@phdthesis{Lueffe2023,
  author    = {L{\"u}ffe, Teresa Magdalena},
  title     = {Behavioral and pharmacological validation of genetic zebrafish models for ADHD},
  doi       = {10.25972/OPUS-25716},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-257168},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is the most prevalent neurodevelopmental disorder described in psychiatry today. ADHD arises during early childhood and is characterized by an age-inappropriate level of inattention, hyperactivity, impulsivity, and partially emotional dysregulation. Besides, substantial psychiatric comorbidity further broadens the symptomatic spectrum. Despite advances in ADHD research by genetic- and imaging studies, the etiopathogenesis of ADHD remains largely unclear. Twin studies suggest a heritability of 70-80 \% that, based on genome-wide investigations, is assumed to be polygenic and a mixed composite of small and large, common and rare genetic variants. In recent years the number of genetic risk candidates is continuously increased. However, for most, a biological link to neuropathology and symptomatology of the patient is still missing. Uncovering this link is vital for a better understanding of the disorder, the identification of new treatment targets, and therefore the development of a more targeted and possibly personalized therapy. The present thesis addresses the issue for the ADHD risk candidates GRM8, FOXP2, and GAD1. By establishing loss of function zebrafish models, using CRISPR/Cas9 derived mutagenesis and antisense oligonucleotides, and studying them for morphological, functional, and behavioral alterations, it provides novel insights into the candidate's contribution to neuropathology and ADHD associated phenotypes. Using locomotor activity as behavioral read-out, the present work identified a genetic and functional implication of Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b in ADHD associated hyperactivity. Further, it provides substantial evidence that the function of Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b in activity regulation involves GABAergic signaling. Preliminary indications suggest that the three candidates interfere with GABAergic signaling in the ventral forebrain/striatum. However, according to present and previous data, via different biological mechanisms such as GABA synthesis, transmitter release regulation, synapse formation and/or transcriptional regulation of synaptic components. Intriguingly, this work further demonstrates that the activity regulating circuit, affected upon Foxp2 and Gad1b loss of function, is involved in the therapeutic effect mechanism of methylphenidate. Altogether, the present thesis identified altered GABAergic signaling in activity regulating circuits in, presumably, the ventral forebrain as neuropathological underpinning of ADHD associated hyperactivity. Further, it demonstrates altered GABAergic signaling as mechanistic link between the genetic disruption of Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b and ADHD symptomatology like hyperactivity. Thus, this thesis highlights GABAergic signaling in activity regulating circuits and, in this context, Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b as exciting targets for future investigations on ADHD etiopathogenesis and the development of novel therapeutic interventions for ADHD related hyperactivity. Additionally, thigmotaxis measurements suggest Grm8a, Grm8b, and Gad1b as interesting candidates for prospective studies on comorbid anxiety in ADHD. Furthermore, expression analysis in foxp2 mutants demonstrates Foxp2 as regulator of ADHD associated gene sets and neurodevelopmental disorder (NDD) overarching genetic and functional networks with possible implications for ADHD polygenicity and comorbidity. Finally, with the characterization of gene expression patterns and the generation and validation of genetic zebrafish models for Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b, the present thesis laid the groundwork for future research efforts, for instance, the identification of the functional circuit(s) and biological mechanism(s) by which Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b loss of function interfere with GABAergic signaling and ultimately induce hyperactivity.},
  language  = {en}
}
@article{WalzMuehlbergerPauli2016,
  author    = {Walz, Nora and M{\"u}hlberger, Andreas and Pauli, Paul},
  title     = {A human open field test reveals thigmotaxis related to agoraphobic fear},
  series = {Biological Psychiatry},
  volume    = {80},
  journal   = {Biological Psychiatry},
  number    = {5},
  doi       = {10.1016/j.biopsych.2015.12.016},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-187607},
  pages     = {390-397},
  year      = {2016},
  abstract  = {BACKGROUND: Thigmotaxis refers to a specific behavior of animals (i.e., to stay close to walls when exploring an open space). Such behavior can be assessed with the open field test (OFT), which is a well-established indicator of animal fear. The detection of similar open field behavior in humans may verify the translational validity of this paradigm. Enhanced thigmotaxis related to anxiety may suggest the relevance of such behavior for anxiety disorders, especially agoraphobia. METHODS: A global positioning system was used to analyze the behavior of 16 patients with agoraphobia and 18 healthy individuals with a risk for agoraphobia (i.e., high anxiety sensitivity) during a human OFT and compare it with appropriate control groups (n = 16 and n = 19). We also tracked 17 patients with agoraphobia and 17 control participants during a city walk that involved walking through an open market square. RESULTS: Our human OFT triggered thigmotaxis in participants; patients with agoraphobia and participants with high anxiety sensitivity exhibited enhanced thigmotaxis. This behavior was evident in increased movement lengths along the wall of the natural open field and fewer entries into the center of the field despite normal movement speed and length. Furthermore, participants avoided passing through the market square during the city walk, indicating again that thigmotaxis is related to agoraphobia. CONCLUSIONS: This study is the first to our knowledge to verify the translational validity of the OFT and to reveal that thigmotaxis, an evolutionarily adaptive behavior shown by most species, is related to agoraphobia, a pathologic fear of open spaces, and anxiety sensitivity, a risk factor for agoraphobia.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Walz2013,
  author    = {Walz, Nora},
  title     = {Der Mensch im Open-Field-Test: Agoraphobie als pathologische Form extraterritorialer Angst},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-81402},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Angstverhalten bei der Panikst{\"o}rung mit Agoraphobie wird haupts{\"a}chlich unter dem Aspekt des „safety seekings" betrachtet. Kontrovers diskutiert wird, ob diese Verhaltensweisen f{\"u}r eine erfolgreiche Behandlung abgebaut werden sollen. Es wurde bisher kaum nach der ethologischen Bedeutung bestimmter Verhaltensweisen unter Angst gefragt. Dies ist erstaunlich, weil die Panikst{\"o}rung mit Agoraphobie h{\"a}ufig als gesteigerte Form extraterritorialer Angst gesehen wird. Extraterritoriale Angst tritt typischerweise bei Tieren auf, wenn sie ihr vertrautes Gebiet verlassen. Im Tiermodell liegen zahlreiche ethoexperimentelle Paradigmen vor, mit denen man das nat{\"u}rliche Angstverhalten von Tieren untersucht. Letztlich kl{\"a}rt man am Tiermodell aber Fragestellungen, die am Menschen nicht umsetzbar sind. Die experimentelle Untersuchung menschlichen Angstverhaltens unter ethologischer Perspektive erfordert eine Situation, die solches Verhalten ethisch unbedenklich ausl{\"o}st und geeignete messbare Parameter liefert. Der Open-Field Test als bekanntes Paradigma aus der Tierforschung erf{\"u}llt diese Voraussetzungen. Es war Ziel des Promotionsvorhabens, in einem realen Open-Field Test bei Agoraphobiepatien-ten und hoch{\"a}ngstlichen Probanden Thigmotaxis als ethologisches Angstverhalten nachzuweisen und mit dem Verhalten einer Kontrollgruppe bzw. niedrig{\"a}ngstlichen Personen zu vergleichen (Studie I). Thigmotaxis ist eine Bewegungstendenz entlang des Randes und wird im Tiermodell als Index f{\"u}r Angst benutzt. Es sollte die Frage gekl{\"a}rt werden, ob agoraphobes Verhalten evolution{\"a}r verankert werden kann. Ziel von Studie II war die Untersuchung der Wege in einer typischen Alltagstopographie. Dazu wurden Unterschiede im Raum-Zeit-Verhalten von Agora-phobiepatienten vs. Kontrollgruppe, sowie hoch- vs. niedrig{\"a}ngstlichen Probanden beim Gehen durch die Stadt verglichen. Die Aufzeichnung des Raum-Zeit-Verhaltens erfolgte in beiden Studien per GPS-Tracking. Studie I zeigte an insgesamt 69 Studienteilnehmern, dass Angstverhalten mit ethologischer Bedeutung bei Menschen im Open-Field Test eindeutig messbar ist. Agoraphobiepatienten zeigten w{\"a}hrend der Exploration eines ungef{\"a}hrlichen freien Fußballfeldes deutlich mehr Thigmotaxis und Vermeidung der Mitte als die Kontrollgruppe. Hoch{\"a}ngstliche im Vergleich zu niedrig{\"a}ngstlichen gesunden Probanden zeigten dies ebenfalls. So konnte die Vermutung unterst{\"u}tzt werden, dass die Agoraphobie m{\"o}glicherweise eine evolution{\"a}re Entsprechung in der tierischen Extraterritorialangst hat. Die Befunde sprechen auch f{\"u}r eine gemeinsame Pr{\"a}disposition zu Sicherheitsverhalten bei pathologischer Angst und hoher {\"A}ngstlichkeit. Die Bedeutung gemeinsamer Verhaltensdispositionen bei klinischen und nicht-klinischen Gruppen kann im Hinblick auf gemeinsame Endoph{\"a}notypen f{\"u}r die neuronale Angstverarbeitung diskutiert werden. Zuletzt konnte mit dem Open-Field Test ein aus der Tierforschung bekanntes ethoexperimentelles Paradigma auf den Menschen {\"u}bertragen werden, was die G{\"u}ltigkeit des Tiermodells unterst{\"u}tzt. Studie II lieferte Unterschiede in den Wegen der Agoraphobiepatienten vs. Kontrollpersonen bei der Passage des Marktplatzes. Die Patienten {\"u}berquerten den Marktplatz seltener als die Kon-trollgruppe, und tangierten ihn h{\"a}ufiger am Rand. Die Daten konnten in korrelativen Zusammenhang mit der Vermeidung der Mitte im Open-Field Test gebracht werden. Dies deutet auf eine starke Auswirkung der agoraphoben Symptomatik auf das Raum-Zeit-Verhalten in unterschiedlichen Situationen hin. Im Weiteren zeigte Studie II, dass sich GPS Tracking als Assessment-Methode in der klinischen Psychologie eignet. Bei den hoch-und niedrig{\"a}ngstlichen Probanden fand sich bei der Passage des Marktplatzes kein Unterschied, aber der weitere Streckenverlauf lieferte Hinweise darauf, dass bei hoher {\"A}ngstlichkeit die Navigation entlang h{\"a}ufig zur{\"u}ckgelegter Strecken bevorzugt werden k{\"o}nnte. Schlussfolgerung des explorativen Vorgehens bei Studie II ist, dass es sich lohnt, den Zusammenhang zwischen Emotion und Navigation in komplexer Umgebung weiter zu untersuchen},
  subject      = {Agoraphobie},
  language  = {de}
}