@article{AnanyKreckelFuellsacketal.2018, author = {Anany, Mohamed A. and Kreckel, Jennifer and F{\"u}llsack, Simone and Rosenthal, Alevtina and Otto, Christoph and Siegmund, Daniela and Wajant, Harald}, title = {Soluble TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) enhances poly(I:C)-induced RIPK1-mediated necroptosis}, series = {Cell Death \& Disease}, volume = {9}, journal = {Cell Death \& Disease}, doi = {10.1038/s41419-018-1137-1}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-221104}, year = {2018}, abstract = {TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) and inhibition of protein synthesis with cycloheximide (CHX) sensitize for poly(I:C)-induced cell death. Notably, although CHX preferentially enhanced poly(I:C)-induced apoptosis, TWEAK enhanced primarily poly(I:C)-induced necroptosis. Both sensitizers of poly(I:C)-induced cell death, however, showed no major effect on proinflammatory poly(I:C) signaling. Analysis of a panel of HeLa-RIPK3 variants lacking TRADD, RIPK1, FADD, or caspase-8 expression revealed furthermore similarities and differences in the way how poly(I:C)/TWEAK, TNF, and TRAIL utilize these molecules for signaling. RIPK1 turned out to be essential for poly(I:C)/TWEAK-induced caspase-8-mediated apoptosis but was dispensable for this response in TNF and TRAIL signaling. TRADD-RIPK1-double deficiency differentially affected poly(I:C)-triggered gene induction but abrogated gene induction by TNF completely. FADD deficiency abrogated TRAIL- but not TNF- and poly(I:C)-induced necroptosis, whereas TRADD elicited protective activity against all three death inducers. A general protective activity against poly(I:C)-, TRAIL-, and TNF-induced cell death was also observed in FLIPL and FLIPS transfectrants.}, language = {en} } @article{BankogluArnoldHeringetal.2018, author = {Bankoglu, Ezgi Eyluel and Arnold, Charlotte and Hering, Ilona and Hankir, Mohammed and Seyfried, Florian and Stopper, Helga}, title = {Decreased chromosomal damage in lymphocytes of obese patients after bariatric surgery}, series = {Scientific Reports}, volume = {8}, journal = {Scientific Reports}, number = {11195}, doi = {10.1038/s41598-018-29581-6}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-177090}, year = {2018}, abstract = {The number of bariatric surgeries being performed worldwide has markedly risen. While the improvement in obesity-associated comorbidities after bariatric surgery is well-established, very little is known about its impact on cancer risk. The peripheral lymphocyte micronucleus test is a widely used method for the monitoring of chromosomal damage levels in vivo, and micronucleus frequency positively correlates with cancer risk. Therefore, the aim of this study was to compare the micronucleus frequency before and after bariatric surgery in obese subjects. Peripheral blood mononuclear cells were collected from 45 obese subjects before and at two time-points after bariatric surgery (6 and 12 months) to assess spontaneous micronucleus frequency. Consistent with the increased cancer risk previously shown, bariatric surgery-induced weight loss led to a significant reduction in lymphocyte micronucleus frequency after 12 months. Interestingly, comorbidities such as type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome further seemed to have an impact on the lymphocyte micronucleus frequency. Our findings may indicate a successful reduction of cancer risk in patients following weight loss caused by bariatric surgery.}, language = {en} } @article{KressBaurOttoetal.2018, author = {Kress, Sebastian and Baur, Johannes and Otto, Christoph and Burkard, Natalie and Braspenning, Joris and Walles, Heike and Nickel, Joachim and Metzger, Marco}, title = {Evaluation of a miniaturized biologically vascularized scaffold in vitro and in vivo}, series = {Scientific Reports}, volume = {8}, journal = {Scientific Reports}, number = {4719}, doi = {10.1038/s41598-018-22688-w}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176343}, year = {2018}, abstract = {In tissue engineering, the generation and functional maintenance of dense voluminous tissues is mainly restricted due to insufficient nutrient supply. Larger three-dimensional constructs, which exceed the nutrient diffusion limit become necrotic and/or apoptotic in long-term culture if not provided with an appropriate vascularization. Here, we established protocols for the generation of a pre-vascularized biological scaffold with intact arterio-venous capillary loops from rat intestine, which is decellularized under preservation of the feeding and draining vascular tree. Vessel integrity was proven by marker expression, media/blood reflow and endothelial LDL uptake. In vitro maintenance persisted up to 7 weeks in a bioreactor system allowing a stepwise reconstruction of fully vascularized human tissues and successful in vivo implantation for up to 4 weeks, although with time-dependent decrease of cell viability. The vascularization of the construct lead to a 1.5× increase in cellular drug release compared to a conventional static culture in vitro. For the first time, we performed proof-of-concept studies demonstrating that 3D tissues can be maintained within a miniaturized vascularized scaffold in vitro and successfully implanted after re-anastomosis to the intrinsic blood circulation in vivo. We hypothesize that this technology could serve as a powerful platform technology in tissue engineering and regenerative medicine.}, language = {en} } @article{GilbertSchneemannScholzetal.2018, author = {Gilbert, F. and Schneemann, C. and Scholz, C. J. and Kickuth, R. and Meffert, R. H. and Wildenauer, R. and Lorenz, U. and Kellersmann, R. and Busch, A.}, title = {Clinical implications of fracture-associated vascular damage in extremity and pelvic trauma}, series = {BMC Muscuskeletal Disorders}, volume = {19}, journal = {BMC Muscuskeletal Disorders}, number = {404}, doi = {10.1186/s12891-018-2333-y}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176252}, year = {2018}, abstract = {Background: Vascular damage in polytrauma patients is associated with high mortality and morbidity. Therefore, specific clinical implications of vascular damage with fractures in major trauma patients are reassessed. Methods: This comprehensive nine-year retrospective single center cohort study analyzed demography, laboratory, treatment and outcome data from 3689 patients, 64 patients with fracture-associated vascular injuries were identified and were compared to a control group. Results: Vascular damage occurred in 7\% of patients with upper and lower limb and pelvic fractures admitted to the trauma room. Overall survival was 80\% in pelvic fracture and 97\% in extremity fracture patients and comparable to non-vascular trauma patients. Additional arterial damage required substantial fluid administration and was visible as significantly anemia and disturbed coagulation tests upon admission. Open procedures were done in over 80\% of peripheral extremity vascular damage. Endovascular procedures were predominant (87\%) in pelvic injury. Conclusion: Vascular damage is associated with high mortality rates especially in combination with pelvic fractures. Initial anemia, disturbed coagulation tests and the need for extensive pre-clinical fluid substitution were observed in the cohort with vascular damage. Therefore, fast diagnosis and early interventional and surgical procedures are necessary to optimize patient-specific outcome.}, language = {en} } @article{PelzWagnerLichthardtetal.2018, author = {Pelz, J{\"o}rg O. W. and Wagner, Johanna and Lichthardt, Sven and Baur, Johannes and Kastner, Caroline and Matthes, Niels and Germer, Christoph-Thomas and Wiegering, Armin}, title = {Laparoscopic right-sided colon resection for colon cancer - has the control group so far been chosen correctly?}, series = {World Journal of Surgical Oncology}, volume = {16}, journal = {World Journal of Surgical Oncology}, number = {117}, doi = {10.1186/s12957-018-1417-3}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176186}, year = {2018}, abstract = {Background: The treatment strategies for colorectal cancer located in the right side of the colon have changed dramatically during the last decade. Due to the introduction of complete mesocolic excision (CME) with central ligation of the vessels and systematic lymph node dissection, the long-term survival of affected patients has increased significantly. It has also been proposed that right-sided colon resection can be performed laparoscopically with the same extent of resection and equal long-term results. Methods: A retrospective evaluation of a prospectively expanded database on right-sided colorectal cancer or adenoma treated at the University Hospital of Wuerzburg between 2009 and 2016 was performed. All patients underwent CME. This data was analyzed alone and in comparison to the published data describing laparoscopic right-sided colon resection for colon cancer. Results: The database contains 279 patients, who underwent right-sided colon resection due to colorectal cancer or colorectal adenoma (255 open; 24 laparoscopic). Operation data (time, length of stay, time on ICU) was equal or superior to laparoscopy, which is comparable to the published results. Surprisingly, the surrogate parameter for correct CME (the number of removed lymph nodes) was significantly higher in the open group. In a subgroup analysis only including patients who were feasible for laparoscopic resection and had been operated with an open procedure by an experienced surgeon, operation time was significantly shorter and the number of removed lymph nodes is significantly higher in the open group. Conclusion: So far, several studies demonstrate that laparoscopic right-sided colon resection is comparable to open resection. Our data suggests that a consequent CME during an open operation leads to significantly more removed lymph nodes than in laparoscopically resected patients and in several so far published data of open control groups from Europe. Further prospective randomized trials comparing the long-term outcome are urgently needed before laparoscopy for right-sided colon resection can be recommended ubiquitously.}, language = {en} } @article{BartmannJanakiRamanFloeteretal.2018, author = {Bartmann, Catharina and Janaki Raman, Sudha R. and Fl{\"o}ter, Jessica and Schulze, Almut and Bahlke, Katrin and Willingstorfer, Jana and Strunz, Maria and W{\"o}ckel, Achim and Klement, Rainer J. and Kapp, Michaela and Djuzenova, Cholpon S. and Otto, Christoph and K{\"a}mmerer, Ulrike}, title = {Beta-hydroxybutyrate (3-OHB) can influence the energetic phenotype of breast cancer cells, but does not impact their proliferation and the response to chemotherapy or radiation}, series = {Cancer \& Metabolism}, volume = {6}, journal = {Cancer \& Metabolism}, number = {8}, doi = {10.1186/s40170-018-0180-9}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-175607}, year = {2018}, abstract = {Background: Ketogenic diets (KDs) or short-term fasting are popular trends amongst supportive approaches for cancer patients. Beta-hydroxybutyrate (3-OHB) is the main physiological ketone body, whose concentration can reach plasma levels of 2-6 mM during KDs or fasting. The impact of 3-OHB on the biology of tumor cells described so far is contradictory. Therefore, we investigated the effect of a physiological concentration of 3 mM 3-OHB on metabolism, proliferation, and viability of breast cancer (BC) cells in vitro. Methods: Seven different human BC cell lines (BT20, BT474, HBL100, MCF-7, MDA-MB 231, MDA-MB 468, and T47D) were cultured in medium with 5 mM glucose in the presence of 3 mM 3-OHB at mild hypoxia (5\% oxygen) or normoxia (21\% oxygen). Metabolic profiling was performed by quantification of the turnover of glucose, lactate, and 3-OHB and by Seahorse metabolic flux analysis. Expression of key enzymes of ketolysis as well as the main monocarboxylic acid transporter MCT2 and the glucose-transporter GLUT1 was analyzed by RT-qPCR and Western blotting. The effect of 3-OHB on short- and long-term cell proliferation as well as chemo- and radiosensitivity were also analyzed. Results: 3-OHB significantly changed the oxygen consumption rate (OCR) and extracellular acidification rate (ECAR) in BT20 cells resulting in a more oxidative energetic phenotype. MCF-7 and MDA-MB 468 cells had increased ECAR only in response to 3-OHB, while the other three cell types remained uninfluenced. All cells expressed MCT2 and GLUT1, thus being able to uptake the metabolites. The consumption of 3-OHB was not strongly linked to mRNA overexpression of key enzymes of ketolysis and did not correlate with lactate production and glucose consumption. Neither 3-OHB nor acetoacetate did interfere with proliferation. Further, 3-OHB incubation did not modify the response of the tested BC cell lines to chemotherapy or radiation. Conclusions: We found that a physiological level of 3-OHB can change the energetic profile of some BC cell lines. However, 3-OHB failed to influence different biologic processes in these cells, e.g., cell proliferation and the response to common breast cancer chemotherapy and radiotherapy. Thus, we have no evidence that 3-OHB generally influences the biology of breast cancer cells in vitro.}, language = {en} } @phdthesis{Barth2018, author = {Barth, Carolina Jeanne Maria}, title = {Das Ph{\"a}nomen der »differential stress resistance« bei humanen kolorektalen Karzinomzelllinien: Steigerung des antiproliferativen Effektes von 5 Fluoruracil bei Glukoserestriktion und tumorphysiologischer Sauerstoffkonzentration}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-174338}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Chemotherapeutika stellen nach wie vor eine der wichtigsten Behandlungs-optionen bei Krebs dar. Ihre akuten und chronischen Nebenwirkungen aber limitieren ihre Anwendung. Aktuelle klinische Studien deuten auf einen positiven Effekt von Kurzzeitfasten auf die Nebenwirkungen von Chemotherapeutika hin. Eine Erkl{\"a}rung hierf{\"u}r k{\"o}nnte das unterschiedliche Ansprechen von normalen und malignen Zellen auf Chemotherapeutika in einer Mangelsituation sein, das als »differential stress resistance« (DSR) bezeichnet wird. Dieses Ph{\"a}nomen l{\"a}sst nicht-maligne Zellen bei Restriktion von Glukose und Wachstumsfaktoren weniger sensitiv auf Chemotherapeutika reagieren als maligne Zellen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob ein Mangel an Glukose und Wachstumsfaktoren das Ansprechen nicht transformierten Zellen 5-FU abschw{\"a}chen kann w{\"a}hrend das von kolorektalen Karzinomzellen (Colo741, LS174T, HCT116, HT29 und SW620) gleichbleibt. Optimale Kulturbedingungen f{\"u}r Tumorzellen in vitro stellen 11 mmol/l Glukose und 10 \% FCS dar, w{\"a}hrend 3 mmol/l Glukose und 1 \% FCS Mangelbedingun¬gen repr{\"a}sentieren. Glukosewerte von 3 mmol/l werden auch mit Kurzzeitfasten erreicht. Da der Großteil der soliden Tumoren mit Sauerstoff unterversorgt ist, wurden Untersuchungen auch bei tumorphysiologischen Sauerstoffbedingungen von u. a. 5 \% durchgef{\"u}hrt. Der antiproliferative Effekt von 5-FU wurde als halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) f{\"u}r eine Kultur¬dauer von 72 Stunden bestimmt. Im Mangelmedium mit 3 mmol/l Glukose und 1 \% FCS verst{\"a}rkte sich der antiproliferative Effekt von 5-FU bei drei der f{\"u}nf getesteten kolorektalen Karzinomzelllinien in Gegenwart von 5 \% Sauerstoff im Vergleich zum Standard¬medium mit 11 mmol/l Glukose und 10 \% FCS. Die Unterschiede in den IC50 Werten f{\"u}r 5-FU bei diesen drei Zelllinien (Colo741, HCT116, HT29) waren signifikant und bei den beiden anderen Zelllinien (LS174T, SW620) zeigten sich Tendenzen. Dagegen nahm bei Fibroblasten der antiproliferative Effekt von 5-FU im Mangelmedium ab, die Zellen waren somit besser vor dem Chemo¬therapeutikum gesch{\"u}tzt. Eine Restriktion von Glukose und Wachstumsfaktoren ver{\"a}ndert den antiproliferativen Effekt von 5-FU bei kolorektalen Karzinomzellen nicht und verringert den der Fibroblasten. Damit zeigen die Zellen das Ph{\"a}nomen der »differential stress resistance« (DSR), dass bei 5 \% und 21 \% Sauerstoff beobachtet wurde, nicht aber bei und 1 \% Sauerstoff. Bei 5 \% Sauerstoff wurde bei 3/5 Zelllinien sogar ein besseres Ansprechen auf 5 FU nachgewiesen. Der Einfluss von Sauerstoff auf die »differential stress resistance« ist bisher wenig untersucht und basiert vermutlich auf HIF-1-abh{\"a}ngige intrazellul{\"a}re Signal¬wege. Die Bedeutung von Sauerstoff und seinem Transkriptionsfaktor HIF-1 f{\"u}r DSR ist bisher nicht verstanden und sollte deshalb weiter untersucht werden.}, subject = {»differential stress resistance«}, language = {de} } @phdthesis{Winde2018, author = {Winde, Friederike}, title = {Blasenaugmentation mit Hilfe eines biokompatiblen Materials im Rattenmodell}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-173866}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {In der Studie dieser Dissertation wird untersucht, ob das biokompatible Kollagennetz Lyoplant® (B.Braun, Deutschland) ein geeignetes Biomaterial zur Harnblasenaugmentation ist. Es wurden 16 Wistar Ratten ein Lyoplant® -Netz in die Harnblasen implantiert. Nach sechs Wochen lang t{\"a}glicher Visite wurden die Harnblasen explantiert und mikroskopisch, sowie immunhistologisch aufgearbeitet. Es zeigte sich eine Epithelialisierung und die Bildung von Bindegewebe, außerdem wenig Entz{\"u}ndungszellen, sodass Lyoplant® ein gut vertr{\"a}gliches Material zur Blasenaugmentation im Kleintiermodell ist.}, subject = {Ersatzblase}, language = {de} } @phdthesis{Riegel2018, author = {Riegel, Johannes}, title = {Retrospektive Analyse der Resektion von Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg im Zeitraum 2003 bis 2013 mit besonderem Fokus auf zweizeitige Eingriffe und extrahepatische Manifestationen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-172270}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Anzahl von Metastasenresektionen bei kolorektalem Karzinom signifikant zugenommen. Patienten, bei welchen die Lebermetastasen in kurativer Absicht reseziert werden, zeigen ein durchschnittliches 5-Jahres-{\"U}berleben von 30 \%, Ergebnisse in der Literatur reichen sogar von 16 bis 74 \%. In Kombination mit optimierter perioperativer und multimodaler Chemotherapie wurde somit ein deutlich verbessertes Gesamt{\"u}berleben f{\"u}r Patienten mit Metastasen bei kolorektalem Karzinom erreicht. Viele verschiedene Faktoren beeinflussen das Gesamt{\"u}berleben der an kolorektalen Metastasen operierten Patienten. Auch neuartige Verfahren wie die zweizeitige Leberresektion werden in der Literatur noch kontrovers diskutiert. Neben der bereits etablierten chirurgischen Resektion von hepatischen kolorektalen Metastasen werden auch vermehrt Lungenmetastasen mit kurativem Behandlungsansatz reseziert. Zweck dieser Arbeit war es, die Daten der Patienten, die in einem Zeitraum von 2003 bis 2013 am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg an kolorektalen Lebermetastasen operiert wurden, aufzuarbeiten. Die verschiedenen Einflussfaktoren auf das Gesamt{\"u}berleben dieser Patienten wurden erarbeitet und diskutiert, mit besonderem Augenmerk auf zweizeitige Leberresektionen und extrahepatische Metastasen (besonders Lungenmetastasen). Es wurde ein Kollektiv von 148 Patienten, welche mit kurativer Intention an Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom operiert wurden, untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Resektion von sowohl Lungen- als auch Lebermetastasen zu einem im Vergleich zum konservativen Vorgehen deutlich verbessertem Langzeit{\"u}berleben f{\"u}hrt und daher - wenn m{\"o}glich - immer in Betracht gezogen werden sollte. Insbesondere ein fortgeschrittenes Alter ist bei gutem Allgemeinzustand des Patienten kein Hindernis f{\"u}r eine Operation. Interessanterweise {\"u}berlebten Patienten mit vermehrtem Einsatz von Blutprodukten deutlich schlechter. Es konnte dargelegt werden, dass der neue Ansatz des zweizeitigen Resektionsverfahrens von Lebermetastasen f{\"u}r ein sorgf{\"a}ltig ausgew{\"a}hltes Patientenkollektiv mit einem sehr guten Langzeit{\"u}berleben verbunden ist. Dar{\"u}ber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass die Entwicklung von zus{\"a}tzlichen resektablen Lungenmetastasen bei zugrundeliegender Lebermetastasierung per se keinen negativen prognostischen Marker darstellt. Diese Beobachtungen sollen multidisziplin{\"a}re Tumorkonferenzen dazu ermutigen, alle Patienten mit resektablen synchronen und metachronen hepatischen und pulmonalen Metastasen und bei denen es Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen erlauben, f{\"u}r einen kurativen chirurgischen Eingriff vorzuschlagen.}, subject = {Lebermetastase}, language = {de} } @phdthesis{Fehrmann2018, author = {Fehrmann, Marion Valerie}, title = {Inzidenz und Outcome von Teratomen des Ovars - eine retrospektive Datenanalyse}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-168988}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit " Inzidenz und Outcome von Teratomen des Ovars - eine retrospektive Datenanalyse " werden die Ergebnisse einer retrospektiven Datenanalyse f{\"u}r ein Zeitfenster von 10 Jahren diskutiert. Gegenstand war die Auswertung der Patientenakten aller ovariellen Neubildungen, welche in den Jahren 2005-2015 in der Abteilung f{\"u}r Kinderchirurgie der chirurgischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg (Chirurgische Klinik I) behandelt wurden. Die Filterung der Datenbanken nach den erforderlichen Kriterien ergab einen Patientenstamm von 28 F{\"a}llen. Zentrale Untersuchungsparameter stellten das Patientenalter zum Erkrankungszeitpunkt, die diagnoseweisenden Symptome, die pr{\"a}operative Diagnostik, die Wahl der Operationsmethode, der postoperative Verlauf der Krankengeschichte, das Nachsorgeprogramm sowie die Untersuchung auf rezidivierende Prozesse dar. Die gewonnenen Ergebnisse des betrachteten Patientenstamms wurden objektiv zusammengefasst, auf m{\"o}gliche Gesetzm{\"a}ßigkeiten untersucht, pr{\"a}sentiert und durch Grafiken bildlich veranschaulicht. In der Diskussion erfolgte die Einordnung in die aktuelle wissenschaftliche Studienlage und der Vergleich mit themenspezifischen bekannten Erkenntnissen und Literatur.}, subject = {Teratom}, language = {de} } @phdthesis{Abraham2018, author = {Abraham, Carolin}, title = {Vergleich der Sensitivit{\"a}t pr{\"a}- und intraoperativer bildgebender Verfahren bei der Detektion von Lebertumoren unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung der MRT-Diffusionswichtung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-167960}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {In dieser Studie wurden 280 Patienten, die im Zeitraum vom 01.01.2008 bis 30.06.2012 am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg aufgrund einer Raumforderung der Leber operiert wurden, analysiert. Davon konnten 150 Patienten mit insgesamt 385 Tumoren bewertet werden. Die zentrale Fragestellung der Arbeit besch{\"a}ftigte sich damit, die Sensitivit{\"a}t der MR-DWI mit anderen pr{\"a}operativen bildgebenden Untersuchungsmethoden zu bewerten. Bisherige Studien besch{\"a}ftigten sich bereits mit dem Vergleich der MR-DWI mit anderen diagnostischen Verfahren. Jedoch wurden dabei nicht konkret die aus Sicht eines Chirurgen wichtigen Punkte detailliert beleuchtet. In dieser Arbeit wurden daher die Ergebnisse der Befunde der MR-DWI, CT und konventionellem MRT dem intraoperativen und histopathologisch gesichertem Endbefund gegen{\"u}bergestellt und bez{\"u}glich der Parameter: Tumordignit{\"a}t, Tumoranzahl, Tumorgr{\"o}ße und Tumorlokalisation verglichen. W{\"a}hrend die Sensitivit{\"a}t der MR-DWI zur Tumorlokalisation etwas unter der Sensitivit{\"a}t der CT und MRT lag, konnten f{\"u}r die Parameter Tumoranzahl und Tumordignit{\"a}t bessere Ergebnisse der MR-DWI als f{\"u}r die CT herausgestellt werden. Die Genauigkeit der DWI f{\"u}r diese beiden Punkte liegt nah bei der hohen Sensitivit{\"a}t der MRT. Jedoch m{\"u}ssen die sehr guten Ergebnisse der MRT in dieser Arbeit durch die geringe Anzahl der MRT Untersuchungen relativiert werden. Bez{\"u}glich der Tumoranzahl ergibt sich bei der MR-DWI die h{\"o}chste Sensitivit{\"a}t, gefolgt von MRT und CT. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die MR-DWI wie auch die CT und MRT ein sehr sensitives Verfahren zur Detektion von Leberl{\"a}sionen darstellt. Dabei m{\"u}ssen gewisse Vor- und Nachteile gegen{\"u}ber den anderen Methoden abgewogen werden. Eine als ung{\"u}nstig zu wertende Strahlenexposition besteht nicht, ebenso kein zus{\"a}tzlicher zeitlicher Aufwand. In nahezu allen hier untersuchten Bereichen zeigte die MR-DWI vorrangig bessere Resultate als die CT. Im Vergleich mit der MRT konnten geringf{\"u}gig niedrigere oder {\"a}hnlich gute Werte ermittelt werden. In Bezug auf die Tumoranzahl war die MR-DWI das sensitivste Verfahren. Um die hier erbrachten Ergebnisse zu sichern, sollten zuk{\"u}nftige Studien die Homogenit{\"a}t der Patienten sowie die Anzahl der CT, MRT und MR-DWI Untersuchungen erh{\"o}hen. Weiterhin k{\"o}nnten die Ger{\"a}teeinstellungen bei der MRDWI an bestimmte Fragestellungen angepasst und so genauere Ergebnisse erzielt werden. Bruegel et al konnte f{\"u}r unterschiedliche Leberl{\"a}sionen bereits die charakteristischen ADC-Werte ermitteln. In einer weiteren Studie von Kilickesmez wurden ebenfalls maligne und benigne Leberl{\"a}sionen {\"u}ber die entsprechenden ADC-Werte voneinander abgegrenzt. Daraus ergab sich die Empfehlung, zur Diagnostik von Leberl{\"a}sionen die konventionelle MRT mit der MRDWI zu erg{\"a}nzen. Ein weiterer Ansatzpunkt ist die Reduktion von St{\"o}rfaktoren f{\"u}r die MR-DWI und damit die Verbesserung der Bildbeurteilung. In einer Arbeit von Yu-Chun wurde beispielsweise die optimale Temperatur f{\"u}r die MR-DWI Schnittbildgebung am Tiermodell angewandt und so auf molekularer Ebene die Artefaktbildung reduziert. Eine Verbesserung konnte auch durch Erg{\"a}nzung der MR-DWI mit anderen Verfahren nachgewiesen werden. MR-DWI in Verbindung mit Kontrastmittel ergab eine erh{\"o}hte Sensitivit{\"a}t f{\"u}r kleine HCC bis 2cm als Kontrastmittel-MRT ohne DWI. Es ist zu erwarten, dass die MR-DWI in Zukunft durch exaktere Einstellungen der b- Werte und ADC-Messungen in Abh{\"a}ngigkeit der zu untersuchenden Organregion, durch Reduktion st{\"o}render Faktoren oder durch Kombination mit anderen bildgebenden Verfahren zur Optimierung der pr{\"a}operativen Diagnostik bei Lebertumoren beitr{\"a}gt.}, subject = {Diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie}, language = {de} } @phdthesis{Kleffel2018, author = {Kleffel, Sonja Beate}, title = {The role of cancer cell-expressed PD-1 in tumorigenesis and tumor immune evasion}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-151205}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Melanoma and Merkel cell carcinoma (MCC) are highly aggressive cancers of the skin that frequently escape immune recognition and acquire resistance to chemotherapeutic agents, which poses a major obstacle to successful cancer treatment. Recently, a new class of therapeutics targeting the programmed cell death-1 (PD-1) immune checkpoint receptor has shown remarkable efficacy in the treatment of both cancers. Blockade of PD-1 on T cells activates cancer-specific immune responses that can mediate tumor regression. The data presented in this Ph.D. thesis demonstrates that PD-1 is also expressed by subsets of cancer cells in melanoma and MCC. Moreover, this work identifies PD-1 as a novel tumor cell-intrinsic growth receptor, even in the absence of T cell immunity. PD-1 is expressed by tumorigenic cell subsets in melanoma patient samples and established human and murine cell lines that also co-express ABCB5, a marker of immunoregulatory tumor- initiating cells in melanoma. Consistently, melanoma-expressed PD-1 downmodulates T effector cell functions and increases the intratumoral frequency of tolerogenic myeloid- derived suppressor cells. PD-1 inhibition on melanoma cells by RNA interference, blocking antibodies, or mutagenesis of melanoma-PD-1 signaling motifs suppresses tumor growth in immunocompetent, immunocompromised, and PD-1-deficient tumor graft recipient mice. Conversely, melanoma-specific PD-1 overexpression enhances tumorigenicity, including in mice lacking adaptive immunity. Engagement of melanoma- PD-1 by its ligand PD-L1 promotes tumor growth, whereas melanoma-PD-L1 inhibition or knockout of host-PD-L1 attenuates growth of PD-1-positive melanomas. Mechanistically, the melanoma-PD-1 receptor activates mTOR signaling mediators, including ribosomal protein S6. In a proof-of-concept study, tumoral expression of phospho-S6 in pretreatment tumor biopsies correlated with clinical responses to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. In MCC, PD-1 is similarly co-expressed by ABCB5+ cancer cell subsets in clinical tumor specimens and established human cell lines. ABCB5 renders MCC cells resistant to the standard-of-care chemotherapeutic agents, carboplatin and etoposide. Antibody-mediated ABCB5 blockade reverses chemotherapy resistance and inhibits tumor xenograft growth by enhancing chemotherapy-induced tumor cell killing. Furthermore, engagement of MCC-expressed PD-1 by its ligands, PD-L1 and PD-L2, promotes proliferation and activates MCC-intrinsic mTOR signaling. Consistently, antibody- mediated PD-1 blockade inhibits MCC tumor xenograft growth and phosphorylation of mTOR effectors in immunocompromised mice. In summary, these findings identify cancer cell-intrinsic functions of the PD-1 pathway in tumorigenesis and suggest that blocking melanoma- and MCC-expressed PD-1 might contribute to the striking clinical efficacy of anti-PD-1 therapy. Additionally, these results establish ABCB5 as a previously unrecognized chemoresistance mechanism in MCC.}, subject = {Melanom}, language = {en} } @phdthesis{Hoefelmayr2018, author = {H{\"o}felmayr, Andreas}, title = {Charakterisierung der Histamin-1-Rezeptorexpression bei der Kanzerogenese des Adenokarzinoms des {\"O}sophagus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-159599}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Das Adenokarzinom des distalen {\"O}sophagus war ein Tumor von wachsender klinischer Bedeutung, aufgrund eines weitestgehend unerkl{\"a}rten Inzidenzanstiegs bei weißen M{\"a}nnern in der westlichen Welt. Die Karzinogenese folgte einer gut charakterisierten Sequenz histopathologischer Ver{\"a}nderungen, ausgehend von der als Pr{\"a}kanzerose angenommenen Barrett-Metaplasie. Hauptrisikofaktor war der chronisch sch{\"a}digende Effekt von gastro{\"o}sophagealem Reflux, der den zur Karzinogenese f{\"u}hrenden Inflammationsprozess unterhielt, weshalb das Adenokarzinom des distalen {\"O}sophagus auch als weiteres Modell f{\"u}r „Inflammation \& Kanzerogenese" dienen k{\"o}nnte. In der vorliegenden Arbeit wurde die m{\"o}gliche Bedeutung des in der Inflammation bedeutenden Histaminstoffwechsels untersucht. Es wurden 88 Patientenproben des {\"O}sophagus, davon 60 Patienten mit operiertem Adenokarzinom des {\"O}sophagus immunhistochemisch untersucht und mit einem Histamin-1 Rezeptor Antik{\"o}rper gef{\"a}rbt. Die operierten Patienten wurden nachbeobachtet und so die {\"U}berlebenskurven in Abh{\"a}ngigkeit der Histaminrezeptorexpression angefertigt. Ein Stimulationsexperiment unter zeitabh{\"a}ngiger Histamineinwirkung mit einer Adenokarzinomzelllinie des {\"O}sophagus untersuchte den quantitativen Nachweis von Histamin-1 Rezeptor-RNA. Mittels immunhistochemischen F{\"a}rbungen an Adenokarzinomen mit adh{\"a}renter Barrett-Metaplasie vergleichend mit Barrett-Metaplasie aus Probeexzisionen und Plattenepithelkarzinomen zeigte diese Arbeit signifikant eine hohe HRH1-Expression bei adh{\"a}rentem Barrett-{\"O}sophagus im Vergleich zu allen anderen Gruppen. HRH1 war nicht in gesunder Schleimhaut, im Barrett{\"o}sophagus ohne Dysplasie und auch nicht im Plattenepithelkarzinom des {\"O}sophagus nachweisbar. Auch zeigte sich eine Koexpression von HRH1 mit dem etablierten Proliferationsmarker Ki-67 bei Barrett-{\"O}sophagi mit Dysplasie. Eine hohe HRH1-Expression fand sich bevorzugt und statistisch signifikant bei lokal 49 fortgeschrittenen Tumoren (T3, T4), dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen (N1-3) und einer schlechten Differenzierung des Tumors (G3/G4). Dies zeigte sich in der Prognose der Patienten: eine hohe HRH1-Expression war mit einer erh{\"o}hten statistisch signifikanten 5-Jahres-Mortalit{\"a}t verbunden. In einem zellkulturellen Stimulationsexperiment ergaben sich erste Hinweise auf eine Suppression der HRH1-Genaktivit{\"a}t unter Histamineinwirkung. Die HRH1-Expression k{\"o}nnte aufgrund der Ergebnisse der Studie durchaus einen klinischen Prognosefaktor f{\"u}r das {\"U}berleben der Patienten darstellen, wobei dies allerdings in der multivariaten Analyse nicht die gesetzte Signifikanzschwelle erreichte.}, subject = {Kanzerogenese}, language = {de} } @phdthesis{Liedel2018, author = {Liedel, Robert}, title = {Die Therapie der {\"O}sophagusatresie, Eine retrospektive Datenanalyse {\"u}ber 25 Jahre}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-159754}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Diese Single Center Studie befasste sich mit dem seltenen Krankheitsbild der {\"O}sophagusatresie (Inzidenz 1:3.500) und deren operativer Versorgung in der Kinderchirurgischen Abteilung des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg im Zeitraum von 1988 bis 2012 (n=45). Auf Grund der komplexen operativen Versorgung dieser Pathologie und der unumg{\"a}nglichen ausf{\"u}hrlichen Diagnostik der assoziierten Fehlbildungen, die die Mortalit{\"a}t negativ beeinflussen, ist eine Versorgung und idealerweise eine Entbindung in einem Behandlungszentrum wie W{\"u}rzburg obligat. Die pr{\"a}partale Diagnostik gestaltet sich jedoch als komplex. Ein Polyhydramnion als nicht spezifischer Parameter f{\"u}r die {\"O}A wurde im eigenen Kollektiv in nur 44\% (n=20) der F{\"a}lle beschrieben. Die ab der 21. Schwangerschaftswoche, gem{\"a}ß der Mutterschaftsrichtlinien, vorgesehene Organsonographieuntersuchung kann konkreten Anhalt auf die {\"O}A geben. Im untersuchten Kollektiv wurden nur 33\% (n=15) der Betroffenen am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg entbunden. Im Rahmen der hohen Inzidenz der komplexen Begleitanomalien, die bei 53\% der F{\"a}lle (n=24, f{\"u}r ≥ 1 Begleitfehlbildung) im Kollektiv lag, sollte Ziel weiterf{\"u}hrender Arbeiten eine differenzierte pr{\"a}partale Diagnostik sein, um die {\"O}A zu diagnostizieren und die Entbindung und weitere Behandlungsplanung fr{\"u}hzeitig in einem Zentrum zu bahnen. Eine weitere Herausforderung der Versorgung stellte das signifikant geringere Geburtsgewicht gegen{\"u}ber der Gesamtbev{\"o}lkerung von Deutschland (P < 0,0001) dar. Die Mortalit{\"a}t lag im Kollektiv mit 2,2\% (n=1) unter den in der Literatur genannten Raten. Die Inzidenz assoziierter Malformationen entsprach weitgehend derjenigen publizierter Studien (kardiovaskul{\"a}r 28,9\%, urogenital 20\%, anorectal 17,8\%, (muskulo-) skelettal 13,3\%, genetisch 2,2\%), wenngleich die Inzidenz der VACTERL Assoziation signifikant h{\"a}ufiger gegen{\"u}ber mehreren Vergleichskollektiven anderer Autoren auftrat. Ein R{\"u}ckschluss, der hierdurch eine bessere Versorgung ableiten l{\"a}sst, ist nicht objektivierbar. Hierf{\"u}r wurden weitere Parameter wie die Zeitspanne bis zur operativen Versorgung sowie die Operationsdauer und die weitere intensivmedizinische Versorgung analysiert. Die Zeitspanne bis zur operativen Versorgung war bei im Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg entbundenen Neugeborenen bzw. bei von extern aufgenommenen Neonaten gegen{\"u}ber den Daten von Vergleichskollektiven teilweise signifikant k{\"u}rzer, was in {\"U}bereinkunft mit den Aussagen der Fachliteratur f{\"u}r ein Qualit{\"a}tsmerkmal der Versorgung steht. Die mittlere Dauer des thorakotomischen Eingriffs war mit 124 Minuten k{\"u}rzer als die in der Literatur genannten Zeitspannen. Dies sollte jedoch kritisch betrachtet werden, da Holcomb et al. (2005) bei einer prim{\"a}r thorakoskopischen Versorgung eine nur geringf{\"u}gig l{\"a}ngere Operationsdauer mit im Mittel 130 Minuten, zugunsten einer im Vergleich zu W{\"u}rzburg k{\"u}rzeren Beatmungsdauer und signifikant geringeren Krankenhausverweildauer beschrieben [6]. Aktuell besteht keine eindeutige Aussage, welche der beiden Techniken den Goldstandard der operativen Vorgehensweise definiert. Unter Ber{\"u}cksichtigung der genannten Unterschiede und der gleichzeitigen Limitation der Aussagekraft auf Grund des kleinen Kollektivs und des Studiencharakters der hier vorliegenden Studie sollte ein direkter Vergleich der beiden operativen Vorgehensweisen Ziel zuk{\"u}nftiger prospektiver Studien sein, um die optimale chirurgische Versorgung zu definieren. Im Vergleich mit der Literatur bez{\"u}glich der g{\"a}ngigen postoperativen Komplikationen fiel eine h{\"o}herer Rate an Anastomoseninsuffizienzen (13\%) bei einer dem Durchschnitt entsprechenden Inzidenz rezidivierender tracheo{\"o}sophagealer Fisteln (7\%) auf. Das Auftreten der Narbenstrikturen (31\%) war signifikant geringer, wenn gleich die Rate an notwendigen starren Bougierungen im Vergleich deutlich h{\"o}her war. Diese waren in 80\% (n=4) der F{\"a}lle bei einer {\"O}A ohne T{\"O}F n{\"o}tig, was, wie bereits in der Literatur postuliert wurde, auf eine fehlende Spannungsfreiheit der Anastomose schließen l{\"a}sst. Es bleibt kritisch zu diskutieren, ob pneumatische Dilatierungen starren Bougierungen {\"u}berlegen sind und die Rate an Wiederholungseingriffen hierdurch h{\"a}tte reduziert werden k{\"o}nnen. Die Rate an signifikant h{\"a}ufigeren station{\"a}ren Wiedervorstellungen im ersten Jahr im Vergleich zur anschließenden Versorgung h{\"a}tte somit ebenfalls reduziert und die Lebensqualit{\"a}t verbessert werden k{\"o}nnen. Zum Zeitpunkt der Fragebogenerhebung, welcher im Rahmen der Arbeit erstellt und versandt wurde, bestand hinsichtlich dieser keine Beeintr{\"a}chtigung. Als alleinige wesentliche Auff{\"a}lligkeit wurden rezidivierende respiratorische Infekte in 82\% (n=14) der F{\"a}lle genannt. Dies spricht trotz der Limitation der geringen R{\"u}cklaufquote des Fragebogens f{\"u}r ein gutes Langzeitoutcome dieses komplexen Krankheitsbildes nach der Versorgung in der Kinderchirurgischen Abteilung des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg.}, subject = {{\"O}sophagusatresie}, language = {de} } @phdthesis{Hartmann2018, author = {Hartmann, Dorothea Regina}, title = {Untersuchung fr{\"u}h-postoperativer Effekte bariatrischer Chirurgie auf Diabetes mellitus Typ 2 - Identifizierung von Non-Respondern}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-156714}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Hintergrund: Metabolische Chirurgie bei normal- oder {\"u}bergewichtigen Patienten ist ein brisantes Thema. Die Identifikation von pr{\"a}operativen Faktoren, die das Outcome bez{\"u}glich Diabetes nach bariatrischen Operationen beeinflussen, ist daher notwendig. Methoden: Zwischen 2005 und 2011 wurden 235 morbid adip{\"o}se Patienten mit einer bariatrischen Operation versorgt. 82 der 235 Patienten hatten Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM). Die Daten dieser Subgruppe wurden in uni- und multivariaten Analysen untersucht um Faktoren zu identifizieren, die bereits pr{\"a}operativ anzeigen, dass keine Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage (Non-Response) eintreten wird. Ergebnisse: 3 Monate postoperativ verbesserte sich bei 17 von 82 Patienten die diabetische Stoffwechsellage nicht. Es konnte kein Zusammenhang zwischen ausbleibendem Gewichtsverlust und Diabetes-Non-Response gezeigt werden. In der univariaten Analyse war die pr{\"a}operative Dauer der Diabetes-Erkrankung signifikant l{\"a}nger (9.146 vs. 6.270 Jahre; *p = 0.016) und der pr{\"a}operative HbA1c signifikant h{\"o}her (8.341 vs. 7.781 \%; *p = 0.033) in der Gruppe der Non-Responder gegen{\"u}ber den Patienten, deren Diabetes sich ausreichend verbessert hatte. Ebenso waren unter den Non-Respondern mehr Patienten auf eine medikament{\"o}se Therapie mittels oraler Antidiabetika und Insulin angewiesen (*p = 0.045). In der multivariaten Analyse zeigten Patientenalter zum Zeitpunkt der Operation, pr{\"a}operative Insulindosis und die Dosis oraler Antidiabetika eine positive Korrelation zu postoperativer Diabetes-Non-Response (*p = 0.04; *p = 0.021; *p = 0.021). Eine ausbleibende Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage war seltener nach Roux-en-Y Magenbypass-Operation verglichen mit anderen bariatrischen Eingriffen (**p = 0.008). Zusammenfassung: Eine lange pr{\"a}operative Diabetes-Dauer, hohe HbA1c-Werte und eine pr{\"a}operative Diabetestherapie bestehende aus oralen Antidiabetika und Insulin k{\"o}nnen eine ausbleibende Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage in der fr{\"u}h postoperativen Phase nach bariatrischer Chirurgie anzeigen. Alter, pr{\"a}operative Insulintherapie und orale Antidiabetika k{\"o}nnen als unabh{\"a}ngige signifikante pr{\"a}diktive Faktoren angesehen werden.}, subject = {Diabetes}, language = {de} } @phdthesis{Deckelmann2018, author = {Deckelmann, Jana Verena}, title = {Einfluss bariatrischer Operationen auf das Geruchsempfinden morbid adip{\"o}ser Patienten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-157076}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Weltweit steigt die Anzahl der morbid adip{\"o}sen Menschen stetig an. Dies f{\"u}hrt zu einer Zunahme der medizinischen und psychosozialen Komplikationen des Einzelnen und der gesundheits{\"o}konomischen Belastung der Gesellschaft. Kosteneffektive und langfristige Therapiekonzepte sind dringend notwendig. Die bariatrische Chirurgie stellt die einzige Therapieoption der morbiden Adipositas dar, mit der eine langfristige Gewichtsreduktion und damit eine signifikante Verbesserung der adipositasassoziierten Begleiterkrankungen erreicht werden kann. Die Mechanismen der Gewichtsabnahme im Rahmen einer bariatrischen Operation sind noch nicht ausreichend erforscht und verstanden. Hinweise Das Geruchsempfinden, als wichtiger Bestandteil der Nahrungsauswahl, k{\"o}nnte durch eine Ver{\"a}nderung in Folge einer bariatrischen Operation einen Einfluss auf die Gewichtsreduktion haben. In der vorliegenden Arbeit wurde mittels der Sniffin´sticks das Geruchsempfinden morbid adip{\"o}ser Menschen in Zusammenhang mit einer bariatrischen Operation (RYGB, n=15 vs. SG, n=15) untersucht (0-1-6-12-24 Wochen). Als Kontrollgruppe dienten morbid adip{\"o}se Probanden unter konservativer Therapie (n=12). Der Ausgangs-BMI der SG-Gruppe (56,04 ± 7,09 kg/m2) war im Vergleich zur RYGB- Gruppe (48,71 ± 6,49 kg/m2) und der konservativ behandelten Gruppe (50,35 ± 6,78 kg/m2) signifikant h{\"o}her (p= 0,011*). Das Ausmaß der Gewichtsabnahme der beiden operierten Gruppen zeigte keine signifikanten Unterschiede (p=0,87). Die konservativ behandelte Gruppe nahm praktisch kein Gewicht ab. Der Ausgangs-SDI-Wert der SG-Gruppe (27,09 ± 3,93) war im Vergleich zur RYGB- Gruppe (32,61 ± 3,64) und zur konservativ behandelten Gruppe (32,15 ± 5,32) signifikant niedriger. Die SG-Gruppe erreichte nach 6 Monaten SDI-Werte von 31,06 ± 3,49, was einen signifikanten Anstieg darstellt (p=0,040*). Die SG-Gruppe hatte anfangs signifikant niedrigere Schwellenwerte als die RYGB- Gruppe (p=0,0050**). Auch im Vergleich zu den Patienten der konservativ behandelten Gruppe erzielte die SG-Gruppe pr{\"a}operativ signifikant niedrigere Schwellenwerte (p=0,0026). Ein signifikanter Anstieg der Schwellenwerte innerhalb von 6 Monaten zeigte sich nur in der SG-Gruppe (p=0,00061***). Die Mittelwerte lagen pr{\"a}operativ bei 4,71 ± 1,31 und nach sechs Monaten bei 7,29 ± 2,11. Die RYGB-Gruppe erzielte pr{\"a}operativ Mittelwerte von 6,82 ± 1,85 und nach sechs Monaten von 7,8 ± 1,41, was ein knapp nicht signifikanter Anstieg ist (p=0,054). Im Vergleich der Diskriminationswerte zeigte sich lediglich ein knapp signifikanter Anstieg der konservativ behandelten Gruppe (p=0,035*). Alle weiteren Werte waren nicht signifikant. Bez{\"u}glich der Identifikationswerte konnten keine signifikanten Ver{\"a}nderungen beobachtet werden. Mit abnehmendem BMI nahm der SDI-Wert der SG-Gruppe signifikant zu (p=0,0074**), was bei der RYGB-Gruppe nicht zutraf (p=0,20). Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass das Geruchsempfinden durch einen wesentlichen Gewichtsverlust an sich nicht beeinflusst wird. Die Daten deuten darauf hin, dass sich die Riechfunktion nach einer Sleeve Gastrectomy im Vergleich zu einer Roux-Y gastric bypass verbessert. Es scheint folglich Mechanismen zu geben, die von der Operationsmethode abh{\"a}ngen. In der Zukunft sind weitere Forschungsanstrengungen n{\"o}tig, um die Mechanismen der Gewichtsabnahme nach bariatrischer Operation und insbesondere die Ver{\"a}nderungen des Geruchsempfindens in Abh{\"a}ngigkeit des Operationsverfahrens besser verstehen zu k{\"o}nnen.}, subject = {Adipositas}, language = {de} } @phdthesis{Vetterlein2018, author = {Vetterlein, Malte Wolfram}, title = {Molekulare Reparaturmechanismen durch Heat Shock Proteine nach der hyperthermen intraperitonealen Chemoperfusion bei Peritonealkarzinose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-156932}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Die hypertherme Chemoperfusion der Bauchh{\"o}hle (HIPEC) in Kombination mit einer vorangestellten, ausgedehnten, zytoreduktiven chirurgischen Therapie stellt eine vielversprechende Methode der Krebsbehandlung f{\"u}r Patienten dar, die an einer Peritonealkarzinose auf dem Boden gastroenterologischer oder gyn{\"a}kologischer Prim{\"a}rtumore erkrankt sind. Da bislang wenige Standards bez{\"u}glich der angewendeten klinischen Bedingungen im Rahmen der HIPEC existieren und um jene zu optimieren, wurden ex vivo und in vitro Untersuchungen mit Tumorzellen durchgef{\"u}hrt. Ziel dieser Experimente war die Identifizierung von zellul{\"a}ren Schutzmechanismen in Reaktion auf Hyperthermie als externen Stressor sowie deren Auswirkung auf prognostisch relevante tumorphysiologische Vorg{\"a}nge wie Zellproliferation und Apoptose. Um die zellul{\"a}ren Vorg{\"a}nge w{\"a}hrend einer HIPEC-Therapie vollends zu verstehen, m{\"u}ssen die beiden einflussnehmenden Gr{\"o}ßen Hyperthermie und Zytostase getrennt voneinander untersucht werden, um die therapeutischen Konsequenzen zu verbessern und gezielte Pharmaka einsetzen zu k{\"o}nnen. In Voruntersuchungen konnten an repr{\"a}sentativen Tumorgeweben im Vergleich vor und nach HIPEC deutliche Ver{\"a}nderungen der Expression von onkologisch relevanten Heat Shock Proteinen HSP27, HSP70 und HSP90 dargestellt werden. Diese Ver{\"a}nderungen zeigten sich in dieser Form erstmalig entit{\"a}ts{\"u}bergreifend sowohl auf mRNA-Ebene in der real time quantitativen Polymerase-Kettenreaktion als auch in der Proteinexpression in Western Blot Analysen. Auf Basis dieser Beobachtungen wurden in einem neu etablierten Hyperthermie in vitro Modell humane HT-29 Kolonkarzinomzellen unter HIPEC-{\"a}hnlichen Bedingungen f{\"u}r 60 min verschiedenen Temperaturen ausgesetzt. Nach Regenerationszeiten von 30 min bzw. 12 h wurden anschließend Protein- und Genexpressionsanalysen mit Hilfe von Western Blot, Immunhistochemie und RT-qPCR durchgef{\"u}hrt. Ver{\"a}nderungen im Tumorwachstum wurden 30 min sowie 12 h nach der Hyperthermieeinwirkung mittels MTS- und AnnexinV-Apoptose-Tests detektiert. Ziel des in vitro Modells war die isolierte Betrachtung des Einflusses von Hyperthermie auf die zellul{\"a}ren Reparaturmechanismen vermittelt durch HSP sowie deren Auswirkung auf Zellproliferation und Apoptose. Der isolierte Einfluss der Hyperthermie auf die humanen HT-29 Kolonkarzinomzellen verursachte eine kurzfristige Hochregulierung der Gen- und Proteinexpression von HSP27 und HSP72, auch HSP90 zeigte sich kurzfristig erh{\"o}ht, wenngleich in geringerem Ausmaße. Bereits nach 12 h war eine Schw{\"a}chung der Hochregulierung bei allen drei HSP zu beobachten, lediglich HSP27 zeigte nach wie vor eine deutliche Expressionssteigerung mit Erh{\"o}hung der einwirkenden Temperaturen. Der f{\"u}r die Tumortherapie essenzielle Apoptose-induzierende und antiproliferative Effekt auf die Tumorzellen war nach kurzer und l{\"a}ngerfristiger Zellregeneration in einem Temperaturfenster von 39-41 °C zu beobachten. Assoziiert man die Ergebnisse der unterschiedlichen HSP-Expressionen mit den Proliferations- und Apoptoseraten der Tumorzellen, so liegt die Schlussfolgerung nahe, dass bei hohen Temperaturen (43 °C) die Initiierung der intrazellul{\"a}ren Zellschutzmechanismen, repr{\"a}sentiert durch die HSP, f{\"u}r eine erhebliche Abschw{\"a}chung der gew{\"u}nschten Tumorzellapoptose und Proliferationsminimierung verantwortlich sein k{\"o}nnten. Die eigenst{\"a}ndigen Effekte einer Hyperthermie in der Malignomtherapie wie die Zytotoxizit{\"a}t, Ver{\"a}nderungen im Tumormikromilieu und die steigende Sensibilit{\"a}t der Tumorzellen auf chemotherapeutische Agenzien sollten folglich hinsichtlich der zielorientierten therapeutischen Betrachtung streng von den Mechanismen des induzierten Zellschutzes separiert werden. Die vorliegenden Ergebnisse zeigten ausgepr{\"a}gte Heat Shock Protein-Antworten in der Tumorzelle, die gew{\"u}nschte antiproliferative und apoptotische Effekte beeintr{\"a}chtigen und Tumorzellschutzmechanismen induzieren k{\"o}nnten. Ferner legen die Ergebnisse nahe, dass die Effekte der HIPEC-Therapie unter Umst{\"a}nden in Bezug auf die H{\"o}he der Temperatur der induzierten Hyperthermie bei den Patienten mit Peritonealkarzinose aufgrund der relevanten HSP-{\"U}berexpression gegebenenfalls einer Reevaluierung bed{\"u}rfen. Der n{\"a}chste Schritt der Untersuchungen f{\"u}hrt zwangsl{\"a}ufig zum Einbezug verschiedener Chemotherapeutika in die in vitro Experimente, um die Rolle der Chemotherapie und Zytostase in Kombination mit der Hyperthermie zu kl{\"a}ren. Die im Rahmen dieser Arbeit beschriebenen Ergebnisse stellen erstmalig eine klinisch potentiell hochrelevante Erg{\"a}nzung zur Optimierung der vorhandenen HIPEC-Protokolle vor. Sowohl die Temperaturanpassung des applizierten Chemotherapeutikums als auch der additive Einsatz von HSP-Inhibitoren k{\"o}nnte einen vielversprechenden Ansatz zur langfristigen Verbesserung des tumorbedingten {\"U}berlebens f{\"u}r Peritonealkarzinose-Patienten bedeuten und sollte Gegenstand weiterf{\"u}hrender Untersuchungen in Zellkultur, Mausmodell und klinischen Studien darstellen.}, subject = {Peritonealkarzinose}, language = {de} }