@phdthesis{Forstner2013,
  author    = {Forstner, Maria Elisabeth},
  title     = {Einfluss des transmembranen H{\"u}llproteins des humanen endogenen Retrovirus K (HERV-K) auf die Zytokinproduktion humaner in-vitro kultivierter unreifer und reifer dendritischer Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-102506},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Bei der Implantation des Fetus in den Uterus und w{\"a}hrend der Schwangerschaft kommt es zu einer Interaktion fetaler Trophoblastzellen mit dem m{\"u}tterlichen Immunsystem. Trotz vieler verschiedener Studien ist bis heute nicht grundlegend gekl{\"a}rt, welche Mechanismen zur immunologischen Akzeptanz des (semi-)allogenen Fetus durch die Mutter beitragen. Zur wechselseitigen Kommunikation zwischen Kind und Mutter tragen Zytokine bei, die von allen immunkompetenten Zellen sezerniert werden k{\"o}nnen und regulatorisch auf die Immunantwort wirken. Eine St{\"o}rung im Gleichgewicht der Zytokine kann zu Aborten, Pr{\"a}eklampsie oder anderen Pathologien f{\"u}hren. Eine wichtige Quelle von Zytokinen stellen u.a. die reifen und unreifen dendritischen Zellen (DC), die in der humanen Dezidua nachgewiesen wurden, dar. DC {\"u}bernehmen als effiziente Antigen pr{\"a}sentierende Zellen eine entscheidende Funktion im Immunsystem und k{\"o}nnen inflammatorische Immunantworten induzieren. Jedoch spielen sie auch eine wichtige Rolle bei der Vermittlung immunologischer Toleranz. Die menschliche Plazenta weist eine auff{\"a}llig starke Expression verschiedener humaner endogener Retroviren (HERV) auf. Immunmodulierende Eigenschaften von HERV wurden bereits beschrieben, jedoch nicht die direkte Wirkung von HERV-Proteinen der Plazenta auf Zellen des Immunsystems. Im Rahmen der Arbeit sollte daher die Wirkung des H{\"u}llproteins des HERV-K, das in den Zytotrophoblastenzellen und in den Zellen des extravill{\"o}sen Trophoblasten nachgewiesen wurde, auf die Zytokinproduktion unreifer (iDC) und reifer DC (mDC) untersucht werden. Als Modellsystem wurden in-vitro aus Monozyten des peripheren Blutes differenzierte DC gew{\"a}hlt. Die DC wurden in unreifem und reifem Zustand mit unterschiedlichen Konzentrationen von HERV-K-Peptiden (rekombinante Proteine (TM05.04 und TM12.12) bzw. Peptide aus 22 Aminos{\"a}uren (K120 und K177)) behandelt. Untersucht wurden die Ver{\"a}nderungen der Zytokinspiegel in den Zellkultur{\"u}berst{\"a}nden mittels Cytometric Bead Assay und Durchflusszytometrie. Die Messungen zeigten z.T. signifikante Ver{\"a}nderungen der Zytokinproduktion. So wurde die TNF-α-Sekretion der mDC durch K120 und K177 signifikant vermindert. Dieselben Peptide supprimierten ebenfalls signifikant die IL-8-Sekretion der mDC. Jedoch kam es durch alle vier HERV-Peptide (bei drei Peptiden signifikant) zu einer Steigerung der IL-8-Produktion in den iDC. Auch IL-6 wurde von den iDC durch HERV-K mehrheitlich signifikant vermehrt ausgesch{\"u}ttet. Bzgl. IL-6 ergaben sich jedoch keine signifikanten Ver{\"a}nderungen in den mDC. In allen Ans{\"a}tzen kam es zu einer konzentrationsabh{\"a}ngigen Stimulation der Sekretion des immunsuppressiven IL-10 (bei je drei Peptiden signifikante Ergebnisse). Keine signifikanten Ver{\"a}nderungen ergaben sich f{\"u}r IL1-β und IL-4. Die Erkenntnis, dass die HERV-Peptide die Zytokinproduktion der DC z.T. signifikant modulieren und diese Ver{\"a}nderung in den unterschiedlichen Reifestadien der DC variieren, l{\"a}sst vermuten, dass die in der humanen Plazenta exprimierten Proteine einen Einfluss auf den Verlauf einer Schwangerschaft nehmen. Bei einer Schwangerschaft sind extrem fein abgestimmte, komplexe Vorg{\"a}nge, bei denen viele verschiedene Faktoren eine Rolle spielen, f{\"u}r einen Erfolg vonn{\"o}ten. Eine {\"U}bertragung der in-vitro-Ergebnisse auf in-vivo-Zust{\"a}nde ist nicht leicht zu vollziehen. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen jedoch f{\"u}r einen Einfluss des HERV-K auf die Kommunikation zwischen Fetus und Mutter. Inwiefern genau und wie wichtig bzw. essentiell die Expression der HERV-K-Peptide f{\"u}r einen physiologischen Verlauf der Schwangerschaft ist, ob sie einen Einfluss auf Pathologien w{\"a}hrend der Gestation hat und ob dem HERV-K eine Bedeutung in der humanen Evolution zukommt, kann mit dieser Arbeit nicht gekl{\"a}rt werden. Jedoch gibt diese Arbeit Anlass daf{\"u}r, den Einfluss des HERV-K auf die menschliche Fortpflanzung weitergehend zu untersuchen.},
  subject      = {Fetomaternal},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Vaeth2011,
  author    = {V{\"a}th, Martin},
  title     = {Regulation der peripheren immunologischen Toleranz durch die Transkriptionsfaktoren ICER, NFAT und Foxp3},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-67527},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Unterscheidung zwischen k{\"o}rpereigenen und k{\"o}rperfremden Strukturen ist eine grundlegende Herausforderung der spezifischen Immunantwort. Pathologische Ver{\"a}nderungen dieser Abgrenzung k{\"o}nnen zu schwerwiegenden Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise Diabetes Mellitus, Rheumatischer Arthritis oder Multipler Sklerose f{\"u}hren. Um unerw{\"u}nschte (Auto-) Immunreaktionen zu verhindern, existieren verschiedene Formen von peripheren Toleranzmechanismen, die durch viele Transkriptionsfaktoren wie z. B. ICER (inducible cAMP early repressor), NFAT (nuclear factor of activated T cells) und Foxp3 (forkhead box protein p3) kontrolliert werden. Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) sind spezialisierte immun-suppressive Lymphozyten, welche die Aktivierung anderer Immunzellen unterdr{\"u}cken k{\"o}nnen. Einer der m{\"o}glichen Mechanismen ist der Transfer zyklischen Adenosin-Monophosphats (cAMP) von Tregs in konventionelle T- und B-Lymphozyten. Die erh{\"o}hte intrazellul{\"a}re Konzentration an cAMP f{\"u}hrt in Effektorzellen zur Induktion und Kerntranslokation von ICER. Der transkriptionelle Repressor ICER supprimiert die Expression vieler NFAT-regulierter Gene und hemmt dar{\"u}ber hinaus die Induktion der NFATc1/αA-Isoform selbst. Diese Isoform wird speziell in pro-inflammatorischen Effektorzellen hochreguliert und ist maßgeblich an deren spezifischem transkriptionellen Programm beteiligt. Foxp3 ist ein zentraler Faktor f{\"u}r die Bildung und Funktion sowohl Thymus-generierter nTregs als auch peripher (TGFβ-) induzierter iTregs. Die Kontrolle des Foxp3-Gens wird in iTregs - {\"u}berraschenderweise aber nicht in nTregs - durch NFAT-Faktoren reguliert. Allerdings hemmt Foxp3 durch eine negative R{\"u}ckkopplung wiederum die Induktion und Aktivit{\"a}t von NFATc1/αA. Dies stellt somit ein weiteres Regulativ dar, wobei Foxp3 nicht nur die Plastizit{\"a}t, sondern auch die Funktion von immun-suppressiven T-Zellen steuert. Zus{\"a}tzlich regulieren die verschiedenen NFAT-Faktoren auch die Antigen pr{\"a}sentierenden dendritischen Zellen (DCs). W{\"a}hrend NFATc1 und NFATc2 die Differenzierung und Proliferation von DCs beeinflussen, reguliert NFATc3 deren Zytokinexpression und steuert indirekt auch die nachfolgende T-Zell-Immunantwort. Die Kontrolle der Genregulation in Immunzellen durch die Transkriptionsfaktoren ICER, NFAT und Foxp3 erf{\"u}llt somit spezifische Funktionen der Immunit{\"a}t, reguliert aber gleichzeitig wichtige Aspekte der peripheren Toleranz, um sch{\"a}dliche (Auto-) Immunreaktionen zu verhindern.},
  subject      = {Immunologie},
  language  = {de}
}