@phdthesis{Steigenberger2013,
  author    = {Steigenberger, Jana Su},
  title     = {Kosten der Nierentransplantation in Abh{\"a}ngigkeit von der Transplantatfunktion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-116499},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die Nierentransplantation ist neben den verschiedenen Formen der Dialyse die wichtigste Therapieform f{\"u}r Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. In dieser retrospektiven, monozentrischen Analyse wurden 204 Patienten erfasst, die von 2000 bis 2007 eine Nierentransplantation im Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg erhalten hatten. Die Patienten wurden an Hand ihrer Nierenfunktion in vier Gruppen eingeteilt und miteinander verglichen. Ziel dieser Studie war es, Einflussfaktoren auf die Nierenfunktion, Komplikationen und Kosten im ersten Jahr nach Nierentransplantation zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass eine l{\"a}ngere Wartezeit auf ein Spenderorgan und ein hoher pr{\"a}operativer BMI mit einer schlechteren Nierenfunktion nach Transplantation assoziiert waren. Außerdem fiel auf, dass in den Gruppen mit besserer Nierenfunktion nach Transplantation h{\"a}ufiger Lebendspenden durchgef{\"u}hrt worden waren. Zu den h{\"a}ufigsten Komplikationen im ersten Jahr nach Nierentransplantation geh{\"o}rten An{\"a}mien, akute Abstoßungsreaktionen, die verz{\"o}gerte Funktionsaufnahme des Organs, Infektionen, arterielle Hypertonie und Verschlechterungen der Transplantatfunktion. Eine h{\"o}here Komplikationsrate war mit einer schlechteren Nierenfunktion und h{\"o}heren Kosten assoziiert. Der Kostenmehraufwand ergab sich aus der Zunahme an ambulanten Interventionen sowie verl{\"a}ngerten bzw. zus{\"a}tzlichen station{\"a}ren Aufenthalten. In unserer Studie hatte die Gruppe mit der schlechtesten Nierenfunktion die meisten Komplikationen und verursachte so die h{\"o}chsten Kosten. Wir errechneten einen Gesamtkostenbetrag von 43.000€ im ersten Jahr nach Nierentransplantation pro Patient. 48 \% der Gesamtkosten entfielen dabei auf die DRG-Pauschale der Transplantation selbst, 28\% auf die immunsuppressive Therapie sowie 10 \% auf die Therapie und Prophylaxe von Infektionen. Somit lagen unsere Kosten f{\"u}r eine Nierentransplantation im ersten Jahr verglichen mit den Kosten f{\"u}r die H{\"a}modialyse in anderen, aktuellen Studien gleich oder h{\"o}her. Im Vergleich zu den Kosten der Peritonealdialyse anderer Studien waren sie durchgehend h{\"o}her. Die Kosten f{\"u}r einen transplantierten Patienten reduzierten sich laut Studien jedoch deutlich ab dem zweiten Jahr auf durchschnittlich 12.000€. Die Kosten einer H{\"a}modialyse beliefen sich je nach Studie auf 28.000-43.000 € pro Jahr. Eine Peritonealdialyse kostete ca. 25.000€. Damit ist die Transplantation mittel- und langfristig die g{\"u}nstigste Therapieform. Aus finanzieller Sicht sollten mehr dialysepflichtige Patienten mittels Peritonealdialyse behandelt und die Transplantationszahlen m{\"o}glichst gesteigert werden. Da die Anzahl an Nierentransplantationen von Risikopatienten weiter steigen wird, ist mit einer Zunahme von behandlungsbed{\"u}rftigen Komplikationen und nachfolgend mit einer Kostensteigerung zu rechnen. Zuk{\"u}nftig sollte versucht werden, Wartezeiten zu reduzieren, die Anzahl der Lebendspenden zu steigern und m{\"o}glichst Normalgewicht vor Transplantation zu erreichen. Um dem Kostenanstieg entgegenzuwirken, sollten Kosteneinsparungen durch Optimierung der immunsuppressiven Schemata und verst{\"a}rkten Einsatz von Generika realisiert werden. Auch eine bessere Infektionsprophylaxe sowie ein fr{\"u}hzeitiges Erkennen und Behandeln von manifesten Infektionen k{\"o}nnten die Kosten weiter reduzieren und die Transplantation {\"o}konomisch noch attraktiver werden lassen.},
  subject      = {Nierentransplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wick2013,
  author    = {Wick, Matthias Christian},
  title     = {Einfluss des Multidrug Resistance Protein-1 auf die vaskul{\"a}re Funktion im Modell des Streptozotocin-induzierten Diabetes der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-97473},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Vaskul{\"a}re Komplikationen wie Atherosklerose sind bei Diabetikern weit verbreitet. Eine erh{\"o}hte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies tr{\"a}gt zu einer Dysfunktion des Endothels bei Diabetes und hohen Glukosespiegeln bei. Glutathion (GSH) ist das h{\"a}ufigste zellul{\"a}re Thiol und stellt ein bedeutendens Antioxidans des menschlichen Organismus dar. Das Multidrug Resistance Protein 1 (MRP 1) ist im Endothel der Haupttransporter von oxidiertem GSH. Blockiert man MRP 1, so wird unter oxidativem Stress der intrazellul{\"a}re GSH-Spiegel erhalten. In dieser Arbeit wird der Einfluss von MRP 1 auf die endotheliale Funktion und Produktion reaktiver Sauerstoffspezies bei Diabetes und erh{\"o}hten Glukosespiegeln anhand von MRP 1-/- -M{\"a}usen und Wildtyp-FVB-Tieren untersucht. Acht Wochen nach Injektion von STZ wurde die endothelabh{\"a}ngige Vasorelaxation an den isolierten thorakalen Aorten bestimmt. Diabetische Wildtyp-Tiere wiesen eine signifikant verminderte endothelabh{\"a}ngige Vasorelaxation auf. In MRP 1-/- -Tieren hingegen kam es zu keiner Beeintr{\"a}chtigung der Endothelfunktion. Die endothelunabh{\"a}ngige Vasorelaxation war nicht signifikant unterschiedlich. STZ-induzierter Diabetes f{\"u}hrte zu einer signifikant erh{\"o}hten Produktion von Superoxidanionen sowie Wasserstoffperoxid in Wildtyp-Tieren. Diabetische MRP 1-/- -M{\"a}use hingegen zeigten keinen Anstieg der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Erh{\"o}hte Glukosekonzentrationen f{\"u}hrten in vitro in humanen aortalen Endothelzellen ebenso zur erh{\"o}hten Superoxidanion-Produktion. In Zellen, in denen MRP 1 mittels siRNA herunterreguliert war, zeigte sich keine Erh{\"o}hung von Superoxidanionen. In Wildtyp-M{\"a}usen f{\"u}hrte Diabetes zu einer Verminderung des vaskul{\"a}ren GSH-Spiegels, wohingegen bei MRP 1-/- -Tieren keine Ver{\"a}nderung auftrat. Diese Daten weisen auf die wichtige Rolle von MRP 1 bei der unter hohen Glukosekonzentrationen auftretenden endothelialen Dysfunktion hin. MRP 1 stellt somit einen neuen Ansatzpunkt in der Behandlung der durch Diabetes ausgel{\"o}sten vaskul{\"a}ren Dysfunktion dar.},
  subject      = {Endothelial dysfunction},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lang2013,
  author    = {Lang, Katharina},
  title     = {Selektive Aldosteronsynthaseinhibitoren in der funktionellen Bildgebung zur Differenzialdiagnose des Prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus - Entwicklung eines Testsystems und Evaluation geeigneter Substanzen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-108693},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {5 - 13\% aller Hypertoniker leiden an einem Prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus (PA), was diese Erkrankung zu der h{\"a}ufigsten Form sekund{\"a}rer Hypertonie macht. Die Subtypdifferenzierung dient der Unterscheidung zwischen unilateraler, operativ zu therapierender und bilateraler, medikament{\"o}s zu therapierender Form. Der diagnostische Goldstandard in der Subtypdifferenzierung, der selektive Nebennierenvenenkatheter, ist aufgrund seiner Limitationen immer wieder Gegenstand kontroverser Diskussionen. W{\"a}hrend CT- und MRT- Bildgebung einen fester Bestandteil der Stufendiagnostik des PA darstellen, hat die funktionelle Bildgebung, PET und SPECT, hierbei noch keinen festen Platz. In der bildgebenden Darstellung der Nebennieren allgemein gewinnen diese Verfahren, vor allem auf der Basis von Etomidat und seinen Derivaten, zunehmend an Bedeutung. Beipiele hierf{\"u}r sind 11C- Meto- bzw. 18F- FETO- PET und 123I- IMTO- SPECT. Relativ neu in der Entwicklung sind selektive Aldosteronsynthaseinhibitoren. Problematisch hierbei ist die 93\% Homologie in der Aminos{\"a}uresequenz von CYP11B1 und CYP11B2, der Aldosteronsynthase. Die dieser Arbeit zugrunde liegende Idee ist die Entwicklung eines funktionellen Bildgebungsverfahrens zur Differenzialdiagnose des PA auf der Basis fluorierter und iodierter Aldosteronsynthasenhibitoren. Mittels Realtime- PCR konnte gezeigt werden, dass die {\"U}berexpression von CYP11B2 in aldosteronproduzierenden Tumoren dieses Enzym zu einem geeigneten Ansatzpunkt f{\"u}r radioaktiv markierte Tracer macht. Zur Evaluation geeigneter Substanzen wurde daher eine, humanes CYP11B1 bzw. CYP11B2 stabil exprimierende Zelllinie auf Basis der murinen Y1- Nebennierenrindenkarzinom- Zellen, entwickelt. Dies gelang durch Klonierung der humanen Enzyme in den pcDNA3.1zeo(+)- Vektor und anschließende Transfektion mit Lipofectamine. Zur weiteren Substanztestung wurde jeweils der Klon mit hoher Expression der CYP11B Enzyme auf mRNA- und Proteinebene bei gleichzeitig h{\"o}chster Hormonkonzentration im Zellkultur{\"u}berstand ausgew{\"a}hlt. Inkubation dieser Zelllinien mit den CYP11B- Inhibitoren Etomidat und Metomidat erbrachte IC50- Werte im nanomolekularen Bereich. In dem Testsystem stellte sich das fluorierte Naphthenylpyridin- Derivat 5.1 als potentester und zugleich sehr selektiver Inhibitor von CYP11B2 heraus, der erst ab einer Zehnerpotenz {\"u}ber der ermittelten IC50 einen signifikanten antiproliferativen Effekt auf NCI- H295 Zellen aus{\"u}bte. Die stabil transfizierten Y1-CYP11B Zellen stellten sich als geeignetes Testsystem zur Evaluation von Potenz und Selektivit{\"a}t der Aldosteronsynthase- Inhibitoren heraus. Mit der Substanz 5.1 konnte bereits ein potenter und selektiver Inhibitor von CYP11B2 entwickelt werden. Der IC50- Wert f{\"u}r die Inhibition von CYP11B2 lag f{\"u}r diese Substanz aber noch etwa um den Faktor 100 h{\"o}her als f{\"u}r die Referenzsubstanz Etomidat, so dass die Entwicklung und Testung weiterer Inhibitoren folgen muss, bis eine geeignete Substanz f{\"u}r die funktionale Bildgebung zur Differenzialdiagnose des PA gefunden ist.},
  subject      = {Diagnostik / Bildgebendes Verfahren},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Guentner2013,
  author    = {G{\"u}ntner, Stephan Matthias},
  title     = {Effekte von Komorbidit{\"a}t und Pharmakotherapie auf die Langzeitprognose chronisch herzinsuffizienter Patienten - eine prospektive Kohortenstudie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-90515},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die chronische Herzinsuffizienz ist eine der f{\"u}hrenden Ursachen f{\"u}r Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t in den industrialisierten Nationen. Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung des h{\"o}heren Lebensalters, ist h{\"a}ufig assoziiert mit komorbiden Faktoren und stellt in Deutschland mittlerweile die h{\"a}ufigste Hauptdiagnose krankheitsbedingter station{\"a}rer Krankenhausaufenthalte dar. Herzinsuffizienz ist damit einer der wesentlichen kostentreibenden Faktoren unseres Gesundheitssystems. Neben allgemeinen nicht-medikament{\"o}sen Behandlungsempfehlungen und chirurgischen Therapien f{\"u}r Patienten im Endstadium der Erkrankung gibt es pharmakotherapeutische Leitlinien, die sich auf eine solide Evidenzbasis st{\"u}tzen. Die aktuellen Behandlungsleitlinien basieren jedoch gr{\"o}ßtenteils auf großen randomisierten kontrollierten Studien, in denen h{\"a}ufig wichtige Patientengruppen aufgrund von Alter, Geschlecht, Komorbidit{\"a}ten oder erhaltener linksventrikul{\"a}rer Ejektionsfraktion ausgeschlossen waren. Dies wird jedoch der ausgepr{\"a}gten Heterogenit{\"a}t chronisch herzinsuffizienter Patienten im klinischen Alltag nur bedingt gerecht. Zudem ist die medikament{\"o}se Therapie oft komplex und erfordert eine h{\"a}ufige Anpassung an die individuellen Begleiterkrankungen des Patienten sowie wiederholte Anpassungen der Dosis (Auftitration). Die Umsetzung dieser Therapieleitlinien und die damit zu erzielenden prognostischen Effekte in der deutschen Bev{\"o}lkerung sind bislang schlecht beschrieben. Insbesondere ist unklar, inwieweit die Ergebnisse der großen, randomisierten kontrollierten Studien auf die Allgemeinbev{\"o}lkerung {\"u}bertragbar sind. In der vorliegenden Arbeit wurde eine dem Praxisalltag vergleichbare Kohorte konsekutiver chronisch herzinsuffizienter Patienten (n=1054) mit eingeschr{\"a}nkter bzw. erhaltener linksventrikul{\"a}rer Pumpfunktion rekrutiert und {\"u}ber im Mittel f{\"u}nf Jahre nachverfolgt. Im Mittelpunkt stand die Frage, welche Faktoren ausschlaggebend daf{\"u}r sind, dass ein chronisch herzinsuffizienter Patient eine leitliniengerechte Pharmakotherapie (Korrelate einer besseren Leitlinientreue) bzw. eine h{\"o}here Dosierung der Medikation (Korrelate einer optimierten Pharmakotherapie) erh{\"a}lt. Zudem sollten diejenigen Faktoren herausgearbeitet werden, die das Langzeit{\"u}berleben chronisch herzinsuffizienter Patienten beeinflussen. Hier sollte insbesondere auch die Frage untersucht werden, in welchem Ausmaß eine h{\"o}herqualitative Pharmakotherapie die Prognose beeinflussen kann. Als Arbeitshypothese wurde definiert, dass eine bessere Leitlinientreue bzw. eine optimierte Pharmakotherapie die Langzeitprognose chronisch herzinsuffizienter Patienten positiv beeinflusst. Dabei wurde zus{\"a}tzlich angenommen, dass die zu Studienbeginn erfassten Risikofaktoren sowohl die Auswahl der Arzneimittel als auch die H{\"o}he der Dosierungen beeinflussen. Anhand des INH-Register Kollektivs konnte gezeigt werden, dass die Leitlinien der Europ{\"a}ischen Gesellschaft f{\"u}r Kardiologie zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz auch auf das Alltagskollektiv des INH-Registers {\"u}bertragbar sind und sich dabei positiv auf die Prognose dieser Patienten auswirken. Dies ist insbesondere deshalb wichtig, da sich die Leitlinien gr{\"o}ßtenteils auf randomisiert-kontrollierte Studien st{\"u}tzen, in denen bestimmte Patientengruppen - u.a. alte Patienten, Frauen und Patienten mit erhaltener linksventrikul{\"a}rer Funktion - ausgeschlossen wurden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass eben diese Patientengruppen bei der Therapie „benachteiligt" werden. Einen h{\"o}heren Grad an leitliniengerechter Pharmakotherapie und/oder h{\"o}here Dosierungen der Herzinsuffizienzmedikamente erhalten demnach j{\"u}ngere Patienten, M{\"a}nner und Patienten im niedrigeren NYHA-Stadium. Diese Erkenntnisse k{\"o}nnen in Zukunft als m{\"o}glicher Ansatzpunkt zur Verbesserung der Versorgungssituation chronisch herzinsuffizienter Patienten dienen, wodurch sich perspektivisch die Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t dieser Patienten weiter senken ließe. Die Daten des INH-Registers untermauerten den {\"U}berlebensvorteil von chronisch herzinsuffizienten Patienten, die mit einem Betablocker, ACE-Hemmer/ARB und/oder Aldosteronantagonisten behandelt wurden bzw. denen ein h{\"o}herer Grad an leitliniengerechter Pharmakotherapie zuteilwurde. Im Gegensatz dazu konnte der Zusammenhang zwischen der Dosierung der Herzinsuffizienzmedikamente und der Prognose der Patienten am Beispiel einer Therapie mit Betablockern bzw. ACE-Hemmern/ARBs nur eingeschr{\"a}nkt aufgezeigt werden. Einen prognostischen Vorteil hatten hierbei lediglich Patienten mit einer hohen Dosis an ACE-Hemmer und einer LVEF <45\%, wobei nach Gewichtsadaptation kein signifikanter Unterschied mehr nachweisbar war. Hinsichtlich der Gabe eines Betablockers weisen die Analysen auf einen prognostischen Vorteil einer solchen Therapie hin, w{\"a}hrend die Dosierung bzw. das Erreichen der Zieldosis von nachrangiger Bedeutung zu sein scheint. Vielmehr scheint es sinnvoll zu sein, sich bei der Betablockertherapie an der Herzfrequenz der Patienten zu orientieren, die einen guten Pr{\"a}diktor f{\"u}r die Prognose darstellt. Prim{\"a}res Ziel muss es demnach in jedem Fall sein, dass der chronisch herzinsuffiziente Patient die jeweilige Substanzklasse erh{\"a}lt, wenn sie nach Leitlinien indiziert ist. Die Dosissteigerung sollte dann nicht forciert nach festen Schemata erfolgen, sondern angepasst an das individuelle Patientenprofil. Ver{\"a}nderungen von Herzfrequenz, Blutdruck und Laborparametern m{\"u}ssen hierzu repetitiv erfasst und in die Behandlungsstrategie eingebunden werden. Nach 5 Jahren waren im Register 57\% der Patienten verstorben, wobei v.a. kardiovaskul{\"a}re Ereignisse aber auch der pl{\"o}tzliche Herztod als Todesursachen dominierten. Wenngleich sich hier ein deutlicher Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung (NYHA-Stadium) best{\"a}tigte, verdeutlichen diese Daten den nach wie vor schwerwiegenden („malignen") Verlauf der chronischen Herzinsuffizienz. Gleichzeitig sind die Daten auch Ansporn, die Pharmakotherapie unter Alltagsbedingungen so zu optimieren, wie es sonst nur unter den Bedingungen klinisch-kontrollierter Studien m{\"o}glich ist. Die Daten der vorliegenden Arbeit legen nahe, dass allein durch die bestm{\"o}gliche Anpassung der „konventionellen medikament{\"o}sen Therapie" sich bereits ein erheblicher prognostischer Nutzen f{\"u}r den einzelnen Patienten aber auch f{\"u}r die Bev{\"o}lkerung und das Gesundheitssystem materialisieren ließe. K{\"u}nftig m{\"u}ssen demnach verst{\"a}rkte Anstrengungen darauf gerichtet werden, diese Therapie-Optimierung fl{\"a}chendeckend und nachhaltig umzusetzen. Studienkollektive wie das INH-Register sind dabei geeignete Instrumente der Versorgungsforschung, die langfristig auch direkt zur Verbesserung der Versorgungssituation der Patienten beitragen.},
  subject      = {Chronische Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hittler2013,
  author    = {Hittler, Friederike Hel{\´e}ne},
  title     = {Chemokinrezeptorexpression auf humanen Monozyten vor und nach perkutaner Koronarangiographie mit Stentimplantation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-107731},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die Koronare Herzkrankheit (KHK) z{\"a}hlt zu den h{\"a}ufigsten Todesursachen in Deutschland und weltweit. Die Atherosklerose der Herzkranzgef{\"a}ße gilt als pathophysiologisches Korrelat der KHK. Die manifeste KHK geht mit Myokardhypoxie einher, persistierende Myokardhypoxie resultiert im Myokardinfarkt. Atherosklerose ist ein multifaktorieller, sich selbst verst{\"a}rkender Inflammationsprozess, an dem multiple Zellen und Molek{\"u}le beteiligt sind. Hierzu z{\"a}hlen zum Beispiel das monozyt{\"a}r-phagozyt{\"a}re System (MPS) und Chemokine sowie Chemokinrezeptoren. Auch im Regenerationsprozess nach Myokardinfarkt spielt die MPS-Chemokinrezeptor-Interaktion eine bedeutsame Rolle. Die perkutane Koronarintervention mit Stentimplantation (PCI) hat sich als geeignete Behandlungsm{\"o}glichkeit der manifesten KHK etabliert. H{\"a}ufigste Komplikationsfolge der Implantation von Bare-Metal-Stents stellt die In-Stent-Restenose aufgrund einer {\"u}berschießenden Inflammationsreaktion dar. Konsekutiv entwickelte Drug-Eluting-Stents sondern Immunmodulatoren zu Eind{\"a}mmung der Inflammationsreaktion ab. Dadurch kommt es auch zu Eind{\"a}mmung der gewollten Reendothelialisierung des Stents mit Zunahme gef{\"u}rchteter Stent-Thrombosen. Ideal w{\"a}re demnach eine selektivere Hemmung der Inflammationsreaktion, die die gew{\"u}nschte Reendothelialisierung nicht beeintr{\"a}chtigt. Hierzu m{\"u}ssen die molekularbiologischen Zusammenh{\"a}nge am Gef{\"a}ßbett nach Stenting beleuchtet werden. In der vorliegenden Arbeit wurde das Expressionsverhalten der Chemokinrezeptoren CXCR4, CX3CR1 und CCR2 auf Monozyten vor und nach PCI im humanen Modell untersucht, alle untersuchten Probanden litten an Atherosklerose, circa die H{\"a}lfte hatte bereits vormalig einen Myokardinfarkt erlitten. 24 Stunden nach Stenting zeigte sich eine signifikant geringere CXCR4-Expression und Positivit{\"a}t auf Monozyten der Gesamtpopulation. Dies ist vermutlich Korrelat einer Achsenaktivierung mittels CXCR4-typischer Rezeptorinternalisierung und mittels Abwanderung CXCR4-positiver Monozyten ins Gef{\"a}ßbett und spricht f{\"u}r eine grundlegende Rolle der CXCR4-MPS-Interaktion nach PCI. Patienten, die bereits einen Myokardinfarkt erlitten hatten, konnten eine signifikant niedrigere CXCR4-Expression auf Monozyten aufweisen als die Vergleichsgruppe. Weiterhin zeigten Patienten mit pectangin{\"o}sen Beschwerden einen signifikant h{\"o}heren Rezeptorverlust an der Oberfl{\"a}che der Monozyten nach Stenting. Dies deutet auf eine grundlegende Rolle der CXCR4-MPS-Interaktion bei Myokardhypoxie hin und liefert einen Einblick in das komplexe Geschehen der Infarktheilung und Hypoxiekompensation. Hypothetisch denkbar w{\"a}re eine protektive Rolle der CXCR4-Achse nach Isch{\"a}mie, mit Hypoxie-vermittelter Pr{\"a}konditionierung humaner Monozyten nach stattgehabtem Myokardinfarkt und konsekutiv basal gesteigerter CXCR4-Expression, die nach erneutem Hypoxie-Ereignis einen schnelleren Zugriff auf CXCR4-vermittelte, protektive Signalwege erlauben k{\"o}nnte. Patienten, die sich bereits vormals einem Stenting unterzogen hatten, konnten eine signifikant niedrigere CX3CR1-Expression auf Monozyten aufweisen. Dies steht in Kongruenz mit Ergebnissen von Tierstudien, die eine grundlegende Rolle von CX3CR1 im chronischen Monozytenrecruitment nach Gef{\"a}ßverletzung beschrieben hatten. F{\"u}r CCR2 ergaben sich keine relevanten Ergebnisse. Die Rolle der Interaktion der Chemokinrezeptoren CXCR4, CX3CR1 und CCR2 mit humanen Monozyten in Neointimagenese, Atherosklerose und Myokardheilung nach Infarkt ist nicht eindeutig beschrieben und wird zum Teil kontrovers diskutiert. Unsere Studie liefert interessante neue Erkenntnisse bez{\"u}glich der Beteiligung der untersuchten Rezeptoren und dem MPS bei den beschriebenen pathogenetischen Prozessen. Die erstmalig beschriebene CXCR4-MPS-Interaktion nach Stenting sowie die Hinweise auf eine Beteiligung von CX3CR1 im chronischen Monozytenrecruitment der humanen Neointimagenese liefern einen interessanten Anhaltspunkt f{\"u}r die Entwicklung neuer, selektiver Antagonisten im Kampf gegen die In-Stent-Restenose.},
  subject      = {Monozyten},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fey2013,
  author    = {Fey, Holger},
  title     = {Effekte von Paricalcitol auf Inflammation und Kalzifikationsregulation bei H{\"a}modialysepatienten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-98930},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die Mortalit{\"a}t bei Dialysepatienten ist bedeutend h{\"o}her als in der Allgemeinbev{\"o}lkerung. Hauptgrund ist eine deutlich erh{\"o}hte kardiovaskul{\"a}re Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t. Als wichtige Ursachen hierf{\"u}r gelten bei Dialysepatienten unter anderem das vermehrte Auftreten systemischer Inflammation und die St{\"o}rung des Kalzium-Phosphathaushaltes, welche mit vermehrter vaskul{\"a}rer Kalzifikation einhergeht. Da große Beobachtungsstudien darauf hinweisen, dass aktive Vitamin D-Therapie mit einem {\"U}berlebensvorteil f{\"u}r Dialysepatienten assoziiert ist, besteht die Hypothese, dass Paricalcitol antiinflammatorische und verkalkungsinhibitorische Effekte haben k{\"o}nnte. In dieser vorliegenden multizentrischen, doppelverblindeten, prospektiven und Placebo-kontrollierten Crossover-Studie wurden 43 H{\"a}modialysepatienten eingeschlossen, randomisiert und zwei Behandlungssequenzen zugeordnet. In der einen Behandlungssequenz erfolgte zun{\"a}chst eine 12-w{\"o}chige Behandlung mit Paricalcitol (Startdosis 2 μg/Tag) und nach einer 4-w{\"o}chigen Washout- Phase eine 12-w{\"o}chige Behandlung mit Placebo. In der anderen Behandlungssequenz erfolgte nach gleichem Modus zun{\"a}chst eine Behandlung mit Placebo und dann eine Behandlung mit Paricalcitol. Die Adjustierung der Dosis der Studienmedikation erfolgte entsprechend der Werte f{\"u}r Kalzium, Phosphat und PTH intakt. Zur Untersuchung der Hypothese wurden Zielparameter f{\"u}r Inflammation (hsCRP, Hepcidin) und Kalzifikation (Fetuin A , t-ucMGP, FGF-23) in regelm{\"a}ßigen Intervallen gemessen. Als prim{\"a}rer Endpunkt wurden die 30\%-ige Senkung des hsCRP-Levels und 20\%-ige Steigerung der Fetuin A-Serumwerte definiert. Sekund{\"a}re Endpunkte waren Ver{\"a}nderungen der Serumkonzentrationen von Hepcidin, FGF-23 und t- ucMGP. Insgesamt wurde die Studie von 25 Patienten protokollgem{\"a}ß beendet. Bez{\"u}glich der prim{\"a}ren Zielparameter zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der Behandlung mit Paricalcitol und Placebo. Es konnte lediglich bei hsCRP ein leichter Trend zu niedrigeren Werten unter Paricalcitolbehandlung registriert werden. Bei den sekund{\"a}ren Zielparametern zeigte sich eine Borderline-Signifikanz (p = 0,051) hinsichtlich h{\"o}herer FGF-23- Werte unter Paricalcitol. Bei Hepcidin und t-ucMGP konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Behandlung mit Paricalcitol und Placebo verzeichnet werden. In der vorliegenden Studie konnten die prim{\"a}ren Endpunkte unter Paricalcitoltherapie somit nicht erreicht werden. Die Expression von Fetuin A wird von Paricalcitol wahrscheinlich nicht beeinflusst. M{\"o}glicherweise existiert aber ein leichter antiinflammatorischer Effekt, der eine Senkung der hsCRP- Serumwerte bedingen k{\"o}nnte. Des Weiteren steigert Paricalcitol die Expression von FGF-23, w{\"a}hrend die von Hepcidin und t-ucMGP unbeeinflusst zu sein scheint.},
  subject      = {Inflammation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Witz2013,
  author    = {Witz, Eva-Katharina},
  title     = {Verbesserung des linksventrikul{\"a}ren Remodelings durch Inhibition des Transkriptionsfaktors Nuclear Factor kappa B (NF-κB) in Makrophagen und Granulozyten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-103828},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Nach einem Myokardinfarkt werden ventrikul{\"a}res Remodeling und myokardiale Funktion unter anderem durch die ablaufenden Reaktionen des angeborenen Immunsystems beeinflusst. Von zentraler Bedeutung f{\"u}r die Regulation dieser Immunreaktion ist der Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B. Tiere, bei denen NF-κB durch das Fehlen seiner Untereinheit p50 global inaktiv ist, wei- sen einen Schutz vor linksventrikul{\"a}rem Remodeling auf. Bisher ist jedoch un- klar, welche Zellen f{\"u}r diesen protektiven Effekt verantwortlich sind. Vorange- gangene Studien konnten zeigen, dass die Protektion nicht auf die fehlende NF- κB Aktivierung in Kardiomyozyten zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Aus Isch{\"a}mie- Reperfusions-Experimenten an NF-κB-defizienten Tieren ergaben sich Hinwei- se, dass v.a. die Hemmung von NF-κB in Entz{\"u}ndungszellen die protektiven Effekte vermittelt. Durch Kreuzung von LysMCre- mit lox-IKKβ-Tieren erzeugten wir Tiere, denen makrophagenspezifisch IκB-Kinase β (IKKβ) fehlt. IKK deaktiviert den Inhibitor von NF-κB und ist somit essentiell f{\"u}r eine NF-κB-Aktivierung. Als Modell der Herzinsuffizienz diente der chronische Myokardinfarkt. Die Nachbeobachtung erfolgte {\"u}ber 56 Tage. Die Knockout-Tiere (KO) hatten im Vergleich zu den Wildtyp-Tiere (WT) eine signifikant bessere {\"U}berlebensrate (KO vs. WT, 100\% vs. 49\%, p < 0,01). Pr{\"a}operativ sowie postoperativ an den Tagen 1, 21 und 56 wurden transthora- kale Echokardiographien durchgef{\"u}hrt. Bei gleicher Infarktgr{\"o}ße zeigten die KO-Tiere eine deutlich geringere linksventrikul{\"a}re Dilatation. Es konnte moleku- larbiologisch keine Reduktion der humoralen Entz{\"u}ndungsreaktion nachgewie- sen werden, ebenso blieb das Entz{\"u}ndungszellinfiltrat immunhistochemisch unver{\"a}ndert. Auch bez{\"u}glich Apoptoserate und Neovaskularisation zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Allerdings zeigten die LysM-IKKβ-KO-Tiere 56 Tage nach Myokardinfarkt einen deutlich erh{\"o}hten septalen Kollagen- gehalt als Hinweis auf ein ver{\"a}ndertes extrazellul{\"a}res Remodeling. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die protektiven Effek- te der globalen NF-κB-Hemmung durch die fehlende NF-κB-Aktivierung in Ma- krophagen und Granulozyten, nicht aber in Kardiomyozyten vermittelt wurden. Die durch die makrophagenspezifische NF-κB-Hemmung vermittelten Ver{\"a}nde- rungen im Remodeling der extrazellul{\"a}ren Matrix f{\"u}hren zu einer Verbesserung der {\"U}berlebensrate, besseren funktionellen Ergebnissen und einem insgesamt verminderten linksventrikul{\"a}ren Remodeling nach Myokardinfarkt.},
  subject      = {Remodeling},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hundertmark2013,
  author    = {Hundertmark, Moritz Jens},
  title     = {Die Bedeutung des Eya4-Signalweges f{\"u}r die Entstehung und Entwicklung von Herzkrankheiten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-102257},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Diese Arbeit untersucht die Relevanz des Transkriptionskofaktors Eya4 in der Entstehung und Entwicklung von Herzkrankheiten. Hierzu wurde, neben adenoviralen Transfektionsarbeiten in neonatalen Rattenkardiomyozyten, ein transgenes Mausmodell etabliert, wodurch die Identifikation von Downstreamtargets des Transkriptionskofaktors Eya4 im Sinne eines Signalweges erm{\"o}glicht wurde. Der Transkriptionskofaktor Eya4 wirkt als Suppressor des cyclinabh{\"a}ngigen Kinaseinhibitors p27, w{\"a}hrend die trunkierende Mutante des wildtypischen Proteins (E193) die Suppression auf p27 aufhebt.Ph{\"a}notypisch entwickeln E193-{\"u}berexprimierende M{\"a}use eine altersabh{\"a}ngig einsetzende DCM w{\"a}hrend die Eya4-{\"u}berexprimierenden Tiere eine konzentrische Myokardhypertrophie entwickeln.},
  subject      = {Eya4},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Loebbert2013,
  author    = {L{\"o}bbert, Anne-Katrin},
  title     = {F{\"u}hrt VIRTUAL-REALITY-Simulationstraining zur Stressreduktion bei angehenden interventionellen Kardiologen? : eine stratifiziert randomisierte Studie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-99978},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die Simulationstechnologie in der Medizin hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. In der Zwischenzeit gibt es auch f{\"u}r Herzkatheteruntersuchungen und -interventionen „Virtual reality" Simulatoren, die ein realistisches Training von Kathetereingriffen erlauben. Nicht gekl{\"a}rt ist bislang, ob Simulationstraining das Stressniveau des Untersuchers reduzieren kann. Im Rahmen dieser Studie wurde zur Beantwortung der genannten Fragestellung der Effekt von Virtual-Reality-Training auf das Stressniveau von Anf{\"a}ngern in der interventionellen Kardiologie untersucht. Hierzu wurde eine randomisiert-stratifizierte Studie bei 33 Anf{\"a}ngern in der interventionellen Kardiologie durchgef{\"u}hrt. Die Probanden wurden in eine Kontroll- und Simulationsgruppe aufgeteilt. Die Simulationsgruppe erhielt ein achtst{\"u}ndiges intensives Training an verschiedenen Simulatoren, w{\"a}hrend die Kontrollgruppe kein Simulationstraining, sondern lediglich eine theoretische Wissensvermittlung erhielt. Alle Teilnehmer mussten unter realit{\"a}tsnahen Umst{\"a}nden im Herzkatheterlabor der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg innerhalb von 30 Minuten eine PCI an einem pulsatilen Herzkreislaufmodell durchf{\"u}hren. Die Probanden dokumentierten vor und nach der Pr{\"a}- und Postevaluation ihr aktuelles „Befinden" anhand eines psychologi-schen Fragebogens PANAS. Ebenso wurden die Probanden hinsichtlich ihrer manuellen F{\"a}higkeiten nach einem strukturierten Evaluationsbogen von einem interventionell t{\"a}tigen Kardiologen bewertet Die Ergebnisse zeigten initial f{\"u}r die Parameter „aktiv, interessiert, freudig erregt, stark, angeregt, stolz, begeistert, wach, entschlossen und aufmerksam" des Fragebogens PANAS keinen gruppenspezifischen Unterschied. Nach einem achtst{\"u}ndigen Simulationstraining gab die Simulationsgruppe eine signifikante Reduktion des Stressniveaus im Vergleich zur Kontrollgruppe an. Die aktuelle Studie zeigte, dass das Training an den Virtual Reality Simulatoren die herk{\"o}mmliche Ausbildung in effektiver Weise erg{\"a}nzen kann. Weitere Studien mit einer gr{\"o}ßeren und zugleich homogeneren Stichprobengr{\"o}ße sind n{\"o}tig, um die genannten Hypothesen zu best{\"a}tigen.},
  subject      = {Simulator},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schlereth2013,
  author    = {Schlereth, Florian},
  title     = {Expression of the DHEA/DHEAS-Shuttle in cell lines and foetal tissue of human liver, adrenal and cartilage},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-102068},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {DHEA is a precursor for the male and female sex hormones testosterone and estradiol, which are mainly secreted from the testes and the ovary, respectively. In addition, epidemiological studies showed that low serum levels of DHEA and DHEAS correlate with the incidence of autoimmune disease, cancer and cardiovascular disease. In vitro, DHEA and DHEAS influenced glucose metabolism in a favourable manner. However, positive effects of DHEA substitution were only significant adrenal insufficiency in women. Steroid sulphotransferase 2A1 (SULT2A1) is the responsible enzyme for sulphonation of DHEA to DHEAS which is thought to be the inactive form of DHEA. In this role, SULT2A1 acts as a central regulator of steroid synthesis because sulphonation of DHEA withdraws the substrate for further downstream conversion. Another essential cofactor for sulphonation is PAPS, which is produced by the enzyme PAPS synthase (PAPSS) from ATP and anorganic sulphate. PAPSS exists in the different isoforms PAPSS1 and PAPSS2 and splice variants PAPSS2a and PAPSS2b. Changes in PAPSS activity are thought to influence sulphonation of DHEA significantly. However, neither regulation of PAPSS nor its influence on SULT2A1 have been investigated in human cell lines or humans. The main goal of this thesis was to analyze the enzyme expression of the DHEA/DHEA shuttle, i.e. mRNA and protein of SULT2A1, PAPSS1 and PAPSS2, in various human cell lines. Furthermore, I investigated which cell line could serve as a suitable model for further research regarding regulation of SULT2A1, PAPSS1 and PAPSS2. Here, I could show that the enzymes of the DHEA/DHEAS shuttle were expressed in the human adrenal cell line NCI-h295R as both mRNA and protein. In enzyme assays, I was able to prove conversion of DHEA to DHEAS as well as to different other steroids. However, applying Trilostane, a potent inhibitor of CYP3B, effectively directed conversion of DHEA to DHEAS. Using these findings, future experiments can investigate for example the influence of certain cytokines or endocrine disruptors on expression and activity of PAPSS1/2 and on sulphonation of DHEA. In particular, the relatively equal expression of PAPSS1 and PAPSS2 will enable us to do knock down experiments with siRNA to elucidate how the activity of one enzyme changes when the other one fails. Sulphonation of DHEA by SULT2A1 is thought to happen in the cytoplasm or more precisely in the Golgi apparatus. However, experiments in transfected cells have shown both a cytoplasmatic and a nuclear localisation when both enzymes were expressed at the same time. Immunocytochemistry revealed the same results in the adrenal cell line NCI-h295R, where both enzymes were expressed strongly in the nucleus. The physiological role is not clear and requires further research. Presumably, sulphate is activated in the nucleus. However, one could also speculate that a shift of PAPSS to the nucleus could generate a reservoir, which can be activated by re-localisation to the cytoplasm when more PAPS is needed. Expression of SULT2A1 in some foetal tissues has been investigated earlier. Whilst in adult human cartilage PAPSS1 is predominant, in newly born hamsters PAPSS2 is more abundantly expressed. The expression of PAPSS isoforms in highly sulphonating tissue has not been investigated in humans, so far. This work demonstrated a differential expression of SULT2A1, PAPSS1 and PAPSS2 in adult and foetal liver, adrenal and foetal cartilage tissue. In adult and foetal adrenal expression was similar. However, foetal and adult liver differed in the expression of SULT2A1, which was expressed much more in adult tissue. Most importantly, in foetal cartilage there was only a low expression of SULT2A1 and PAPS seems to mostly provided by PAPSS1, which was considerably higher expressed in cartilage than in other tissues. In contrast, PAPSS2 was mainly expressed in adult and foetal adrenal. Additionally, we reported a case of a female patient who had been investigated for hyperandrogenism. Two mutations in the PAPSS2 gene had led to massively reduced serum levels of DHEAS. One heterozygous mutation in the domain of the APS kinase of the PAPSS2 protein leads to substitution of one amino acid at position 48 (T48R). In vitro experiments showed a residual activity of 6\% for this mutation. A second mutation in the ATP sulphurylase domain of PAPSS2 was found. The introduction of thymidine instead of cytidine leads to a stop codon, which is presumed to truncate the protein at position 329 (R329X). In vitro, no residual activity was seen for this mutation. The lack of PAPS reduces sulphonation of DHEA but also sulphonation of proteoglycanes, which leads to skeletal abnormalities. The abundance of DHEA enables massive downstream conversion to androgens leading to clinical features of hyperandrogenism. Regarding the bone abnormalities, it is interesting and surprising that activity of PAPSS1 compensated to a great extent in cartilage but was not able to keep up a more considerable sulphonation of DHEA. Possibly, the subcellular localisation might play a role in this scenario.},
  subject      = {Dehydroepiandrosteron},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Michalska2013,
  author    = {Michalska, Marta},
  title     = {Molecular Imaging of atherosclerosis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73243},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Atherosklerose ist eine aktive und progressive Erkrankung, bei der vaskul{\"a}re Adh{\"a}sionsmolek{\"u}le wie VCAM-1 eine entscheidende Rolle durch Steuerung der Rekrutierung von Immunzellen in den fr{\"u}hen und fortgeschrittenen Plaques spielen. Ein zielgerichteter Einsatz von VCAM-1-Molek{\"u}len mit spezifischen Kontrastmitteln ist daher eine M{\"o}glichkeit, die VCAM-1-Expression zu kontrollieren, Plaquewachstum ab einem fr{\"u}hen Zeitpunkt zu visualisieren und eine fr{\"u}he Pr{\"a}vention von Atherosklerose vor Beginn der Thrombusbildung zu etablieren. Des Weiteren bietet die nichtinvasive Magnetresonanz (MR)-Bildgebung den Vorteil der Kombination molekularer und morphologischer Daten. Sie erm{\"o}glicht, mithilfe von entwickelten VCAM-1-markierten Eisenoxidpartikeln, den spezifischen Nachweis entz{\"u}ndlicher Prozesse w{\"a}hrend der Atherosklerose. Diese Arbeit belegt, dass mit dem VCAM-1-Konzept eine vielversprechende Herangehensweise gefunden wurde und dass das, mit spezifischen superparamagnetischen Eisenoxid (USPIO) konjugierte VCAM-1-Peptid, gegen{\"u}ber unspezifischer USPIOs ein erh{\"o}htes Potenzial bei der Untersuchung der Atherosklerose in sich tr{\"a}gt. Im ersten Teil der Arbeit konnte im Mausmodell gezeigt werden, dass gerade das VCAM-1-Molek{\"u}l ein sinnvoller Ansatzpunkt zur Darstellung und Bildgebung von Atherosklerose ist, da in der fr{\"u}hen Phase der Entz{\"u}ndung die vaskul{\"a}ren Zelladh{\"a}sionsmolek{\"u}le {\"u}berexprimiert und auch kontinuierlich, w{\"a}hrend der fortschreitenden Plaquebildung, hochreguliert werden. Weiterhin beschreibt diese Arbeit die Funktionst{\"u}chtigkeit und das Verm{\"o}gen des neu gestalteten USPIO Kontrastmittels mit dem zyklischen Peptid, in seiner Spezialisierung auf die VCAM-1 Erkennung. Experimentelle Studien mit ultra-Hochfeld-MRT erm{\"o}glichten weitere ex vivo und in vivo Nachweise der eingesetzten USPIO-VCAM-1-Partikel innerhalb der Region um die Aortenwurzel in fr{\"u}hen und fortgeschrittenen atherosklerotischen Plaques von 12 und 30 Wochen alten Apolipoprotein E-defizienten (ApoE-/-) M{\"a}usen. Mit ihrer Kombination aus Histologie und Elektronenmikroskopie zeigt diese Studie zum ersten Mal die Verteilung von VCAM-1-markierten USPIO Partikeln nicht nur in luminalem Bereich der Plaques, sondern auch in tieferen Bereichen der medialen Muskelzellen. Dieser spezifische und sensitive Nachweis der fr{\"u}hen und fortgeschrittenen Stadien der Plaquebildung bringt auf molekularer Ebene neue M{\"o}glichkeiten zur Fr{\"u}herkennung von atherosklerotischen Plaques vor dem Entstehen von 8 Rupturen. Im Gegensatz zum USPIO-VCAM-1-Kontrastmittel scheiterten unspezifische USPIO Partikel an der Identifikation fr{\"u}her Plaqueformen und begrenzten die Visualisierung von Atherosklerose auf fortgeschrittene Stadien in ApoE-/- M{\"a}usen.},
  subject      = {VCAM},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Wiemer2013,
  author    = {Wiemer, Laura Elisa},
  title     = {In-vitro-Untersuchungen zur molekularen Wirkung von Mitotane beim Nebennierenrindenkarzinom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-94526},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Das Nebennierenrindenkarzinom ist eine hochmaligne Erkrankung und hat eine schlechte Prognose. Mitotane ist bis heute die einzige hierf{\"u}r zugelassene Therapie. Um die molekularen Mechanismen der Mitotanetherapie besser zu verstehen, wurde die Nebennierenkarzinom-Zelllinie NCI-H295 mit unterschiedlichen Konzentrationen von Mitotane inkubiert und die Wirkung auf mehreren Ebenen untersucht. Dabei kam der Untersuchung der Steroidogenese und apoptotischer Vorg{\"a}nge ein besonderer Fokus zu. In den Hormonanalysen via Immunoassay zeigte sich eine zeit- und konzentrationsabh{\"a}ngige Hemmung der adrenalen Steroidsekretion. So kam es unter 24-st{\"u}ndiger Inkubation mit 100µM Mitotane zu einer Reduktion der Cortisolsekretion um 89\%. Diese Hormonsuppression geht einher mit einer Herabregulation von steroidogenen Enzymen in den durchgef{\"u}hrten Microarray-basierten Genexpressionsanalysen. So konnte gezeigt werden, dass vor allem Steroidbiosynthese-Enzyme der Zona fasciculata und reticularis betroffen sind. Als weitere wichtige Gene im Zusammenhang mit der Beeinflussung des Steroidhaushalts unter Mitotanetherapie konnten SQLE, LDLR, SCD, SREBF1 und ABCG1 identifiziert werden. Gleichzeitig konnte durch Durchflusszytometrie und Zelltod-ELISA die proapoptotische Wirkung von Mitotane gezeigt werden (FACS: 100µM Mitotane, 24 Stunden; Zunahme der Apoptose um den Faktor 2,13). Dies best{\"a}tigte sich beispielsweise auch in der {\"U}berexpression des Apoptosegens BAX in der Real-Time-PCR. Weiterhin zeigte der RNA-Microarray eine starke Expressionszunahme bei Genen, die mit dem programmierten Zelltod zusammenh{\"a}ngen wie GDF15, DUSP4, TRIB3 und CHOP. Ausgehend von den klinischen Effekten und best{\"a}tigt durch die oben genannten in vitro Ergebnisse bewirkt Mitotane auch molekular folgende {\"A}nderungen in Nebennierenrindenzellen: Hemmung der Steroidogenese und Induktion von Apotose. Es stellt sich damit die Frage, ob diese Mechanismen parallel und separat voneinander ablaufen oder ob es einen gemeinsamen Nenner gibt. Interessanterweise ergab die Analyse der Genexpressionsdaten, dass viele der proapoptotischen Gene mit dem sogenannten ER-Stress zusammenh{\"a}ngen. Einerseits k{\"o}nnte Mitotane durch direkte Inhibition der Hormonsekretion wirken, andererseits k{\"o}nnte ER-Stress durch Mitotane-induzierte-Bildung toxischer Lipide, wie Cholesterol, ausgel{\"o}st werden. Um den genauen Wirkmechanismus endg{\"u}ltig zu kl{\"a}ren, werden weitere Experimente ben{\"o}tigt. Mitotane-induzierter ER-Stress liefert einen vollst{\"a}ndig neuen Blickwinkel auf die molekulare Wirkweise von Mitotane auf Nebennierenrindenkarzinomzellen. Gerade da die Mediatoren des ER-Stresses gut definiert und ER-Stress spezifisch sind, k{\"o}nnten sie sinnvolle Ziele in der Therapie darstellen. Die Beobachtung, dass Mitotane ER-Stress hervorruft, k{\"o}nnte in Zukunft somit zur Entwicklung wirksamerer und spezifischerer Therapien des Nebennierenrindenkarzinoms f{\"u}hren und so die infauste Prognose dieser malignen Krankheit verbessern.},
  subject      = {Nebenniere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schoenfeld2013,
  author    = {Sch{\"o}nfeld, Stephan},
  title     = {Aldosteron und Cortisol bei Dialysepatienten - Effekt auf kardiale und vaskul{\"a}re Ereignisse},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-96156},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Dialysepatienten weisen eine hohe Anzahl kardiovaskul{\"a}rer Ereignisse auf. Betrachtet man die h{\"a}ufigsten Todesursachen von Dialysepatienten, so f{\"a}llt ein großer Teil in den kardiovaskul{\"a}ren Bereich. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von Aldosteron und Cortisol auf kardiale und vaskul{\"a}re Ereignisse bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus untersucht. Dazu wurden Daten von 1255 Dialysepatienten mit Diabetes mellitus aus der Deutschen Diabetes Dialyse Studie analysiert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass mit erh{\"o}hten Aldosteronkonzentrationen ein signifikanter Anstieg des Risikos f{\"u}r pl{\"o}tzlichen Herztod (HR: 1.69; 95\% CI: 1.06-2.69) einhergeht. Das Risiko an pl{\"o}tzlichem Herztod zu versterben war bei hohen Konzentrationen von Aldosteron und gleichzeitig vorliegenden hohen Konzentrationen von Cortisol noch deutlicher erh{\"o}ht (HR: 2.86, 95\% CI: 1.32-6.21). Ebenso war die Gesamtsterblichkeit signifikant erh{\"o}ht bei Patienten, die hohe Aldosteron- und Cortisolkonzentrationen aufwiesen im Vergleich zu Patienten mit niedrigen Spiegeln beider Hormone (HR: 1.62, 95\% CI: 1.01-2.62). In dieser Arbeit konnte somit ein deutlicher Zusammenhang hoher Aldosteron- und Cortisolkonzentrationen mit pl{\"o}tzlichem Herztod und Gesamtsterblichkeit gezeigt werden.},
  subject      = {Aldosteron},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kruempel2013,
  author    = {Kr{\"u}mpel, Christian},
  title     = {Die Rolle des Multidrug Resistance Associated Protein-1 bei der Tumornekrosefaktor-α vermittelten Apoptose in Endothelzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-93681},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die endotheliale Dysfunktion stellt eine der Hauptursachen f{\"u}r die Entstehung von Atherosklerose an humanen Gef{\"a}ßw{\"a}nden dar und ist somit auch wesentlich an der Entstehung von kardiovaskul{\"a}ren Erkrankungen beteiligt. Das proinflammatorische Zytokin Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) gilt als einer der Hauptinduktoren der endothelialen Dysfunktion. Da bei der Endothelzellapoptose unter TNF-α diverse rezeptorvermittelte oxidative Prozesse innerhalb der Zelle ablaufen, sollte im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden, inwiefern das Multidrug Resistance Associated Protein-1 (MRP-1) bei diesen oxidativen Prozessen und bei der Modulation der TNF-α-Signalkaskade involviert ist.},
  subject      = {Tumor-Nekrose-Faktor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Thomas2013,
  author    = {Thomas, Nicolai},
  title     = {Einfluss der EKG-Telemetrie auf die strukturellen Abl{\"a}ufe im Herzinfarktnetz Mainfranken bei der Versorgung von Patienten mit ST-Streckenhebungsmyokardinfarkt (STEMI)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-83769},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Beim akuten Herzinfarkt betr{\"a}gt die 30-Tages-Mortalit{\"a}t immer noch rund 50\%. Die H{\"a}lfte dieser Todesf{\"a}lle geschieht in den ersten 2 Stunden nach Symptombeginn. Zielf{\"u}hrend in der Therapie ist die schnelle Wiederer{\"o}ffnung der verschlossenen Coronararterie. Die Leitlinien der ESC (European Society of Cardiology) empfehlen die prim{\"a}re perkutane Coronarintervention (PPCI) in einem Zeitfenster von weniger als 120 bzw. 90 Minuten nach first medical contact (FMC) durchzuf{\"u}hren. Eine Optimierung der akuten Infarktversorgung erscheint vor diesem Hintergrund dringend erforderlich. Prim{\"a}re Zielgr{\"o}ße des Projekts ist die Verk{\"u}rzung der Contact-to-ballon-Zeit (C2B), also die Zeit zwischen FMC bis zur Ballondilatation. Voraussetzung f{\"u}r schnelle Reaktionszeiten und damit auch f{\"u}r schnelle C2B-Zeiten ist eine sichere und schnelle EKG-Diagnose bereits am pr{\"a}klinischen Einsatzort. Aber, Unsicherheiten bei der STEMI-Diagnostik sind gegenw{\"a}rtig. Um eine Verbesserung der STEMI-Versorgung zu gew{\"a}hrleisten, wurde im Herzinfarktnetz Mainfranken die telemetrische 12-Kanal-EKG-{\"U}bertragung im Pilotversuch eingef{\"u}hrt. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe eines prospektiv erhobenen Patientenregisters untersucht, welchen Einfluss die Etablierung telemetrischer Verfahren in der Akutversorgung von STEMI-Patienten hat. Sowohl die strukturellen Abl{\"a}ufe im Rahmen des Herzinfarktnetzwerkes als auch der klinische Outcome der Patienten wurden untersucht und dokumentiert. Insgesamt erf{\"u}llten {\"u}ber sechs Studienquartale (vom 01.01.2009 bis 30.09.2010) hinweg 310 Patienten die Einschlusskriterien. Die Ergebnisse zeigen, dass durch eine sichere, pr{\"a}klinische EKG-Diagnose mit Hilfe telemetrischer Verfahren, die C2B-Intervalle im Studienzeitraum signifikant reduziert wurden. Auch die innerklinische Behandlung wurde merklich beschleunigt. Zusammenfassend k{\"o}nnen mit Hilfe der telemetrischen EKG-{\"U}bertragung vier wesentliche Punkte verbessert werden. 1. die sichere Diagnosestellung des STEMI; 2. der gezielte Prim{\"a}rtransport in das n{\"a}chstgelegene, geeignete Interventionszentrum; 3. das organsierte Bypassing der n{\"a}chstgelegenen Nicht-Interventionsklinik und somit die Vermeidung von Sekund{\"a}rtransporten; 4. das Bypassing der Notaufnahme und der Intensivstation der Interventionsklinik und somit die Direkt{\"u}bergabe im HKL.},
  subject      = {Herzinfarkt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Devine2013,
  author    = {Devine, Eric},
  title     = {Increased removal of protein bound uremic toxins through reversible modification of the ionic strength during hemodiafiltration},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-83583},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {A large number of metabolic waste products accumulate in the blood of patients with renal failure. Since these solutes have deleterious effects on the biological functions, they are called uremic toxins and have been classified in three groups: 1) small water soluble solutes (MW < 500 Da), 2) small solutes with known protein binding (MW < 500 Da), and 3) middle molecules (500 Da < MW < 60 kDa). Protein bound uremic toxins are poorly removed by conventional hemodialysis treatments because of their high protein binding and high distribution volume. The prototypical protein bound uremic toxins indoxyl sulfate (IS) and p-cresyl sulfate (pCS) are associated with the progression of chronic kidney disease, cardiovascular outcomes, and mortality of patients on maintenance hemodialysis. Furthermore, these two compounds are bound to albumin, the main plasma protein, via electrostatic and/or Van-der-Waals forces. The aim of the present thesis was to develop a dialysis strategy, based on the reversible modification of the ionic strength in the blood stream by increasing the sodium chloride (NaCl) concentration, in order to enhance the removal of protein bound substances, such as IS and pCS, with the ultimate goal to improve clinical patient outcomes. Enhancing the NaCl concentration ([NaCl]) in both human normal and uremic plasma was efficient to reduce the protein bound fraction of both IS and pCS by reducing their binding affinity to albumin. Increasing the ionic strength was feasible during modified pre-dilution hemodiafiltration (HDF) by increasing the [NaCl] in the substitution fluid. The NaCl excess was adequately removed within the hemodialyzer. This method was effective to increase the removal rate of both protein bound uremic toxins. Its ex vivo hemocompatibility, however, was limited by the osmotic shock induced by the high [NaCl] in the substituate. Therefore, modified pre-dilution HDF was further iterated by introducing a second serial cartridge, named the serial dialyzers (SDial) setup. This setting was validated for feasibility, hemocompatibility, and toxin removal efficiency. A better hemocompatibility at similar efficacy was obtained with the SDial setup compared with the modified pre-dilution HDF. Both methods were finally tested in an animal sheep model of dialysis to verify biocompatibility. Low hemolysis and no activation of both the complement and the coagulation systems were observed when increasing the [NaCl] in blood up to 0.45 and 0.60 M with the modified pre-dilution HDF and the SDial setup, respectively. In conclusion, the two dialysis methods developed to transitory enhance the ionic strength in blood demonstrated adequate biocompatibility and improved the removal of protein bound uremic toxins by decreasing their protein bound fraction. The concepts require follow-on clinical trials to assess their in vivo efficacy and their impact on long-term clinical outcomes.},
  subject      = {H{\"a}modiafiltration},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kaempf2013,
  author    = {K{\"a}mpf, Tanja},
  title     = {Definition eines klinisch relevanten Morbus Fabry mit Hilfe des Biomarkers Lyso Gb3 bei Patienten mit einer alpha- Galaktosidase Mutation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77819},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Der Morbus Fabry ist eine sehr heterogenetische und heteroph{\"a}notypische Krankheit. Ursache der Erkrankung liegt in der Mutation des alpha- Galaktosidase Gens. Es kommt zur Akkumulation von Glykosphingolipiden. Man kann den klassischen Typ von mehreren Varianten unterscheiden. Es konnte bisher noch keine Genotyp- Ph{\"a}notyp Relation hergestellt werden. In unsere Studie wurden 124 Fabry Patienten eingeschlossen. Vier klinische Dom{\"a}nen wurden beurteilt (Herz, Nieren, Nervensystem, Fabry-Symptome). Daneben wurden genetische Analysen und Labortests (inklusive Lyso Gb3) durchgef{\"u}hrt. Die Studie besitzt einen zweiteiligen Aufbau: in die Evaluationsstudie wurden alle bisher bekannten Mutationen eingeschlossen, w{\"a}hrend die bisher unbekannten Mutationen der Validierungsstudie zugeteilt wurden. Es konnte gezeigt werden, dass mithilfe des Biomarkers Lyso Gb3 die Schwere der Erkrankung vorausgesagt werden kann (insbesondere bei Frauen) und die Diagnostik erleichtert werden kann. Eine bisher unbekannte Mutation kann jetzt viel besser eingeordnet werden, da man mithilfe des Biomarkers Lyso Gb3 zwischen atypischer und klassischer Variante unterscheiden kann und man durch den Biomarker die Krankheitskapazit{\"a}t einer Mutation beurteilen kann.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}