl chlorides containing two ortho-fluorine substituents without base, and the products were isolated in excellent yields. The substrate scope can be expanded to aryl chloride containing one or no ortho-fluorines and the borylated products were isolated in good to very good yield. This method provides a nice alternative to traditional methodologies using lithium or Grignard reagents.}, subject = {Homogene Katalyse}, language = {en} } @phdthesis{Thumm2020, author = {Thumm, Rebecca}, title = {{\"U}ber den Einfluss von hyperthermer Chemotherapie auf die Expressionsprofile von Hitzeschockproteinen und Proliferationsmarkern im humanen Kolonkarzinom}, doi = {10.25972/OPUS-21727}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217271}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die hypertherme intraperitoneale Chemoperfusion (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC) ist ein vielversprechendes Verfahren bei Patienten mit limitierter Peritonealkarzinose. M{\"o}glicherweise wirken Hitzeschockprotein (HSP)-vermittelte Reparaturmechanismen und proliferative Effekte dem Therapieerfolg jedoch entgegen. Um solche m{\"o}glichen limitierenden Faktoren zu untersuchen, wurden in einem in vitro-HIPEC-Modell die Auswirkungen von Hyperthermie und Chemotherapie auf die Expression von HSPs und die Proliferationsmarker Ki-67 und PCNA im Kolonkarzinom mittels RT-qPCR und Western Blot untersucht. Es zeigten sich hochregulierte HSPs, die mit zunehmender Temperatur und durch die Zugabe von Chemotherapie zunahmen. Man kann davon ausgehen, dass hierdurch intrazellul{\"a}re antiapoptotische Effekte und Reparaturmechanismen induziert werden. Die Inhibition von HSPs k{\"o}nnte daher zu einer Verbesserung der HIPEC-Therapie f{\"u}hren. Zum anderen fand sich eine Erh{\"o}hung der Proliferationsmarker Ki-67 und PCNA nach der in vitro-HIPEC, was auf ein aggressives Wachstumsverhalten der {\"u}berlebenden Zellen hindeutet.}, subject = {Kolonkarzinom}, language = {de} } @phdthesis{Ehebauer2020, author = {Ehebauer, Franziska}, title = {Regulation of Nicotinamide N-methyltransferase Expression in Adipocytes}, doi = {10.25972/OPUS-21764}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217645}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) is a new regulator of energy homeostasis. Its expression is increased in models of obesity and diabetes. An enhanced NNMT level is also caused by an adipose tissue-specific knockout of glucose transporter type 4 (GLUT4) in mice, whereas the overexpression of this glucose transporter reduced the NNMT expression. Furthermore, the knockdown of the enzyme prevents mice from diet-induced obesity (DIO) and the recently developed small molecule inhibitors for NNMT reverses the DIO. These previous findings demonstrated the exclusive role of NNMT in adipose tissue and further make it to a promising target in obesity treatment. However, the regulation mechanism of this methyltransferase is not yet clarified. The first part of the thesis focus on the investigation whether pro-inflammatory signals are responsible for the enhanced NNMT expression in obese adipose tissue because a hallmark of this tissue is a low-level chronic inflammation. Indeed, the NNMT mRNA in our study was elevated in obese patients compared with the control group, whereas the GLUT4 mRNA expression does not differ between lean and obese humans. To analyze whether pro inflammatory signals, like interleukin (IL 6) and tumor necrosis factor α (TNF-α), regulate NNMT expression 3T3-L1 adipocytes were treated with these cytokines. However, IL 6, TNF α, and leptin, which is an alternative activator of the JAK/STAT pathway, did not affect the NNMT protein or mRNA level in differentiated 3T3-L1 adipocytes. The mRNA and protein levels were measured by quantitative polymerase chain reaction (qPCR) and western blotting. In the second part of this study, 3T3-L1 adipocytes were cultivated with varying glucose concentrations to show whether NNMT expression depends on glucose availability. Further studies with activators and inhibitors of AMP-activated protein kinase (AMPK) and mechanistic target of rapamycin (mTOR) signaling pathways were used to elucidate the regulation mechanism of the enzyme. The glucose deprivation of differentiated 3T3-L1 adipocytes led to a 2-fold increase in NNMT expression. This effect was confirmed by the inhibition of the glucose transports with phloretin as well as the inhibition of glycolysis with 2-deoxyglucose (2-DG). AMPK serves as an intracellular energy sensor and the pharmacological activation of it enhanced the NNMT expression. This increase was also caused by the inhibition of mTOR. Conversely, the activation of mTOR using MHY1485 prevented the effect of glucose deprivation on NNMT. Furthermore, the NNMT up-regulation was also blocked by the different autophagy inhibitors. Taken together, NNMT plays a critical role in autophagy in adipocytes, because an inhibition of this process prevented the augmented NNMT expression during glucose starvation. Moreover, the effect on NNMT protein and mRNA level depends on AMPK and mTOR. However, pro-inflammatory signals did not affect the expression. Further in vivo studies have to clarify whether AMPK activation and mTOR inhibition as well as autophagy are responsible for the increased NNMT levels in obese adipose tissue. In future this methyltransferase emerges as an awesome therapeutic target for obesity.}, subject = {Fettzelle}, language = {en} } @phdthesis{Kaiser2020, author = {Kaiser, Martin}, title = {Habituation und Lerneffekte beim Oldenburger Satztest bei normalh{\"o}renden Probanden in Abh{\"a}ngigkeit vom Lebensalter}, doi = {10.25972/OPUS-21728}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217281}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Sprachaudiometrische Tests sind subjektive Testverfahren um die Sprachverst{\"a}ndlichkeit zu messen. Sie dienen unter anderem zur Indikation f{\"u}r H{\"o}rhilfen, zur Verlaufskontrolle und zur Begutachtung. Der deutschsprachige Sprachraum ist von den Freiburger Satztests gepr{\"a}gt. Dennoch gibt es im deutschsprachigen Raum weitere sprachaudiometrische Testverfahren. Der Oldenburger Satztest ist ein moderner Sprachtests, der als Matrixtest syntaktisch korrekte und semantisch inkorrekte S{\"a}tze als Sprachmaterial nutzt. Diese Dissertation untersucht altersabh{\"a}ngige Lerneffekte an einem normalh{\"o}renden Probandenkollektiv. Dazu wurden 40 Probanden in homogenen Altersgruppen auf den bereits in der Literatur vielfach beschriebenen Lerneffekt untersucht. Die Dissertation konnte zeigen, dass sich der Lerneffekt in allen Altersgruppen {\"a}hnlich verh{\"a}lt. Die Lerneffekte sind damit nicht altersabh{\"a}ngig. Der Lerneffekt zeigte in allen Altersgruppen signifikante Verbesserungen in der f{\"u}nften durchgef{\"u}hrten Testliste im Vergleich zur ersten durchgef{\"u}hrten Testliste.}, subject = {Sprachaudiometrie}, language = {de} } @phdthesis{Keppler2020, author = {Keppler, Sarah}, title = {Characterization of Novel Mutations in Receptor-Tyrosine Kinases in Multiple Myeloma}, doi = {10.25972/OPUS-15572}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155720}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Multiple myeloma (MM) is a disease of terminally differentiated B-cells which accumulate in the bone marrow leading to bone lesions, hematopoietic insufficiency and hypercalcemia. Genetically, MM is characterized by a great heterogeneity. A recent next-generation sequencing approach resulted in the identification of a signaling network with an accumulation of mutations in receptor-tyrosine kinases (RTKs), adhesion molecules and downstream effectors. A deep-sequencing amplicon approach of the coding DNA sequence of the six RTKs EPHA2, EGFR, ERBB3, IGF1R, NTRK1 and NTRK2 was conducted in a patient cohort (75 MM samples and 68 corresponding normal samples) of the "Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM)" to further elucidate the role of RTKs in MM. As an initial approach the detected mutations were correlated with cytogenetic abnormalities and clinical data in the course of this thesis. RTK mutations were present in 13\% of MM patients of the DSMM XI trial and accumulated in the ligand-binding and tyrosine-kinase domain. The newly identified mutations were associated with an adverse patient survival, but not with any cytogenetic abnormality common in MM. Especially rare patient-specific SNPs (single nucleotide polymorphism) had a negative impact on patient survival. For a more comprehensive understanding of the role of rare RTK SNPs in MM, a second amplicon sequencing approach was performed in a patient cohort of the DSMM XII trial that included 75 tumor and 184 normal samples. This approach identified a total of 23 different mutations in the six RTKs EPHA2, EGFR, ERBB3, IGF1R, NTRK1 and NTRK2 affecting 24 patients. These mutations could furthermore be divided into 20 rare SNPs and 3 SNVs (single nucleotide variant). In contrast to the first study, the rare SNPs were significantly associated with the adverse prognostic factor del17p. IGF1R was among the most commonly mutated RTKs in the first amplicon sequencing approach and is known to play an important role in diverse cellular processes such as cell proliferation and survival. To study the role of IGF1R mutations in the hard-to-transfect MM cells, stable IGF1R-knockdown MM cell lines were established. One of the knockdown cell lines (L363-C/C9) as well as a IGF1R-WT MM cell line (AMO1) were subsequently used for the stable overexpression of WT IGF1R and mutant IGF1R (N1129S, D1146N). Overall, an impact on the MAPK and PI3K/AKT signaling pathways was observed upon the IGF1R knockdown as well as upon WT and mutant IGF1R overexpression. The resulting signaling pattern, however, differed between different MM cell lines used in this thesis as well as in a parallel performed master thesis which further demonstrates the great heterogeneity described in MM. Taken together, the conducted sequencing and functional studies illustrate the importance of RTKs and especially of IGF1R and its mutants in the pathogenesis of MM. Moreover, the results support the potential role of IGF1R as a therapeutic target for a subset of MM patients with mutated IGF1R and/or IGF1R overexpression.}, subject = {Plasmozytom}, language = {en} } @phdthesis{Liu2020, author = {Liu, Xiaocui}, title = {Catalytic Triboration and Diboration of Terminal Alkynes}, doi = {10.25972/OPUS-19253}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-192537}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Chapter two reports the catalytic triboration of terminal alkynes with B2pin2 using readily available Cu(OAc)2 and PnBu3. Various 1,1,2-triborylalkenes, a class of compounds which have been demonstrated to be potential Matrix Metalloproteinase-2 (MMP-2) inhibitors, are obtained directly in moderate to good yields. The process features mild reaction conditions, broad substrate scope, and good functional group tolerance were observed. This Cu-catalyzed reaction can be conducted on a gram scale to produce the corresponding 1,1,2-triborylalkenes in modest yields. The utility of these products is demonstrated by further transformation of the C-B bonds to prepare gem-dihaloborylalkenes (F, Cl, Br), monohalodiborylalkenes (Cl, Br), and trans-diaryldiborylalkenes, which serve as important synthons and have previously been challenging to prepare. A convenient and efficient one step synthesis of 1,1,1-triborylalkanes was achieved via sequential dehydrogenative borylation and double hydroboration of terminal alkynes with HBpin (HBpin = pinacolborane) catalyzed by inexpensive and readily available Cu(OAc)2. This protocol proceeded under mild conditions, furnishing 1,1,1-tris(boronates) with wide substrate scope, excellent selectivity and good functional group tolerance, and is applicable to gram-scale synthesis without loss of yield. The 1,1,1-triborylalkanes can be used in the preparation of α-vinylboronates and borylated cyclic compounds, which are valuable but previously rare compounds. Different alkyl groups can be introduced stepwise via base-mediated deborylative alkylation to produce racemic tertiary alkyl boronates, which can be readily transformed into useful tertiary alcohols. Chapter 4 reported a NaOtBu-catalyzed mixed 1,1-diboration of terminal alkynes with an unsymmetrical diboron reagent BpinBdan. This Br{\o}nsted base-catalyzed reaction proceeds in a regio- and stereoselective fashion affording 1,1-diborylalkenes with two different boryl moieties in moderate to high yields, and is applicable to gram-scale synthesis without loss of yield or selectivity. Hydrogen bonding between the Bdan group and tBuOH is proposed to be responsible for the observed stereoselectivity. The mixed 1,1-diborylalkenes can be utilized in stereoselective Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions.}, subject = {Borylierung}, language = {en} } @phdthesis{Kripp2020, author = {Kripp, Samario Tobias}, title = {In-vitro- und in-vivo-Evaluation selektiver Aldosteronsynthase-Inhibitoren als radiofluorierte Tracer f{\"u}r die Nebennierenbildgebung beim prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus}, doi = {10.25972/OPUS-21754}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217545}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Der prim{\"a}re Hyperaldosteronismus ist eine der h{\"a}ufigsten Ursachen einer sekund{\"a}ren Hypertonie. Entscheidend f{\"u}r eine ad{\"a}quate Therapie ist die Subtypen-Differenzierung zwischen Aldosteron produzierenden Adenomen und bilateralen Hyperplasien der Nebennierenrinde. Hierf{\"u}r wird heutzutage eine selektive Katheterisierung der Nebennierenvenen durchgef{\"u}hrt. Diese Untersuchung ist jedoch sehr aufwendig und geht mit einer hohen Strahlenbelastung einher. Daher wurden im Rahmen dieser Arbeit 11 fluorierte Inhibitoren der Aldosteronsynthase (CYP11B2) auf ihre in-vitro- und in-vivo-Wirksamkeit und Selektivit{\"a}t untersucht. Ziel war es, {\"u}ber eine gezielte Bindung radiofluorierter Tracer an Aldosteron produzierenden Zellen eine nicht invasive Bildgebung zur Subtypendifferenzierung beim prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus zu entwickeln. Hierbei konnten mehrere vielversprechende Substanzen gefunden werden, die selektiv an CYP11B2 binden und die Aldosteronproduktion hemmen. Diese k{\"o}nnen somit m{\"o}glicherweise f{\"u}r die Subtypendifferenzierung beim prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus eingesetzt werden.}, subject = {Aldosteronismus}, language = {de} } @phdthesis{Gotru2020, author = {Gotru, Sanjeev Kiran}, title = {Cation Homeostasis in Platelets}, doi = {10.25972/OPUS-17661}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176616}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Divalent cations are important second messengers triggering various signal transduction events in platelets. Whereas calcium channel blockers have an established antithrombotic effect and the regulation of Ca2+ homeostasis has been elucidated in platelets, the molecular regulation of Mg2+ and Zn2+ homeostasis has not been investigated so far. In the first part of the thesis, the role of -type serine-threonine kinase linked to transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 7 (TRPM7) in platelets was investigated. Using Trpm7R/R mice with a point mutation deleting the kinase activity, we showed that the TRPM7 kinase regulates platelet activation via immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM), hem(ITAM) and protease-activated receptor (PAR) signaling routes. Furthermore, Trpm7R/R mice were protected from in vivo thrombosis and stroke, thus establishing TRPM7 kinase as a promising anti-thrombotic target. In the second part of the thesis, the role of TRPM7 channel in a megakaryocyte (MK) and platelet-specific knockout mouse, Trpm7fl/fl-Pf4Cre, was investigated. Here, we observed that depending on the type of stimulation, Trpm7fl/fl-Pf4Cre platelets showed either enhanced or inhibited responses. Although Trpm7fl/fl-Pf4Cre mice were thrombocytopenic, no differences to wildtype mice were observed in models of in vivo thrombosis and stroke. The above two studies highlight that inhibition of TRPM7 kinase but not the channel itself (in MKs and platelets) may be a promising anti-thrombotic strategy. Besides TRPM7, we investigated the role of magnesium transporter 1 (MAGT1) in platelet Mg2+ homeostasis and found that MAGT1 primarily regulates receptor-operated calcium entry (ROCE) in platelets specifically upon GPVI activation. This physiological crosstalk is triggered by protein kinase C (PKC) isoforms. Platelets from Magt1-/y mice hyper-reacted to GPVI and thromboxane A2 (TXA2) receptor stimulation in vitro. Consequently, Magt1-/y platelets were found to be pro-thrombotic in disease models of thrombosis and stroke. To compare platelet ITAM-signaling to the immune system, we further investigated the role of MAGT1 in T and B cells. We described the primary role of MAGT1 in mice under pathogen-free conditions. Magt1-/y B cells showed dysregulated Mg2+ and Ca2+ homeostasis upon B-cell receptor activation, thereby altering Syk, LAT, phospholipase C (PLC)2 and PKC phosphorylation. In contrast to human MAGT1-deficient T cells, development and effector functions of mouse Magt1-/y T cells showed no alterations. Finally, in the last part of the thesis, we described methods to measure intracellular free zinc [Zn2+]i in human and mouse platelets with storage pool disease (SPD). We propose to measure the [Zn2+]i status in SPD platelets as a relatively easy diagnostic to screen platelet granule abnormalities.}, subject = {Thrombozyt}, language = {en} } @phdthesis{He2020, author = {He, Jiang}, title = {Studies of N-heterocyclic olefins as donors in triarylboranes and electron-poor phenylpyridyl-fused boroles}, doi = {10.25972/OPUS-21717}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217175}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Chapter 1 N-Heterocyclic olefins (NHOs), relatives of N-heterocyclic carbenes (NHCs), exhibit high nucleophilicity and soft Lewis basic character. To investigate their π-electron donating ability, NHOs were attached to triarylborane π-acceptors (A) giving donor(D)-π-A compounds 1-3. In addition, an enamine π-donor analogue (4) was synthesized for comparison. UV-visible absorption studies show a larger red shift for the NHO-containing boranes than for the enamine analogue, a relative of a CAAC. The red shifted absorption of NHO-containing boranes indicate smaller energy gaps of NHO-containing boranes than CAAC-containing boranes. Solvent-dependent emission studies indicate that 1-4 have moderate intramolecular charge transfer (ICT) behavior. Electrochemical investigations reveal that the NHO-containing boranes have extremely low reversible oxidation potentials (e.g., for 3, E1/2ox = -0.40 V vs. Fc/Fc+ in THF) which indicate the electron rich property of NHOs. Furthermore, TD-DFT calculations were carried out on these four D-π-A boranes. The results show that the LUMOs of 1-4 only show a small difference, but the HOMOs of 1-3 are much more destabilized than that of the enamine-containing 4, which is in agreement with the electrochemical investigations and confirms the stronger donating ability of NHOs. Chapter 2 Since the beginning of this century, the chemistry of (hetero)arene-fused boroles has attracted increasing interest. (Hetero)arene-fused boroles exhibit strong Lewis acidity, distinct fluorescence properties, strong electron accepting abilities, etc. However, their chemistry been only very briefly reviewed either as part of reviews on "free" boroles or on boron-doped polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs). In this chapter, we addressed the chemistry of (hetero)arene-fused boroles from fundamentals to their widely varying applications. It includes: 1) Synthetic methodology  Both historical and recently developed strategies for the synthesis of fused boroles. 2) Stabilities  A comparison of different kinetic protection strategies. 3) 9-Borafluorenes with a fluorinated backbone  Application as Lewis acids, forming ion pairs with Cp2Zr(CH3)2 and applied as activators for polymerization, activators of H2, and other related applications. 4) Donor-acceptor 9-borafluorenes  Applications as F- "turn on" sensors, potential applications as electron accepting units for organic (opto)electronics, bipolar transporting materials, TADF materials, and different functionalization strategies. 5) Heteroarene-fused boroles  Enhanced antiaromaticity, unique coordination mode and their interesting properties. 6) Intramolecular dative bonding in 9-borafluorenes  Bond-cleavage-induced intramolecular charge transfer (BICT), BICT-induced large Stoke shifts and dual emissions, application as a ratiometric sensor. 7) 9-Borafluorene-based main chain polymers  Application in polymer chemistry and their distinct properties, e.g., as a sensor for gaseous NH3. 8) Electrochemistry  A comparison of electron-accepting ability of different functionalized fused boroles through electrochemical studies. 9) Chemical reduction of fused boroles  Stable radical anions and dianions of fused boroles and their properties. 10) Three-coordinate borafluorenium cations  Cationic 9-borafluorenes and their interesting properties, e.g., in THF, reversible thermal colour switching properties. Finally, a conclusion and outlook regarding the chemistry, properties and applications, and suggestions for areas which require further study was provided.   Chapter 3 Interested in fusing electron-poor arene onto boroles, two electron-poor phenylpyridyl-fused boroles, [TipPBB1]4 and TipPBB2 were prepared. [TipPBB1]4 is a white solid adopting a unique coordination mode, which forming a tetramer with a cavity in both the solid state and solution (1H DOSY). The boron center of TipPBB2 is 4-coordinate in the solid state, evidenced by a solid-state 11B{1H} RSHE/MAS NMR study, but the system dissociates in solution, leading to 3-coordinate borole species. [TipPBB1]4 exhibits two reduction processes which are attributed to the phenylpyridyl cores. TipPBB2 also exhibits two reduction processes with the first half-reduction potential of E1/2red = -1.94 V. The electron accepting ability of TipPBB2 is largely enhanced and comparable to that of FMesBf. This enhanced electron accepting ability is attributed to the electron withdrawing property of the pyridyl group. TipPBB2 exhibits concentration- and temperature-dependent dual fluorescence in solution. With the temperature is lowered, the emission intensity decreases (Figure 6.4, left). We suggested that the dual fluorescence is caused by an equilibrium between 3-coordinate TipPBB2 and a weak intermolecular adduct of TipPBB2 via a B-N bond. This hypothesis was further supported by lifetime measurements at different concentrations, low temperature excitation spectra low temperature 1H NMR spectra and lifetime measurements upon addition of DMAP to a solution of TipPBB2 to simulate the 4-coordiante TipPBB2 species. Interestingly, the ratio of the relative percentages of the two lifetimes shows a linear relationship with temperature; thus, TipPBB2 could serve as a fluorescent thermometer. Furthermore, theoretical studies were carried out on TipPBB2, and two models, ((BMe3)TipPBB1(NMe3) and (BMe3)TipPBB2(NMe3)), which utilize a BMe3 group as the Lewis acid coordinated to pyridine and an NMe3 group as the Lewis base coordinated to the boron center of the borole, were used to simulate the [TipPBB1]4 and intermolecular 4-coordinate TipPBB2, respectively. Theoretical studies indicate that the HOMO of TipPBB2 is located at the Tip group, which is in contrast to its borafluorene derivatives for which the HOMOs are located on the borafluorene cores. Chapter 4 Two derivatives of phenylpyridyl-fused boroles were prepared via functionalization of the pyridyl groups in two different directions, namely an electron-rich dihydropyridine moiety (compound 10) and an electron-deficient N-methylpyridinium cation (compound 11). Both compounds were fully characterized. The 11B NMR signal of compound 10 was observed at 58.8 ppm in CDCl3, which suggests strong conjugation between the boron atom and dihydropyridine moiety. Compound 11 shows a reversible coordination to THF which was confirmed by NMR studies. Compared to other 2,4,6-triisopropylphenyl protected 9-borafluorenes which only coordinate to CH3CN or DMF, the coordination of the weaker and bulkier THF to compound 11 indicates an extremely electron-deficient boron center in compound 11. The electron-rich property of the dihydropyridine moiety of compound 10 was confirmed by its oxidation potential (Epc = +0.37 V). Due to the strong conjugation of the dihydropyridine moiety with the boron atom, the reduction potential of compound 10 shifts cathodically and is more negative than -2.5 V. Compound 11 exhibits three reduction processes with the first reversible reduction potential at Ered1/2 = -1.23 V, which is significantly anodically shifted compared to that of its precursor (TipPBB2) or its framework 1-methyl-2-phenylpyridin-1-ium triflate (12). This significantly anodically shifted reduction potential confirms an extremely electron-deficient property of compound 11. Photophysical studies indicate that the lowest energy transition of compound 10 is more likely a locally-excited (LE) transition and compound 11 exhibits a polarized ground state. Furthermore, we performed theoretical studies for both compounds. The electron cloud distribution of the HOMO of compound 10 supports the strong conjugation between the boron atom and the dihydropyridine moiety in the ground state. An extremely low LUMO energy was determined by theoretical studies which confirmed the extremely electron-deficient property of compound 11.   Chapter 5 Inspired by the enhancement of electron accepting ability with increasing numbers of electron withdrawing groups at boron, we tried to study the properties of a bis(pyridyl)arylboranes. In our attempt to synthesize a bis(pyridyl)arylborane, we obtained a bis(2-pyridyl)methoxyborate Li+ complex which is as a dimer both in solution and the solid state. In the solid state, compound [16]2 is a dimer containing two bis(2-pyridyl)methoxyborate which are linked by two lithium cations. Each lithium cation coordinates to one methoxy group and two pyridyl groups, one from each of the two bis(2-pyridyl)methoxyborate anions. The parameters of [16]2 were compared with other bis(2-pyridyl)methoxyborate stabilized Pt(IV) complex, bis(2-pyridyl)hydroxylborate stabilized Ru(II) complex and the dimer of EtAl(OMe)(2-pyridyl)2Li. To confirm the coordination mode in solution, 1H DOSY spectroscopy was carried out in CD2Cl2. The van der Waals radius obtained by 1H DOSY nicely matches with the result from the solid state and thus proves the dimer of 16 is persistent in solution. Finally, different Lewis acids (e.g., TMSCl, BF3•Et2O, AlCl3, HCl) were used to attempt to detach the methoxy group of [16]2. However, we observed either decomposition or selective cleavage of the Tip group, or no reaction at all, rather than cleavage of the methoxy group from boron.}, subject = {Triarylborane}, language = {en} } @phdthesis{Mausolf2020, author = {Mausolf, Nils Henrik}, title = {Klinische und radiologische Ergebnisse nach H{\"u}ftprothesenwechsel durch Implantation eines kranial aufgesockelten Revisionspfannensystems}, doi = {10.25972/OPUS-21721}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217218}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Background and issue: During the last years there was an increase of acetabular cup revisions. Furthermore the quality of life in elderly patients gains importance. Particularly challenging for orthopaedic surgeons is the treatment of extended acetabular defects. This study examines the clinical and radiological outcome of acetabular cup revisions by using a cranial raised press-fit cup. Additionally potential influencing factors were surveyed. Methods: In a retrospective monocentric study 155 patients, who underwent an acetabular cup revision by implanting an oval press-fit cup between 2009 and 2016 were reviewed and scored. An ethical clearance certificate of the University of Wuerzburg was given. Results: The mean follow-up was 53 months. 9 AAOS I defects, 25 AAOS II defects, 100 AAOS III defects and 21 AAOS IV defects were examined. The cumulative cup survival rate by using the Kaplan-Meier-Method was 93,4\% (CI 89,1-97,6\%). The survival rate without any revision was 84,0\% (CI 77,9-90,1\%). A significant reduction of pain on a numeric analogue scale could be proven (5,9 preoperative vs. 1,1 postoperative). The Harris-Hip Score increased significantly from 56,4 preoperative to 73,2 postoperative. In addition an improvement of all dimensions of the Euroqol could be confirmed. The overall state of health was measured by using the SF-12. As a result there was a slightly lower physical health and a slightly higher mental health compared to the reference population. Significant factors of influence on the outcome were detected: Male gender is associated with a higher functional outcome (HHS 87,7 vs. 74,2). Moreover, men numbered their level of pain lower than women did (NAS 0,65 vs. 1,5). Furthermore an association between more extended types of acetabular defects and a lower functional outcome could be confirmed. Additionally the factor age was found to create a significant influence on the functional outcome of the surgery. Patients below the age of 70 years upon the time of surgery reached higher results in Harris-Hip Score than older patients (82,2 vs. 77,3). Septic loosening was associated with a lower functional outcome than aseptic loosening (HHS 74,6 vs. 81,9). Conclusion: By analysing the survival rate, the improvement of function and the reduction of pain, good short- to midterm results were calculated for the surveyed implant system. Factors with a significant influence on the functional outcome were found to be: Gender, underlying type of defect, age upon surgery, septic or aseptic loosening.}, subject = {H{\"u}ftprothese}, language = {de} } @phdthesis{Volz2020, author = {Volz, Julia}, title = {Studies on the influence of platelets on vascular integrity in primary tumors and the role of BIN2 in platelet calcium signaling}, doi = {10.25972/OPUS-21742}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217427}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Maintenance of tumor vasculature integrity is indispensable for tumor growth and thus affects tumor progression. Previous studies have identified platelets as major regulators of tumor vascular integrity, as their depletion selectively renders tumor vessels highly permeable, causing massive intratumoral hemorrhage. While these results establish platelets as potential targets for anti-tumor therapy, depletion is not a treatment option due to the essential role of platelets for hemostasis. This thesis demonstrates for the first time that functional inhibition of glycoprotein (GP) VI on the platelet surface rapidly induces tumor hemorrhage and diminishes tumor growth similar to complete platelet depletion but without inducing systemic bleeding complications. Both, the intratumoral bleeding and tumor growth arrest could be reverted by depletion of Ly6G+ cells confirming them to be responsible for the induction of bleeding and necrosis within the tumor. In addition, GPVI inhibition increased intra-tumoral accumulation of co-administered chemotherapeutic agents, thereby resulting in a profound anti-tumor effect. In summary, this thesis manifests platelet GPVI as a key regulator of vascular integrity specifically in growing tumors, serving as a potential basis for the development of anti-tumor strategies. In the second part of this thesis, light is shed on the modulating role of bridging integrator 2 (BIN2) in platelet Ca2+ signaling. Stromal interaction molecule 1 (STIM1) mediated store-operated calcium entry (SOCE) is the major route of Ca2+ influx in platelets, triggered by inositol trisphosphate receptor (IP3R)-dependent Ca2+ store release. In this thesis, the BAR domain superfamily member BIN2 was identified as the first Ca2+ signaling modulator, interacting with both, STIM1 and IP3R in platelets. Deletion of BIN2 resulted in reduced Ca2+ store release and Ca2+ influx in response to all tested platelet agonists. These defects were a consequence of impaired IP3R function in combination with defective STIM1-mediated SOC channel activation, while Ca2+ store content and agonist-induced IP3 production were unaltered. These results establish BIN2 as a central regulator of platelet Ca2+ signaling. The third part of this thesis focuses on the effect of the soluble neuronal guidance protein Sema7A on platelet function. Rosenberger et al. discovered that Sema7A cleavage from red blood cells increases the formation of platelet-neutrophil complexes, thereby reinforcing thrombo-inflammation in myocardial ischemia-reperfusion injury (MIRI). This thesis establishes soluble Sema7A as a stimulator of platelet thrombus formation via its interaction with platelet GPIbα, thereby reinforcing PNC formation. Thus, interfering with the GPIb-Sema7A interaction during MIRI represents a potential strategy to reduce cardiac damage and improve clinical outcome following MI.}, subject = {Thrombozyt}, language = {en} } @phdthesis{Morgenroth2020, author = {Morgenroth, Stephanie}, title = {Die Wertigkeit der pr{\"a}operativen Breischluckuntersuchung bei der Antirefluxchirurgie und der Chirurgie der Hiatushernien}, doi = {10.25972/OPUS-21733}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217335}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die radiologische Breischluckuntersuchung wird derzeit noch vor einer Antirefluxchirurgie und Chirurgie der Hiatushernien zur Detektion und Klassifikation einer Hiatushernie empfohlen. Ziel der Arbeit war es zu untersuchen, ob die pr{\"a}operative Breischluckuntersuchung bei der Diagnostik und Klassifikation von Hiatushernien einen zus{\"a}tzlichen Nutzen hat und diese Befunde dann mit Endoskopie und schnittbildgebenden Verfahren zu vergleichen.}, subject = {Gastro{\"o}sophagealer Reflux}, language = {de} } @phdthesis{SchauerMarinRodrigues2020, author = {Schauer Marin Rodrigues, Johannes}, title = {Detecting Changes and Finding Collisions in 3D Point Clouds : Data Structures and Algorithms for Post-Processing Large Datasets}, isbn = {978-3-945459-32-4}, doi = {10.25972/OPUS-21428}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-214285}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Affordable prices for 3D laser range finders and mature software solutions for registering multiple point clouds in a common coordinate system paved the way for new areas of application for 3D point clouds. Nowadays we see 3D laser scanners being used not only by digital surveying experts but also by law enforcement officials, construction workers or archaeologists. Whether the purpose is digitizing factory production lines, preserving historic sites as digital heritage or recording environments for gaming or virtual reality applications -- it is hard to imagine a scenario in which the final point cloud must also contain the points of "moving" objects like factory workers, pedestrians, cars or flocks of birds. For most post-processing tasks, moving objects are undesirable not least because moving objects will appear in scans multiple times or are distorted due to their motion relative to the scanner rotation. The main contributions of this work are two postprocessing steps for already registered 3D point clouds. The first method is a new change detection approach based on a voxel grid which allows partitioning the input points into static and dynamic points using explicit change detection and subsequently remove the latter for a "cleaned" point cloud. The second method uses this cleaned point cloud as input for detecting collisions between points of the environment point cloud and a point cloud of a model that is moved through the scene. Our approach on explicit change detection is compared to the state of the art using multiple datasets including the popular KITTI dataset. We show how our solution achieves similar or better F1-scores than an existing solution while at the same time being faster. To detect collisions we do not produce a mesh but approximate the raw point cloud data by spheres or cylindrical volumes. We show how our data structures allow efficient nearest neighbor queries that make our CPU-only approach comparable to a massively-parallel algorithm running on a GPU. The utilized algorithms and data structures are discussed in detail. All our software is freely available for download under the terms of the GNU General Public license. Most of the datasets used in this thesis are freely available as well. We provide shell scripts that allow one to directly reproduce the quantitative results shown in this thesis for easy verification of our findings.}, subject = {Punktwolke}, language = {en} } @phdthesis{Luft2020, author = {Luft, Viktor}, title = {in-vitro Untersuchungen zum Haftkraftverhalten herk{\"o}mmlicher und moderner Doppelkronensysteme}, doi = {10.25972/OPUS-21707}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217079}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Ziel der Studie Das Ziel dieser in-vitro-Studie war die Untersuchung des Einflusses einer k{\"u}nstlichen Alterungsphase von 10.000 F{\"u}ge- und Trennzyklen unter Speichelschmierung auf das Haftkraft- und Verschleißverhaltens von konventionell gusstechnisch, galvanisch und im CAD/CAM-Verfahren hergestellten Parallelteleskopen. Material und Methode: Sechs verschiedene Pr{\"u}fgruppen unterschiedlicher Materialkombinationen und Fertigungsweisen wurden ausgehend von einem gemeinsamen Prim{\"a}r- und Sekund{\"a}rkronendesign zu je zehn Parallelteleskopen (n = 10) angefertigt: Gruppe 1 (GG): Gruppe 2 (NN): Gruppe 3 (ZG): Gruppe 4 (CC NN): Gruppe 5 (CC ZN): Gruppe 6 (CC ZP): Hochgoldhaltige Legierung (Gussverfahren) Edelmetallfreie Legierung (Gussverfahren) Zirkoniumdioxidkeramik/Galvanogold (Galvanotechnik) Edelmetallfreie Legierung (CAD/CAM) Zirkoniumdioxidkeramik/Edelmetallfreie Legierung (CAD/CAM) Zirkoniumdioxidkeramik/Polyetheretherketon (CAD/CAM) Unter Verwendung einer Vorlast von 50 N wurden die Haftkraftwerte in der Universalpr{\"u}fmaschine (Zwick/Roell, Ulm, Deutschland) kontinuierlich aufgezeichnet und zu den Zeitpunkten t0 (= Ausgangszustand), t1 (= 50 Zyklen), t2, (= 5.000 Zyklen) und t3 (= 10.000 Zyklen) miteinander verglichen. Die Daten wurden unter Anwendung eines Kolmogorov- Smirnov-, Friedman-, Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-, Kruskal-Wallis- und Mann-Whitney-U-Test bei einem Signifikanzniveau von p ≤ 0,05 ausgewertet (SPSS, V25). Zus{\"a}tzlich wurden lichtmikroskopische Aufnahmen der Prim{\"a}rkronenoberfl{\"a}chen und Sekund{\"a}rkroneninnenseiten zum Nachweis von Verschleißph{\"a}nomenen durchgef{\"u}hrt. Zur Bestimmung der Linien- und Oberfl{\"a}chenrauheit dienten konfokalmikroskopische Aufnahmen der Patrizen. 135 Zusammenfassung Ergebnisse Bei allen Pr{\"u}fgruppen wurde eine Abnahme der mittleren Haftkraftwerte registriert. Die geringsten Haftkraftverluste wiesen die gegossenen hochgoldhaltigen Teleskopkronen mit 1,58 \% (GG), die gr{\"o}ßten Haftkraftverluste mit 36,17 \% die gegossen edelmetallfreien Doppelkronen (NN) auf. Signifikante Haftkraftverluste pr{\"a}sentierten nach Durchlaufen der Belastungsphase ausschließlich die galvanischen und gefr{\"a}sten ZrO2/PEEK Probek{\"o}rper, die zugleich die h{\"o}chsten und niedrigsten mittleren Haftkr{\"a}fte demonstrierten (ZG: t0= 8,30N, t3= 6,20N; CC ZP: t0= 1,36N, t3= 1,25N; Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test; pZG= 0,010, pCC ZP= 0,049). Die Retentionskr{\"a}fte der gegossenen hochgoldhaltigen und edelmetallfreien Gruppen sowie der gefr{\"a}sten Pr{\"u}fgruppe der Materialkombination ZrO2/NEM (GG, NN , CC ZN) unterschieden sich zu keinem der Zeitpunkte t0-t3 signifikant und zeigten ebenfalls {\"u}ber die gesamte Versuchsdauer keinen signifikanten Haftkraftr{\"u}ckgang. Hingegen wichen zu allen Zeitpunkten t0-t3 die Retentionskr{\"a}fte der metallfreien Doppelkronen (CC ZP) signifikant von allen anderen Materialkombinationen ab. Bei nahezu allen Probek{\"o}rpern waren im Bereich der Kontaktfl{\"a}chen zwischen Prim{\"a}r- und Sekund{\"a}rkronen Verschleißerscheinungen erkennbar. Lediglich die keramischen Prim{\"a}rkronen der Materialkombination ZrO2/PEEK unterlagen keinen Oberfl{\"a}chenver{\"a}nderungen. Die geringste Linienrauheit und Oberfl{\"a}chenrauheit zeigten die Prim{\"a}rkronenoberfl{\"a}che der fr{\"a}stechnisch hergestellten edelmetallfreien Doppelkronen (CC NN; Rat0= 0,0869 μm, Rat3= 0,125 μm, Sat0= 0,109 μm, Sat3= 0,180 μm). Die h{\"o}chsten Rauheitswerte wurden f{\"u}r die keramischen Prim{\"a}rkronen der Gruppen ZG und CC ZP dokumentiert (ZG: Rat0= 0.454 μm, Sat0= 0.544 μm, Sat3= 0.612 μm; CC ZP: Rat3= 0.462 μm). Schlussfolgerung Unter den gew{\"a}hlten Versuchsbedingungen erreichten alle getesteten Herstellungsmethoden und Materialkombinationen klinisch suffiziente Haftkraftwerte, obwohl sich zwischen den einzelnen Pr{\"u}fgruppen ausgepr{\"a}gte Unterschiede hinsichtlich des Haftkraftverhaltens offenbarten. W{\"a}hrend in diesen Untersuchungen die hochgoldhaltigen Legierungen im Bereich Teleskoptechnik den Grund f{\"u}r ihre langj{\"a}hrige Bew{\"a}hrung belegten, zeigte sich bei der ausschließlichen Verwendung edelmetallfreier Legierungen die fr{\"a}stechnische Herstellung der Gusstechnik aufgrund homogenerer und h{\"o}herer Retentionswerte {\"u}berlegen. Die Materialkombination aus Zirkoniumdioxidkeramik und Nichtedelmetall stellt eine {\"a}sthetische Alternative zur Galvanotechnik dar. In weiteren Untersuchungen sollte die 136 Zusammenfassung Passung und die Haftkraft der Materialkombination Zirkoniumdioxidkeramik/PEEK durch Variation der Fertigungsparameter optimiert werden. Insgesamt vermochte die CAD/CAM- Technologie dennoch {\"a}hnlich voraussagbare Ergebnisse wie der sich behauptende Goldstandard zu erzielen. Verschleiß ist elementarer Bestandteil des tribologischen Systems der Doppelkrone und wurde bei allen Pr{\"u}fgruppen nachgewiesen. Im Allgemeinen erwies sich die Konfokalen Mikroskopie als geeignete Methode zur Bestimmung von Rauheits- und Fl{\"a}chenparametern bei Doppelkronenoberfl{\"a}chen. Ausgehend von den vergleichbaren Untersuchungsergebnissen stellt die CAD/CAM-Technologie f{\"u}r die t{\"a}gliche Praxis unter Ber{\"u}cksichtigung der leichteren Friktionseinstellung im Herstellungsprozess, einer uneingeschr{\"a}nkten Reproduktion der Doppelkronen aufgrund der digitalen Speicherm{\"o}glichkeit und der Reduktion von Kosten durch Zeit und Arbeitskraft eine ernstzunehmende Alternative zur konventionellen Guss- und Galvanotechnik dar. Die Eignung von CAD/CAM-gefertigten Doppelkronen sollte jedoch zus{\"a}tzlich in klinischen Langzeituntersuchungen nachgewiesen werden.}, subject = {Doppelkronen}, language = {de} } @phdthesis{Conrads2020, author = {Conrads, Nora}, title = {Auswertung der Schraubenposition nach navigierter, O-Arm-kontrollierter spinaler Instrumentierung}, doi = {10.25972/OPUS-21714}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217147}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {In dieser Studie wurden retrospektiv zwischen Juni 2010 und Juni 2015 die Schrauben bez{\"u}glich ihrer Lage und L{\"a}nge nach navigierter, O-Arm kontrollierter dorsaler Stabilisierung der Wirbels{\"a}ule untersucht. In diesem Zeitraum wurden in der Neurochirurgie des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg 2666 Schrauben bei 433 Patienten in 413 Operationen platziert, wobei 2618 Schrauben in dieser Studie ausgewertet werden konnten. Gr{\"u}nde f{\"u}r eine operative Stabilisierung der Wirbels{\"a}ule waren im Gesamtkollektiv mit 58,43\% am h{\"a}ufigsten degenerative Ver{\"a}nderungen gefolgt von Traumata mit 21,94\%, Tumorerkrankungen mit 11,78\% und entz{\"u}ndlichen Ver{\"a}nderungen mit 7,85\%. Im Bereich der HWS waren die h{\"a}ufigsten Operationsindikationen traumatische Verletzungen mit 46,06\%, auf H{\"o}he der BWS Tumordiagnosen mit 46,77\% und im Bereich der LWS degenerative Ver{\"a}nderungen mit 76,82\%. Die Schrauben wurden auf H{\"o}he der BWS und LWS bez{\"u}glich ihrer Lage nach der etablierten Einteilung von Zdichavsky et al. klassifiziert. Die Grundlage dieser Klassifikation ist die Relation der Pedikelschraube zum Pedikel und die Relation der Pedikelschraube zum Wirbelk{\"o}rper, wobei eine korrekte 1a-Lage vorliegt, wenn mindestens die H{\"a}lfte des Pedikelschraubendurchmessers innerhalb des Pedikels und mindestens die H{\"a}lfte des Pedikelschraubendurchmessers innerhalb des Wirbelk{\"o}rpers liegt. Im Bereich der BWS lagen bereits nach dem ersten intraoperativen Scan 89,72\% der Schrauben in einer 1a-Lage, nach intraoperativer Revision von 41 Schrauben sogar 93,03\% der Schrauben. Auf H{\"o}he der LWS lagen nach dem 1. intraoperativen Scan 94,88\% in einer 1a-Lage, nach intraoperativer Revision von 37 Schrauben konnte der Anteil an 1a-Lagen auf 96,14\% erh{\"o}ht werden. In Anlehnung an die Klassifikation von Zdichavsky et al. entstand eine neue Klassifikation f{\"u}r die HWS mit der {\"U}berlegung, dass die Stabilit{\"a}t und die Gefahr f{\"u}r neurologische und vaskul{\"a}re Komplikationen durch die Lage der Schrauben im Knochen definiert werden kann. Auch hier liegt eine korrekte 1a-Lage vor, wenn mindestens die H{\"a}lfte des Schraubendurchmessers innerhalb des Pedikels bzw. der Massa lateralis verl{\"a}uft. Nach dem ersten intraoperativen Scan lagen bereits 93,93\% der Schrauben in einer 1a-Lage, nach intraoperativer Revision von 32 Schrauben lagen sogar 96,20\% der Schrauben in einer 1a-Lage. Die Bewertung der Schraubl{\"a}nge erfolgte relativ zur L{\"a}nge des Schraubeneintrittspunkts und der Vorderkante des Wirbelk{\"o}rpers, wobei alle Schraubenl{\"a}ngen zwischen 85\% und 100\% als „gut" eingestuft wurden. Im Bereich der HWS hatten demnach zu Operationsende 65,62\% der Schrauben eine gute Lange, in der BWS 69,72\% und in der LWS 71,92\%. Aufgrund einer prim{\"a}ren Fehllage mussten lediglich 2 Schrauben (0,08\% aller Schrauben) bei einem Patienten in einer Folgeoperation revidiert werden, wobei diese Fehllage retrospektiv auch in der initialen intraoperativen Bildgebung h{\"a}tte erkannt werden k{\"o}nnen. Weitere Parameter wie Operationsdauer und Operationsart, Anzahl an intraoperativer Bildgebung sowie Anzahl der verschraubten Wirbelsegmente oder intraoperative Komplikationen wurden untersucht. In der klinischen Verlaufskontrolle zeigte sich außerdem eine signifikante Verbesserung der Schmerzen, n{\"a}mlich in jeder Kategorie (Bein-, Arm-, R{\"u}cken-, Nackenschmerzen) gaben mindestens 75\% der nachkontrollierten Patienten eine Komplettremission oder relevante Verbesserung der Symptome an. Auch in der neurologischen Verlaufskontrolle zeigte sich bei 68,86\% der Patienten in der Nachkontrolle eine Komplettremission bzw. signifikante Verbesserung der neurologischen Beschwerden. In der postoperativen radiologischen Abschlussuntersuchung zeigten sich lediglich bei 3,07\% der Schrauben Auff{\"a}lligkeiten in Form von Schraubenlockerung (2,40\%), Schraubendislokation (0,49\%) oder Schraubenbr{\"u}chen (0,19\%).}, subject = {Neurochirurgie}, language = {de} } @phdthesis{Stroehle2020, author = {Str{\"o}hle, Serge - Peer}, title = {Kultivierung von humanem Speicheldr{\"u}sengewebe in einer dreidimensionalen Polyurethanmatrix}, doi = {10.25972/OPUS-21688}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-216887}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Bei Tumoren von Kopf und Hals kann prim{\"a}r oder adjuvant durch Bestrahlung therapiert werden. Die Folgen dieser Behandlung k{\"o}nnen Xerostomie, Karies, Infektionen, Dysphagie oder Mundgeruch sein. Diese Nebenwirkungen vermindern die Lebensqualit{\"a}t des Patienten. Unterschiedliche Behandlungsans{\"a}tze haben aufgrund von therapiebedingten Einschr{\"a}nkungen nicht den Weg in den klinischen Alltag gefunden. Eine Alternative zu den vorhandenen Behandlungsans{\"a}tzen kann das Tissue Engineering sein. Das Ziel einer Normalisierung der Speichelproduktion nach Behandlung soll durch eine implantierbare, k{\"u}nstliche Speicheldr{\"u}se erreicht werden. Kann humanes natives Speicheldr{\"u}sengewebe der Parotis auf gradientenfreiem dreidimensional aufgebauten Polyurethan wachsen und seine Funktionalit{\"a}t beibehalten? Humane Parotiszellen wurden von 20 Patienten im Alter von 42 - 90 Jahren durch Operation entnommenen und in Polystyrol-Zellkulturflaschen mit dem N{\"a}hrmedium BEGM herangez{\"u}chtet. Es erfolgte eine 2D-Zellverteilung der reinen Parotiskultur. Zur Kontrolle der Vitalit{\"a}t zwischen den Passagen wurde eine Trypan-Blau F{\"a}rbung verwendet. Als Tr{\"a}germaterial der Zellen wurde eine biokompatible, abbaubare Matrix aus ε-Polycaprolacton verarbeitet. Die {\"U}bertragung der humanen Parotiszellen wurde mit einer Kleberproteinl{\"o}sung, bestehend aus den Hauptbestandteilen Aprotinin, Fibrinogen und der Thrombinl{\"o}sung durchgef{\"u}hrt. 7,14 und 21 Tage nach Aufbringung wurde der {\"U}berstand der zeitgleich entnommenen Konstrukte zur {\"U}berpr{\"u}fung des α-Amylase konserviert. Zus{\"a}tzlich wurden an den 3 Untersuchungstagen Konstrukte f{\"u}r die Anfertigung von histologischen Schnitten, quantitativer PCR, indirekter Immunfluoreszenz und zur Elektronenmikroskopie entnommen. Zur {\"U}berpr{\"u}fung der Funktionalit{\"a}t der angez{\"u}chteten Speicheldr{\"u}senzellen wurde das Enzym α-Amylase und das Wasserkanalprotein Aquaporin 5 herangezogen. Bei der Kultivierung der humanen Speicheldr{\"u}senzellen konnte durch den Vitalit{\"a}tstest Trypan-Blau F{\"a}rbung in Kombination mit einer Neubauerz{\"a}hlkammer eine konstant hohe Anzahl an vitalen Zellen bis zur 4. Passage nachgewiesen werden. Durch die Lebend/Tot F{\"a}rbung auf FDA/EB Basis der Konstrukte {\"u}ber die Untersuchungszeit von 14 Tagen konnte keine Vermehrung von avitalen Zellen mikroskopisch festgestellt werden. Die statistische Auswertung mittels Boxplots des ELISA berechnete f{\"u}r den ersten Untersuchungstag einen Median auf niedrigem Niveau von 4,4 U/l und sank im weiteren Zeitverlauf am Untersuchungstag 21 auf die niedrigsten Median von 2,2 U/l ab. α-Amylase konnte an allen 3 Tagen mittels quantitativer PCR und indirekter Immunfluoreszenz belegt werden. Aquaporin 5 als Funktionsnachweis war in der vorliegenden Studie nicht signifikant durch quantitative PCR beweisbar. Die Rasterelektronenmikroskopie bildete adh{\"a}rente Zellen in kugeliger Form aus den besiedelten Matrices nach 7 Tagen Kultivierung ab. Durch die Transmissionselektronenmikroskopie konnten Zellen, die Zellforts{\"a}tze ausgebildet hatten nach 14 Tagen beobachtet werden. Der Versuch, histologische Schnitte auf Grundlage der Paraffineinbettung oder Kryo-Konservierung zu erzeugen, musste frustran abgeschlossen werden. Eine Kultivierung von Speicheldr{\"u}senzellen auf einer Matrix aus ε-Polycaprolacton ohne Gradienten ist eingeschr{\"a}nkt umsetzbar. Die Studie konnte zeigen, dass das Wachstum der Zellen auf konstant niedrigem Niveau {\"u}ber den Untersuchungszeitraum von 21 Tagen lag. Der Funktionsnachweis von α-Amylase auf absinkendem niedrigem Niveau sowie fehlender Best{\"a}tigung von Aquaporin 5 kann als station{\"a}re Phase des Wachstums interpretiert werden. Zur Verbesserung der Zellentwicklung sollte die besiedelte Matrix zu einem 3D-Zellwachstum anregen. Bei sequenziell entstehender Polarit{\"a}t der Zellen k{\"a}me es zu einer Verbesserung der Vitalit{\"a}t sowie der vermehrten Ausbildung von α-Amylase und Aquaporin 5. Dies k{\"o}nnte in einer Kombination der Zellkultur aus Parotiszellen mit Kokulturen aus humanen Myoepithelzellen und Parenchymzellen erreicht werden. Sehr gute Ergebnisse des Zellwachstums und der Zellfunktion konnten aktuell in anderen Studien auf der Tr{\"a}gersubstanz Matrigel oder durch Rebesiedelung von dezellularisierten Organen beobachtet werden.}, subject = {Ohrspeicheldr{\"u}se}, language = {de} } @phdthesis{Krahfuss2020, author = {Krahfuß, Mirjam Julia}, title = {N-Heterocyclic Silylenes as ambiphilic Reagents in Main Group Chemistry and as Ligands in Transition Metal Chemistry}, doi = {10.25972/OPUS-21724}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217246}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {This thesis reports on the applications of a particular N-heterocyclic silylene, Dipp2NHSi (1), as an ambiphilic reagent in main group chemistry and as a ligand in transition metal chemistry. One focus of the work lies in the evaluation of the differences in the reactivity of N-heterocyclic silylenes in main group element and transition metal chemistry in comparison with the in these areas nowadays ubiquitous N-heterocyclic carbenes. The first chapter gives an insight into the reactivity of Dipp2NHSi with respect to different types of main group element compounds. Silylene 1 was reacted with group 13 compounds. Adduct formation was observed with AlI3, Al(C6F5)3 and B(C6F5)3 which led to isolation of Dipp2NHSi·AlI3 (2), Dipp2NHSi·Al(C6F5)3 (3) and Dipp2NHSi·B(C6F5)3 (4). Furthermore, the reactivity of Dipp2NHSi (1) with respect to different elementhalide bonds was investigated. The reaction with elemental bromine and iodine leads to the dihalosilanes Dipp2NHSiBr2 (5) and Dipp2NHSiI2 (6). Utilizing methyl iodide, benzyl chloride and benzyl bromide, the insertion products Dipp2NHSi(I)(Me) (10), Dipp2NHSi(Cl)(benzyl) (11) and Dipp2NHSi(Br)(benzyl) (12) are obtained. Thus, insertion is preferred to reductive coupling with formation of RH2C-CH2R (R = H, Ph) and the corresponding dihalosilane. The reaction of 1 with Me3SnCl leads to the diazabutene {(Me3Sn)N(Dipp)CH}2 (9). The reaction of 1 with Ph2SnCl2 gives exclusively Dipp2NHSiCl2 (8) and cyclic polystannanes (Ph2Sn)n. The reactivity of 1 towards selected 1,3-dipolar compounds was also examined and Dipp2NHSi was reacted with azides of different size. The reaction with adamantyl azide led to the formation of the tetrazoline 13. For the reaction with the sterically less demanding trimethylsilyl azide the azido silane Dipp2NHSi(N(SiMe3)2)(N3) (14) and the degradation product 14* was isolated. The cyclosilamine 15 was formed from the reaction of 1 with 2,6-(diphenyl)phenyl azide. The bonding situation and ligation properties of Dipp2NHSi in transition metal complexes was assessed in the second part of the thesis by means of theoretical calculations and experimental investigations. Calculations on the main electronic features of Me2Im/Me2NHSi and Dipp2NHSi/Dipp2Im revealed significant differences in the frontier orbital region of these compounds, which affect the ligation properties of NHSis in general. It was demonstrated that NHSis show significantly different behaviour concerning their coordination chemistry. In particular, one energetically low lying π-acceptor orbital seems to determine the coordination chemistry of these ligands. To provide experimental support for these calculations, the silylene complexes [M(CO)5(Dipp2NHSi)] (M = Cr 16, Mo 17, W 18) were synthesized from Dipp2NHSi and [M(CO)6] (M = Cr, Mo, W) and the tungsten NHSi complex 18 was compared to the NHC complexes [W(CO)5(iPr2Im)] (19), [W(CO)5(iPr2ImMe)] (20) and [W(CO)5(Me2ImMe)] (21). The bonding of Me2Im and Me2NHSi (= L) to transition metal complexes has been assessed with DFT calculations for the model systems [Ni(L)], [Ni(CO)3(L)], and [W(CO)5(L)]. These studies revealed some common features in the difference between M-NHSi and M-NHC bonding which largely affect the bonding situation in transition metal complexes. NHSis show a propensity for bridging two metal atoms which was demonstrated on three different examples. Dipp2NHSi reacts with [Ni(CO)4] to form the dinuclear silylene-bridged complex [{Ni(CO)2(μ-Dipp2NHSi)}2] (22) upon CO elimination. The reduction of [Ni(η5-C5H5)2] with lithium naphthalenide in the presence of Dipp2NHSi yielded the NHSi-bridged Ni(I) dimer [{(η5 C5H5)Ni(µ-Dipp2NHSi)}2] (23). The dimeric half-sandwich complex [{(η5-C5H5)Fe(CO)2}2] led upon reaction with Dipp2NHSi to the formation of the dinuclear, NHSi-bridged complex [{(η5-C5H5)Fe(CO)}2(µ-CO)(µ-Dipp2NHSi)] (24). The insertion of Dipp2NHSi into metal halide bonds was investigated in a series of manganese complexes [Mn(CO)5(X)] (X = Cl, Br, I). The reaction of Dipp2NHSi with [Mn(CO)5(I)] led to substitution of two carbonyl ligands with Dipp2NHSi (1) to afford the tricarbonyl complex [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(I)] (25). In 25, the iodide ligand is aligned in the {Mn(CO)3} plane, located between both NHSi silicon atoms. Treatment of [Mn(CO)5(Br)] with two equivalents of Dipp2NHSi afforded the complex [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(Br)] (26), in which the bromide ligand is distorted towards one of the NHSi ligands. The reaction of the silylene ligand with [Mn(CO)5(Cl)] at room temperature afforded a mixture of two products, [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(Cl)] (27*) and the insertion product [Mn(CO)4(Dipp2NHSi)(Dipp2NHSi-Cl)] (27). Complete transfer of a halide to the silylene was achieved for the reaction of Dipp2NHSi with [(η5-C5H5)Ni(PPh3)(Cl)] to yield [Ni(PPh3)(η5-C5H5)(Dipp2NHSi-Cl)] (28). Similarly, the reaction with [(η5-C5H5)Fe(CO)2(I)] led to the formation of [(η5 C5H5)Fe(CO)2(Dipp2NHSi-I)] (29).}, subject = {Silandiylverbindungen}, language = {en} }