@phdthesis{Mayer2009,
  author    = {Mayer, Christine Rita},
  title     = {Zyklisches AMP kompensiert morphologische und funktionelle Defekte in isolierten Smn-defizienten Motoneuronen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46457},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die proximale spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal rezessive Erb-krankheit, welche durch fortschreitende Muskelatrophie mit Betonung der pro-ximalen Extremit{\"a}ten, sowie zunehmende motorische L{\"a}hmungen charakterisiert wird. Bedingt wird diese neurodegenerative Erkrankung durch Mutation bzw. Deletion des SMN1-Gens auf Chromosom 5q13. Dies f{\"u}hrt zu reduzierten Mengen des ubiquit{\"a}r exprimierten SMN-Proteins, da der Verlust des SMN1-Gens nicht durch das noch verbleibende SMN2-Gen kompensiert werden kann. Die SMN-Promotor-Region enth{\"a}lt ein CRE II bindendes Element, welches Effekte von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) vermittelt und so die SMN-Transkription in untersuchten Zellen stimuliert. Ausgehend von diesem Befund stellte sich die Frage, ob cAMP dem Mangel an volll{\"a}ngen SMN bei der SMA entgegen wirkt. Daher wurden f{\"u}r diese Dissertation neurosph{\"a}renbildende kortikale Vorl{\"a}uferzellen und prim{\"a}r kultivierte Motoneuronen von Smn+/+; SMN2- und Smn-/-;SMN2-Mausembryonen untersucht, um zu kl{\"a}ren, ob die cAMP-Behandlung der Zellen zu einer Hochregulierung des SMN2-Transkripts f{\"u}hrt, und durch die resultierende Erh{\"o}hung des SMN-Proteingehalts morphologische und funktionelle Defekte kompensiert werden. Die Untersuchung zeigte eine signifikante Zunahme des SMN2-Transkriptgehalts in Anwesenheit von cAMP. Dadurch kam es zu einem Anstieg der SMN-Proteinmenge im Soma, Axon und Wachstumskegel von Smn-/-;SMN2-Motoneuronen. Die Verteilungs-st{\"o}rung des SMN-Interaktionspartners hnRNP R mit fehlender kontrolltypischer Anreicherung im distalen Axon und Wachstumskegel von Smn-/-;SMN2-Motoneuronen wurde ebenfalls durch cAMP kompensiert. Smn-defiziente Mo-toneurone zeigten im Vergleich zu Kontrollzellen kleinere Wachstumskegel sowie ein Defizit an \&\#946;-Aktin im distalen Axon. Zudem fehlte in Smn-/-;SMN2-Motoneuronen die bei Kontrollen ausgepr{\"a}gte Zusammenlagerung von N-Typ spezifischen Ca2+-Kan{\"a}len in der Pr{\"a}synapse, die nach Kontakt mit der \&\#946;2-Kette des endplattenspezifischen Laminin-221 spontan {\"o}ffnen und so einen in-trazellul{\"a}ren Kalziumanstieg bewirken, wodurch es zu Erregbarkeitsst{\"o}rungen und Axonelongationsdefekten bei Smn-defizienten Motoneuronen kommt. Die Behandlung der Smn-defizienten Motoneuronen mit cAMP f{\"u}hrte zur Vergr{\"o}ßerung der Wachstumskegelfl{\"a}che und zu einer im Verlauf des Axons zunehmenden Anf{\"a}rbung mit \&\#946;-Aktin. Außerdem kam es zu einer Erh{\"o}hung der Menge an Cav2.2-Kanalprotein in den Wachstumskegeln Smn-defizienter Motoneurone, was mit einer erh{\"o}hten Erregbarkeit korrelierte und zu einer Normalisierung der Axonl{\"a}nge von Smn-/-;SMN2-Motoneuronen auf Laminin-221 f{\"u}hrte. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen die Vermutung zu, dass Smn-defiziente Motoneurone in vivo Defekte im pr{\"a}synaptischen Bereich der Motorendplatte aufweisen. In Zukunft k{\"o}nnen mit dem beschriebenen in vitro Assay weitere Substanzen, welche die SMN2-Traskription stimulieren, auf ihr kompensatorisches Potential getestet werden.},
  subject      = {cAMP},
  language  = {de}
}