@phdthesis{Schoof2005,
  author    = {Schoof, Julia},
  title     = {Verlaufsuntersuchung und Heterogenit{\"a}t der somatischen Mutationen des B-Zell-Rezeptors beim follikul{\"a}ren Lymphom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21258},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Follikul{\"a}re Lymphome (FL) machen etwa 25-40\% der Non-Hodgkin-Lymphome aus und sind in der Regel bereits bei Diagnosestellung nicht mehr auf den Lymphknoten beschr{\"a}nkt, sondern systemische Erkrankungen. In j{\"u}ngeren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die selten diagnostizierten limitierten Stadien (Ann Arbor I und II) der Erkrankung h{\"a}ufig einen nur partiellen Befall der betroffenen Lymphknoten durch das Lymphom zeigen. In diesen fr{\"u}hen Stadien kolonisieren follikul{\"a}re Lymphome pr{\"a}existente Follikel (in situ- Lymphom) und breiten sich dann offenbar auf die {\"u}brigen Follikel des Lymphknotens aus, bevor ein systemischer Befall des gesamten Organismus feststellbar ist. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zun{\"a}chst zu untersuchen, auf welchem Weg die Zellen eines Tumorklons im follikul{\"a}ren Lymphom die Keimzentren eines Lymphknotens kolonisieren. Dazu wurde die genetische Verwandtschaft der einzelnen Tumorsubklone untereinander anhand ihrer individuellen Mutationsmuster bestimmt. Mit Hilfe von daraus berechneten phylogenetischen Stammb{\"a}umen konnte die Ausbreitung der Subklone auf die vorbestehenden Keimzentren nachvollzogen werden. Zweitens sollte in dieser Studie der Frage nachgegangen werden, ob die Tumorsubklone auch unter dem Einfluss der Keimzentrumsumgebung stehen, die in der physiologischen B-Zell-Reifung f{\"u}r die enorme Vielfalt der Antik{\"o}rperspezifit{\"a}t sorgt (Hypermutation). Anhaltende Mutationen (ongoing mutations) innerhalb eines Tumorklons w{\"u}rden auf einen solchen erhaltenen Einfluss der Hypermutationsmaschinerie hinweisen. Schließlich sollte untersucht werden, ob es auch in follikul{\"a}ren Lymphomen eine antigenabh{\"a}ngige B-Zell-Reifung gibt, wie sie bei der physiologischen „Optimierung" von Antik{\"o}rpern auf die korrespondierenden Antigene zu finden ist. Material und Methode: Sieben F{\"a}lle von follikul{\"a}ren Lymphomen von vier Patienten (davon einer mit einem und einer mit zwei Rezidiven ihrer Lymphomerkrankung) wurden morphologisch und immunhistochemisch reevaluiert. Pro Fall wurden bis zu zehn Follikel mikrodisseziert und pro Follikel die VH-Gene von bis zu zehn Subklonen sequenziert. Computerunterst{\"u}tzt wurden sowohl die genetische Verwandtschaft der Tumorsubklone untereinander und ihre Verteilung auf die einzelnen Follikel, als auch das Verh{\"a}ltnis von R- zu S- Mutationen in den verschiedenen Abschnitten des BCR-Gens und damit ein m{\"o}glicher Antigen-Einfluss auf die Hypermutation analysiert. Ergebnisse: Ein FL Grad I zeigte ein deutliches Clustering von genetisch miteinander verwandten Tumorsubklonen im selben Follikel. Dennoch fand sich ein moderater interfollikul{\"a}rer Austausch der Subklone. Bei morphologisch h{\"o}hergradigen FL (Grad II und IIIa) nahm das Clustering deutlich ab und der interfollikul{\"a}re Austausch zu, bis im zweiten Rezidiv eines Patienten ein weitgehend diffuses Wachstum resultierte. Als Ausdruck des erhaltenen Einflusses des Keimzentrums zeigten alle Prim{\"a}rtumoren (FL Grad I und II) noch ongoing mutations, w{\"a}hrend bei FL in Progression keine ongoing mutations mehr feststellbar waren. Eine H{\"a}ufung von R-Mutationen in den antigenbindenden Dom{\"a}nen des B-Zell-Rezeptors (CDR) und S-Mutationen in den strukturellen Dom{\"a}nen (FR) als Hinweis auf eine antigen-gesteuerte Hypermutation in den Tumorsubklonen fand sich nur in einem FL Grad I. Aus den genetischen Analysen ergaben sich aber Hinweise auf eine erhaltene Funktionalit{\"a}t des B-Zell-Rezeptors in allen sieben F{\"a}llen.},
  language  = {de}
}