@article{KlammertMuellerHellmannetal.2015,
  author    = {Klammert, Uwe and M{\"u}ller, Thomas D. and Hellmann, Tina V. and Wuerzler, Kristian K. and Kotzsch, Alexander and Schliermann, Anna and Schmitz, Werner and Kuebler, Alexander C. and Sebald, Walter and Nickel, Joachim},
  title     = {GDF-5 can act as a context-dependent BMP-2 antagonist},
  series = {BMC Biology},
  volume    = {13},
  journal   = {BMC Biology},
  number    = {77},
  doi       = {10.1186/s12915-015-0183-8},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125550},
  year      = {2015},
  abstract  = {Background Bone morphogenetic protein (BMP)-2 and growth and differentiation factor (GDF)-5 are two related transforming growth factor (TGF)-β family members with important functions in embryonic development and tissue homeostasis. BMP-2 is best known for its osteoinductive properties whereas GDF-5—as evident from its alternative name, cartilage derived morphogenetic protein 1—plays an important role in the formation of cartilage. In spite of these differences both factors signal by binding to the same subset of BMP receptors, raising the question how these different functionalities are generated. The largest difference in receptor binding is observed in the interaction with the type I receptor BMPR-IA. GDF-5, in contrast to BMP-2, shows preferential binding to the isoform BMPR-IB, which is abrogated by a single amino acid (A57R) substitution. The resulting variant, GDF-5 R57A, represents a "BMP-2 mimic" with respect to BMP receptor binding. In this study we thus wanted to analyze whether the two growth factors can induce distinct signals via an identically composed receptor. Results Unexpectedly and dependent on the cellular context, GDF-5 R57A showed clear differences in its activity compared to BMP-2. In ATDC-5 cells, both ligands induced alkaline phosphatase (ALP) expression with similar potency. But in C2C12 cells, the BMP-2 mimic GDF-5 R57A (and also wild-type GDF-5) clearly antagonized BMP-2-mediated ALP expression, despite signaling in both cell lines occurring solely via BMPR-IA. The BMP-2- antagonizing properties of GDF-5 and GDF-5 R57A could also be observed in vivo when implanting BMP-2 and either one of the two GDF-5 ligands simultaneously at heterotopic sites. Conclusions Although comparison of the crystal structures of the GDF-5 R57A:BMPR-IAEC- and BMP-2:BMPR-IAEC complex revealed small ligand-specific differences, these cannot account for the different signaling characteristics because the complexes seem identical in both differently reacting cell lines. We thus predict an additional component, most likely a not yet identified GDF-5-specific co-receptor, which alters the output of the signaling complexes. Hence the presence or absence of this component then switches GDF-5′s signaling capabilities to act either similar to BMP-2 or as a BMP-2 antagonist. These findings might shed new light on the role of GDF-5, e.g., in cartilage maintenance and/or limb development in that it might act as an inhibitor of signaling events initiated by other BMPs.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Klammert2006,
  author    = {Klammert, Uwe},
  title     = {Evaluation einer neuen BMP-2 Mutante mit antagonistischer Aktivit{\"a}t - Eine in vivo Studie in Ratten -},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21052},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Bone Morphogenetic Proteins sind in eine Vielzahl von physiologischen Wachstums-und Entwicklungsvorg{\"a}ngen involviert und an verschiedenen unphysiologischen bzw. pathologischen Prozessen insbesondere im Bereich des Skelettsystems beteiligt. Ein gezielter Eingriff in die BMP-Signalkaskade k{\"o}nnte denkbare therapeutische Ans{\"a}tze liefern. In der vorliegenden experimentellen Arbeit wurde die Wirksamkeit eines neuartigen Antagonisten am BMP-Rezeptor, der BMP-2-Doppelmutante A34D/D53A, in vivo evaluiert. Hierzu diente ein heterotopes Implantationsmodell (Skelettmuskulatur) sowie ein orthotopes Defektmodell (Kalottentrepanationsdefekt) bei Ratten. F{\"u}r die eingesetzten Proteine wurde equines EXKK als Tr{\"a}ger- und Freisetzungssystem verwendet. Im heterotopen Implantatlager diente zugesetztes BMP-2 in einer gut evaluierten Dosis als zu unterdr{\"u}ckender osteogener Stimulus. Im orthotopen Defektmodell (Defekt nicht kritischer Gr{\"o}ße) sollte der Einfluss auf die physiologischerweise ablaufende kn{\"o}cherne Defektregeneration ohne weiteren Zusatz von Morphogenen untersucht werden. Bez{\"u}glich der heterotopen Implantation konnte eine signifikante, dosisabh{\"a}ngige Hemmung der BMP-2-induzierten Osteoneogenese festgestellt werden. Bei dem orthotopen Implantationsmodell war keine Beeinflussung der physiologischen kn{\"o}chernen Defektregeneration zu verzeichnen. Die Inhibierung eines einzelnen definierten osteogenen Reizes durch BMP-Rezeptorantagonismus konnte somit gut in vivo belegt werden. Im Rahmen der komplexeren physiologischen orthotopen Knochenregeneration mit vermutlich einer Vielzahl beteiligter Wachstumsfaktoren scheint hingegen die Hemmung eines m{\"o}glichen Teilaspektes der Osteogenese keine ausschlaggebende Rolle zu spielen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klammert2003,
  author    = {Klammert, Uwe},
  title     = {Einfluss von niederenergetischem gepulsten Ultraschall auf das Proliferations- und Differenzierungsverhalten osteoblast{\"a}rer Zellen in vitro},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5621},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Niederenergetischer gepulster Ultraschall wird seit mehreren Jahren erfolgreich zur Therapie von verz{\"o}gert heilenden Frakturen und Pseudarthrosen eingesetzt. Die Wirksamkeit wurde anhand verschiedener klinischer Studien demonstriert, die genauen Wirkmechanismen sind weniger gut verstanden. Ziel dieser Untersuchung war es, den Einfluss von Ultraschall auf verschiedene mesenchymale Zellen anhand von Zellkulturen zu untersuchen. Die Parameter Zellproliferation bzw. Zellvitalit{\"a}t, Zellmorphologie, Aktivit{\"a}t der Alkalischen Phosphatase und Genexpressionsmuster wurden betrachtet. Bei den verwendeten Zellen handelte es sich um prim{\"a}re Zellen aus humanem spongi{\"o}sen Knochen („humane Beckenkammzellen") sowie um die murine Osteoblasten-Linie MC3T3-E1 und um die murine Fibroblasten-Linie L929. Die Ultraschallbehandlung dauerte 20 Minuten t{\"a}glich und wurde an bis zu sechs aufeinanderfolgenden Tagen durchgef{\"u}hrt. Keine der drei untersuchten Zellarten zeigte eine {\"A}nderung des Proliferationsverhaltens bzw. der Zellvitalit{\"a}t. F{\"u}r Ver{\"a}nderungen der Zellmorphologie sowie der Mineralisierung gab es keinen Anhalt. Bei den humanen Beckenkammzellen wurde eine Steigerung der spezifischen Alkalische-Phosphatase-Aktivit{\"a}t beobachtet, nach sechsmaliger Ultraschallbehandlung betrug sie 143\% der Aktivit{\"a}t der Kontrollkulturen. Die MC3T3-E1-Osteoblasten wiesen keine Ver{\"a}nderung ihrer Alkalische-Phosphatase-Aktivit{\"a}t auf, die L929-Fibroblasten exprimierten zu keinem Zeitpunkt, auch nicht unter Ultraschall, dieses Enzym. Weiterhin wurde das Genexpressionsmuster der humanen Beckenkammzellen mittels mRNA-Isolierung und RT-PCR untersucht. Als Markergene dienten Alkalische Phosphatase, Typ-I-Kollagen, Osteokalzin, BMP-2, BMP-4, BMP-7, COX-2 und HSP 47. Abgesehen von BMP-7 wurden alle der genannten Gene sowohl in der Ultraschall- als auch in der Kontrollgruppe exprimiert. Eine qualitative {\"A}nderung des Expressionsmusters unter Ultraschall kann somit ausgeschlossen werden. Die semiquantitative Analyse ergab eine erh{\"o}hte Expressionsrate von BMP-2 und BMP-4, w{\"a}hrend die anderen Marker praktisch unver{\"a}ndert blieben.},
  language  = {de}
}
@article{FuchsKreczyBrueckneretal.2022,
  author    = {Fuchs, Andreas and Kreczy, Dorothea and Br{\"u}ckner, Theresa and Gbureck, Uwe and Stahlhut, Philipp and Bengel, Melanie and Hoess, Andreas and Nies, Berthold and Bator, Julia and Klammert, Uwe and Linz, Christian and Ewald, Andrea},
  title     = {Bone regeneration capacity of newly developed spherical magnesium phosphate cement granules},
  series = {Clinical Oral Investigations},
  volume    = {26},
  journal   = {Clinical Oral Investigations},
  number    = {3},
  issn      = {1436-3771},
  doi       = {10.1007/s00784-021-04231-w},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-268872},
  pages     = {2619-2633},
  year      = {2022},
  abstract  = {Objectives Magnesium phosphate-based cements begin to catch more attention as bone substitute materials and especially as alternatives for the more commonly used calcium phosphates. In bone substitutes for augmentation purposes, atraumatic materials with good biocompatibility and resorbability are favorable. In the current study, we describe the in vivo testing of novel bone augmentation materials in form of spherical granules based on a calcium-doped magnesium phosphate (CaMgP) cement. Materials and Methods Granules with diameters between 500 and 710 μm were fabricated via the emulsification of CaMgP cement pastes in a lipophilic liquid. As basic material, two different CaMgP formulations were used. The obtained granules were implanted into drill hole defects at the distal femoral condyle of 27 New Zealand white rabbits for 6 and 12 weeks. After explantation, the femora were examined via X-ray diffraction analysis, histological staining, radiological examination, and EDX measurement. Results Both granule types display excellent biocompatibility without any signs of inflammation and allow for proper bone healing without the interposition of connective tissue. CaMgP granules show a fast and continuous degradation and enable fully adequate bone regeneration. Conclusions Due to their biocompatibility, their degradation behavior, and their completely spherical morphology, these CaMgP granules present a promising bone substitute material for bone augmentation procedures, especially in sensitive areas. Clinical Relevance The mostly insufficient local bone supply after tooth extractions complicates prosthetic dental restoration or makes it even impossible. Therefore, bone augmentation procedures are oftentimes inevitable. Spherical CaMgP granules may represent a valuable bone replacement material in many situations.},
  language  = {en}
}