@phdthesis{Kiesel2012, author = {Kiesel, Maximilian Ludwig}, title = {Unconventional Superconductivity in Cuprates, Cobaltates and Graphene: What is Universal and what is Material-Dependent in strongly versus weakly Correlated Materials?}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76421}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Eine allgemeing{\"u}ltige Theorie f{\"u}r alle unterschiedlichen Arten von unkonventionellen Supraleitern ist immer noch eine der ungel{\"o}sten Kernfragen der Festk{\"o}rperphysik. Momentan ist es nicht einmal bewiesen, dass es {\"u}berhaupt einen gemeinsamen grundlegenden Mechanismus gibt, sondern es m{\"u}ssen vielleicht mehrere verschiedene Ursachen f{\"u}r unkonventionelle Supraleitung ber{\"u}cksichtigt werden. Der Einfluss der Elektron-Phonon-Wechselwirkung ist dabei noch nicht abschließend gekl{\"a}rt. In dieser Dissertation wird ein rein elektronischer Paarungsmechanismus untersucht, in welchem die Paarung durch Spin-Fluktuationen vermittelt wird, was nach dem aktuellen Stand der Forschung auf dem Gebiet der unkonventionellen Supraleiter am wahrscheinlichsten ist. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Bestimmung von Material-unabh{\"a}ngigen Eigenschaften der supraleitenden Phase. Diese k{\"o}nnen durch eine Auswahl sehr unterschiedlicher Systeme herausgearbeitet werden. Eine Untersuchung der Phasendiagramme gibt außerdem Auskunft dar{\"u}ber, welche konkurrierenden Quantenfluktuationen den supraleitenden Zustand abschw{\"a}chen oder verst{\"a}rken. F{\"u}r diese Analyse von sehr unterschiedlichen supraleitenden Materialien ist der Einsatz einer einzelnen numerischen L{\"o}sungsmethode unzureichend. F{\"u}r diese Dissertation ist dies aber kein Nachteil, sondern vielmehr ein großer Vorteil, da der Einsatz verschiedener Techniken die Abh{\"a}ngigkeit der Ergebnisse von der verwendeten Numerik reduziert und dadurch der grundlegende Mechanismus besser untersucht werden kann. Im speziellen werden in dieser Dissertation die Kuprate mit der Variationellen Clustern{\"a}herung ausgewertet, weil die Elektronen hier eine starke Wechselwirkung untereinander besitzen. Besonders die Frage eines m{\"o}glichen Klebstoffs f{\"u}r die Cooper-Paare wird ausf{\"u}hrlich diskutiert, auch mit einer Unterscheidung in retardierte und nicht-retardierte Betr{\"a}ge. Den Kupraten werden das Kobaltat NaCoO sowie Graphen gegen{\"u}bergestellt. Diese Materialien sind jedoch schwach korrelierte Systeme, so dass hier die Funkionelle Renormierungsgruppe als numerisches Grundger{\"u}st dient. Die Ergebnisse sind reichhaltige Phasendiagramme mit vielen verschiedenen langreichweitigen Ordnungen, wie zum Beispiel d+id-wellenartige Supraleitung. Diese bricht die Zeitumkehr-Symmetrie und besitzt eine vollst{\"a}ndige Bandl{\"u}cke, welche im Falle von NaCoO jedoch eine stark Dotierungs-abh{\"a}ngige Anisotropie aufweist. Als letztes wird das Kagome-Gitter allgemein diskutiert, ohne ein konkretes Material zu beschreiben. Hier hat eine destruktive Interferenz zwischen den Elektronen auf verschiedenen Untergittern drastische Auswirkungen auf die Instabilit{\"a}ten der Fermi-Fl{\"a}che, so dass die {\"u}bliche Spin-Dichte-Welle und die damit verbundene d+id-wellenartige Supraleitung unterdr{\"u}ckt werden. Dadurch treten ungew{\"o}hnliche Spin- und Ladungsdichte-Ordnungen sowie eine nematische Pomeranchuck Instabilit{\"a}t hervor. Zusammengefasst bietet diese Dissertation einen Einblick in unterschiedliche Materialklassen von unkonventionellen Supraleitern. Dadurch wird es m{\"o}glich, die Material-spezifischen Eigenschaften von den universellen zu trennen.}, subject = {Supraleitung}, language = {en} } @phdthesis{Kroener2012, author = {Kr{\"o}ner, Eva}, title = {Ehebruch in Gottfrieds 'Tristan' als Provokation und Faszination}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76296}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Frage, wie Gottfried von Straßburg in seinem Tristanroman mit dem Ehebruchsthema umgeht. Wie gelingt es Gottfried, die Ehebrecher Tristan und Isolde von Vorw{\"u}rfen frei zu halten, ohne ihr Handeln ausdr{\"u}cklich zu entschuldigen - und ohne dabei den Ehebruch zu verharmlosen? Woraus entsteht uns bei ihm der Eindruck, der Tatbestand des Ehebruchs sei als solcher gar nicht verwerflich? Durch welche Kunstgriffe erfahren die Liebenden Entlastung, die wir in ihrer Subtilit{\"a}t so wenig wahrnehmen, dass wir meinen, der Ehebruch habe Gottfried kaum interessiert? Im Sinne einer diskursanalytischen Herangehensweise werden zun{\"a}chst diejenigen Diskurse erarbeitet, die sich im 12. Jahrhundert zum Thema Ehebruch positioniert haben: Diese sind der biblisch-theologische Diskurs, der eherechtliche Diskurs, der feudale Diskurs sowie der h{\"o}fisch-literarische Minnediskurs. Sie geben Aufschluss dar{\"u}ber, wie {\"u}ber den Ehebruch zur Zeit Gottfrieds gedacht und geurteilt wurde. Auf der Grundlage dieses Wissens richtet sich im n{\"a}chsten Schritt der Blick auf Gottfrieds Tristanroman. Ermittelt werden die darin enthaltene Konzeption der Ehe als derjenigen Institution, die durch den Ehebruch gesch{\"a}digt wird, sowie der minne, in deren Namen diese Sch{\"a}digung erfolgt. Im Anschluss stehen der Ehebruch selbst und insbesondere seine Korrelation zum Treuebruch im Fokus der Untersuchung. Ausgew{\"a}hlte Episoden und Textstellen, die R{\"u}ckschl{\"u}sse auf Gottfrieds Umgang mit Ehe, minne und Ehebruch erm{\"o}glichen, werden daraufhin untersucht, inwiefern sie die genannten Diskurse jeweils aktualisieren, konterkarieren oder anderweitig f{\"u}r sich nutzbar machen. Weitere Ergebnisse bez{\"u}glich der Fragestellung liefert der Vergleich mit parallelen Textteilen bei den {\"a}lteren Tristan-Dichtern Thomas von England, Eilhart von Oberg und Berol sowie auch der Blick zu Ovid, Heinrich von Veldeke und Hartmann von Aue. Am Ende der Untersuchung zeigt sich Gottfrieds Umgang mit dem Ehebruch als eine duale Strategie: Zum einen betreibt Gottfried die Abwehr des Schuldvorwurfs, indem er die Markeehe demontiert und gleichzeitig die Ehebruchsbeziehung zur Minneehe hochstilisiert. Daf{\"u}r nutzt er jeweils nicht nur die Begr{\"u}ndungsmuster des h{\"o}fisch-literarischen Diskurses, sondern in gleichem Maße auch die des biblisch-theologischen, des eherechtlichen sowie des feudalen Diskurses, obwohl diese den Tatbestand des Ehebruchs klar verurteilen. Zum anderen bietet der Ehebruch, so wie ihn der Straßburger Dichter in der Stoffgeschichte vorgefunden hat, Gottfried ideale Voraussetzungen, um seine spezifische Minnekonzeption auf den Weg zu bringen: liebe und leit bleiben in der vorbildhaften Minne, wie Gottfried sie sieht, untrennbar miteinander verbunden, am Leiden muss sich die Liebe der edelen herzen Tristan und Isolde immer wieder neu bew{\"a}hren. Dass dieser Leidensaspekt in der Liebeshandlung dauerhaft erhalten bleibt, wird durch die Ehebruchskonstellation wirksam garantiert. So wandelt sich der Ehebruch bei Gottfried vom erz{\"a}hlerischen Problemfall zum gewinnbringenden Handlungselement.}, subject = {Gottfried}, language = {de} } @phdthesis{Amslinger2012, author = {Amslinger, Barbara}, title = {Isolierung, Totalsynthese, Stereostruktur und -dynamik neuartiger mono- und dimerer Naphthylisochinoline}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76156}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Nach wie vor ist die Zahl der Malaria-Neuerkrankungen mit ca. 500 Millionen Menschen weltweit sehr besorgniserregend. Durch zunehmende Resistenzen der Erreger gegen zahlreiche Arzneimittel wird die Situation zus{\"a}tzlich versch{\"a}rft. Daher ist die Suche und Entwicklung neuartiger Medikamente wichtiger denn je. Die Natur ist immer noch das gr{\"o}ßte Reservoir an neuen Wirkstoffen, welche als Leitstrukturen f{\"u}r Arzneistoffe fungieren. In den letzten Jahren wurde eine große Zahl neuartiger, biologisch aktiver Naturstoffe identifiziert und hinsichtlich ihres Potenzials f{\"u}r eine pharmazeutische Weiterentwicklung analysiert. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide geh{\"o}ren zu solch einer vielversprechenden Wirkstoffklasse, da sie sich v.a. durch ihre hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften auszeichnen. K{\"u}rzlich wurden die ersten N,C-gekuppelten Naphthyldihydroisochinolin-Alkaloide, Ancistrocladinium A und B, entdeckt. Diese Verbindungen weisen als strukturelle Besonderheit eine außergew{\"o}hnliche Iminium-Aryl-Achse auf und besitzen zudem exzellente anti-infektive Aktivit{\"a}ten, insbesondere gegen den Erreger der Orientbeule, Leishmania major. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Synthese neuartiger sterisch gehinderter und strukturell vereinfachter Naphthylisochinoline f{\"u}r weiterf{\"u}hrende Struktur-Aktivit{\"a}ts-Beziehungen (SAR-Studien) und die stereochemische Analyse dieser Verbindungen. Zudem sollte eine Syntheseroute zu den neuartigen dimeren C,C-gekuppelten Naphthylisochinolin-Alkaloiden Shuangancistrotectorin A und B entwickelt werden.}, subject = {Totalsynthese}, language = {de} } @phdthesis{Akindeinde2012, author = {Akindeinde, Saheed Ojo}, title = {Numerical Verification of Optimality Conditions in Optimal Control Problems}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76065}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {This thesis is devoted to numerical verification of optimality conditions for non-convex optimal control problems. In the first part, we are concerned with a-posteriori verification of sufficient optimality conditions. It is a common knowledge that verification of such conditions for general non-convex PDE-constrained optimization problems is very challenging. We propose a method to verify second-order sufficient conditions for a general class of optimal control problem. If the proposed verification method confirms the fulfillment of the sufficient condition then a-posteriori error estimates can be computed. A special ingredient of our method is an error analysis for the Hessian of the underlying optimization problem. We derive conditions under which positive definiteness of the Hessian of the discrete problem implies positive definiteness of the Hessian of the continuous problem. The results are complemented with numerical experiments. In the second part, we investigate adaptive methods for optimal control problems with finitely many control parameters. We analyze a-posteriori error estimates based on verification of second-order sufficient optimality conditions using the method developed in the first part. Reliability and efficiency of the error estimator are shown. We illustrate through numerical experiments, the use of the estimator in guiding adaptive mesh refinement.}, subject = {Optimale Kontrolle}, language = {en} } @phdthesis{Scherzer2012, author = {Scherzer, S{\"o}nke}, title = {Biophysikalische Analyse und Rekonstitution des schnellen ABA-Signaltransduktionsweges aus Arabidopsis thaliana}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76199}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {In dieser Arbeit sollte zun{\"a}chst die Frage gekl{\"a}rt werden, ob es sich bei SLAC1 um den S-typ Anionenkanal handelt, oder ob SLAC1 nur ein essentieller Bestandteil des Anionenkanals ist. Zur funktionellen Charakterisierung des per se inaktiven SLAC1 Proteins, wurde mit der Suche nach SLAC1-aktivierenden Interaktionspartnern begonnen. Zu diesem Zweck bediente man sich der Methode der bimolekularen Fluoreszenz Komplementation (BiFC) im heterologen Expressionssystem der Xenopus Oozyten. Da bereits die Abh{\"a}ngigkeit der Anionenstr{\"o}me in Schließzellen von De- und Phosphorylierungsereignissen bekannt war, galt Ca2+-abh{\"a}ngigen Kinasen der CPK Familie, ABA-aktivierten Kinasen der SnRK Familie und Phosphatasen des PP2C Typs eine besondere Aufmerksamkeit. Mitglieder dieser Familien wurden bereits mit der Regulation des Stomaschlusses in Verbindung gebracht. Bei diesen Experimenten zeigte sich, dass SnRK2.6 (OST1) und mehrere CPKs deutlich mit SLAC1 physikalisch interagierten. Als Folge dieser Interaktion in Oozyten konnten schließlich nach Koexpression von SLAC1 zusammen mit den interagierenden Kinasen typische S-Typ Anionenstr{\"o}me detektiert werden, wie man sie aus Patch-Clamp Experimenten an isolierten Schließzellprotoplasten kannte. Hierbei bewirkten die Kinasen OST1 und CPK23 die gr{\"o}ßte Anionenkanalaktivierung. Dieses Ergebnis wird durch die BIFC-Experimente gest{\"u}tzt, da OST1 und CPK23 die st{\"a}rkste Interaktion zu SLAC1 zeigten. Die elektrophysiologische Charakterisierung der SLAC1-Str{\"o}me im heterologen Expressionssystem der Xenopus Oozyten in Kombination mit in vivo Patch-Clamp Untersuchungen wies SLAC1 eindeutig als den lange gesuchten S-Typ Anionenkanal in Arabidopsis Schließzellen aus. Somit ist die direkte S-Typ Anionenkanalaktivierung durch OST1 auf dem Kalzium- unabh{\"a}ngigen und durch CPKs auf dem Ca2+-abh{\"a}ngigen ABA-Signaltransduktionsweg gelungen. Bei der Spezifizierung der einzelnen Kalzium-Abh{\"a}ngigkeiten dieser Kinasen in Oozyten und in in vitro Kinase Assays konnten weiterhin unterschiedliche Affinit{\"a}ten der CPKs zu Kalzium festgestellt werden. So vermittelten die schwach Kalzium-abh{\"a}ngigen CPK6 und CPK23 bereits ohne einen Anstieg der zytosolischen Kalziumkonzentratiom {\"u}ber das Ruheniveau hinaus schon die Anionenkanalaktivierung. Die stark Kalzium-abh{\"a}ngigen CPK3 und CPK21 hingegen, werden erst aktiv wenn die ABA vermittelte Signaltransduktion zu einem Anstieg der Kalziumkonzentration f{\"u}hrt. Da somit die Kinasen OST1, CPK6 und CPK23 ohne dieses Kalziumsignal aktiv sind, ben{\"o}tigen diese einen {\"u}bergeordneten Regulationsmechanismus. In den BIFC-Experimenten konnte eine deutliche Interaktion der Phosphatasen ABI1 und 2 zu den SLAC1 aktivierenden Kinasen beobachtet werden. Dass diese Interaktion zu einem Ausbleiben der Anionenkanalaktivierung f{\"u}hrt, wurde in TEVC-Messungen gezeigt. Mit diesen Erkenntnissen um die ABA-Signaltransduktionskette in Schließzellen konnten in in vitro Kinase Experimenten ihre einzelnen Glieder zusammengesetzt und der ABA-vermittelte Stomaschluss nachvollzogen werden. In dieser Arbeit zeigte sich, dass, das unter Wasserstress-Bedingungen synthetisierte Phytohormon, ABA von Rezeptoren der RCAR/PYR/PYL-Familie percepiert wird. Anschließend bindet die Phosphatase ABI1 an den ABA-RCAR1 Komplex. In ihrer freien Form inhibiert die Phosphatase ABI1 die Kinasen OST1, CPK3, 6, 21 und CPK23 durch Dephosphorylierung. Nach Bindung von ABI1 an RCAR1 sind diese Kinasen von dem inhibierenden ABI1 entlassen. Die Kinasen OST1, CPK6 und CPK23 stellen ihre Aktivit{\"a}t durch Autophosphorylierung wieder her. Die stark Ca2+-abh{\"a}ngigen Kinasen CPK3 und 21 ben{\"o}tigt hierzu noch einen ABA induzierten Ca2+-Anstieg im Zytoplasma. Diese Kinasen phosphorylieren anschließend SLAC1 am N-Terminus. Diese Phosphorylierung bewirkt die Aktivierung von SLAC1 woraufhin Anionen aus der Schließzelle entlassen werden. Das Fehlen dieser negativen Ladungen f{\"u}hrt zur Depolarisation der Membran woraufhin der ausw{\"a}rtsgleichrichtende Kaliumkanal GORK aktiviert und K+ aus der Schließzelle entl{\"a}sst. Der Verlust an Osmolyten bewirkt einen osmotisch getriebenen Wasserausstrom und das Stoma schließt sich.}, subject = {Schließzelle}, language = {de} } @phdthesis{Ahmad2012, author = {Ahmad, Ruhel}, title = {Neurogenesis from parthenogenetic human embryonic stem cells}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75935}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Imprinted genes play important roles in brain development. As the neural developmental capabilities of human parthenogenetic embryonic stem cells (hpESCs) with only a maternal genome were not assessed in great detail, hence here the potential of hpESCs to differentiate into various neural subtypes was determined. In addition DNA methylation and expression of imprinted genes upon neural differentiation was also investigated. The results demonstrated that hpESC-derived neural stem cells (hpNSCs) showed expression of NSC markers Sox1, Nestin, Pax6, and Musashi1 (MS1), the silencing of pluripotency genes (Oct4, Nanog) and the absence of activation of neural crest (Snai2, FoxD3) and mesodermal (Acta1) markers. Moreover, confocal images of hpNSC cultures exhibited ubiquitous expression of NSC markers Nestin, Sox1, Sox2 and Vimentin. Differentiating hpNSCs for 28 days generated neural subtypes with neural cell type-specific morphology and expression of neuronal and glial markers, including Tuj1, NeuN, Map2, GFAP, O4, Tau, Synapsin1 and GABA. hpNSCs also responded to region-specific differentiation signals and differentiated into regional phenotypes such as midbrain dopaminergic- and motoneuron-type cells. hpESC-derived neurons showed typical neuronal Na+/K+ currents in voltage clamp mode, elicited multiple action potentials with a maximum frequency of 30 Hz. Cell depicted a typical neuron-like current pattern that responded to selective pharmacological blockers of sodium (tetrodotoxin) and potassium (tetraethylammonium) channels. Furthermore, in hpESCs and hpNSCs the majority of CpGs of the differentially methylated regions (DMRs) KvDMR1 were methylated whereas DMR1 (H19/Igf2 locus) showed partial or complete absence of CpG methylation, which is consistent with a parthenogenetic (PG) origin. Upon differentiation parent-of-origin-specific gene expression was maintained in hpESCs and hpNSCs as demonstrated by imprinted gene expression analyses. Together this shows that despite the lack of a paternal genome, hpNSCs are proficient in differentiating into glial- and neuron-type cells, which exhibit electrical activity similar to newly formed neurons. Moreover, maternal-specific gene expression and imprinting-specific DNA-methylation are largely maintained upon neural differentiation. hpESCs are a means to generate histocompatible and disease allele-free ESCs. Additionally, hpESCs are a unique model to study the influence of imprinting on neurogenesis.}, subject = {Embryonale Stammzelle}, language = {en} } @phdthesis{Eisermann2012, author = {Eisermann, Philip}, title = {Wirkmechanismus neuartiger Adjuvantien bei einer Herpes-Virus-Vakzine: Welche Rolle spielen NK-Zellen?}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75966}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {2,3-Dipalmitoyl-S-Glycerylcystein (Pam2Cys), ein Toll-like-Rezeptor 2 (TLR2)-Ligand, aktiviert dendritische Zellen und erh{\"o}ht die Expression von HLA-DR auf deren Zelloberfl{\"a}che. Nat{\"u}rliche Killerzellen (NK-Zellen) k{\"o}nnen {\"u}ber die Aussch{\"u}ttung von Zytokinen das erworbene Immunsystem stimulieren. Zudem weist die Entdeckung von HLA-DR auf NK-Zellen, besonders auf CD56bright-NK-Zellen, auf eine Verbindung zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem hin. Gekoppelt an ein immundominantes Peptidepitop aus dem Glykoprotein D des Herpes-Simplex-Virus (HSV) Typ 2, wurde Pam2Cys in dieser Arbeit als potentieller lipopeptidbasierter HSV-Impfstoff eingesetzt, um die Effekte dieser Vakzine auf NK-Zellen zu untersuchen. Die Einfl{\"u}sse der Vakzine wurden anhand der CD69-, HLA-DR- und TLR2-Expression auf und in NK-Zellen nach Inkubation mit Pam2Cys untersucht. Die Analyse der Gesamt-NK-Zellpopulation ließ nur mit Hilfe der quantitativen Real-Time-PCR einen signifikanten Anstieg der TLR2-Expression erkennen, jedoch nicht durchflusszytometrisch. Inkubierte NK-Zellen zeigten deutlich mehr HLA-DR auf der Zelloberfl{\"a}che, als unstimulierte NK-Zellen. Die Untersuchung der zwei großen NK-Zellsubpopulationen, CD56bright und CD56dim, ergab, dass stimulierte CD56bright-Zellen wesentlich mehr HLA-DR und TLR2 aufwiesen, als stimulierte CD56dim-Zellen. Die Expression des Aktivierungsmarkers CD69 stieg in der Gesamtpopulation der NK-Zellen nicht in signifikantem Maße an, zeigte jedoch eine Zunahme nach Inkubation mit den Pam2Cys-Molek{\"u}len. Die Aufnahme der Lipopeptide in NK-Zellen wurde mit der konfokalen Mikroskopie best{\"a}tigt. Diese Ergebnisse zeigen, dass die hier verwendete HSV-Vakzine von NK-Zellen aufgenommen wird und sie die Ausbildung von Oberfl{\"a}chenrezeptoren auf diesen Zellen moduliert. Insbesondere die Expressionssteigerung von HLA-DR auf CD56bright-NK-Zellen deutet auf die F{\"a}higkeit dieser Zellen hin, Antigene zu pr{\"a}sentieren und stellt einen weiteren Mechanismus vor, der eine impfstoffbezogene Immunantwort unterst{\"u}tzen kann. Die vorliegende Arbeit bildet eine Basis f{\"u}r weiterf{\"u}hrende Studien an NK-Zellen hinsichtlich der Antigenpr{\"a}sentation im Allgemeinen und der Antigenpr{\"a}sentation nach Stimulation durch eine Vakzine im Besonderen.}, subject = {Herpes simplex}, language = {de} } @phdthesis{Filser2012, author = {Filser, J{\"o}rg}, title = {Mislokalisation von Nup214/CAN auf beiden Seiten des Kernporenkomplexes in akuten myeloischen Leuk{\"a}mien - Eine erstmalige Darstellung des DEK-CAN Fusionsproteins auf der nukleoplasmatischen Seite des Zellkerns}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75977}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Das elementare Kennzeichen der eukaryontischen Zelle ist der Zellkern, in welchem die Erbinformation in Form der DNA vorliegt. Dieser ist von einer {\"a}ußeren Kernh{\"u}lle umgeben, welche kontinuierlich in das endoplasmatische Retikulum {\"u}bergeht. An der inneren Kernh{\"u}lle setzt die Kernlamina an. Unterbrochen wird die Kernh{\"u}lle durch die Kernporen. Diese bestehen aus Untereinheiten, welche als Nukleoporine bezeichnet werden. Eine wesentliche Aufgabe der Kernporen ist der Transport von Makromolek{\"u}len, welche durch spezifische Transportsignalsequenzen gekennzeichnet sind. Es mehren sich die Hinweise, dass die Nukleoporine nicht allein f{\"u}r den Kerntransport verantwortlich sind, sondern auch regulatorische Eigenschaften bei Mitose, der Expression von Proteinen und der Stabilisierung des Genoms {\"u}bernehmen. Nach der Entdeckung der Philadelphia Translokation bei der chronisch myeloischen Leuk{\"a}mie wurden eine Reihe weiterer chromosomaler Translokationen im Rahmen von h{\"a}matologischen Neoplasien beschrieben. Hierbei sind auch Nukleoporine involviert. Es entstehen Fusionsproteine, welche ein neues Verteilungsmuster der Proteine erzeugen und m{\"o}glicherweise auch neue Funktionen innehaben. Nup214/CAN ist ein Onkogen, welches in akuten myeloischen Leuk{\"a}mien mit einer chromosomalen Translokation einhergeht t(6;9). Diese Translokation t(6;9) ist mit einer schlechteren Prognose f{\"u}r den Patienten verbunden. Der genaue onkogene Mechanismus ist noch nicht ausreichend verstanden. Ziel dieser Doktorarbeit war die Frage, welches Verteilungsmuster Nup214 als Fusionsprotein mit einer ver{\"a}nderten NLS in Leuk{\"a}miezellen der chromosomalen Translokation t(6;9) aufweist, zu beantworten. Zu diesem Zweck wurden die Fusionsproteinfragmente DEK, CAN Mitte und CAN 80/81 in E. coli exprimiert, aufgereinigt und der Herstellung eines spezifischen Antik{\"o}rpers zugef{\"u}hrt. Hierzu wurden die mit den Proteinfragmenten transfizierten E. coli amplifiziert. Nach Lyse der Zellen wurden die Proteinfragmente elektrophoretisch getrennt und den ermittelten Molekulargewichten zugeordnet. Mit Hilfe einer Affinit{\"a}tschromatographie und einem Proteintransfer auf Nitrozellulosemembran wurde mit polyvalentem Serum eine Affinit{\"a}tsreinigung des Antik{\"o}rpers durchgef{\"u}hrt. Dadurch konnten spezifische Antik{\"o}rper generiert werden, welche in der Immunfloureszenz die physiologischen Verteilungsmuster zeigten. In einem nachfolgenden Schritt konnte in Kooperation mit dem Biologischen Institut Basel mittels Immuno-Gold-Lokalisation von Nup214/CAN in Leuk{\"a}miezellen mit einer chromosomalen Translokation t(6;9) erstmalig die Lokalisation des Proteins auf zytoplasmatischer und nukleoplasmatischer Seite einer Kernpore gezeigt werden. Dies legt die Vermutung nahe, dass es durch diese Mislokalisation zu einer St{\"o}rung des nukle{\"a}ren Transports kommen kann, der wiederum zu einem Wachstumsvorteil oder einer Inhibition der Apoptose der Leuk{\"a}miezellen f{\"u}hrt.}, subject = {Kernpore}, language = {de} } @phdthesis{Luitz2012, author = {Luitz, David J.}, title = {Numerical methods and applications in many fermion systems}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75927}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {This thesis presents results covering several topics in correlated many fermion systems. A Monte Carlo technique (CT-INT) that has been implemented, used and extended by the author is discussed in great detail in chapter 3. The following chapter discusses how CT-INT can be used to calculate the two particle Green's function and explains how exact frequency summations can be obtained. A benchmark against exact diagonalization is presented. The link to the dynamical cluster approximation is made in the end of chapter 4, where these techniques are of immense importance. In chapter 5 an extensive CT-INT study of a strongly correlated Josephson junction is shown. In particular, the signature of the first order quantum phase transition between a Kondo and a local moment regime in the Josephson current is discussed. The connection to an experimental system is made with great care by developing a parameter extraction strategy. As a final result, we show that it is possible to reproduce experimental data from a numerically exact CT-INT model-calculation. The last topic is a study of graphene edge magnetism. We introduce a general effective model for the edge states, incorporating a complicated interaction Hamiltonian and perform an exact diagonalization study for different parameter regimes. This yields a strong argument for the importance of forbidden umklapp processes and of the strongly momentum dependent interaction vertex for the formation of edge magnetism. Additional fragments concerning the use of a Legendre polynomial basis for the representation of the two particle Green's function, the analytic continuation of the self energy for the Anderson Kane Mele Model, as well as the generation of test data with a given covariance matrix are documented in the appendix. A final appendix provides some very important matrix identities that are used for the discussion of technical details of CT-INT.}, subject = {Fermionensystem}, language = {en} } @phdthesis{Masic2012, author = {Masic, Anita}, title = {Signaling via Interleukin-4 Receptor alpha chain during dendritic cell-mediated vaccination is required to induce protective immunity against Leishmania major in susceptible BALB/c mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75508}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Cutaneous leishmaniasis is endemic in tropical and subtropical regions of the world. Effective vaccination strategies are urgently needed because of the emergence of drug-resistant parasites and severe side effects of chemotherapy. The research group of Heidrun Moll previously established a DC-based vaccination strategy to induce complete and long-lasting immunity to experimental leishmaniasis using LmAg-loaded and CpG ODN-activated DC as a vaccine carrier. Prevention of tissue damages at the site of L. major inoculation can be achieved if the BALB/c mice were systemically given LmAg-loaded BMDC that had been exposed to CpG ODN. The interest in further exploring the role of IL-4 aroused as previous studies allowed establishing that IL-4 was involved in the redirection of the immune response towards a type 1 profile. Thus, wt BALB/c mice or DC-specific CD11ccreIL-4Rα-/lox BALB/c mice were given either wt or IL-4Rα-deficient LmAg-loaded BMDC exposed or not to CpG ODN prior to inoculation of 2 x 105 stationary phase L. major promastigotes into the BALB/c footpad. The results provide evidence that IL4/IL-4Rα-mediated signaling in the vaccinating DC is required to prevent tissue damages at the site of L. major inoculation, as properly conditioned wt DC but not IL-4Rα-deficient DC were able to confer resistance. Furthermore, uncontrolled L. major population size expansion was observed in the footpad and the footpad draining LN in CD11ccreIL-4Rα-/lox mice immunized with CpG ODN-exposed LmAg-loaded IL-4Rα-deficient DC, indicating the influence of IL-4R-mediated signaling in host DC to control parasite replication. In addition, no footpad damage was observed in BALB/c mice that were systemically immunized with LmAg-loaded wt DC doubly exposed to CpG ODN and recombinant IL-4. Discussing these findings allow the assumption that triggering the IL4/IL4Rα signaling pathway could be a precondition when designing vaccines aimed to prevent damaging processes in tissues hosting intracellular microorganisms.}, subject = {Leishmania major}, language = {en} } @phdthesis{Zidorn2012, author = {Zidorn, Wilfried}, title = {Alliances and R\&D activites in the Biotechnology Industry}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75483}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {This dissertation is divided into three studies by addressing the following constitutive research questions in the context of the biotechnology industry: (1) How do different types of inter-firm alliances influence a firm's R\&D activity? (2) How does an increasing number and diversity of alliances in a firm's alliance portfolio affect its R\&D activity? (3) What is the optimal balance between exploration and exploitation? (1) To answer these research questions the first main chapter analyzes the impact of different types of alliances on the R\&D activities of successful firms in the biotechnology industry. Following the use of a new approach to measuring changes in research activities, the results show that alliances are used to specialize in a certain research field, rather than to enter a completely new market. This effect becomes smaller when the equity involvement of the partners in the alliance project increases. (2) The second main chapter analyzes the impact on innovation output of having heterogeneous partners in a biotechnology firm's alliance portfolio. Previous literature has stressed that investment in the heterogeneity of partners in an alliance portfolio is more important than merely engaging in multiple collaborative agreements. The analysis of a unique panel dataset of 20 biotechnology firms and their 8,602 alliances suggests that engaging in many alliances generally has a positive influence on a firm's innovation output. Furthermore, maintaining diverse alliance portfolios has an inverted U-shaped influence on a firm's innovation output, as managerial costs and complexity levels become too high. (3) And the third main chapter investigates whether there is an optimal balance to be found between explorative and exploitative innovation strategies. Previous literature states that firms that are ambidextrous (i.e., able to focus on exploration and exploitation simultaneously) tend to be more successful. Using a unique panel dataset of 20 leading biotechnology firms and separating their explorative and exploitative research, the chapter suggests that firms seeking to increase their innovation output should avoid imbalances between their explorative and exploitative innovation strategies. Furthermore, an inverted U-shaped relationship between a firm's relative research attention on exploration and its innovation output is found. This dissertation concludes with the results of the dissertation, combines the findings, gives managerial implications and proposes areas for potential further research.}, subject = {Biotechnologische Industrie}, language = {en} } @phdthesis{Heinzel2012, author = {Heinzel, Sebastian}, title = {Multimodal neuroimaging of prefrontal cortex (dys)function: EEG, fNIRS, fNIRS-fMRI and Imaging Genetics approaches}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75710}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {The present cumulative dissertation comprises three neuroimaging studies using different techniques, functional tasks and experimental variables of diverse nature to investigate human prefrontal cortex (PFC) (dys)function as well as methodological aspects of functional near-infrared spectroscopy (fNIRS). (1) Both dopamine (DA) availability ("inverted U-model") and excitatory versus inhibitory DA receptor stimulation ("dual-state theory") have been linked to PFC processing and cognitive control function. Electroencephalography (EEG) was recorded during a Go/NoGo response inhibition task in 114 healthy controls and 181 adult patients with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). As a neural measure of prefrontal cognitive response control the anteriorization of the P300 centroid in NoGo- relative to Go-trials (NoGo anteriorization, NGA) was investigated for the impact of genetic polymorphisms modulating catechol-O-methyltransferase efficiency (COMT, Val158Met) in degrading prefrontal DA and inhibitory DA receptor D4 sensitivity (DRD4, 48bp VNTR). Single genes and ADHD diagnosis showed no significant impact on the NGA or behavioral measures. However, a significant COMT×DRD4 interaction was revealed as subjects with relatively increased D4-receptor function (DRD4: no 7R-alleles) displayed an "inverted U"-relationship between the NGA and increasing COMT-dependent DA levels, whereas subjects with decreased D4-sensitivity (7R) showed a U-relationship. This interaction was supported by 7R-allele dose-effects and also reflected by an impact on task behavior, i.e. intraindividual reaction time variability. Combining previous theories of PFC DA function, neural stability at intermediate DA levels may be accompanied by the risk of overly decreased neural flexibility if inhibitory DA receptor function is additionally decreased. The findings of COMT×DRD4 epistasis might help to disentangle the genetic basis of dopaminergic mechanisms underlying prefrontal (dys)function. (2) While progressive neurocognitive impairments are associated with aging and Alzheimer's disease (AD), cortical reorganization might delay difficulties in effortful word retrieval, which is one of the earliest cognitive signs of AD. Therefore, cortical hemodynamic responses were measured with fNIRS during phonological and semantic verbal fluency, and investigated in 325 non-demented, healthy subjects (age: 51-82 years). The predictive value of age, sex, verbal fluency performance and years of education for the cortical hemodynamics was assessed using multiple regression analyses. Age predicted bilaterally reduced inferior frontal junction (IFJ) and increased middle frontal and supramarginal gyri activity in both task conditions. Years of education as well as sex (IFJ activation in females > males) partly predicted opposite effects on activation compared to age, while task performance was not a significant predictor. All predictors showed small effect sizes (-.24 < β < .22). Middle frontal and supramarginal gyri activity may compensate for an aging-related decrease in IFJ recruitment during verbal fluency. The findings of aging-related (compensatory) cortical reorganization of verbal fluency processing might, in combination with other (risk) factors and using longitudinal observations, help to identify neurodegenerative processes of Alzheimer's disease, while individuals are still cognitively healthy. (3) Individual anatomical or systemic physiological sources of variance may hamper the interpretation of fNIRS signals as neural correlates of cortical functions and their association with individual personality traits. Using simultaneous fNIRS and functional magnetic resonance imaging (fMRI) of hemodynamic responses elicited by an intertemporal choice task in 20 healthy subjects, variability in crossmodal correlations and divergence in associations of the activation with trait "sensitivity to reward" (SR) was investigated. Moreover, an impact of interindividual anatomy and scalp fMRI signal fluctuations on fNIRS signals and activation-trait associations was studied. Both methods consistently detected activation within right inferior/middle frontal gyrus, while fNIRS-fMRI correlations showed wide variability between subjects. Up to 41\% of fNIRS channel activation variance was explained by gray matter volume (simulated to be) traversed by near-infrared light, and up to 20\% by scalp-cortex distance. Extracranial fMRI and fNIRS time series showed significant temporal correlations at the temple. Trait SR was negatively correlated with fMRI but not fNIRS activation elicited by immediate rewards of choice within right inferior/middle frontal gyrus. Higher trait SR increased the correlation between extracranial fMRI signal fluctuations and fNIRS signals, suggesting that task-evoked systemic arousal-effects might be trait-dependent. Task-related fNIRS signals might be impacted by regionally and individually weighted sources of anatomical and systemic physiological error variance. Traitactivation correlations might be affected or biased by systemic physiological arousal-effects, which should be accounted for in future fNIRS studies of interindividual differences.}, subject = {Pr{\"a}frontaler Kortex}, language = {en} } @phdthesis{Schmidt2012, author = {Schmidt, Lisa Luise}, title = {Untersuchungen zum Einfluss der antiretroviralen Kombinationstherapie (HAART) auf das sexuelle Risikoverhalten von HIV-positiven Patienten in der Provinz Western Cape, S{\"u}dafrika}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74799}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Untersuchungen zum Einfluss der antiretroviralen Kombinationstherapie (HAART)auf das sexuelle Risikoverhalten von HIV-positiven Patienten in der Provinz Western Cape, S{\"u}dafrika}, subject = {HIV}, language = {de} } @phdthesis{Heffels2012, author = {Heffels, Karl-Heinz}, title = {Functional nanofibres for regenerative medicine}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75684}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {This thesis concerned the design and examination of a scaffold for tissue engineering applications. The template for the presented scaffold came from nature itself: the intercellular space in tissues that provides structure and support to the cells of the respective tissue, known as extracellular matrix (ECM). Fibres are a predominant characteristic feature of ECM, providing adhesion sites for cell-matrix interactions. In this dissertation a fibrous mesh was generated using the electrospinning technique to mimic the fibrous structure of the ECM. Two base polymers were explored: a biodegradable polyester, poly(D,L-lactide-co-glycolide); and a functional PEG-based star polymer, NCO-sP(EO-stat-PO). This topic was described in three major parts: the first part was materials based, concerning the chemical design and characterisation of the polymer scaffolds; the focus was then shifted to the cellular response to this fibrous scaffold; and finally the in vivo performance of the material was preliminarily assessed. The first steps towards an electrospun mesh started with adjusting the spinning parameters for the generation of homogeneous fibres. As reported in Chapter 3 a suitable setup configuration was on the one hand comprised of a spinning solution that consisted of 28.5 w/v\% PLGA RG 504 and 6 w/v\% NCO-sP(EO-stat-PO) in 450 µL acetone, 50 µL DMSO and 10 µL of an aqueous trifluoroacetic acid solution. On the other hand an ideal spinning behaviour was achieved at process parameters such as a flow rate of 0.5 mL/h, spinneret to collector distance of 12-16 cm and a voltage of 13 kV. The NCO-sP(EO-stat-PO) containing fibres proved to be highly hydrophilic as the functional additive was present on the fibre surface. Furthermore, the fibres featured a bulk degradation pattern as a consequence of the proportion of PLGA. Besides the morphologic similarity to ECM fibres, the functionality of the electrospun fibres is also decisive for a successful ECM mimicry. In Chapter 4, the passive as well as active functionality of the fibres was investigated. The fibres were required to be protein repellent to prevent an unspecific cell adhesion. This was proven as even 6.5 \% sP(EO-stat-PO) in the PLGA fibres reduced any unspecific protein adsorption of bovine serum albumin and foetal calf serum to less than 1 \%. However, avidin based proteins attached to the fibres. This adhesion process was avoided by an additional fibre surface treatment with glycidol. The active functionalisation of NCO-sP(EO-stat-PO)/PLGA fibres was investigated with two fluorescent dyes and biocytin. A threefold, chemically orthogonal, fibre modification was achieved with these dyes. The chapters about the chemical and mechanical properties laid the basis for the in vitro chapters where a specific fibre functionalisation with peptides was conducted to analyse the cell adhesion and biochemical expressions. Beginning with fibroblasts in Chapter 5 the focus was on the specific cell adhesion on the electrospun fibres. While NCO-sP(EO-stat-PO)/PLGA fibres without peptides did not allow any adhesion of fibroblasts, a fibre modification with GRGDS (an adhesion mediating peptide sequence) induced the adhesion and spreading of human dermal fibroblasts on the fibrous scaffolds. The control sequence GRGES that has no adhesion mediating qualities did not lead to any cell adhesion as observed on fibres without modifications. While the experiments of Chapter 5 were a proof-of-concept, in Chapter 6 a possible application in cartilage tissue engineering was examined. Therefore, primary human chondrocytes were seeded on fibrous scaffolds with various peptide sequences. Though the chondrocytes exhibited high viability on all scaffolds, an active interaction of cells and fibres was only found for the decorin derived sequence CGKLER. Live-cell-imaging revealed both cell attachment and migration within CGKLER-modified meshes. As chondrocytes undergo a de-differentiation towards a fibroblast-like phenotype, the chondrogenic re-differentiation on these scaffolds was investigated in a long term cell culture experiment of 28 days. Therefore, the glycosaminoglycan production was analysed as well as the mRNA expression of genes coding for collagen I and II, aggrecan and proteoglycan 4. In general only low amounts of the chondrogenic markers were measured, suggesting no chondrogenic differentiation. For conclusive evidence follow-up experiments are required that support or reject the findings. The success of an implant for tissue engineering relies not only on the response of the targeted cell type but also on the immune reaction caused by leukocytes. Hence, Chapter 7 dealt with primary human macrophages and their behaviour and phenotype on two-dimensional (2D) surfaces compared to three-dimensional (3D) fibrous substrates. It was found that the general non-adhesiveness of NCO-sP(EO-stat-PO) surfaces and fibres does not apply to macrophages. The cells aligned along the fibres on surfaces or resided in the pores of the meshes. On flat surfaces without 3D structure the macrophages showed a retarded adhesion kinetic accompanied with a high migratory activity indicating their search for a topographical feature to adhere to. Moreover, a detailed investigation of cell surface markers and chemokine signalling revealed that macrophages on 2D surfaces exhibited surface markers indicating a healing phenotype while the chemokine release suggested a pro-inflammatory phenotype. Interestingly, the opposite situation was found on 3D fibrous substrates with pro-inflammatory surface markers and pro-angiogenic cytokine release. As the immune response largely depends on cellular communication, it was concluded that the NCO-sP(EO-stat-PO)/PLGA fibres induce an adequate immune response with promising prospects to be used in a scaffold for tissue engineering. The final chapter of this thesis reports on a first in vivo study conducted with the presented electrospun fibres. Here, the fibres were combined with a polypropylene mesh for the treatment of diaphragmatic hernias in a rabbit model. Two scaffold series were described that differed in the overall surface morphology: while the fibres of Series A were incorporated into a thick gel of NCO-sP(EO-stat-PO), the scaffolds of Series B featured only a thin hydrogel layer so that the overall fibrous structure could be retained. After four months in vivo the treated defects of the diaphragm were significantly smaller and filled mainly with scar tissue. Thick granulomas occurred on scaffolds of Series A while the implants of Series B did not induce any granuloma formation. As a consequence of the generally positive outcome of this study, the constructs were enhanced with a drug release system in a follow-up project. The incorporated drug was the MMP-inhibitor Ilomastat which is intended to reduce the formation of scar tissue. In conclusion, the simple and straight forward fabrication, the threefold functionalisation possibility and general versatile applicability makes the meshes of NCO-sP(EO-stat-PO)/PLGA fibres a promising candidate to be applied in tissue engineering scaffolds in the future.}, subject = {Nanofaser}, language = {en} } @phdthesis{Kunert2012, author = {Kunert, Mario}, title = {Angst und Depression in der prim{\"a}r{\"a}rztliche Versorgung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74584}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die vorliegende Studie untersucht den Einsatz von Kurz-Screening-Instrumenten (bestehend aus dem PHQ-4, mit seinen beiden Untereinheiten dem GAD-2 und dem PHQ-2) hinsichtlich der Tauglichkeit f{\"u}r einen Routineeinsatz in Hausarztpraxen. Gescreent wurde auf das m{\"o}gliche Vorliegen einer Angst- und/oder depressive St{\"o}rungen mit anschließender Validit{\"a}tspr{\"u}fung einer kleineren Stichprobe. Hinsichtlich der Validit{\"a}tspr{\"u}fung konnte zwischen den CIDI- und den Screening-Ergebnissen eine gute {\"U}bereinstimmung ermittelt werden (prozentuale {\"U}ber-einstimmung von 80,8\% bei einem Cohen-Kappa von 0,62). Insgesamt betrachtet l{\"a}sst sich mit einem vertretbaren Mehrbedarf an Zeit f{\"u}r nicht-{\"a}rztliche Mitarbeiter ein PHQ-4-Screening in einer Hausarztpraxis durchf{\"u}hren. Durch diese Maßnahme k{\"o}nnen - bei gleichzeitiger Entlastung des Arztes - wichtige Informationen f{\"u}r eine Krankheitserkennung und f{\"u}r eine ggf. notwendige Therapie gewonnen werden. {\"U}ber einen Routineeinsatz von Kurz-Screenern in der prim{\"a}r-{\"a}rztlichen Versorgung sollte nachgedacht werden.}, subject = {Angst}, language = {de} } @phdthesis{Steinbauer2012, author = {Steinbauer, Michael Christoph}, title = {Ionen- und Elektronenimaging reaktiver Molek{\"u}le: Ethyl, Propargylen und Fulvenallenyl}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75649}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Bei Verbrennungsprozessen im Otto-Motor, beim Raffinationsprozess in Erd{\"o}lraffinerien, im interstellaren Raum oder in der Chemie der Erdatmosph{\"a}re spielen Molek{\"u}le, wie sie in dieser Arbeit untersucht wurden, eine wichtige Rolle. Allerdings stellt es eine große Herausforderung dar, solch reaktive Substanzen zu erzeugen und zu handhaben. Um das Ethyl-Radikal, ein wichtiges Intermediat z.B. in der Erzeugung von Ethylen, zu untersuchen, wurde eine bestehende Apparatur modifiziert. Diese erm{\"o}glicht es, die Geschwindigkeitsverteilung der Fragmente (Ionen oder Elektronen) zweidimensional aufzuzeichnen, die nach der Anregung mittels Laserlicht durch Photodissoziation entstehen. Diese velocity-map imaging Apparatur wurde in einem ersten Schritt mittels der Photodissoziation von Pyrrol bei 240 nm kalibriert. Cycloheptatrien konnte erfolgreich auf seine Photodissoziation untersucht werden, was als Test des VMI-Experiment genutzt wurde. Die gewonnenen Ergebnisse stimmten mit Resultaten {\"u}berein, welche durch Doppler-Fragmentspektroskopie in dieser und fr{\"u}heren Arbeiten gewonnen wurden. Zwischen 11 und 13 \% der {\"U}berschussenergie gehen dabei in die Translation des H-Atoms. • Das Ethyl-Radikal zeigte, als das erste mit unserer VMI-Apparatur untersuchte Radikal, eine interessante Photodissoziation: Wird es bei 250 nm angeregt, ergeben sich zwei Dissoziationskan{\"a}le, wobei ein bekannter Kanal nach schneller interner Konversion in den Grundzustand Fragmente mit geringer Translationsenergie erzeugt. Der zweite Kanal zeigt anisotropes Verhalten und erzeugt Wasserstoffatome mit hoher Translationsenergie, die mehr als die H{\"a}lfte der {\"U}berschussenergie abf{\"u}hren. Die Erkl{\"a}rung dieses Prozesses erweist sich schwierig in Anbetracht von durchgef{\"u}hrten Isotopenmarkierungsexperimenten sowie der beobachteten Ratenkonstanten f{\"u}r die Photodissoziation. Eine Interaktion von Valenz- und Rydbergzust{\"a}nden im Ethyl-Radikal k{\"o}nnte eine Erkl{\"a}rung darstellen. In Zukunft kann beim VMI-Experiment in W{\"u}rzburg versucht werden, die Aufl{\"o}sung weiter zu verbessern. Dabei erg{\"a}ben sich im Idealfall zwei scharfe Ringe der H-Atome durch die Spin-Bahn-Aufspaltung von Brom, welche eine sehr genaue Kalibrierung erm{\"o}glichen. Neben den Ergebnissen auf dem Gebiet der Photodissoziation, die mit der VMI-Apparatur erzielt wurden, konnten mittels Synchrotronstrahlung und Aufzeichnen der Photoelektronen mittels VMI und der TPEPICO-Technik die folgenden Ergebnisse erhalten werden: • Von Propargylen, einem von drei C3H2 Isomeren, konnte die adiabatische Ionisierungsenergie (IEad) mit 8.99 eV bestimmt werden. Der Vorl{\"a}ufer Diazopropin, eine sehr instabile Substanz, wurde dazu synthetisiert und mit Synchrotronlicht untersucht. Allerdings war es nicht m{\"o}glich, die Schwingungen im Kation oder die dissoziative Photoionisation (DPI) des Carbens zu untersuchen, da Diazopropin seinerseits bereits bei Energien von 9 eV durch DPI zerf{\"a}llt. Allerdings konnte ein Peak im TPES des zyklischen Isomers aus einer fr{\"u}heren Messung eindeutig dem Propargylen zugeordnet werden. Ein Ausweg die DPI zu umgehen stellt die Verwendung eines anderen Vorl{\"a}ufers dar. Beispielsweise wurde dazu Propargylchlorid getestet, welches aber nicht das Propargylen erzeugt, sondern das zyklische Isomer Cyclopropenyliden. Daneben k{\"o}nnen durch ein Doppel-Imaging Experiment, bei dem die Ionen genauso wie die Elektronen mit einem bildgebenden Detektor aufgezeichnet werden, Ionen mit kinetischer Energie aus DPI von Ionen aus der Ionisation ohne kinetischer Energie unterschieden werden. • Von den substituierten Methyl-Radikalen Brommethyl sowie Cyanomethyl konnte die IEad (8.62 bzw. 10.28 eV) und vom Brommethyl die DPI (AE0K = 13.95 eV) bestimmt werden. Daraus konnte der Einfluss der Substituenten auf die IEad im Vergleich zum Methyl-Radikal (IE = 9.84 eV) gezeigt werden. Das zeigt, dass der Brom-Substituent das Kation, der Cyano-Rest dagegen das Radikal stabilisiert. Ebenso konnten aus den Ergebnissen beim Brommethyl thermodynamische Daten wie die Standardbildungsenthalpie des Radikals (ΔH0f= 174.5 kJ/mol) oder Bindungsenergien gewonnen werden. Letztere betragen 334 kJ/mol f{\"u}r die C-Br Bindung im Brommethyl-Radikal sowie 505 kJ/mol im Kation. • Das Fulvenallen (C7H6) wurde aus Phthalid durch Pyrolyse erzeugt und dessen IEad mit 8.22 eV bestimmt. Schwingungen konnten im Kation aufgel{\"o}st und zugeordnet werden. Außerdem konnte erstmals die IEad des Fulvenallenyl-Radikals (C7H5) mit 8.19 eV festgelegt werden. Im Vergleich zu fr{\"u}heren Messungen zeigte sich, dass aus Toluol in der Pyrolyse ebenfalls die beiden C7H5/C7H6 Isomere entstehen. Um verschiedene C7H5/C7H6 Isomere in einem Verbrennungsprozess zu unterscheiden, w{\"a}re es vorteilhaft, experimentell bestimmte Ionisierungsenergien von anderen Isomeren zu kennen.}, subject = {Radikal }, language = {de} } @phdthesis{Grebner2012, author = {Grebner, Christoph}, title = {New Tabu-Search Algorithms for the Exploration of Energy Landscapes of Molecular Systems}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75591}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {The visualization of energy functions is based on the possibility of separating different degrees of freedom. The most important one is the Born-Oppenheimer-approximation, which separates nucleus and electron movements. This allows the illustration of the potential energy as a function of the nuclei coordinates. Minima of the surface correspond to stable points like isomers or conformers. They are important for predicting the stability or thermodynamical of a system. Stationary points of first order correspond to transition points. They describe phase transitions, chemical reaction, or conformational changes. Furthermore, the partition function connects the potential hypersurface to the free energy of the system. The aim of the present work is the development and application of new approaches for the efficient exploration of multidimensional hypersurfaces. Initially, the Conformational Analysis and Search Tool (CAST) program was developed to create a basis for the new methods and algorithms. The development of CAST in object oriented C++ included, among other things, the implementation of a force field, different interfaces to external programs, analysis tools, and optimization libraries. Descriptions of an energy landscape require knowledge about the most stable minima. The Gradient Only Tabu Search (GOTS) has been shown to be very efficient in the optimization of mathematical test functions. Therefore, GOTS was taken as a starting point. Tabu-Search is based on the steepest descent - modest ascent strategy. The steepest descent is used for finding local minima, while the modest ascent is taken for leaving a minimum quickly. Furthermore, Tabu-Search is combined with an adaptive memory design to avoid cycling or returning. The highly accurate exploration of the phase space by Tabu-Search is often too expensive for complex optimization problems. Therefore, an algorithm for diversification of the search is required. After exploration of the proximity of the search space, the algorithm would guide the search to new and hopefully promising parts of the phase space. First application of GOTS to conformational search revealed weaknesses in the diversification search and the modest ascent part. On the one hand, the original methodology for diversification is insufficiently diverse. The algorithm is considerably improved by combining the more local GOTS with the wider searching Basin Hopping (BH) approach. The second weak point is a too inaccurate and inefficient modest ascent strategy. Analysis of common transition state search algorithms lead to the adaption of the Dimer-method to the Tabu-Search approach. The Dimer-method only requires the first derivatives for locating the closest transition state. For conformational search, dihedral angles are usually the most flexible degrees of freedom. Therefore, only those are used in the Dimer-method for leaving a local minimum. Furthermore, the exact localization of the reaction pathway and the transition state is not necessary as the local minimum position should only be departed as fast as possible. This allows for larger step sizes during the Dimer-search. In the following optimization step, all coordinates are relaxed to remove possible strains in the system. The new Tabu-Search method with Dimer-search delivers more and improved minima. Furthermore, the approach is faster for larger systems. For a system with approximately 1200 atoms, an acceleration of 40 was measured. The new approach was compared to Molecular Dynamics with optimization (MD), Simulated Annealing (SA), and BH with the help of conformational search problems of bio-organic systems. In all cases, a better performance was found. A comparison to the Monte Carlo Multiple Minima/Low Mode Sampling (MCMM/LM) method proved the outstanding performance of the new Tabu-Search approach. The solvation of the chignolin protein further revealed the possibility of uncovering discrepancies between the employed theoretical model and the experimental starting structure. Ligand optimization for improvement of x-ray structures was one further new application field. Besides the global optimization, the search for transition states and reaction pathways is also of paramount importance. These points describe different transitions of stable states. Therefore, a new approach for the exploration of such cases was developed. The new approach is based on a global minimization of a hyperplane being perpendicular to the reaction coordinate. Minima of this reduced phase space belong to traces of transition states between reactant and product states on the unchanged hypersurface. Optimization to the closest transition state using the Dimer-method delivers paths lying between the initial and the final state. An iterative approach finally yields complex reaction pathways with many intermediate local minima. The PathOpt algorithm was tested by means of rearrangements of argon clusters showing very promising results.}, subject = {Globale Optimierung}, language = {en} } @phdthesis{Eckert2012, author = {Eckert, Lisa}, title = {Familienbasierte Assoziationsstudie des Kandidatengens des synaptosomal-assoziierten Proteins SNAP-25 bei ADHS}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75559}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Eine wesentliche Rolle hinsichtlich der Pathophysiologie der ADHS scheint der komplexe Prozess der Signaltransduktion an der neuronalen Synapse innezuhaben. Dieser wird bewerkstelligt durch ein komplexes Zusammenspiel sogenannter SNARE-Proteine, unter anderem dem synaptosomal-assoziiertem Protein SNAP-25. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung potentiell-funktioneller Varianten des Kandidatengens SNAP-25 auf eine Assoziation mit der ADHS in einer deutschen Stichprobe. Bei den untersuchten Single-Nukleotid-Polymorphsimen handelt es sich dabei um SNP rs6077690 im Promotorbereich und SNP rs363006 in Intron 8 des Kandidatengens SNAP-25, deren Assoziation mit der ADHS in der Fachliteratur beschrieben ist. Desweiteren wurde ein bis lang nicht untersuchter SNP,rs6039769 in diese Studie miteinbezogen.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Kaiser2012, author = {Kaiser, Fabian Marc Philipp}, title = {Analysis of Cross-Clade Neutralizing Antibodies against HIV-1 Env Induced by Immunofocusing}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75494}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Despite intense research efforts, a safe and effective HIV-1/AIDS vaccine still remains far away. HIV-1 escapes the humoral immune response through various mechanisms and until now, only a few nAbs have been identified. A promising strategy to identify new epitopes that may elicit such nAbs is to dissect and analyze the humoral immune response of sera with broadly reactive nAbs. The identified epitopes recognized by these antibodies might then be incorporated into a vaccine to elicit similar nAbs and thus provide protection from HIV-1 infection. Using random peptide phage display libraries, the Ruprecht laboratory has identified the epitopes recognized by polyclonal antibodies of a rhesus monkey with high-titer, broadly reactive nAbs that had been induced after infection with a SHIV encoding env of a recently transmitted HIV-1 clade C. The laboratory analyzed phage peptide inserts for conformational and linear homology with computational assistance. Several of the identified peptides mimicked domains of the original HIV-1 clade Env, such as conformational V3 loop epitopes and the conserved linear region of the gp120 C-terminus. As part of this work, these mimotopes were analyzed for cross-reactivity with other sera obtained from rhesus monkeys with nAbs and antibody recognition was shown for several mimotopes, particularly those representing the V3 loop. In addition, these mimotopes were incorporated into a novel DNA prime/phage boost strategy to analyze the immunogenicity of such phage-displayed peptides. Mice were primed only once with HIV-1 clade C gp160 DNA and subsequently boosted with mixtures of recombinant phages. This strategy was designed to focus the humoral immune response on a few, selected Env epitopes (immunofocusing) and induced HIV-1 clade C gp160 binding antibodies and cross-clade nAbs. Furthermore, the C-terminus of gp120, a conserved HIV Env region, was linked to the induction of nAbs for the first time. The identification of such conserved antigens may lead to the development of a vaccine that is capable of inducing broadly reactive nAbs that might confer protection form HIV-1 infection.}, subject = {Antik{\"o}rper}, language = {en} } @phdthesis{Walter2012, author = {Walter, Martina}, title = {A new methodological approach to assess drug driving - The German Smartphone Survey}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75283}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {The aim of the present piece of work was to give information about the frequency of psychoactive substances within the German driver population and to identify preventive and promotive circumstances of drug driving. Furthermore, a new methodological approach to gather and link data about the consumption of psychoactive substances and the mobility of drug users is shown. Traditionally, roadside surveys are conducted to estimate the prevalence of drug driving within a population. By the present study, an alternative method is introduced. In total, 195 drug users (mainly cannabis users) and 100 controls out of the normal driving population were queried for four weeks about their driving and drug consumption behaviour by a questionnaire that was deployed on smartphones. The prevalences of drug driving within the sample were extrapolated into representative values. Because the subjects reported all daily activities within the study-period, it was also possible to describe situations in which the subjects decided against driving under influence. Besides, relevant previous experiences, attitudes, the approval of legal regulations, other traffic-specific parameters, social influences and personality variables were queried. So, individual factors that are associated with drug driving can be specified. The results are integrated in a model that shows dependencies of different societal, behavioural and legal variables. They can serve as major input to the discussion on drug driving and can be of practical use for rehabilitation and prevention purposes. The results can be summarised as follows: - Compared to the results of a German roadside survey from 1994, the prevalences that are found within the present study seem pretty low. This finding is discussed and possible explanations for the described trend are lined out. Furthermore, the prevalences that were calculated in the present study are compared to current data from other European countries. - The results show differences between users and controls on several variables. The differences indicate that substance use impacts on the structuring of day-to-day life. Overall, the controls' days proceed more along a daily working routine than the users' (e.g. less mobility at night, more mobility at rush-hour, alcohol consumption mainly at nights out). - The individual extent to which drugs are consumed differs dependent on daytime, day of the week and kind of substance. Of course, these dependencies also influence the occurrence of drug driving. Other factors of influence on drug driving are the distance, the availability of alternative modes of transport as well as the presence of female companions. - Not everybody who uses drugs drives under the influence of drugs. A striking predictor for frequent drug driving and highly intoxicated driving is a high consumption, associated with risky consumption patterns and a low subjective feeling of impairment after drug consumption. - The subjects' attitudes towards drug driving and their beliefs about social norms largely go in line with the behaviour they engage in. Drug users have rather liberal attitudes towards drug use and driving under influence. - A possible deterrence effect of sanctioning and police enforcement and its dependence on the acceptance and awareness of the measures is delineated. - Only small effects are found when examining the objective impairment that is caused by drug use by a computer-based test battery. This result is critically discussed with regards to the operationalisation of the study groups. - Except from driving under influence, there is no evidence to suggest that DUI offenders also show problematic behaviour according to other traffic-related measures. - Parents and peers may have an influence as role models on the development of problematic behaviour. A good relationship between parents and children may have a positive impact on the development of conventional values and behaviour. - Drug use is associated with some crucial personality dimensions and drugs are often used to solve personal problems. A less precise but similar difference was found for users who commit many drives under influence compared to users who never or only sometimes drive under influence. Moreover, users marginally more often have psychological problems compared to controls. Finally, the strengths and weaknesses of the new methodological approach of data collection are discussed as well as the challenges that are faced when implementing it. All in all, it has proved to be a promising method and should serve as a standard to which future studies should aspire.}, subject = {Verkehrspsychologie}, language = {en} } @phdthesis{Arquint2012, author = {Arquint, Flurina}, title = {Einfluss der kardialen Biomarker N-terminales pro Brain natriuretisches Peptid und kardiales Troponin T auf pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und Gesamtmortalit{\"a}t bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der H{\"a}modialyse}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75274}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {In dieser post-hoc Analyse der Deutschen Diabetes und Dialyse Studie wurde der Einfluss von NT-proBNP und Troponin T auf pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und die Gesamtmortalit{\"a}t w{\"a}hrend vierj{\"a}hriger Studiendauer bei 1255 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der H{\"a}modialyse analysiert. Des Weiteren wurde die Bedeutung einer longitudinalen Messung der Biomarker nach 6 Monaten auf die Endpunkte untersucht. Patienten mit dem h{\"o}chsten NT-proBNP respektive Troponin T wiesen die gr{\"o}ßte Ereignisrate f{\"u}r pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalit{\"a}t auf. In der multivariaten Regressionsanalyse waren sowohl NT-proBNP als auch Troponin T jeweils starke unabh{\"a}ngige Pr{\"a}diktoren f{\"u}r pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalit{\"a}t. Eine Assoziation von NT-proBNP mit dem Auftreten von Myokardinfarkten wurde nicht gesehen. Nicht nur ein hoher Ausgangswert der Biomarker, sondern auch eine Zunahme von NT-proBNP und Troponin T nach 6 Monaten waren assoziiert mit einer schlechteren Langzeitprognose}, subject = {Brain natriuretic Peptide}, language = {de} } @phdthesis{Platte2012, author = {Platte, Daniela}, title = {Grenzfl{\"a}chenselektive Verkapselung von anorganischen Latentw{\"a}rmespeichermaterialien mit Hybridpolymeren}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74960}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein prinzipieller Zugang zur Mikroverkapselung anorganischer Latentw{\"a}rmespeichermaterialien (LWS) erarbeitet. Dazu wurden zwei basische, kristallwasserreiche Salzhydrate mit Schmelztemperaturen im Umgebungstemperaturbereich als Kernmaterialien und anorganisch-organische Hybridpolymere mit kovalent verbundenen anorganischen und organischen Struktureinheiten (ORMOCER®e) als Verkapselungsmaterial verwendet. Der Prozess verl{\"a}uft grenzfl{\"a}chenselektiv in der fl{\"u}ssigen Phase, initiiert durch die basischen LWS, in Form einer auch bei milden Temperaturen ablaufenden Michael-Typ-Addition zwischen Acrylat- (Acr) und Thiolmonomeren (SH). Optimierte Verkapselungsergebnisse wurden mit Hybridmonomeren erreicht, deren funktionelle Gruppen in einem unst{\"o}chiometrischen Verh{\"a}ltnis von Acr:SH ≈ 5:1 vorlagen und {\"u}ber das anorganische R{\"u}ckgrat vorverkn{\"u}pft waren. Bei Verwendung eines Mikrodosiersystems wurden gleichm{\"a}ßige, geschlossene Mikrokapseln mit Durchmessern von etwa 40-50 µm bei Schichtdicken von < 5 µm erhalten. Aufgrund einer zu geringen inh{\"a}renten Barrierewirkung der verwendeten Hybridpolymere gegen{\"u}ber Wasserdampf konnten jedoch erhebliche Kristallwasserverluste nicht verhindert werden, sodass die erhaltenen Mikrokapseln noch nicht zur Anwendung als LWS geeignet sind. Da die beobachtete Tolerierung und sogar Bevorzugung f{\"u}r das deutliche Missverh{\"a}ltnis zwischen den polymerisierenden Gruppen f{\"u}r eine Stufenpolymerisation sehr ungew{\"o}hnlich ist, wurden an Modellsystemen Untersuchungen zur Aufkl{\"a}rung des Reaktionsmechanismus vorgenommen. Dazu wurde zun{\"a}chst ein Mercaptosiloxan (MS) hergestellt, dessen Ringgr{\"o}ßen- bzw. Funktionalit{\"a}tsverteilung mittels 29Si-NMR- und GPC-Messungen sehr gut aufgekl{\"a}rt werden konnte. Dieses wurde f{\"u}r Verkapselungsversuche mit Trimethylolpropantriacrylat (TMPTA) kombiniert und das Verh{\"a}ltnis funktioneller Gruppen Acr:SH systematisch variiert. An den erhaltenen Proben konnte via µ-Raman-Tiefenscan-Untersuchungen der Einfluss der Harzzusammensetzung auf die Kapselschichten aufgekl{\"a}rt werden. W{\"a}hrend bei Acr:SH = 1:1 maximale Schichtdicken erhalten wurden, ergaben sich bei Acrylat{\"u}berschuss von 4:1 bis 6:1 optimierte Schichten im Sinne der Vorgaben, die gleichm{\"a}ßig d{\"u}nn und vollst{\"a}ndig waren. Bei Thiol{\"u}berschuss wurden dagegen keine vollst{\"a}ndig ausgebildeten Schichten erhalten. Das f{\"u}r die LWS-Verkapselungen verwendete Modellsystem TMPTA/MS wurde zus{\"a}tzlich in Volumenpolymerisationen in homogener organischer Phase untersucht, die mit der Base Triethylamin initiiert wurden. Dabei wurden die st{\"o}chiometriebezogenen Vergelungsgrenzen bestimmt. Die detektierte Grenze bei Acr:SH < 5:1 f{\"u}r Acrylat{\"u}berschuss lag signifikant unterhalb von Verh{\"a}ltnissen funktioneller Gruppen, f{\"u}r die in Verkapselungsversuchen noch geschlossene Schichten erhalten wurden. Entlang der fl{\"u}ssig-fl{\"u}ssig-Grenzfl{\"a}che wird somit der Gelpunkt lokal innerhalb eines breiteren Bereichs des Verh{\"a}ltnisses funktioneller Gruppen in der Harzmischung erreicht, als bei einer Polymerisation im gesamten Volumen. Durch weitergehende Untersuchungen zum Vernetzungsverhalten in Abh{\"a}ngigkeit vom Verh{\"a}ltnis funktioneller Gruppen weiterer Acrylat- und Thiolmonomere mit anderen (durchschnittlichen) Funktionalit{\"a}ten konnte das grunds{\"a}tzliche Vorliegen eines Stufenmechanismus untermauert werden. Aus einer Kombination der Flory-Stockmayer-Theorie mit der Carothers'schen Gleichung konnten theoretische Vergelungsgrenzintervalle hergeleitet werden. Die experimentell bestimmten Vergelungsgrenzen standen in vollst{\"a}ndiger {\"U}bereinstimmung mit den theoretisch errechneten Intervallen. Innerhalb des Modellsystems TMPTA/MS konnten zudem weitere Materialeigenschaften bestimmt und zus{\"a}tzliche Erkenntnisse zum Vernetzungsverhalten gewonnen werden. Durch In-situ-Messungen mittels µ-Raman-Spektroskopie wurde die Entwicklung der Umsetzungsgrade N(C=C) und N(S-H) von Acrylat und Thiol im Verlauf der Reaktionszeit untersucht. Dabei wurden einige Einschr{\"a}nkungen der verwendeten Messmethode identifiziert und beschrieben. Mittels in-situ-mechanischer Spektroskopie nach Chambon und Winter konnte weiterhin das Vergelungsverhalten des Systems in Abh{\"a}ngigkeit von Monomerzusammensetzung, Initiatorkonzentration und Temperatur und Unterschiede innerhalb der kritischen Gele systematisch charakterisiert werden. Die stabilsten kritischen Gele und k{\"u}rzesten Gelzeiten wurden f{\"u}r hohe Basenkonzentrationen und bei st{\"o}chiometrischem Monomerverh{\"a}ltnis, aber auch f{\"u}r Acrylat{\"u}berschuss bis Acr:SH = 3:1, erhalten. Damit konnte auch innerhalb der Volumenpolymerisationen eine Bevorzugung des untersuchten Monomersystems f{\"u}r Acrylat{\"u}berschuss nachgewiesen werden. Weiterhin wurde das Geschwindigkeitsgesetz der Reaktion aufgekl{\"a}rt. Es ergab sich bis zum Gelpunkt, zu je erster Ordnung in den beiden Monomeren und der Initiatorbase. Außerdem wurde die Aktivierungsenthalpie der Polymerisation in homogener Phase mittels einer Arrhenius-Auftragung bestimmt.}, subject = {Stufenwachstums-Polymerisation}, language = {de} } @phdthesis{Walter2012, author = {Walter, Stefan}, title = {Exploring the Quantum Regime of Nanoelectromechanical Systems}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75188}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {This thesis deals with nanoelectromechanical systems in the quantum regime. Nanoelectromechanical systems are systems where a mechanical degree of freedom of rather macroscopic size is coupled to an electronic degree of freedom. The mechanical degree of freedom can without any constraints be modeled as the fundamental mode of a harmonic oscillator. Due to their size and the energy scales involved in the setting, quantum mechanics plays an important role in their description. We investigate transport through such nanomechanical devices where our focus lies on the quantum regime. We use non-equilibrium methods to fully cover quantum effects in setups where the mechanical oscillator is part of a tunnel junction. In such setups, the mechanical motion influences the tunneling amplitude and thereby the transport properties through the device. The electronics in these setups can then be used to probe and characterize the mechanical oscillator through signatures in transport quantities such as the average current or the current noise. The interplay between the mechanical motion and other physical degrees of freedom can also be used to characterize these other degrees of freedom, i.e., the nanomechanical oscillator can be used as a detector. In this thesis, we will show that a nanomechanical oscillator can be used as a detector for rather exotic degrees of freedom, namely Majorana bound states which recently attracted great interest, theoretically as well as experimentally. Again, the quantum regime plays an essential role in this topic. One of the major manifestations of quantum mechanics is entanglement between two quantum systems. Entanglement of quantum systems with few (discrete) degrees of freedom is a well established and understood subject experimentally as well as theoretically. Here, we investigate quantum entanglement between two macroscopic continuous variable systems. We study different setups where it is possible to entangle two nanomechanical oscillators which are not directly coupled to each other. We conclude with reviewing the obtained results and discuss open questions and possible future developments on the quantum aspects of nanomechanical systems.}, subject = {Nanoelektromechanik}, language = {en} } @phdthesis{Schnitzer2012, author = {Schnitzer, Johannes K.}, title = {Mechanism of dendritic cell-based vaccination against Leishmania major}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74865}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die Impfung mittels Antigen-beladener dendritischer Zellen [DZ] ist mittlerweile eine gut etablierte Technik, die dann zum Einsatz kommt, wenn Standard-Impftechniken versagen, vor Krankheiten zu sch{\"u}tzen beziehungsweise diese zu heilen. Die Effizienz dieser Technik konnte bereits f{\"u}r diverse Infektionskrankheiten und Krebserkrankungen in experimentellen Tiermodellen sowie am Menschen gezeigt werden. Hierbei ist die M{\"o}glichkeit zur wohldefinierten Manipulation und Antigenbeladung der DZ ein großer Vorteil gegen{\"u}ber den konventionellen Ans{\"a}tzen. Jedoch ist vor allem bei der Anwendung im klinischen Bereich die Pr{\"a}paration, Herstellung und Manipulation dieser autologen DZ mit einem erheblichen technischen, zeitlichen sowie finanziellen Aufwand verbunden. Hinsichtlich einer Pr{\"a}ventivimpfung gegen eine pandemische Infektionskrankheit, die in haupts{\"a}chlich unterentwickelten L{\"a}ndern vorkommt, wird dieser Aufwand sicherlich ein Hindernis darstellen. Daher muss f{\"u}r solche F{\"a}lle ein maßgeschneiderter Impfstoff entwickelt werden, der sich am Vorbild des effektiven DZ-basierten Impfstoffs orientiert. F{\"u}r die Impfung gegen die Leishmania Parasiten besteht so ein DZ-basierter Impfstoff bereits. Dessen Wirkung, eine T-Zell Antwort vom Typ Th1 zu induzieren, wurde bereits in mehreren Ver{\"o}ffentlichungen demonstriert. Zus{\"a}tzlich hat aber eine unserer Studien gezeigt, dass das typische Th1-bezogene Zytokin IL-12 zur Differenzierung naiver T-Zellen nicht von den injizierten DZ bereitgestellt werden muss, sondern von der geimpften Maus. Dies gab erste Hinweise auf eine st{\"a}rkere Beteiligung des Wirts-Immunsystems als zuvor angenommen. Daher sollte hier vertieft der Mechanismus dieser DZ-basierten Impfung untersucht werden, wobei modifizierte Impfstoff-Ans{\"a}tze zum Einsatz kommen sollten. Dabei wurden die Fragen nach der vom Impfstoff transportierten Information und dem Empf{\"a}nger dieser Information ber{\"u}cksichtigt. Das aktuelle Paradigma zur DZ-basierten Impfung besagt, dass transferierte DZ im direkten Kontakt mittels dreier Signale T-Zellen stimulieren und aktivieren. Daf{\"u}r m{\"u}ssen diese DZ mit dem entsprechenden Antigen beladen und aktiviert worden sein um das Antigen-Peptide mittels MHC Molek{\"u}l im Kontext der Co-Stimulation pr{\"a}sentieren zu k{\"o}nnen. Jedoch zeigt diese Studie hier, dass weder eine Aktivierung der DZ noch die Pr{\"a}sentation des Antigens mittels passender MHC Molek{\"u}le notwendig ist f{\"u}r die Induktion einer protektiven Immunantwort gegen Leishmania Parasiten. Aufgeschlossene, mit Antigen beladene DZ m{\"u}ssen nicht vor dem Transfer mit CpG ODN aktiviert worden sein, um entsprechende Immunit{\"a}t zu verleihen. Ebenso hat der MHC Typ in diesem Falle auch keinen Einfluss auf die Effektivit{\"a}t des Impfstoffs. Da im Weiteren aufgeschlossene mit Leishmania-Antigen beladene Makrophagen nach Impfung die gleiche Wirkung erzielen, wie vorangegangene DZ-basierte Impfstoffe, k{\"o}nnen keine DZ spezifischen Mechanismen Schl{\"u}sselkomponenten der Induktion einer protektiven Immunit{\"a}t sein. Dar{\"u}ber hinaus konnte gezeigt werden, dass die DZ der geimpften M{\"a}use, eine maßgebliche Rolle bei der Verarbeitung transferierter Signale spielen. Suspensionen aufgeschlossener DZ stellen eine Kombination aus freigesetzten l{\"o}slichen Molek{\"u}len sowie Membranvesikeln dar, die sich nach dem Aufschluss gebildet haben. Nach Auftrennung dieser beiden Fraktionen konnte gezeigt werden, dass ausschließlich die Membran-Fraktion nach Verimpfung eine geeignete Immunantwort zum Schutz vor Leishmania Parasiten induzieren kann. Als Vorteil dieser Aufreinigung erweist sich zudem die stabile Lagerm{\"o}glichkeit bei -80°C. Somit ist klar gezeigt, dass die Immunit{\"a}t-verleihende Einheit dieser Impfstoffvarianten in der Membran-Fraktion liegt. Verfolgt man die Induktion Th1-zugeh{\"o}riger Zytokine in in vivo Experimenten so ergibt sich im Falle der Gesamtsuspension aufgeschlossener, mit Leishmania-Antigen beladener DZ ein klares Bild. Diese Suspension erzeugt das volle Spektrum der DZ-basierten Impfung gegen Leishmania Parasiten. Es kann sowohl Produktion von IL-12 und IL-2 als auch eine antigenspezifische T-Zell Proliferation nach Stimulation von Splenozyten mit der entsprechenden Suspension verzeichnet werden. Außerdem produzieren Splenozyten von entsprechend geimpften M{\"a}usen nach Stimulation mit Leishmania-Antigen erhebliche Mengen des entscheidenden Zytokins IFNγ. Obwohl jedoch die Verimpfung aufgereinigter Membranvesikel dieses Ansatzes im Tierversuch zu biologisch sowie statistisch signifikanten Ergebnissen f{\"u}hrt, lassen sich die entsprechend Th1-bezogenen Zytokine im in vivo Ansatz nur in geringen Maße nachweisen. Ob dies jedoch f{\"u}r einen in vivo unbemerkten Aktivit{\"a}tsverlust des Vakzins oder f{\"u}r andere lymphatische Organe als Ort der T-Zell Instruktion spricht, ist noch unbekannt und muss noch gekl{\"a}rt werden.}, subject = {Leishmania major}, language = {en} } @phdthesis{Mauder2012, author = {Mauder, Markus}, title = {Time-Optimal Control of the Bi-Steerable Robot: A Case Study in Optimal Control of Nonholonomic Systems}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75036}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {In this thesis, time-optimal control of the bi-steerable robot is addressed. The bi-steerable robot, a vehicle with two independently steerable axles, is a complex nonholonomic system with applications in many areas of land-based robotics. Motion planning and optimal control are challenging tasks for this system, since standard control schemes do not apply. The model of the bi-steerable robot considered here is a reduced kinematic model with the driving velocity and the steering angles of the front and rear axle as inputs. The steering angles of the two axles can be set independently from each other. The reduced kinematic model is a control system with affine and non-affine inputs, as the driving velocity enters the system linearly, whereas the steering angles enter nonlinearly. In this work, a new approach to solve the time-optimal control problem for the bi-steerable robot is presented. In contrast to most standard methods for time-optimal control, our approach does not exclusively rely on discretization and purely numerical methods. Instead, the Pontryagin Maximum Principle is used to characterize candidates for time-optimal solutions. The resultant boundary value problem is solved by optimization to obtain solutions to the path planning problem over a given time horizon. The time horizon is decreased and the path planning is iterated to approximate a time-optimal solution. An optimality condition is introduced which depends on the number of cusps, i.e., reversals of the driving direction of the robot. This optimality condition allows to single out non-optimal solutions with too many cusps. In general, our approach only gives approximations of time-optimal solutions, since only normal regular extremals are considered as solutions to the path planning problem, and the path planning is terminated when an extremal with minimal number of cusps is found. However, for most desired configurations, normal regular extremals with the minimal number of cusps provide time-optimal solutions for the bi-steerable robot. The convergence of the approach is analyzed and its probabilistic completeness is shown. Moreover, simulation results on time-optimal solutions for the bi-steerable robot are presented.}, subject = {Mobiler Roboter}, language = {en} } @phdthesis{Lange2012, author = {Lange, Sabine}, title = {Eine Patientenbefragung zur Weisheitszahnextraktion nach kieferorthop{\"a}discher Behandlung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74942}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Von 186 Patientinnen und Patienten aus der Poliklinik f{\"u}r Kieferorthop{\"a}die der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg haben 105 Patienten freiwillig an einer Patientenbefragung teilgenommen. Die Patienten wurden im Jahr 2003 angeschrieben, mit der Bitte, einen vorgefertigten Fragebogen auszuf{\"u}llen. In diesem Fragebogen wurde der Patient nach dem Geschlecht, nach dem Alter, nach den Gr{\"u}nden der Entfernung der Weisheitsz{\"a}hne und den Erfahrungen gefragt. Im weiteren Verlauf des Fragebogens konnte der Patient Angaben {\"u}ber Angst und Empfindungen machen. Ob der Eingriff hinausgeschoben wurde, wie alt der Patient zum Zeitpunkt des Eingriffes, ob er Kreislaufprobleme hatte und welche Bet{\"a}ubungsart gew{\"a}hlt wurde und wie viele Z{\"a}hne entfernt wurden, dies war im Teil A gefragt. Der Teil B begann mit der Frage nach den Problemen nach dem Eingriff. Hier wurde zwischen den ersten 24 Stunden, im weiteren Verlauf und bis einschließlich zwei Wochen nach Extraktion unterschieden. Ob und wie lange die Patienten nicht in die Schule oder zur Arbeit gehen konnten, falls Schmerzmittel genommen wurden und wie lange und ob Antibiotika verordnet werden mussten, konnte hier angegeben werden. Abschließend wurde nach der Wunde mit den meisten Problemen gefragt. Die anschließende Diskussion beinhaltet die Bewertung der Ergebnisse und vergleicht hier beide Geschlechter miteinander. Die vorliegende Untersuchung zeigt, dass die Patienten 17Jahre alt waren, als die Z{\"a}hne, um Ver{\"a}nderungen im Zahnbogen zu vermeiden, entfernt wurden. Es wurde h{\"a}ufig der Rat der Eltern eingeholt. Viele Patienten haben Erfahrungen aus dem Bekanntenkreis zur Weisheitszahnentfernung vorliegen. Dreiviertel der Patienten haben Angst vor dem Eingriff. Auch das schlechte Gef{\"u}hl w{\"a}hrend der Extraktion war bei den weiblichen Befragten doppelt so hoch. Auch die Angst vor Schmerzen w{\"a}hrend der Extraktion ist bei den m{\"a}nnlichen Patienten mit etwas {\"u}ber der H{\"a}lfte deutlich kleiner, als bei zwei Drittel der weiblichen Patienten. Meistens wurden zwei Z{\"a}hne in Lokalan{\"a}sthesie entfernt. Selten kam es zu Kreislaufproblemen und ein verordnetes Antibiotikum war die Ausnahme. Die Patientenaufkl{\"a}rung {\"u}ber den Eingriff, als auch {\"u}ber m{\"o}gliche Komplikationen oder Probleme nach dem Eingriff wurde gr{\"o}ßtenteils gut bewertet. Sind Beschwerden nach der Weisheitszahnentfernung vorhanden, so handelt es sich um Schmerzen, Schwellung und Mund{\"o}ffnungsst{\"o}rungen. Mehr weibliche Patienten hatten so starke Beschwerden, dass sie arbeitsunf{\"a}hig waren. In einem Fall wurde dies sogar mit 14 Tagen beschrieben. 90\% der weiblichen Patienten haben Schmerzmittel eingenommen, jedoch nur 71\% der m{\"a}nnlichen Befragten. Die t{\"a}gliche Dosis lag bei beiden Geschlechtern bei zwei Tabletten pro Tag. Die Extraktionswunden im Unterkiefer machten die meisten Probleme.}, subject = {Patientenbefragung}, language = {de} } @phdthesis{Krause2012, author = {Krause, Diana}, title = {Transport der Hauptosmotika an der vakuol{\"a}ren Membran von Schließzellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75043}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden neue Einblicke bez{\"u}glich des Transport-prozesses vakuol{\"a}rer Protonenpumpen, Zuckertransporter und des SV-Kanals von Arabidopsis thaliana gewonnen: 1. Mittels Patch-clamp-Technik wurden ATP- und Pyrophosphat-induzierte Pump-str{\"o}me an Mesophyllvakuolen des Wildtyps gemessen. Die durch ATP hervor-gerufenen Pumpstr{\"o}me konnten durch den spezifischen V-ATPase-Inhibitor Concanamycin A vollst{\"a}ndig inhibiert werden. Messungen an der V-ATPase-Doppelmutante vha-a2-vha-a3 hingegen zeigten eine kaum vorhandene ATPase-Aktivit{\"a}t auf. Die vakuol{\"a}re Pyrophosphatase-Aktivit{\"a}t der vha-a2-vha-a3-Mutante war mit dem WT vergleichbar und konnte die verminderten Pumpstr{\"o}me der V-ATPase nicht kompensieren. Zudem wurde an A. thaliana WT-Pflanzen die Expressionsrate und Pumpstromdichte der V-ATPase von Schließzellen und Mesophyllzellen untersucht. Dabei konnte bei Schließzellen eine h{\"o}here Expressionsrate sowie Pumpleistung im Vergleich zu Mesophyllzellen detektiert werden, wodurch an der vakuol{\"a}ren Membran von Schließzellen eine starke protonenmotorische Kraft generiert werden kann. 2. Des Weiteren wurden die Transporteigenschaften des im Tonoplasten lokalisierten Transportproteins AtINT1 an Arabidopsis Mesophyllzellen des Wildtyps n{\"a}her untersucht. Unter inversen pH-Wert-Bedingungen konnte AtINT1 als Symporter identifiziert werden, welcher myo-Inositol H+-gekoppelt aus der Vakuole in das Cytosol transportiert. 3. {\"U}berdies wurde eine elektrophysiologische Charakterisierung des AtSUC4-Transporters durchgef{\"u}hrt. Unter einem physiologischen Protonengradienten konnte bei WT- und Atsuc4.1-Vakuolen ausschließlich ein Saccharose/H+ ge-triebener Antiportmechanismus detektiert werden. Im Gegensatz dazu zeigten 60 \% der AtSUC4-{\"U}E unter inversen pH-Gradienten w{\"a}hrend Saccharose-Applikation Str{\"o}me, die auf einen Saccharose/H+-Symportmechanismus hinweisen. Bei der Atsuc4.1-Verlustmutante hingegen konnten unter gleichen L{\"o}sungsbedingungen ausschließlich Str{\"o}me detektiert werden, die mit einem Saccharose/H+-gekoppelten Antiportmechanismus in Einklang zu bringen sind. Durch die Erkenntnisse der Arbeitsgruppe unter Norbert Sauer, Universit{\"a}t Erlangen, wird die Vermutung untermauert, dass AtSUC4 Saccharose im Symport mit H+ aus der Vakuole in das Cytosol transportiert und somit eine Rolle bei der Remobilisierung der in der Vakuole gespeicherten Saccharose {\"u}bernimmt. 4. Dar{\"u}ber hinaus konnten Studien am nichtselektiven spannungsabh{\"a}ngigen „slow-vacuolar-channel" (SV-Kanal) von Arabidopsis Mesophyllvakuolen durchgef{\"u}hrt werden. Dabei wurde das 14-3-3-Protein GRF6 als regulatorisches Protein identifiziert, welches die SV-Kanalaktivit{\"a}t stark verringert. Die gain-of-function Mutante fou2 mit der Punktmutation D454N im TPC1-Kanalprotein zeigt abweichende Kanaleigenschaften zum WT auf. Das Aktivie-rungspotential des fou2-SV-Kanals liegt bei 30 mV negativeren Membranspan-nungen, was die Offenwahrscheinlichkeit des SV-Kanals unter physiologischen Membranspannungen erh{\"o}ht. Die fou2-Mutation beeinflusst außerdem die luminale Ca2+-Bindestelle des SV-Kanals, wodurch die Affinit{\"a}t bzgl. luminalem Ca2+ geringer ist und die fou2-SV-Kanalaktivit{\"a}t bei hohen luminalen Ca2+-Konzentrationen bestehen bleibt. Die absolute Offenwahrscheinlichkeit des WT-SV-Kanals nimmt mit Ans{\"a}uern des vakuol{\"a}ren Lumens im Gegensatz zum fou2-SV-Kanal stark ab, die Einzelkanalleitf{\"a}higkeit des WT- als auch des fou2-SV-Kanals dagegen zu. Anhand der durchgef{\"u}hrten Messungen konnte eine regulatorische, vakuol{\"a}r gelegene Ca2+-Bindestelle des TPC1-kodierten Kanals lokalisiert und charakterisiert werden, welche sich vermutlich nahe am Spannungssensor befindet und unter physiologischen Membranspannungen einen einw{\"a}rtsgerichteten Kationenstrom erm{\"o}glicht. 5. Ferner wurden SV-Kan{\"a}le von Schließzellen untersucht und deren spezifische Eigenschaften mit Mesophyll-SV-Kan{\"a}len verglichen. In Schließzellen liegt neben einer erh{\"o}hten Transkriptmenge des single-copy Gens TPC1 eine h{\"o}here Stromdichte des SV-Kanals vor. Unter einw{\"a}rtsgerichtetem K+-Gradienten liegt das Aktivierungspotential von Schließzell-SV-Kan{\"a}le um 30 mV negativer als bei Mesophyllvakuolen, was unter physiologischen Membranspannungen zu einem ausgepr{\"a}gtem K+-Einstrom f{\"u}hrt. Dar{\"u}ber hinaus zeigte der Schließzell-SV-Kanal eine h{\"o}here Permeabilit{\"a}t von Na+- gegen{\"u}ber K+-Ionen (1,3:1) auf. W{\"a}hrend Schließzell- und Mesophyll-SV-Kan{\"a}le eine vergleichbare luminale Ca2+-Sensitivit{\"a}t aufweisen, zeigen Schließzell-SV-Kan{\"a}le eine h{\"o}here cytosoli-sche Ca2+- und vakuol{\"a}re pH-Sensitivit{\"a}t auf. Sequenzanalysen der TPC1-cDNA zeigten, dass die Zelltypspezifischen Unterschiede des SV-Kanals nicht durch posttranskriptionale Modifikation hervorgerufen werden.}, subject = {Ackerschmalwand}, language = {de} } @phdthesis{Seyfried2012, author = {Seyfried, Mona}, title = {Neuartige Sulfons{\"a}ure-funktionalisierte Polysiloxane f{\"u}r die Anwendung als selbst{\"a}tzendes Dentaladh{\"a}siv}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74989}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag in der Synthese und Charakterisierung von Sulfons{\"a}ure bzw. Sulfon - und Carbons{\"a}ure - funktionalisierten Polysiloxanen f{\"u}r die Anwendung als selbst{\"a}tzendes Dentaladh{\"a}siv. Die grundlegende Aufgabe eines Dentaladh{\"a}sivs ist es, eine starke und langzeitstabile Verbindung zwischen Zahnhartsubstanz und Kompositmaterial zu gew{\"a}hrleisten. Aktuell auf dem Markt erh{\"a}ltliche selbst{\"a}tzende Adh{\"a}sivmaterialien k{\"o}nnen jedoch das enorme Anforderungspaket teilweise nur unzureichend erf{\"u}llen. Diese enthalten meist Phosphor- bzw. Phosphons{\"a}ure - funktionalisierte Monomere, deren Hauptproblem eine ungen{\"u}gende {\"A}tzwirkung auf Dentin ist. Monomere mit st{\"a}rkeren S{\"a}uregruppen, wie etwa Sulfons{\"a}uregruppen, beschr{\"a}nken sich momentan auf Acrylamidomethyl-propansulfons{\"a}ure, welche lediglich in zwei kommerziell erh{\"a}ltlichen Adh{\"a}sivsystemen in geringen Mengen zugesetzt wird. Als Folge dieses aktuellen Forschungsbedarfs befasste sich diese Arbeit mit der Synthese und Charakterisierung neuartiger Sulfons{\"a}ure - bzw. Sulfon- und Carbons{\"a}ure -funktionalisierter Polysiloxane und der Untersuchung dieser hinsichtlich ihrer Eignung als selbst{\"a}tzendes Adh{\"a}sivmaterial.}, subject = {Funktionelle Monomere}, language = {de} } @phdthesis{Prinzing2012, author = {Prinzing, Claudia Stefanie}, title = {Evaluation der intracochle{\"a}ren Lage von CI-Elektroden mit MRT-/CT-Bildfusion}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69524}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {MRT und CT liefern komplement{\"a}re Informationen {\"u}ber die Strukturen der Cochlea. Um die genaue Lage der Elektrode nach Implantation eines CIs beurteilen zu k{\"o}nnen, wurden in der vorliegenden Arbeit pr{\"a}operative MRT-Datens{\"a}tze und postoperative CT-Datens{\"a}tze mit dem frei erh{\"a}ltlichen Programm "3D-Slicer" fusioniert. Nach 1350 erfolgten Implantationen am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg konnte bei 16 Ohren die Qualit{\"a}t der Fusion beurteilt und bei 15 Ohren die intracochle{\"a}re Lage der CI-Elektroden evaluiert werden. Die manuelle Fusion der Datens{\"a}tze wurde in einer reproduzierbaren Vorgehensweise umgesetzt und war der automatischen Registrierung {\"u}berlegen. Bildfusion und -analyse ließen sich umso pr{\"a}ziser und sicherer durchf{\"u}hren, je besser die Bildqualit{\"a}t und je k{\"u}rzer der zeitliche Abstand zwischen der Akquisition von MRT und CT waren. Da die Cochlea bei Geburt bereits ausgewachsen ist, war die Fusion selbst bei den Kindern m{\"o}glich, deren Sch{\"a}del in der Zwischenzeit gewachsen war. Aufgrund der seltenen Indikation eines postoperativen CTs und mangelnder Standardisierung der Bildgebung konnte eine Analyse lediglich bei 15 der insgesamt 1350 Ohren mit CI durchgef{\"u}hrt werden. In diesen F{\"a}llen ließ sich die Fusion jedoch sehr gut durchf{\"u}hren. Die Sicherheit bei der Beurteilung der Elektrodenlage nimmt in den einzelnen Abschnitten der Cochlea von basal nach apikal ab. Unabh{\"a}ngig davon waren die Entscheidungen f{\"u}r die Elektrodenlage in der Scala tympani mit einer gr{\"o}ßeren Sicherheit gef{\"a}llt worden als die f{\"u}r die Lage in der Scala vestibuli. Die genaue Elektrodenlage konnte im Rahmen dieser Studie zwar nicht anhand histologischer Schnitte bewiesen werden, jedoch stimmen die in den fusionierten Bildern analysierten Insertionsstellen mit den in den OP-Berichten dokumentierten Angaben {\"u}berein.}, subject = {Cochlear-Implantat}, language = {de} } @phdthesis{Quast2012, author = {Quast, Tatjana}, title = {Spectroscopic investigation of charge-transfer processes and polarisation pulse shaping in the visible spectral range}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74265}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {The first part deals with the spectroscopic investigation of ultrafast light-induced charge-transfer processes in different molecular compounds. In the second part, the question of the generation and characterisation of broadband visible polarisation-shaped laser pulses is treated.}, subject = {Polarisiertes Licht}, language = {en} } @phdthesis{Zeeshan2012, author = {Zeeshan, Ahmed}, title = {Bioinformatics Software for Metabolic and Health Care Data Management}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73926}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Computer Science approaches (software, database, management systems) are powerful tools to boost research. Here they are applied to metabolic modelling in infections as well as health care management. Starting from a comparative analysis this thesis shows own steps and examples towards improvement in metabolic modelling software and health data management. In section 2, new experimental data on metabolites and enzymes induce high interest in metabolic modelling including metabolic flux calculations. Data analysis of metabolites, calculation of metabolic fluxes, pathways and their condition-specific strengths is now possible by an advantageous combination of specific software. How can available software for metabolic modelling be improved from a computational point of view? A number of available and well established software solutions are first discussed individually. This includes information on software origin, capabilities, development and used methodology. Performance information is obtained for the compared software using provided example data sets. A feature based comparison shows limitations and advantages of the compared software for specific tasks in metabolic modeling. Often found limitations include third party software dependence, no comprehensive database management and no standard format for data input and output. Graphical visualization can be improved for complex data visualization and at the web based graphical interface. Other areas for development are platform independency, product line architecture, data standardization, open source movement and new methodologies. The comparison shows clearly space for further software application development including steps towards an optimal user friendly graphical user interface, platform independence, database management system and third party independence especially in the case of desktop applications. The found limitations are not limited to the software compared and are of course also actively tackled in some of the most recent developments. Other improvements should aim at generality and standard data input formats, improved visualization of not only the input data set but also analyzed results. We hope, with the implementation of these suggestions, metabolic software applications will become more professional, cheap, reliable and attractive for the user. Nevertheless, keeping these inherent limitations in mind, we are confident that the tools compared can be recommended for metabolic modeling for instance to model metabolic fluxes in bacteria or metabolic data analysis and studies in infection biology. ...}, subject = {Stoffwechsel}, language = {en} } @phdthesis{Schaefer2012, author = {Schaefer, Benjamin}, title = {Computergest{\"u}tzte Untersuchungen zur Inhibition und Dynamik der ß-Ketoacyl-ACP-Synthase I (KasA) aus Mycobacterium tuberculosis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74635}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die vorliegende Arbeit beschreibt die Durchf{\"u}hrung computergest{\"u}tzter Untersuchungen an den Wildtyp-Kristallstrukturen dieses Enzyms - einerseits zur Suche nach neuen Inhibitoren im Rahmen von virtuellen Screening- (VS-) Studien, andererseits zur Charakterisierung der strukturellen Flexibilit{\"a}t mit Hilfe von Molekulardynamik- (MD-) Simulationen. F{\"u}r ein erstes VS wurde zun{\"a}chst eine Datenbank von mehreren Millionen kommerziell erh{\"a}ltlichen Verbindungen mit Arzneistoff-{\"a}hnlichen physikochemischen Eigenschaften erstellt. Als Ausgangspunkt der Screening-Studie diente ein Teildatensatz, welcher mit Hilfe eines auf dem nativen Bindemodus des KasA-Inhibitors Thiolactomycin (TLM) beruhenden Pharmakophormodells erhalten wurde. Diese Verbindungen wurden in die Bindetasche von KasA gedockt und die Qualit{\"a}t der erhaltenen Posen in einem Re- und Konsensus-Scoring-Verfahren bewertet. Schließlich wurden 14 Substanzen k{\"a}uflich erworben und im Rahmen einer Fluoreszenz-Bindungsstudie experimentell getestet. F{\"u}r sechs Molek{\"u}le war gegen{\"u}ber KasA eine schwache, zu TLM vergleichbare Aktivit{\"a}t zu verzeichnen. Eine zweite VS-Studie befasste sich mit der Bewertung der Bindungsaffinit{\"a}t synthetisch leicht zug{\"a}nglicher Derivate von GS95, einem gegen{\"u}ber dem KasA-Wildtyp aktiven Molek{\"u}l mit einer 1-Benzyluracil-Grundstruktur. Anhand geeigneter Synthesebausteine wurde eine virtuelle Datenbank von insgesamt 16 Derivaten erstellt, welche in die Bindetasche des Enzyms gedockt wurden. F{\"u}r die vorhergesagten Bindemodi erfolgte dann eine Absch{\"a}tzung der freien Bindungsenthalpie. Nach einer Bewertung der Orientierungen auf Basis der errechneten ΔG-Werte sowie einer visuellen Analyse wurden schließlich elf Verbindungen synthetisiert und im Fluoreszenz-Experiment getestet, wobei f{\"u}r alle Uracilderivate eine Aktivit{\"a}t zu beobachten war. Die Kd-Werte fallen jedoch {\"a}hnlich hoch aus wie bei GS95. Zur Untersuchung der Strukturdynamik des KasA-Wildtyps wurden drei MD-Simulationen des homodimeren Proteins von je 15 ns L{\"a}nge durchgef{\"u}hrt. Mit Hilfe von 2D-RMSD-Berechnungen und einer hierarchischen Clusteranalyse wurden aus den drei Simulationen insgesamt zehn repr{\"a}sentative Snapshots entnommen, welche die im Rahmen der Simulationszeit von insgesamt 90 ns produzierte strukturelle Vielfalt der Bindetasche von KasA wiedergeben. Wie die Analysen zeigen, wird ein dualer Charakter hinsichtlich der Flexibilit{\"a}t der unmittelbaren Taschenreste beobachtet. Hierbei zeigt Phe404 eine besonders ausgepr{\"a}gte strukturelle Vielfalt; diese Beobachtung deckt sich mit der gatekeeper-Rolle der Aminos{\"a}ure zwischen der Malonyl-Bindetasche und dem Acyl-Bindekanal, welcher f{\"u}r die Unterbringung der wachsenden Fetts{\"a}urekette im Enzym w{\"a}hrend der Katalyse verantwortlich zeichnet. Dar{\"u}ber hinaus erkl{\"a}rt die hohe Flexibilit{\"a}t von Phe404 m{\"o}glicherweise die recht schwache Bindungsaffinit{\"a}t von TLM gegen{\"u}ber dem Wildtyp von KasA, da die gatekeeper-Aminos{\"a}ure nur in der geschlossenen Form einen stabilisierenden Effekt auf den Liganden aus{\"u}bt. Besondere Bedeutung kommt hierbei einem Wassermolek{\"u}l zu, welches als eine Art molekularer Schalter f{\"u}r die Flexibilit{\"a}t von Phe404 betrachtet werden kann und somit die Fixierung von TLM in der Bindetasche maßgeblich beeinflusst. Des Weiteren wurden innerhalb der Tasche hohe Besetzungsraten f{\"u}r je ein Wassermolek{\"u}l identifiziert. Die aus den MD-Simulationen gewonnenen Erkenntnisse wurden anschließend zur Aufstellung von Empfehlungen f{\"u}r das Design neuartiger KasA-Inhibitoren verwendet. Des Weiteren wurde die Dynamik des oben erw{\"a}hnten Acyl-Bindekanals, welcher sich aus den Aminos{\"a}uren 115-147 zusammensetzt, n{\"a}her charakterisiert. Hierbei wurden die Reste 115-119 und insbesondere Leu116 als zweiter gatekeeper identifiziert, welcher die {\"O}ffnung des Acyl-Bindekanals zur Oberfl{\"a}che des Proteins reguliert und somit eine entscheidende Funktion bei der Unterbringung der langkettigen Fetts{\"a}uresubstrate {\"u}bernimmt. Schließlich wurden zwei repr{\"a}sentative Bindetaschenkonformationen aus den MD-Simulationen hinsichtlich einer Verwendung in strukturbasierten VS-Studien n{\"a}her untersucht. Mit Hilfe von hot spot Analysen und unter Ber{\"u}cksichtigung oben genannter Empfehlungen f{\"u}r das Design neuartiger KasA-Inhibitoren wurden verschiedene Pharmakophormodelle erstellt, welche nach Durchsuchung der zu Anfang dieses Kapitels erw{\"a}hnten virtuellen Molek{\"u}ldatenbank zwischen 149 und 420 verschiedene hit-Strukturen lieferten. Folglich scheint eine Adressierung der beiden Konformationen durch arzneistoffartige Verbindungen prinzipiell m{\"o}glich. Unter den erhaltenen Verbindungen herrscht eine hohe strukturelle Vielfalt; außerdem unterscheiden sich diese im Allgemeinen deutlich von den Molek{\"u}len aus den vorangegangenen VS Studien, was das Potential der beiden Bindetaschenkonformationen zur Identifizierung von potentiellen KasA-Inhibitoren mit neuartigen Grundstrukturen zum Ausdruck bringt.}, subject = {Tuberkelbakterium}, language = {de} } @phdthesis{Lange2012, author = {Lange, Sebastian}, title = {Turbulenz und Teilchentransport in der Heliosph{\"a}re - Simulationen von inkompressiblen MHD-Plasmen und Testteilchen -}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74012}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die Herkunft hochenergetischer solarer Teilchen konnte in den vergangenen Jahren eindeutig auf Schockbeschleunigung an koronalen Masseausw{\"u}rfen zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden. Durch resonante Interaktionen zwischen Wellen und Teilchen werden zum einen geladene Teilchen unter Ver{\"a}nderung ihrer Energie gestreut, zum anderen wird die Dynamik der Plasmawellen in solchen Beschleunigungsregionen durch diese Prozesse von selbstgenerierten Wellenmoden maßgeblich beeinflusst. Mittels numerischer Modellierungen wurden im Rahmen dieser Arbeit die grundlegenden physikalischen Regimes der Turbulenz und des Teilchentransports beschrieben. Die Simulation der Plasmadynamik bedient sich der Methodik der Magnetohydrodynamik, wohingegen kinetische Einzelteilchen durch die elementaren Bewegungsgleichungen der Elektrodynamik berechnet werden. Es konnten die Turbulenztheorien von Goldreich und Sridhar unter heliosph{\"a}rischen Bedingungen bei drei solaren Radien best{\"a}tigt werden. Vor allem zeigten sich Hinweise f{\"u}r das Erreichen der kritischen Balance, einem Schl{\"u}sselparameter dieser Theorien. Weiterhin werden Ergebnisse der dynamischen Entwicklung angeregter Wellenmoden pr{\"a}sentiert, in denen die Bedeutsamkeit f{\"u}r die gesamte Turbulenz gezeigt werden konnte. Als zentraler Prozess bei hohen Energien hat sich das wave-steepening herausgestellt, das als effizienter Energietransportmechanismus in paralleler Richtung zum Hintergrundmagnetfeld identifiziert wurde und somit turbulente Strukturen bei hohen parallelen Wellenzahlen erkl{\"a}rt, deren Entstehung das Goldreich-Sridhar Modell nicht beschreiben kann. Dar{\"u}ber hinaus wurden grundlegende Erkenntnisse {\"u}ber die quasilineare Theorie des Teilchentransports erzielt. Im Speziellen konnte ein tieferes Verst{\"a}ndnis f{\"u}r die Interpretation der Diffusionskoeffizienten von Welle-Teilchen Wechselwirkungen erlangt werden. Simulationen zur Streuung an angeregten Wellenmoden zeigten erstmals komplexe resonante Strukturen die im Rahmen analytischer Modelle nicht mehr ad{\"a}quat beschrieben werden k{\"o}nnen.}, subject = {Heliosph{\"a}re}, language = {de} } @phdthesis{Glogger2012, author = {Glogger, Kerstin Marisa}, title = {Ver{\"a}nderungen des fetalen Thymus bei Chorioamnionitis im Schafmodell}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74576}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Regulatorische T-Lymphozyten differenzieren sich im fetalen Thymus unter dem Einfluss des Transkriptionsfaktors FoxP3. Sie sind f{\"u}r die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts des Immunsystems wichtig. Es wurde untersucht ob eine Chorioamnionitis, induziert durch intraamniotische Endotoxingabe, die fetale Thymusentwicklung beeinflusst. Den Mutterschafen wurde f{\"u}nf Tage, zwei Tage, einen Tag oder f{\"u}nf Stunden vor der Sectio cesarea 10mg Endotoxin intraamniotisch verabreicht. Die Sectio cesarea wurde bei einem Gestationsalter von 123 Tagen durchgef{\"u}hrt. Der entnommene Thymus wurde gewogen, Nabelschnurblutlymphozyten und Plamakortisolwerte wurden bestimmt. Glukokortikoidrezeptoren, aktivierte Caspase-3-, Ki67-, PCNA-, NFkB- und FoxP3-positive Zellen wurden immunohistochemisch nachgewiesen. Das Thymusgewicht war im Verh{\"a}ltnis zum K{\"o}rpergewicht der L{\"a}mmer nach intraamniotischer Endotoxingabe zu allen gemessenen Zeitpunkten verringert. Die zirkulierenden Lymphozyten im Nabelschnurblut nahmen einen Tag nach Endotoxingabe um 40\% ab. Die Endotoxingabe f{\"u}hrte zu einem vor{\"u}bergehenden Anstieg der Plasmakortisolwerte, zu einer Verdoppelung NFkB positiver Zellen und zu einer Abnahme Foxp3 positiver Zellen in der Thymusrinde einen Tag nach Endotoxingabe. Die intraamniotische Verabreichung eines Endotoxins f{\"u}hrte im Schafmodell zu Ver{\"a}nderungen im fetalen Thymus.}, subject = {Chorioamnionitis}, language = {de} } @phdthesis{Diehm2012, author = {Diehm, Markus}, title = {Untersuchungen zur Verwendung und Fragmentierung von Bronzen aus sp{\"a}tbronzezeitlichen Depotfunden Bayerns, Baden-W{\"u}rttembergs und Westb{\"o}hmens}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74659}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die Dissertation besch{\"a}ftigt sich mit sp{\"a}tbronzezeitlichen (ca. 1300 - 800 v. Chr.) Depotfunden aus Bayern, Baden-W{\"u}rttemberg und Westb{\"o}hmen, die auf festem Grund niedergelegt wurden. Die aus diesen Depots stammenden Bronzen wurden gezielt hinsichtlich ihrer Verwendung und Fragmentierung untersucht. Zum einen, um neue Erkenntnisse zum Deponierungsverhalten in S{\"u}ddeutschland zu gewinnen; zum anderen sollten sich dabei Argumente ergeben, die in die andauernde Diskussion um die Deutung der Deponierungen, zu der vor allem die Erschließung der Niederlegungsabsicht geh{\"o}rt, eingebracht werden k{\"o}nnen. Von besonderem Interesse war die Analyse und Dokumentation der aus den sogenannten Brucherzdepots stammenden Objekte, die innerhalb des sp{\"a}tbronzezeitlichen Deponierungsph{\"a}nomens neben den Fertigwarendepots als eigene Gruppe herausgestellt werden k{\"o}nnen und deren Deutung am heftigsten diskutiert wird.}, subject = {Depotfund}, language = {de} } @phdthesis{Henckel2012, author = {Henckel, Kay Yasmin}, title = {Klinische Vertr{\"a}glichkeit der Langzeit-Enzymersatztherapie mit rekombinanter α- und β-Agalsidase bei Patienten mit Morbus Fabry}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74706}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel an α-Galaktosidase A hervorgerufen wird. Der Enzymdefekt f{\"u}hrt zu einer progressiven intrazellul{\"a}ren Akkumulation von Glykosphingolipiden, die sich epithelial, glomerul{\"a}r und interstitiell ablagern. Dadurch kommt es fr{\"u}hzeitig zu Organsch{\"a}den wie Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt und zerebralem Insult. Seit 2001 ist eine exogene Substitution mit humaner, rekombinant hergestellter α-Galaktosidase A (Replagal® und Fabrazyme®) verf{\"u}gbar. Die vorliegende Dissertation erfasst objektiv, systematisch und standardisiert das in der Praxis relevante Auftreten von unerw{\"u}nschten Nebenwirkungen unter der Enzymersatztherapie. Zus{\"a}tzlich werden anhand von Geschlecht, Pr{\"a}medikation, Lebensalter, Therapie- und Infusionsdauer beide Pr{\"a}parate auf ihre Vertr{\"a}glichkeit miteinander verglichen und ihr Einfluss auf unerw{\"u}nschte Arzneimittelwirkungen untersucht.}, subject = {α- und β-Agalsidase}, language = {de} } @phdthesis{Fries2012, author = {Fries, Petra}, title = {Fabrication and Characterisation of Single-Molecule Transistors}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74689}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {A primary focus of the semiconductor industry is the miniaturisation of active devices. This work shows an experimental approach to fabricate small three-terminal devices suitable for the characterisation of single molecules. The nanoelectrodes are fabricated by high resolution electron-beam lithography and electromigration. First measurements on buckyball and pentaphenylene molecules are presented.}, subject = {Molekularelektronik}, language = {en} } @phdthesis{Schelter2012, author = {Schelter, J{\"o}rg}, title = {The Aharonov-Bohm effect and resonant scattering in graphene}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74662}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {In this thesis, the electronic transport properties of mesoscopic condensed matter systems based on graphene are investigated by means of numerical as well as analytical methods. In particular, it is analyzed how the concepts of quantum interference and disorder, which are essential to mesoscopic devices in general, are affected by the unique electronic and transport properties of the graphene material system. We consider the famous Aharonov-Bohm effect in ring-shaped transport geometries, and, besides providing an overview over the recent developments on the subject, we study the signatures of fundamental phenomena such as Klein tunneling and specular Andreev reflection, which are specific to graphene, in the magnetoconductance oscillations. To this end, we introduce and utilize a variant of the well-known recursive Green's function technique, which is an efficient numerical method for the calculation of transport observables in effectively non-interacting open quantum systems in the framework of a tight binding model. This technique is also applied to study the effects of a specific kind of disorder, namely short-range resonant scatterers, such as strongly bound adatoms or molecules, that can be modeled as vacancies in the graphene lattice. This numerical analysis of the conductance in the presence of resonant scatterers in graphene leads to a non-trivial classification of impurity sites in the graphene lattice and is further substantiated by an independent analytical treatment in the framework of the Dirac equation. The present thesis further contains a formal introduction to the topic of non-equilibrium quantum transport as appropriate for the development of the numerical technique mentioned above, a general introduction to the physics of graphene with a focus on the particular phenomena investigated in this work, and a conclusion where the obtained results are summarized and open questions as well as potential future developments are highlighted.}, subject = {Graphen}, language = {en} } @phdthesis{Waider2012, author = {Waider, Jonas}, title = {The effects of serotonin deficiency in mice: Focus on the GABAergic system}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74565}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Based on genetic association and functional imaging studies, reduced function of tryptophan hydroxylase-2 (TPH2) has been shown to be critically involved in the pathophysiology of anxiety-disorders and depression. In order to elucidate the impact of a complete neuronal 5-HT deficiency, mice with a targeted inactivation of the gene encoding Tph2 were generated. Interestingly, survival of Tph2-/- mice, the formation of serotonergic neurons and the pathfinding of their projections was not impaired. Within this thesis, I investigated the influence of 5-HT deficiency on the γ-amino butyric acid (GABA) system. The GABAergic system is implicated in the pathophysiology of anxiety disorders. Therefore, measurement of GABA concentrations in different limbic brain regions was carried out. These measurements were combined with immunohistochemical estimation of GABAergic cell subpopulations in the dorsal hippocampus and amygdala. In Tph2-/- mice GABA concentrations were increased exclusively in the dorsal hippocampus. In heterozygous Tph2+/- mice concentrations of GABA were increased in the amygdala compared to Tph2-/- and wt control mice, while the reverse was found in the prefrontal cortex. The changes in GABA concentrations were accompanied by altered cell density of GABAergic neurons within the basolateral complex of the amygdala and parvalbumin (PV) neurons of the dorsal hippocampus and by adaptational changes of 5-HT receptors. Thus, adaptive changes during the development on the GABA system may reflect altered anxiety-like and depressive-like behavior in adulthood. Moreover, chronic mild stress (CMS) rescues the depressive-like effects induced by 5-HT deficiency. In contrast, 5-HT is important in mediating an increased innate anxiety-like behavior under CMS conditions. This is in line with a proposed dual role of 5-HT acting through different mechanisms on anxiety and depressive-like behavior, which is influenced by gene-environment interaction effects. Further research is needed to disentangle these complex networks in the future.}, subject = {Knockout }, language = {en} } @phdthesis{Findling2012, author = {Findling, Simone}, title = {Untersuchungen zur Relevanz der reversiblen Methylierung von Jasmons{\"a}ure in Solanum lycopersicum}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74595}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Jasmonate sind wichtige zellul{\"a}re Mediatoren, die eine essentielle Rolle in der Pflanzen-entwicklung und Abwehr von biotischem und abiotischem Stress spielen. Jasmons{\"a}ure (JA) als zentrales Intermediat kann dabei auf unterschiedlichste Art und Weise metaboli-siert werden. Eine M{\"o}glichkeit der Metabolisierung ist die Veresterung der JA zu Methyljasmonat (MeJA) durch die Jasmons{\"a}ure-Carboxyl-Methyltransferase (JMT). Interessanterweise ist diese Reaktion reversibel, da die Methyljasmonatesterase (MJE) die Hydrolyse zu JA katalysiert. Obwohl die Funktion diverser Metabolite, wie die des biologisch aktivsten Metaboliten JA-Isoleucin, aufgekl{\"a}rt wurde, ist die Rolle der reversiblen Methylierung noch weitestgehend unklar. Aufgrund der differenten physikochemischen Eigenschaften von JA und MeJA wird diskutiert ob MeJA von JA unterschiedliche biologische Eigenschaften aufweist und/oder als transzellul{\"a}res oder systemisches Signal fungiert. Anhand der Generierung transgener Pflanzen, in denen die Umwandlung zwischen JA und MeJA gest{\"o}rt ist, sollten diese Hypothesen {\"u}berpr{\"u}ft werden. Dazu wurden Tomatenlinien hergestellt, die die Enzyme der reversiblen Methylierung (JMT, MJE) {\"u}berexprimieren (JMT-OE, MJE-OE) sowie Linien, in denen durch ,,Post transcriptional gene silencing" die MJE verringert exprimiert wird. Basierend auf MJE-RNAi-Linien, die eine reduzierte in vitro MeJA-Hydrolyseaktivit{\"a}t auf-weisen, sollte durch exogene Applikation von MeJA analysiert werden, ob MeJA selbst biologische Aktivit{\"a}ten aufweist oder zun{\"a}chst mittels MJE in JA umgewandelt werden muss. Es war kein reproduzierbarer Unterschied der Reaktion auf die MeJA-Applikation {\"u}ber die w{\"a}ssrige Phase und {\"u}ber die Gasphase zwischen Kontroll- und MJE-RNAi-Linien festzustellen. Um zu eruieren, ob MeJA als transzellul{\"a}res, parakrines Signal agiert, wurden die Gen-expression und das Oxylipinprofil in verwundeten Bl{\"a}ttern der transgenen Linien unter-sucht. Ob MeJA als systemisches Signal dient, sollte anhand der Verwundung von Pfropfkombinationen aus Kontrolllinie als Unterlage und MJE-RNAi als Spross anhand der Analyse der Genexpression in distalen Bereichen festgestellt werden. Die Ergebnisse der Studien deuten daraufhin, dass MeJA weder als transzellul{\"a}res Signal noch als sys-temisches Signal bei der Verwundungsantwort agiert. Zudem kann ausgeschlossen wer-den, dass die MJE in distalen Bereichen der Pflanze in der Perzeption des systemischen Signals involviert ist. Da Jasmonate an der Abwehr von Pathogenen beteiligt sind, wurde die Empfindlichkeit gegen{\"u}ber dem nekrotrophen Pilz S. sclerotiorum getestet. Alle transgenen Linien mit Ver{\"a}nderung der reversiblen Methylierung wiesen erh{\"o}hte L{\"a}sionsgr{\"o}ßen, st{\"a}rkeres Pilzwachstum und erh{\"o}hte JA-Isoleucin und 12-OH-JA-Isoleucin Spiegel auf. Allerdings war keine Korrelation zwischen den erh{\"o}hten JA-Isoleucin Spiegeln und der Expression von Abwehrgenen wie PINII und JA-Biosyntheseenzymen wie AOC zu verzeichnen. Somit scheint die reversible Methylierung eine Rolle in der Pathogenabwehr gegen{\"u}ber S. sclerotiorum zu spielen jedoch sind die Mechanismen, die zur erh{\"o}hten Suszeptibilit{\"a}t der Linien f{\"u}hren, noch unklar.}, subject = {Jasmons{\"a}ure}, language = {de} } @phdthesis{Kroeker2012, author = {Kr{\"o}ker, Kristin}, title = {DNA-Kohlenstoffnanorohr-Konjugate - Biokompatibilit{\"a}t, ex vivo-Verhalten, Funktionalisierung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74552}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Einzelstrang-DNA-dispergierte und individualisierte (6,5)-chirale Kohlenstoffnanor{\"o}hren bilden als Konjugatsystem den Ausgangspunkt dieser Dissertation. Im Vordergrund stehen dabei Untersuchungen zur Biokompatibilit{\"a}t dieser ssDNA-SWNT-Konjugate sowie deren Verhalten nach Zellpenetration und eine Funktionalisierbarkeit zum Wirkstofftransportsystem. Das erste Projekt widmet sich in Kapitel 4 dem Studium der Konjugatstabilit{\"a}t unter physiologischen Bedingungen und einer Vertr{\"a}glichkeit gegen{\"u}ber zellul{\"a}ren Systemen. Experimente zur Biokompatibilit{\"a}t werden erstmals an Nanorohrkonjugaten durchgef{\"u}hrt, welche nach Ultrazentrifugation im Dichtegradienten sorgf{\"a}ltig individualisiert vorliegen. Die umgebungssensitiven photophysikalischen Charakteristika vereinzelter (6,5)-SWNTs k{\"o}nnen zu einer Beurteilung der Konjugatintegrit{\"a}t in physiologischem Milieu genutzt werden. Die Stabilit{\"a}t von ssDNA-SWNT-Strukturen wird in Anwesenheit des Restriktionsenzyms DNase I und dem in Zelln{\"a}hrmedien enthaltenen protein- und nukleasereichem Serum FBS auf die Probe gestellt. In beiden F{\"a}llen kann eine ausreichende ssDNA-SWNT-Integrit{\"a}t attestiert werden, die eine Verwendung unter Zellkultivierungsbedingungen erlaubt. Unter Ber{\"u}cksichtigung verschiedener in Zellen vorliegender pH-Umgebungen werden die Konjugate ebenfalls dieser Variation ausgesetzt. Bei Vorliegen stark saurer und basischer pH-Werte kann die Integrit{\"a}t von ssDNA-SWNT-Konjugaten nicht gew{\"a}hrleistet werden, was sich durch Aggregation bemerkbar macht. Innerhalb des breiten pH-Bereichs zwischen den Werten 3 und 11 hingegen kann eine gute Stabilit{\"a}t best{\"a}tigt werden. F{\"u}r zellul{\"a}re Anwendungen bedeutet dieser Befund keine Einschr{\"a}nkung, da in Kulturen lediglich neutrale bis schwach saure pH-Werte oberhalb von 4.5 zu finden sind. Nachdem die Biostabilit{\"a}t der ssDNA-SWNT-Konjugate gew{\"a}hrleistet ist, kann in Zytotoxizit{\"a}tsstudien eine ex vivo-Vertr{\"a}glichkeit des Nanomaterials getestet werden. Erste Untersuchungen mit der Mausmakrophagenlinie J774.1 weisen wie auch ausf{\"u}hrliche Studien gegen{\"u}ber menschlichen Epithelzellen HeLa auf eine uneingeschr{\"a}nkte Kompatibilit{\"a}t in den eingesetzten Konzentrationen hin. HeLa-Zellen, die mit DGU-gereinigten Nanorohrproben behandelt werden, zeigen eine geringf{\"u}gig h{\"o}here Vitalit{\"a}t als nach Inkubation mit einer Rohdispersion undefinierter SWNT-B{\"u}ndel. Im Gesamtbild ergibt sich somit eine zufriedenstellende Biokompatibilit{\"a}t individualisierter ssDNA-SWNT-Konjugate, womit das in dieser Arbeit zentrale Kohlenstoffnanorohrsystem den Anforderungen f{\"u}r dessen biomedizinische Verwendbarkeit gerecht wird. Der Schwerpunkt weiterer Untersuchungen liegt im zweiten Projekt aus Kapitel 5 auf dem Verhalten von ssDNA-SWNT-Konjugaten nach deren Aufnahme in HeLa-Zellen. Auch hier kann die starke Sensitivit{\"a}t der optischen Eigenschaften individualisierter (6,5)-Kohlenstoffnanor{\"o}hren gegen{\"u}ber Umgebungseinfl{\"u}ssen genutzt werden, um Ver{\"a}nderungen im Emissionsverhalten von SWNTs nach deren zellul{\"a}rer Aufnahme gegen{\"u}ber dem Ausgangszustand zu beobachten. Nach ausf{\"u}hrlicher Weißlicht-, Fluoreszenz- und SWNT-Photolumineszenzmikroskopie, aus deren Resultaten eine erfolgreiche Internalisierung von ssDNA-SWNTs in HeLa-Zellen eindeutig hervorgeht, stehen PL-spektroskopische Untersuchungen der Kohlenstoffnanor{\"o}hren im Vordergrund. Durch einen Vergleich des Emissionsverhaltens der ssDNA-SWNT-Konjugate in und außerhalb von Zellen k{\"o}nnen spektrale Verschiebungen, Linienverbreiterungen und verk{\"u}rzte Fluoreszenzlebensdauern nach zellul{\"a}rer Aufnahme festgestellt werden. Sowohl eine Aggregation von SWNTs als auch eine Beeinflussung durch die pH-Umgebung reichen nicht f{\"u}r eine vollst{\"a}ndige Erkl{\"a}rung des Befunds aus. Vielmehr kann die in endosomalen Kompartimenten durch das Gr{\"o}ßenverh{\"a}ltnis von Endosomen zu SWNTs entstehende r{\"a}umliche N{\"a}he einer großen Nanorohrmenge untereinander als Ursache f{\"u}r eine Ver{\"a}nderung der dielektrischen Umgebung und folglich des Emissionsverhaltens betrachtet werden. Durch Verwendung der Kohlenstoffnanor{\"o}hren als Marker und Sensor k{\"o}nnen ssDNA-SWNT-Konjugate in Zellen somit nicht nur lokalisiert, sondern dar{\"u}ber hinaus hinsichtlich einer m{\"o}glichen Aggregation untersucht werden. Aus den in dieser Arbeit vorgestellten Daten kann zwar eine vollst{\"a}ndige Aggregation der SWNTs durch deren Aufnahme in Zellen ausgeschlossen werden, sie muss jedoch in geringf{\"u}gigem Ausmaß neben einer Beeinflussung durch die pH-Umgebung und die große r{\"a}umliche N{\"a}he durchaus in Betracht gezogen werden. Individualisierte ssDNA-SWNT-Konjugate k{\"o}nnen damit erstmals zeitaufgel{\"o}st PL-mikrospektroskopisch in HeLa-Zellen charakterisiert werden. F{\"u}r das letzte Projekt werden in Kapitel 6 neuartige Funktionalisierungsm{\"o}glichkeiten von ssDNA-SWNT-Konjugaten zu zellul{\"a}ren Transportsystemen unter Erhalt der photophysikalischen Eigenschaften erforscht. Dazu soll das Dispergiermittel DNA als Kupplungsstelle f{\"u}r eine kovalente Anbindung eines Agenz genutzt werden. Anstelle eines Wirkstoffes werden die Untersuchungen mit einem Fluorophor als Modellverbindung durchgef{\"u}hrt, welcher den Vorteil einer einfachen Detektierbarkeit liefert. Prinzipiell besteht die M{\"o}glichkeit, das Oligomer mit dem Fluorophor vorzufunktionalisieren und anschließend auf die Oberfl{\"a}che der SWNTs zu bringen. Als effektiver erweist sich die Methode der direkten Kupplung des Farbstoffs an bereits DNA-dispergierte SWNTs. Der Erfolg in der Pr{\"a}paration von FluorophorssDNA- SWNT-Konjugaten wird {\"u}ber die Emission des Fluorophors mit entsprechenden Referenzexperimenten gemessen. Der Versuch einer Quantifizierung liefert jedoch sehr hohe Werte, die lediglich als eine obere Grenze f{\"u}r die gefundene Anzahl gebundener Fluorophore pro Nanor{\"o}hre angesehen werden k{\"o}nnen. Im Verlauf des Projekts kann eine Funktionalisierbarkeit der Nanor{\"o}hren {\"u}ber das Dispergieradditiv DNA als neue Strategie aufgezeigt werden. Im Gegensatz zu bekannten Wirkstofftransportsystemen bietet dieser Funktionalisierungsansatz den Vorteil, dass die optischen Eigenschaften der individualisierten ssDNA-SWNT-Konjugate erhalten bleiben, welche wieder um einen gleichzeitigen Einsatz der Nanor{\"o}hren als Transporter und Marker bzw. Sensor erlauben. Die vorliegende Dissertation liefert neben dieser bisher unbekannten Funktionalisierungsstrategie neue Erkenntnisse {\"u}ber die Biokompatibilit{\"a}t speziell von individualisierten ssDNA-SWNT-Konjugaten und deren Verhalten in HeLa-Zellen. Mit diesem Wissen kann der gezielte Wirkstofftransport durch Kohlenstoffnanor{\"o}hren als biokompatibles und zellg{\"a}ngiges Tr{\"a}gersystem anvisiert werden.}, subject = {Biokompatibilit{\"a}t}, language = {de} } @phdthesis{Huth2012, author = {Huth, Antje [geb. Koppelkamm]}, title = {Studien zum mRNA profiling an humanem postmortalem Gewebe}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74308}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der Frage, inwieweit quantitative Genexpressionsstudien an postmortalen humanen Proben mit erh{\"o}htem Postmortalintervall und somit m{\"o}glicherweise verminderter RNA-Integrit{\"a}t realisierbar sind und in Zukunft als zus{\"a}tzliches diagnostisches Werkzeug zur Determinierung der Todesursache im forensischen Kontext herangezogen werden k{\"o}nnen. Daf{\"u}r wurden in mehreren Teilstudien Faktoren untersucht, die die Verl{\"a}sslichkeit quantitativer Genexpressionsdaten beeinflussen k{\"o}nnen. Es konnte zun{\"a}chst f{\"u}r postmortales Skelettmuskelgewebe festgestellt werden, dass Verstorbene mit erh{\"o}htem BMI statistisch signifikant niedrigere RIN-Werte aufweisen als normalgewichtige Personen. Zudem wurde eine Korrelation zwischen dem Gewebetyp und der Integrit{\"a}t der daraus extrahierten RNA gefunden. Unter Anwendung der in dieser Arbeit gew{\"a}hlten Extraktionsmethode scheint postmortales Skelettmuskelgewebe f{\"u}r Genexpressionsstudien an Autopsiematerial besonders geeignet. Dagegen wurde im vorliegenden Probengut kein Zusammenhang zwischen verminderter RNA-Integrit{\"a}t und Parametern wie Geschlecht, PMI, Sterbealter, Dauer der Agonie und Todesursache gefunden. In einer weiteren Teilstudie wurde anhand von postmortalem Herzmuskel-, Skelettmuskel- und Gehirngewebe aus einer Auswahl von zehn funktionell verschiedenen endogenen Kontrollgenen HMBS, UBC, SDHA und TBP als die Gene mit der gr{\"o}ßten postmortalen Transkriptstabilit{\"a}t identifiztiert. Zudem konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von vier stabilen endogenen Kontrollen am untersuchten Probenmaterial eine verl{\"a}ssliche Datennormalisierung erlaubt. Die validierten Kontrollgene k{\"o}nnen auch zuk{\"u}nftig f{\"u}r quantitative Genexpressionsstudien eingesetzt werden, solange die untersuchte Probenzusammensetzung der hier vorgestellten {\"a}hnelt. F{\"u}r die Todesursache sowie f{\"u}r den Body Mass Index des Probenspenders wurde in der vorliegenden Arbeit ein statistisch signifikanter Einfluss auf das Expressionslevel instabiler Gene festgestellt. Diese Parameter sind daher geeignet, die gefundenen Instabilit{\"a}ten m{\"o}glicher Kontrollgene zu erkl{\"a}ren. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit lassen des Weiteren darauf schließen, dass das Erstellen von Degradierungslinien aus kommerziell erh{\"a}ltlicher RNA f{\"u}r jedes verwendete qPCR-Assay ein wichtiges Instrument der Qualit{\"a}tspr{\"u}fung ist. Mit der Degradierungslinie kann die Detektionsgrenze des verwendeten qPCR-Assays validiert werden kann. Nur so ist die Festlegung des Bereichs m{\"o}glich, in dem ein ver{\"a}ndertes Expressionslevel tats{\"a}chlich mit dem Einfluss eines spezifischen Parameters in Verbindung gebracht werden kann und klar von einer nur scheinbaren Genexpressions{\"a}nderung unterscheidbar ist, die durch eine Degradierung der Probe vorget{\"a}uscht wird. Zudem scheint es praktikabel, in zuk{\"u}nftigen Studien nur Proben mit {\"a}hnlichen Integrit{\"a}ten miteinander zu vergleichen. Pathologische Prozesse im menschlichen K{\"o}rper, auch solche, die die Funktion von Organen sowie die Morphologie betreffen, sind hoch komplex und k{\"o}nnen interindividuell variieren, weshalb die Genexpression im forensischen Kontext erg{\"a}nzende Hinweise auf die Diagnose liefern k{\"o}nnte. Als erstes anwendungsbezogenes Beispiel wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss von Hypoxie auf das Transkriptlevel von HIF-1α, VEGF und SLC2A1 untersucht. Bei Normalisierung der Daten gegen vier stabile Kontrollgene ergaben sich anhand der untersuchten Gewebeproben Hinweise auf eine todesursachenbezogene Hochregulierung der drei Zielgene. Die Studie unterstrich die besondere Bedeutung der gew{\"a}hlten Normalisierungsstrategie. Wurden die Daten nur gegen GAPDH als einzelnes, nicht validiertes Kontrollgen normalisiert, deuteten die Ergebnisse eine {\"u}berraschende Herunterregulierung der Zielgene an. Als m{\"o}gliche Ursache f{\"u}r diese scheinbare Diskrepanz kommt die im weiteren Verlauf dieser Studie nachgewiesene Instabilit{\"a}t infolge einer Co-Regulation von GAPDH unter hypoxischen Bedingungen in Betracht. Mit dem Fernziel postmortale Genexpressionsstudien als zus{\"a}tzliches Instrument in der forensischen Todesursachenbestimmung einzusetzen, schafft die vorliegende Arbeit durch die Einf{\"u}hrung von validierten Kontrollgenen sowie durch die Analyse weiterer Einfluss nehmender Faktoren eine Basis f{\"u}r die verl{\"a}ssliche Durchf{\"u}hrung k{\"u}nftiger Genexpressionsstudien an humanem Autopsiegewebe.}, subject = {Genexpression}, language = {de} } @phdthesis{Merwart2012, author = {Merwart, Moritz}, title = {Die Inanspruchnahme von psychosozialen Unterst{\"u}tzungsangeboten bei Krebskranken - eine geschlechtsspezifische Untersuchung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74324}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Untersuchung der Inanspruchnahme von psychosozialen Unterst{\"u}tzungsangeboten bei Krebspatienten. In einer multizentrischen Studie wurde untersucht, welche Unterst{\"u}tzungsangebote bevorzugt in Anspruch genommen werden und ob es hinsichtlich der Inanspruchnahme einen Geschlechterunterschied gibt. Außerdem wurden diverse andere Pr{\"a}diktoren untersucht, die einen Einfluss auf die Inanspruchnahme haben k{\"o}nnen (z.B. Depressivit{\"a}t, psychische St{\"o}rung, Alter, Bildungsstand). Zur Datenerhebung dienten Selbstbeurteilungsinstrumente in Form von Frageb{\"o}gen und ein standardisiertes klinisches Interview (CIDI).}, subject = {Psychoonkologie}, language = {de} } @phdthesis{SeligParthey2012, author = {Selig-Parthey, Ulrike}, title = {Methods of Nonlinear Femtosecond Spectroscopy in the Visible and Ultraviolet Regime and their Application to Coupled Multichromophore Systems}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74356}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Time-resolved spectroscopic studies of energy transfer between molecules in solution form a basis for both, our understanding of fundamental natural processes like photosynthesis as well as directed synthetic approaches to optimize organic opto-electronic devices. Here, coherent two-dimensional (2D) spectroscopy opens up new possibilities, as it reveals the correlation between absorption and emission frequency and hence the full cause-and-effect chain. In this thesis two optical setups were developed and implemented, permitting the recording of electronic 2D spectra in the visible and in the hitherto unexplored ultraviolet spectral range. Both designs rely on the exclusive manipulation of beam pairs, which reduces the signal modulation to the difference between the transition frequency of the system and the laser frequency. Thus - as has been shown experimentally and theoretically - the timing precision as well as mechanical stability requirements are greatly reduced, from fractions of the oscillation period of the exciting light wave to fractions of the pulse duration. Two-dimensional spectroscopy and femtosecond transient absorption (TA) as well as different theoretical approaches and simulation models were then applied to coupled multichromophore systems of increasing complexity. Perylene bisimide-perylene monoimide dyads were investigated in cooperation with Prof. Dr. Frank W{\"u}rthner and Prof. Dr. Bernd Engels at the University of W{\"u}rzburg. In these simplest systems studied, global analysis of six different TA experiments unequivocally revealed an ultrafast interchromophoric energy transfer in the 100 fs range. Comparison between the obtained transfer rates and the predictions of F{\"o}rster theory suggest a breakdown of this point-transition-dipole-based picture at the donor-acceptor distances realized in our compounds. Furthermore, a model including conformational changes and an interchromophoric charge transfer has been derived to consistently describe the observed pico- to nanosecond dynamics and fluorescence quantum yields. A second collaboration with Prof. Dr. Gregory Scholes (University of Toronto, Canada) and Prof. Dr. Paul Burn (University of Queensland, Australia) addressed the photophysics of a series of uorene-carbazole dendrimers. Here, a combination of 2D-UV spectroscopy and femtosecond ansiotropy decay experiments revealed the initial delocalization of the excited state wave function that saturates with the second generation. In room temperature solution, disorder-induced localization takes place on the time scales comparable to our instrument response, i.e. 100 fs, followed by energy transfer via incoherent hopping processes. Lastly, in tubular zinc chlorin aggregates, semi-synthetic analogues of natural lightharvesting antennae that had again been synthesized in the group of Prof. Dr. Frank W{\"u}rthner, the interchromophoric coupling is so strong that coherently coupled domains prevail even at room temperature. From an analysis of intensity-dependent TA measurements the dimensions of these domains, the exciton delocalization length, could be determined to span 5-20 monomers. In addition, 2D spectra uncovered efficient energy transfer between neighboring domains, i.e. ultrafast exciton diffusion.}, subject = {Femtosekundenspektroskopie}, language = {en} } @phdthesis{Hofmann2012, author = {Hofmann, Martin}, title = {Contributions to Extreme Value Theory in the Space C[0,1]}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74405}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {We introduce some mathematical framework for extreme value theory in the space of continuous functions on compact intervals and provide basic definitions and tools. Continuous max-stable processes on [0,1] are characterized by their "distribution functions" G which can be represented via a norm on function space, called D-norm. The high conformity of this setup with the multivariate case leads to the introduction of a functional domain of attraction approach for stochastic processes, which is more general than the usual one based on weak convergence. We also introduce the concept of "sojourn time transformation" and compare several types of convergence on function space. Again in complete accordance with the uni- or multivariate case it is now possible to get functional generalized Pareto distributions (GPD) W via W = 1 + log(G) in the upper tail. In particular, this enables us to derive characterizations of the functional domain of attraction condition for copula processes. Moreover, we investigate the sojourn time above a high threshold of a continuous stochastic process. It turns out that the limit, as the threshold increases, of the expected sojourn time given that it is positive, exists if the copula process corresponding to Y is in the functional domain of attraction of a max-stable process. If the process is in a certain neighborhood of a generalized Pareto process, then we can replace the constant threshold by a general threshold function and we can compute the asymptotic sojourn time distribution.}, subject = {Extremwertstatistik}, language = {en} } @phdthesis{Jud2012, author = {Jud, Dorit}, title = {Hornhautdicke, ausgew{\"a}hlte Risikofaktoren und genetische Disposition bei Patienten mit Normaldruckglaukom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74441}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Hornhautdicke, ausgew{\"a}hlte Risikofaktoren und genetische Disposition bei Patienten mit Normaldruckglaukom Kurzzusammenfassung In dieser Arbeit wurde eine Gruppe von 105 Patienten mit Normaldruckglaukom und als Vergleichsgruppe 73 Patienten mit Okul{\"a}rer Hypertension eingeschlossen, die konsekutiv in der Glaukomambulanz der Universit{\"a}tsaugenklinik W{\"u}rzburg untersucht worden waren. Ziel dieser Studie war es, mittels eines standardisierten Fragebogens allgemeine sowie okul{\"a}re Risikofaktoren und die Familienanamnese f{\"u}r Glaukom zu erheben, um die genetische Disposition f{\"u}r eine Glaukomerkrankung zu untersuchen. Insgesamt wurden 112 Patienten mit Normaldruckglaukom sowie 100 gesunde Probanden als Vergleichsgruppe vom molekulargenetischen Institut der Universit{\"a}tsaugenklinik T{\"u}bingen auf Mutationen im Myocilin- und Optineurin- Gen untersucht. Die folgenden Fragestellungen wurden in drei Teilabschnitten (Teil I-III) in dieser Arbeit untersucht. Ergebnisse/Schlussfolgerung: I. Hornhautdicke 1. Patienten mit Normaldruckglaukom weisen eine signifikant d{\"u}nnere zentrale Hornhautdicke auf als Patienten mit Okul{\"a}rer Hypertension. 2. Bei ca. 50\% unserer Patienten mit Normaldruckglaukom liegt die zentrale Hornhautdicke im Normbereich. Somit ist keine Korrektur des mittels Goldmann-Applanations-Tonometrie gemessenen Augeninnendruckwertes erforderlich. Etwa 25\% der Patienten weisen eine d{\"u}nnere zentrale Hornhautdicke auf, so dass eine Korrektur des applanatorisch gemessenen Augeninnendruck-Wertes hin zu h{\"o}heren Augeninnendruck-Werten erforderlich ist. Bei etwa 25\% der Patienten liegt eine gr{\"o}ßere zentrale Hornhautdicke vor, so dass eine Korrektur hin zu niedrigeren Augeninnendruck-Werten erforderlich ist. 3. Bei zehn Patienten mit Normaldruckglaukom (9,6\%) kommt es in Folge der durch die Hornhautdicke erforderlichen Korrektur des Augeninnendruck-Messwertes zu einer {\"A}nderung der Diagnose von Normaldruckglaukom zu Prim{\"a}ren Offenwinkelglaukom. Von diesen Patienten wurde bei sieben der maximale Augeninnendruck-Wert auf 22 mmHg und bei drei Patienten auf 23 mmHg korrigiert. Daher ergeben sich bei diesen zehn Patienten nach Korrektur des Augeninnendruck-Messwertes, bedingt durch die Hornhautdicke, jedoch nur minimal {\"u}ber dem statistischen Normbereich liegende Augeninnendruckwerte von 22 bzw. 23 mmHg. Diese Werte von bis zu 2 mmHg {\"u}ber der f{\"u}r die Diagnose Normaldruckglaukom definierten Grenze von 21 mmHg bewegen sich somit immer noch im Rahmen der Messtoleranz. Dennoch ist die Hornhautdickenmessung f{\"u}r die Ermittlung des individuellen therapeutischen Zieldrucks bei Normaldruckglaukom erforderlich. Da keine hohen Augeninnendruck-Abweichungen zur Definitionsgrenze von 21 mmHg hier gefunden wurden scheint eine Gruppenunterteilung in Normaldruckglaukom, wie sie auf der Basis wiederholter nicht hornhautdickenkorrigierter Augeninnendruck-Messungen bisher in der Literatur f{\"u}r viele wissenschaftliche Fragestellungen vorgenommen wurde, zur Definition des Normaldruckglaukoms weiterhin g{\"u}ltig und vertretbar. Es wird dadurch eine Gruppe von Patienten mit Prim{\"a}rem Offenwinkelglaukom definiert, bei denen der Glaukomschaden weniger durch erh{\"o}hten Augeninnendruck als durch andere Risikofaktoren verursacht zu sein scheint. 4. Es besteht keine signifikante Korrelation zwischen einer d{\"u}nneren Hornhaut und dem Vorhandensein eines Gesichtsfeldausfalls und kein signifikanter Zusammenhang zwischen der zentralen Hornhautdicke und dem Stadium des Gesichtsfeldausfalls. II. Ausgew{\"a}hlte Risikofaktoren 5. Ein Glaukom oder eine Okul{\"a}re Hypertension in der Familienanamnese liegt bei Verwandten 1. und 2. Grades bei 28,6\% der 105 Patienten mit Normaldruckglaukom vor. 6. Es besteht kein signifikanter Unterschied zwischen den Patienten mit und ohne Glaukom in der Familienanamnese im Stadium des Gesichtsfelds, im Alter bei Diagnose, im Alter zum Zeitpunkt der Auswertung, in der H{\"o}he des Augeninnendrucks und in der zentralen Hornhautdicke. 7. Kenntnis {\"u}ber die genetische Disposition des Glaukoms schon vor Erhalt des Fragebogens gaben 57,1\% der Patienten mit Normaldruckglaukom an. Es zeigt sich kein signifikanter Unterschied im Stadium des Gesichtsfeldausfalls und im Alter bei Diagnose des Normaldruckglaukoms zwischen Patienten mit und ohne Kenntnis der genetischen Disposition. Wichtig ist, Patienten und deren Angeh{\"o}rige {\"u}ber die genetische Disposition des Glaukoms aufzukl{\"a}ren. Menschen mit Glaukom in der Familienanamnese m{\"u}ssen dar{\"u}ber informiert werden, dass sie ein erh{\"o}htes Risiko haben am Glaukom zu erkranken und m{\"u}ssen auf die Wichtigkeit einer Glaukom-Screening-Untersuchung f{\"u}r die Fr{\"u}hdiagnose hingewiesen werden. 8. Auf Blutverluste als m{\"o}glichen Risikofaktor bei Patienten mit Normaldruckglaukom wurde in einer fr{\"u}heren Studie von Drance und Mitarbeitern hingewiesen. Ob es einen Zusammenhang zwischen h{\"a}ufigem Blutspenden und dem Auftreten eines Glaukoms ohne Hochdruck gibt, ist bisher nicht untersucht worden. 17,7\% unserer Patienten mit Normaldruckglaukom waren Blutspender und haben durchschnittlich 15 Blutspenden (Median) (individuell 1-78 Blutspenden) abgegeben. Patienten mit Blutspenden zeigen, verglichen zu Patienten ohne Blutspende, keinen signifikanten Unterschied im mittleren Gesichtsfeldausfall und keinen signifikanten Unterschied im Alter bei Diagnose. Somit gibt es aus den bisher vorliegenden Daten keinen Anhalt daf{\"u}r, dass h{\"a}ufiges Blutspenden einen Risikofaktor f{\"u}r eine Gesichtsfeldverschlechterung bei Normaldruckglaukom darstellt. Weitere Studien mit gr{\"o}ßeren Patientenzahlen sind erforderlich um diese Ergebnisse zu best{\"a}tigen. III. Genetische Disposition 9. Bei weniger als 10\% der 112 untersuchten Patienten wurde eine Mutation in einem der beiden Gene Optineurin und Myocilin gefunden. In einer Kontrollgruppe bestehend aus 100 gesunden Probanden, rekrutiert durch das molekulargenetische Institut der Universit{\"a}tsaugenklinik T{\"u}bingen, wiesen insgesamt 5,3\% der Probanden Mutationen in einem dieser beiden Gene auf. Bei einer komplexen Erkrankung, wie sie das Glaukom darstellt, ist zu vermuten, dass es sich um eine polygen verursachte Erkrankung handelt. Eine genetische Screening-Untersuchung (z.B. mittels Gen-Glaukom-Chip) ist erst dann sinnvoll, wenn weitere Risiko-Gene identifiziert sind, als bisher bekannt sind. 10. Bei den 30 Patienten mit Glaukom in der Familienanamnese liegt bei 10\% eine Mutation in einem der beiden Gene vor, und somit doppelt so h{\"a}ufig wie bei den 75 Patienten ohne Glaukom in der Familienanamnese, die in 5,3\% eine Mutation aufweisen. Weitere Untersuchungen mit gr{\"o}ßerer Patientenzahl sind erforderlich, um einen signifikanten Zusammenhang zwischen einem Glaukom in der Familienanamnese und der H{\"a}ufigkeit des Vorliegens von Mutationen in den beiden in dieser Arbeit untersuchten Genen zu belegen.}, subject = {Glaikom}, language = {de} } @phdthesis{Ramm2012, author = {Ramm, Susanne}, title = {Mechanismen idiosynkratischer Lebertoxizit{\"a}t - Einfluss von Arzneistoff-unabh{\"a}ngigen Stressfaktoren auf die Bildung reaktiver Metaboliten und zellul{\"a}ren Stress}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74342}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Idiosynkratische Lebersch{\"a}digung durch Arzneimittel (z.B. Diclofenac) stellt trotz ihres seltenen Auftretens eine erhebliche Komplikation in der Arzneimittelentwicklung und -therapie dar. Die zu idiosynkratischen Reaktionen f{\"u}hrenden, komplexen chemischen und biologischen Abl{\"a}ufe sind noch weitgehend unklar. Inzwischen wird jedoch vermutet, dass die Toxizit{\"a}t eines Arzneimittels durch Arzneistoff-unabh{\"a}ngige Risikofaktoren, wie Krankheiten, Entz{\"u}ndungsreaktionen, Co-Medikation oder Alkohol, erh{\"o}ht werden kann. M{\"o}gliche Mechanismen k{\"o}nnten hierbei eine vermehrte Bildung reaktiver Metaboliten bzw. eine ver{\"a}nderte zellul{\"a}re Stress- und Immunantwort sein. Um tiefere Einblicke in die Bedeutung m{\"o}glicher Arzneistoff-unabh{\"a}ngiger Risikofaktoren zu erhalten, wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss drei verschiedener Stressfaktoren auf die Toxizit{\"a}t von Diclofenac (Dcl) untersucht. Bei diesen Stressfaktoren handelte es sich um Lipopolysaccharid (LPS) und Poly I:C (PIC) zur Simulation einer bakteriellen bzw. viralen Entz{\"u}ndung sowie um Buthionin-Sulfoximin (BSO) zur Depletion zellul{\"a}ren Glutathions. Zus{\"a}tzlich wurde getestet, ob eine durch Stressfaktoren ausgel{\"o}ste Erh{\"o}hung der Toxizit{\"a}t von Dcl in Ratten mit Ver{\"a}nderungen in der Biotransformation bzw. mit einer Hochregulation co-stimulatorischer Faktoren (z.B. Zytokine oder Alarmsignale) einhergeht. Die Kombination einer einw{\"o}chigen therapeutisch dosierten Dcl-Behandlung mit einer einmaligen LPS-Dosis erzeugte in den Tieren eine ausgepr{\"a}gte Hepatotoxizit{\"a}t, die mit erh{\"o}hten Aktivit{\"a}ten der Aminotransferasen im Serum einherging. Diese adversen Effekte konnten jedoch nicht durch LPS oder Dcl alleine, bzw. in Kombination mit PIC oder BSO erzeugt werden. Es besteht die Annahme, dass die Bioaktivierung von Diclofenac zu 5-OH-Dcl oder Dcl-Acylglucuronid (AG) sowie die folgende Bildung kovalenter Proteinaddukte zur Entwicklung von Lebertoxizit{\"a}t beitr{\"a}gt. Mittels LC-MS/MS-Messungen konnten wir jedoch nachweisen, dass die Gabe von LPS + Dcl keine erh{\"o}hte Bildung reaktiver Metaboliten oder Dcl-AG-abh{\"a}ngiger Proteinaddukte ausl{\"o}st. Im Einklang damit wurden Enzyme, die f{\"u}r die Bio-aktivierung von Dcl zu reaktiven Metaboliten verantwortlich sind (z.B. Cyp2C11, Cyp2C7 und UGT2B1), sowie die MRP-Effluxtransporter der Leber durch die Co-Behandlung mit LPS in ihrer Genexpression gehemmt. Zus{\"a}tzliche qRT-PCR-Analysen Nrf2-abh{\"a}ngiger Gene, als Sensor f{\"u}r elektrophilen oder oxidativen Stress, zeigten keine Hochregulation zytoprotektiver Faktoren und unterst{\"u}tzen die Schlussfolgerung, dass Arzneistoff-unabh{\"a}ngige Stress-faktoren keine erh{\"o}hte Bildung toxischer Dcl-Metaboliten ausl{\"o}sen. Schließlich ergaben unsere Analysen, dass eine Aktivierung co-stimulatorischer NFκB- und MAPK-Signalwege mit Hochregulation co-stimulatorischer Faktoren (z.B. IL-1β, TNF-α, CINC-1, iNOS) und Akkumulation neutrophiler Granulozyten in der Leber sowohl durch Behandlung mit LPS + Dcl als auch mit PIC + Dcl induziert wurde. Nur die Kombination von LPS und Diclofenac bewirkte jedoch dar{\"u}ber hinaus eine massive Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine, Chemokine sowie toxizit{\"a}tsf{\"o}rdernder Alarmsignale (z.B. IL-1β, TNF-α, CINC-1, HMGB1, LTB4) ins Plasma. Zus{\"a}tzlich waren sch{\"u}tzende negative Feed-back-Mechanismen, wie die Hitzeschockreaktion, in den mit LPS und Dcl behandelten Tieren gehemmt. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass eine metabolische Aktivierung von Dcl bzw. eine Akkumulation reaktiver Dcl-Metaboliten an der Entwicklung idiosynkratischer Lebersch{\"a}digung nicht ausschlaggebend beteiligt ist. Im Gegensatz zu PIC oder BSO f{\"u}hrte in den verabreichten Dosen nur die Gabe von LPS als Stressfaktor zu einer Aktivierung co-stimulatorischer Signalwege sowie zu einer Hemmung protektiver Systeme, wodurch die lebersch{\"a}digende Wirkung von Dcl potenziert wurde.}, subject = {Leber}, language = {de} } @phdthesis{Bauer2012, author = {Bauer, J{\"u}rgen}, title = {Darstellung und Untersuchung von Lewis-basischen {\"U}bergangsmetallkomplexen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74374}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Es wurden {\"U}bergangsmetallkomplexe der Metalle Rhodium, Palladium und Platin synthetisiert und unter anderem in Bezug auf ihre Reaktivit{\"a}t als Lewis-Basen untersucht. Hierf{\"u}r wurden Lewis-Addukte mit Aluminiumtrichlorid mit experimentellen und quantenchemischen Methoden umfassend untersucht. Des Weiteren wurde die Reaktivit{\"a}t von verschiedenen Fluorboranen gegn{\"u}ber Lewis-basischen {\"U}bergangsmetallkomplexen untersucht. Auch konnte die Reaktivit{\"a}t von M{\"u}nzgruppenmetall-Halogen-Bindungen gegen{\"u}ber Lewis-Basen analysiert werden. So konnten nicht nur Insertionsprodukte, sondern auch kationische Metal-Only Lewis Pairs, unter anderem anhand von Einkristallr{\"o}ntgenstrukturanalysen und Dichte-Funktional-Theorie Rechnungen, untersucht werden.}, subject = {{\"U}bergangsmetallkomplexe}, language = {de} } @phdthesis{Bartl2012, author = {Bartl, Jasmin}, title = {Impairment of insulin signaling pathway in Alzheimer's disease}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74197}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {The neurodegenerative disorder Alzheimer's disease (AD) is the cause of approximately 60\% of the world's 35 million patients suffering from dementia. Current research focuses here are on association with other diseases such as diabetes type 2 (T2DM), possible genetic markers, specific signal transduction pathways within the brain and potential protein modification, because the pathogenesis and etiology of AD are still not fully understood. Specifically association of T2DM with AD came to the focus with the so-called "Rotterdam study" in 1999, indicating that T2DM doubles the risk of developing AD. In the meantime, it is known that the prevalence rate in patients with T2DM is 30\%. Drugs commonly used in the treatment of T2DM such as peroxisome proliferator-activated receptors gamma (PPARγ) agonists show improvement of the cognitive abilities in patients with early stage of dementia, with potential therapeutically relevance. Therefore it is important not only to investigate a link between these diseases, but also to investigate the insulin signaling pathway in the brain of AD patients. In order to investigate this complex issue in more details and demonstrate additional links between T2DM and AD, the present study used several basic biological methods to clarify the question: "Is impaired insulin signaling pathway within the brain crucial for the development of AD?" from several points of view. The methods used in this work have been i) an analysis of single nucleotide (SNP) polymorphism of the insulin-degrading enzyme gene (IDE) in relation to risk of AD and / or of T2DM, ii) post-mortem histochemical studies of brain tissue of patients with only AD, with AD combined with T2DM and with only T2DM compared with an age-matched control group, and iii.) investigations of neurochemical pathways and gene/protein expression changes of a human cell culture as a consequences of amyloid β (Aβ) treatment. After analysis of the IDE SNP polymorphism in the selected VITA (Vienna Trans Danube Aging) cohort disease-specific effects were discovered. The upstream polymorphism (IDE2) was found to influence AD risk in a protective manner, while the downstream polymorphism (IDE7) modified the T2DM risk. Based on the SNP results, the presented study delineate the model that IDE promoter and 3‟ untranslated region/downstream variation can have different effects on IDE expression, maybe a relevant endophenotype with disorder-specific effects on AD and T2DM susceptibility. Furthermore, the human post-mortem studies could show that both AD as well as T2DM patients had a significantly lower density of the insulin receptor (IR) in the hippocampus, whereas a significantly increased density of inactive phosphorylated PPARγ has been found and this persisted even in patients with both diseases. Summarizing the histological study, it was possible to reveal common histological features of AD and T2DM, but no direct connection between the two diseases. Although AD is nowadays not only characterized by amyloid-containing plaque deposits and by the hyperphosphorylation of tau protein, the excessive Aβ42 presence in the brains of AD patients is still playing a key role. Up to date it is still not entirely clear which physical form of Aβ42 is responsible for the development of AD. The present work investigated, what impact has the state of aggregation of Aβ42 on genes and proteins of the insulin signaling pathway and the amyloid cascade. It could be shown that the oligomeric variant enhanced specifically the gene and protein expression of glycogen synthase kinase (GSK) 3β and also the enzyme activity was significantly increased, but has in turn strongly inhibited the IR gene and protein expression. Additionally, the effect of Aβ42 on monoamine oxidase B (MAO-B) was examined. An effect of both aggregated forms of Aβ42 had on enzyme activity was discovered. However, the fibrillar variants led to significantly increased activity of MAO-B while the oligomeric variants inhibited the enzyme activity. Several previous studies have demonstrated the involvement of increased MAO-B activity in AD, but the present work provides for the first time a direct link between the states of aggregation of Aβ42 to enzyme activity. Finally the results of the presented thesis can be summarized to following conclusion: Although AD and T2DM sharing some degrees of common features, still there is a lack of direct association, and therefore the diseases must be considered more independent rather than linked. But the impaired cerebral insulin signaling pathway seems to be another manifested hallmark of AD.}, subject = {Alzheimer-Krankheit}, language = {en} } @phdthesis{Uhlemann2012, author = {Uhlemann, Christoph Frank}, title = {Holographic Description of Curved-Space Quantum Field Theory and Gravity}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74362}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {The celebrated AdS/CFT dualities provide a window to strongly-coupled quantum field theories (QFTs), which are realized in nature at the most fundamental level on the one hand, but are hardly accessible for the standard mathematical tools on the other hand. The prototype examples of AdS/CFT relate classical supergravity theories on (d+1)-dimensional anti-de Sitter space (AdS) to strongly-coupled d-dimensional conformal field theories (CFTs). The AdS spacetimes admit a timelike conformal boundary, on which the dual CFT is defined. In that sense the AdS/CFT dualities are holographic, and this new approach has led to remarkable progress in understanding strongly-coupled QFTs defined on Minkowski space and on the Einstein cylinder. On the other hand, the study of QFT on more generic curved spacetimes is of fundamental interest and non-trivial already for free theories. Moreover, understanding the properties of gravity as a quantum theory remains among the hardest problems to solve in physics. Both of these issues can be studied holographically and we investigate here generalizations of AdS/CFT involving on the lower-dimensional side QFTs on curved backgrounds and as a further generalization gravity. In the first part we expand on the holographic description of QFT on fixed curved backgrounds, which involves gravity on an asymptotically-AdS space with that prescribed boundary structure. We discuss geometries with de Sitter and AdS as conformal boundary to holographically describe CFTs on these spacetimes. After setting up the procedure of holographic renormalization we study the reflection of CFT unitarity properties in the dual bulk description. The geometry with AdS on the boundary exhibits a number of interesting features, mainly due to the fact that the boundary itself has a boundary. We study both cases and resolve potential tensions between the unitarity properties of the bulk and boundary theories, which would be incompatible with a duality. The origin of these tensions is partly in the structure of the geometry with AdS conformal boundary, while another one arises for a particular limiting case where the bulk and boundary descriptions naively disagree. Besides technical challenges, the hierarchy of boundaries for the geometry with AdS conformal boundary offers an interesting option. Namely, having the dual theory on the conformal boundary itself defined on an AdS space offers the logical possibility of implementing a second instance of AdS/CFT. We discuss an appropriate geometric setting allowing for the notion of the boundary of a boundary and identify limitations for such multi-layered dualities. In the second part we consider five-dimensional supergravities whose solutions can be lifted to actual string-theory backgrounds. We work out the asymptotic structure of the theories on asymptotically-AdS spaces and calculate the Weyl anomaly of the dual CFTs. These holographic calculations confirm the expectations from the field-theory side and provide a non-trivial test of the AdS/CFT conjecture. Moreover, building on the previous results we show that in addition to the usual Dirichlet also more general boundary conditions can be imposed. That allows to promote the boundary metric to a dynamical quantity and is expected to yield a holographic description for a conformal supergravity on the boundary. The boundary theory obtained this way exhibits pathologies such as perturbative ghosts, which is in fact expected for a conformal gravity. The fate of these ghosts beyond perturbation theory is an open question and our setting provides a starting point to study it from the string-theory perspective. That discussion leads to a regime where the holographic description of the boundary theory requires quantization of the bulk supergravity. A necessary ingredient of any supergravity is a number of gravitinos as superpartners of the graviton, for which we thus need an effective-QFT description to make sense of AdS/CFT beyond the limit where bulk theory becomes classical. In particular, quantization should be possible not only on rigid AdS, but also on generic asymptotically-AdS spacetimes which may not be Einstein. In the third part we study the quantization and causality properties of the gravitino on Friedmann-Robertson-Walker spacetimes to explicitly show that a consistent quantization can be carried out also on non-Einstein spaces, in contrast to claims in the recent literature. Furthermore, this reveals interesting non-standard effects for the gravitino propagation, which in certain cases is restricted to regions more narrow than the expected light cones.}, subject = {AdS-CFT-Korrespondenz}, language = {en} }