@article{ShityakovSohajdaPuskasetal.2014,
  author    = {Shityakov, Sergey and Sohajda, Tam{\´a}s and Puskas, Istav{\´a}n and Roewer, Norbert and F{\"o}rster, Carola and Broscheit, Jens-Albert},
  title     = {Ionization States, Cellular Toxicity and Molecular Modeling Studies of Midazolam Complexed with Trimethyl-β-Cyclodextrin},
  series = {Molecules},
  volume    = {19},
  journal   = {Molecules},
  number    = {10},
  doi       = {10.3390/molecules191016861},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-119186},
  pages     = {16861-76},
  year      = {2014},
  abstract  = {We investigated the ionization profiles for open-ring (OR) and closed-ring (CR) forms of midazolam and drug-binding modes with heptakis-(2,3,6-tri-O-methyl)-β-cyclodextrin (trimethyl-β-cyclodextrin; TRIMEB) using molecular modeling techniques and quantum mechanics methods. The results indicated that the total net charges for different molecular forms of midazolam tend to be cationic for OR and neutral for CR at physiological pH levels. The thermodynamic calculations demonstrated that CR is less water-soluble than OR, mainly due to the maximal solvation energy (ΔG(CR)(solv = -9.98 kcal·mol ⁻¹), which has a minimal ΔG(OR)(solv) of -67.01 kcal·mol⁻¹. A cell viability assay did not detect any signs of TRIMEB and OR/CR-TRIMEB complex toxicity on the cEND cells after 24 h of incubation in either Dulbecco's Modified Eagles Medium or in heat-inactivated human serum. The molecular docking studies identified the more flexible OR form of midazolam as being a better binder to TRIMEB with the fluorophenyl ring introduced inside the amphiphilic cavity of the host molecule. The OR binding affinity was confirmed by a minimal Gibbs free energy of binding (ΔG(bind)) value of -5.57 ± 0.02 kcal·mol⁻¹, an equilibrium binding constant (K(b)) of 79.89 ± 2.706 μM, and a ligand efficiency index (LE(lig)) of -0.21 ± 0.001. Our current data suggest that in order to improve the clinical applications of midazolam via its complexation with trimethyl-β-cyclodextrin to increase drug's overall aqueous solubility, it is important to concern the different forms and ionization states of this anesthetic. All mean values are indicated with their standard deviations.},
  language  = {en}
}
@article{MarkensteinAppeltMenzelMetzgeretal.2014,
  author    = {Markenstein, Lisa and Appelt-Menzel, Antje and Metzger, Marco and Wenz, Gerhard},
  title     = {Conjugates of methylated cyclodextrin derivatives and hydroxyethyl starch (HES): Synthesis, cytotoxicity and inclusion of anaesthetic actives},
  series = {Beilstein Journal of Organic Chemistry},
  volume    = {10},
  journal   = {Beilstein Journal of Organic Chemistry},
  issn      = {1860-5397},
  doi       = {10.3762/bjoc.10.325},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-114280},
  pages     = {3087 - 3096},
  year      = {2014},
  abstract  = {The mono-6-deoxy-6-azides of 2,6-di-O-methyl-beta-cyclodextrin (DIMEB) and randomly methylated-beta-cyclodextrin (RAMEB) were conjugated to propargylated hydroxyethyl starch (HES) by Cu+-catalysed [2 + 3] cycloaddition. The resulting water soluble polymers showed lower critical solution temperatures (LCST) at 52.5 degrees C (DIMEB-HES) and 84.5 degrees C (RAMEB-HES), respectively. LCST phase separations could be completely avoided by the introduction of a small amount of carboxylate groups at the HES backbone. The methylated CDs conjugated to the HES backbone exhibited significantly lower cytotoxicities than the corresponding monomeric CD derivatives. Since the binding potentials of these CD conjugates were very high, they are promising candidates for new oral dosage forms of anaesthetic actives.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Wenderoth2002,
  author    = {Wenderoth, Hardy},
  title     = {Wirkung des Benzodiazepins Midazolam auf die D{\"u}nndarmperistaltik des Meerschweinchens in vitro},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3325},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {H. Wenderoth, M.K. Herbert, N. Roewer Klinik f{\"u}r Anaesthesiologie, Universit{\"a}t W{\"u}rzburg, D-97080 W{\"u}rzburg, Deutschland Ziel der Untersuchung: Benzodiazepine, wie z. B. das Midazolam, werden sehr oft zur Sedierung von Patienten auf Intensivstationen genutzt. Die Hemmung der gastrointestinalen Motilit{\"a}t ist eine beachtliche Nebenwirkung anderer Medikamente (z.B. Opioide), die der Analgosedierung dienen. Bisher ist {\"u}ber die Wirkung des Benzodiazepins Midazolam auf die intestinale Motilit{\"a}t nur wenig bekannt, insbesondere ob auch Midazolam zu einer Hemmung des Peristaltikreflexes f{\"u}hrt. Methode: D{\"u}nndarmsegmente erwachsener Meerschweinchen wurden in Organb{\"a}dern eingebracht und mit vorgew{\"a}rmter Tyrode-L{\"o}sung kontinuierlich perfundiert (0.5 ml min-1). Die intraluminale Fl{\"u}ssigkeit, welche die D{\"u}nndarmsegmente passierte, konnte {\"u}ber ein Abflußr{\"o}hrchen, dessen Niveau 4 cm {\"u}ber dem des D{\"u}nndarmsegments lag, abfließen. Sobald der intraluminale Druck einen bestimmten Schwellendruck erreicht hatte, wurde eine peristaltische Welle induziert, und die intraluminale Fl{\"u}ssigkeit aus dem Segment entleert. Eine Stimulation der Peristaltik zeigte sich in einer Senkung, eine Inhibition in einem Anstieg des Schwellendrucks. Eine komplette Hemmung zeigte sich in einem Fehlen peristaltischer Aktivit{\"a}t trotz eines intraluminalen Drucks von 400 Pa. Der zur Ausl{\"o}sung der peristaltischen Wellen n{\"o}tige Schwellendruck wurde als Auswertungsparameter f{\"u}r die Effekte des Midazolams auf die peristaltische Aktivit{\"a}t herangezogen. Die Applikation des Midazolams in den verschiedenen Konzentrationen (1-100 µM) und der Tr{\"a}gersubstanz Tyrode wurden extraserosal die Organb{\"a}der gegeben, jeweils jedes an jedem Segment. Zur Aufkl{\"a}rung der Wirkmechanismen wurden selektive Antagonisten und Agonisten der vermuteten Substanzen in Kombination mit dem Midazolam appliziert. Ergebnis: Midazolam (1 µM) und Tyrode-L{\"o}sung (Tr{\"a}gersubstanz) hatten keinen Einfluss auf die D{\"u}nndarmperistaltik, wohingegen es zu einer signifikanten Erh{\"o}hung des Schwellendrucks nach Zugabe von 10 µM Midazolam kam. 100 µM Midazolam f{\"u}hrte bei allen Segmenten zu einer kompletten Hemmung der Peristaltik. Die komplette Hemmung {\"u}berdauerte die Untersuchungszeit von 60 Minuten, sie konnte jedoch durch Austausch der Tyrode-L{\"o}sung aufgehoben werden. Apamin (500 nM) und Naloxon (500 nM) antagonisierten die inhibitorischen Effekte des Midazolams auf die Peristaltik. Zusammenfassung: Unsere Ergebnisse zeigen, dass das kurzwirksame Benzodiazepin Midazolam die D{\"u}nndarmperistaltik dosisabh{\"a}ngig in vitro inhibiert und in hoher Dosierung eine komplette Hemmung der Peristaltik induziert. Unsere Untersuchung demonstrieren, dass die inhibitorischen Effekte des Midazolams auf die Peristaltik {\"u}ber Agonismus an kalzium-abh{\"a}ngigen Kaliumkan{\"a}len und endogenen opioidergen Mechanismen vermittelt werden. Auf diese Weise beeintr{\"a}chtigt das Midazolam die propulsive D{\"u}nndarmmotilit{\"a}t vermutlich auch unter klinischen Bedingungen w{\"a}hrend der An{\"a}sthesie und Sedierung, wie z. B. bei Intensivpatienten.},
  language  = {de}
}