@phdthesis{Wicovsky2007,
  author    = {Wicovsky, Andreas},
  title     = {Die Rolle von TRAF1 und JNK bei der TNF-vermittelten Apoptose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23689},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {TNF (Tumor Nekrose Faktor) vermittelt seine biologischen Funktionen durch Interaktionen mit TNFR1 (TNFRezeptor 1) und TNFR2 (TNFRezeptor 2). In fr{\"u}heren Arbeiten konnte gezeigt werden, dass der TNFR2 sowohl durch die Induktion von membrangebundenem TNF als auch durch die proteasomale Degradation von TRAF2 (TNFRezeptor-assozierter Faktor 2) die TNFR1-vermittelte Apoptose verst{\"a}rken kann. Des Weiteren war bekannt, dass TRAF1 (TNFRezeptor-assozierter Faktor 1), ein anderes Mitglied der TRAF-Familie, mit TRAF2 Heterotrimere bilden kann und zudem nach TNF-induzierter NFkappaB- (nuclear factor kappaB) Aktivierung verst{\"a}rkt exprimiert wird. In der vorliegenden Arbeit konnte nun erstmals gezeigt werden, dass TRAF1 in beide TNFR-Signalkomplexe rekrutiert wird und darin in einem TRAF2/TRAF1-Heterotrimer TRAF2 funktionell ersetzen kann. Dar{\"u}ber hinaus verhindert TRAF1 die Rekrutierung von TRAF2 in lipid rafts sowie dessen anschließende proteasomale Degradation. Auf diese Weise kann TRAF1 die TNFR2-abh{\"a}ngige Verst{\"a}rkung der TNFR1-induzierten Apoptose verhindern. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde die TNF-vermittelte Aktivierung der JNK (c-Jun N-terminale Kinase), dessen Regulation durch ROS (reactive oxygen species), Caspasen (Cysteinyl-Aspartat-spezifische Proteasen) sowie NFkappaB-induzierte Faktoren untersucht. TNF induziert in den meisten Zellen zun{\"a}chst nach zehn bis 30 Minuten eine transiente JNK-Aktivierung, woraufhin bei NFkB-inhibierten Zellen eine zweite andauernde JNK-Aktivierung folgt. Die meisten in der Literatur beschriebenen Studien gehen dabei von einem ROS-abh{\"a}ngigen, Caspase-unabh{\"a}ngigen Mechanismus der persistierenden JNK-Aktivierung aus. Des Weiteren wurde in den vor allem bei embryonale Mausfibroblasten durchgef{\"u}hrten Untersuchungen davon ausgegangen, dass bestimmte NFkappaB-induzierte Radikalf{\"a}nger die andauernde Aktivierung der JNK verhindern. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass in den humanen Zelllinien KB, Jurkat und HaCaT die andauernde Aktivierung der JNK, im Gegensatz zur transienten JNK-Aktivierung, Caspase-abh{\"a}ngig verl{\"a}uft. Es ergab sich {\"u}berdies, dass die inhibierende Wirkung des NFkB-Signalweges auf die persistierende JNK-Aktivierung in diesen Zelllinien in erster Linie auf die indirekte Verhinderung der Apoptose durch die Induktion von antiapoptotischen Proteinen wie Flip-L (FLICE-inhibitory protein long) und IAPs (inhibitor of apoptosis) zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist, als auf die direkte Expression von Radikalf{\"a}ngern. Zudem wurde in den untersuchten Zelllinien die Caspase-vermittelte Spaltung von MEKK-1 (MAP/ERK kinase kinase-1) und p21WAF/Cip 1 nachgewiesen, von denen bekannt ist, dass die Spaltprodukte eine JNK-stimulierende Wirkung haben. Dennoch m{\"u}ssen k{\"u}nftige Studien zeigen, ob die Spaltung von p21WAF/Cip 1 und MEKK-1 in Fragmente mit JNK-stimulierender Aktivit{\"a}t oder andere Caspasesubstrate f{\"u}r die Caspase-vermittelte andauernde Aktivierung der JNK verantwortlich sind.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Salzmann2010,
  author    = {Salzmann, Steffen},
  title     = {Regulation der TNF-Rezeptor Signaltransduktion durch das Zytokin TWEAK},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52525},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Das pleiotrope Zytokin TNF (tumor necrosis factor) kann an den TNF-Rezeptor 1 (TNFR1) und den TNF-Rezeptor 2 (TNFR2) binden und mit deren Hilfe seine biologischen Funktionen {\"u}ber verschiedene Signalwege, wie z.B. NFB- und MAPK-Aktivierung bzw. Apop¬toseinduktion, vermitteln. In fr{\"u}heren Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung des TNFR2 zur proteasomalen Degradation des Adaterproteins TRAF2 f{\"u}hrt und dadurch die TNFR1-induzierte Apoptose verst{\"a}rkt wird. TWEAK (tumor necrosis like weak inducer of apoptosis), das ebenfalls der TNF-Ligandenfamilie angeh{\"o}rt und die Interaktion mit dessen Rezeptor Fn14 (fibroblast growth factor-inducible 14), der wie der TNFR2 zur Untergruppe der TRAF-bindenden Rezeptoren der TNF-Rezeptorfamilie geh{\"o}rt, zeigten in verschiedenen Arbeiten auch eine TRAF2-degradierende Wirkung. In der vorliegenden Arbeit konnte nun gezeigt werden, dass dies auch im Falle des TWEAK/Fn14-Systems mit einem verst{\"a}rkenden Effekt auf die TNFR1-vermittelte Apoptose einhergeht. Dar{\"u}ber hinaus konnte gezeigt werden, dass TWEAK zus{\"a}tzlich auch die TNFR1-induzierte Nekrose verst{\"a}rkt, die den Zelltod durch andere Mechanismen als bei der Apoptose induziert. Von anderen Arbeiten unserer Gruppe war bekannt, dass l{\"o}sliches TWEAK (sTWEAK) und membranst{\"a}ndiges TWEAK (mTWEAK) bez{\"u}glich der TRAF2-Depletion wirkungs¬gleich sind. Da der apoptotische Fn14-TNFR1-„crosstalk" auf der Depletion von TRAF2-Komplexen beruht wurden auch keine signifikanten Unterschiede zwischen sTWEAK und mTWEAK in Bezug auf die Verst{\"a}rkung der TNFR1-induzierten Apoptose beobachtet. Interessanter¬weise zeigte sich in der vorliegenden Arbeit jedoch, dass sTWEAK den klassischen NFB-Signalweg gar nicht bzw. nur schwach aktiviert, wohingegen mTWEAK diesen stark induziert. Bei der Aktivierung des alternativen NFB-Signalweges hingegen ließen sich keine Unterschiede zwischen sTWEAK und mTWEAK erkennen. Die Aktivierung eines Signalweges wird also durch die Oligomerisierung des Liganden nicht moduliert, demgegen{\"u}ber aber erwies sich die Aktivierung eines anderen Signalweges als stark abh{\"a}ngig von der Liganden-Oligomerisierung. Vor dem Hintergrund, dass das Adapterprotein TRAF1 (TNF-receptor-associated factor 1) Heterotrimere mit TRAF2 bildet, wurde weiterhin untersucht, ob dieses Molek{\"u}l einen Einfluss auf die Aktivit{\"a}t der TWEAK-induzierten Signalwege hat. Tats{\"a}chlich zeigte sich in TRAF1-exprimie¬renden Zellen eine Verst{\"a}rkung der TWEAK-induzierten Aktivierung des klassischen NFB-Signalweges Zuk{\"u}nftige Studien m{\"u}ssen nun aufkl{\"a}ren, inwieweit die hier gefundenen Mecha-nismen das Zusammenspiel von TNF und TWEAK in vivo bestimmen.},
  subject      = {Tumor-Nekrose-Faktor},
  language  = {de}
}