@phdthesis{Tauscher2020,
  author    = {Tauscher, Sabine Christine},
  title     = {Die Rolle von Atrialen und B-Typ Natriuretischen Peptiden bei der Regulation der Insulinsekretion und Funktion pankreatischer ß-Zellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-20842},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-208427},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die kardialen Hormone Atriales (ANP) und B-Typ (BNP) Natriuretisches Peptid {\"u}ben bekannte renale und kardiovaskul{\"a}re Effekte aus, welche durch ihren gemeinsamen, cGMP-bildenden Guanylatzyklase-Rezeptor A (GC-A) vermittelt werden. Diese Effekte sind entscheidend an der physiologischen Aufrechterhaltung des arteriellen Blutdrucks sowie des intravaskul{\"a}ren Blutvolumens beteiligt. Dar{\"u}ber hinaus zeigen aktuelle Studien, dass NPs die Mobilisierung von Fetts{\"a}uren aus dem Fettgewebe und deren Oxidation durch die Skelettmuskulatur steigern sowie die Thermogenese in braunem und weißem Fettgewebe aktivieren k{\"o}nnen. Dadurch k{\"o}nnen NPs den Energieverbrauch erh{\"o}hen und die Insulinsensitivit{\"a}t verbessern. Desweiteren ist {\"U}bergewicht mit einer gest{\"o}rten NP/GC-A/cGMP-Signal{\"u}bertragung verbunden, die m{\"o}glicherweise zur Entwicklung von Diabetes Typ 2 und dessen kardio-metabolischen Folgeerkrankungen beitr{\"a}gt. In vitro stimuliert synthetisches ANP {\"u}ber GC-A die Glukose-stimulierte Insulinsekretion aus kultivierten pankreatischen Inseln und die β-Zellproliferation. Die Bedeutung f{\"u}r die systemische Insulin/Glukosehom{\"o}ostase in vivo ist jedoch unklar. Um zu untersuchen, ob die endogenen Herzhormone die sekretorische Funktion und/oder die Proliferation von β-Zellen unter (patho)physiologischen Bedingungen in vivo modulieren, haben wir ein neues genetisches Mausmodell mit selektiver Deletion des GC-A-Rezeptors in β-Zellen (ß GC-A KO) generiert. In kultivierten Inseln von β GC-A KO-M{\"a}usen waren die insulinotropen und proliferativen Effekte von ANP aufgehoben. {\"U}bereinstimmend damit f{\"u}hrte die Infusion von BNP bei Kontroll-Tieren in vivo zu leicht erh{\"o}hten basalen Plasma-Insulinspiegeln und verbesserter Glukose-induzierter Insulinsekretion. Dieser Effekt von exogenem BNP konnte bei β GC-A KO-M{\"a}usen nicht beobachtet werden, was die effiziente Deletion des GC-A-Rezeptors in β-Zellen best{\"a}tigt. Interessanterweise hatte die Ablation des GC-A-Rezeptors auf ß-Zellen unter basalen Bedingungen keinen Einfluss auf physiologische und metabolische Parameter in vivo. Sowohl m{\"a}nnliche als auch weibliche ß GC-A KO-Tiere zeigten keine Unterschiede in der basalen Insulin- und Glukosehom{\"o}ostase, da sie {\"a}hnliche N{\"u}chtern-Blutzucker- und Insulinspiegel (nach Fasten {\"u}ber Nacht) aufwiesen wie die Kontroll-M{\"a}use. Allerdings zeigten die mit HFD gef{\"u}tterten β GC-A KO-Tiere fr{\"u}hzeitiger Glukose-Intoleranz sowie eine verminderte adaptive β-Zellproliferation. Abgesehen davon war das konsistenteste Ergebnis der in vivo-Studien der geschlechtsabh{\"a}ngige Unterschied in der Auswirkung der ß-Zellspezifischen GC-A-Deletion auf die Glukose-stimulierte Insulinsekretion. Weibliche, aber nicht m{\"a}nnliche ß GC-A KO-M{\"a}use zeigten erh{\"o}hte N{\"u}chtern-Insulinspiegel und eine signifikant erh{\"o}hte Glukose-stimulierte Insulinsekretion, was zu einer deutlich verbesserten Glukosetoleranz f{\"u}hrte. Der postulierte und untersuchte Mechanismus beinhaltet eine Interaktion von {\"O}strogenen und NPs, welche die Expression des mitochondrialen Uncoupling Protein 2 beeinflussen. Diese Arbeit erweitert das derzeitige Wissen {\"u}ber die metabolischen Effekte des NP/GC-A-Systems. Insbesondere zeigen die Ergebnisse, dass Natriuretische Peptide zu einer gesteigerten ß-Zellfunktion und Vitalit{\"a}t in fr{\"u}hen Stadien eines erh{\"o}hten Insulinbedarfs, d.h. bei Diabetes Typ 2, beitragen. Da die Studien eine wesentliche Rolle dieser kardialen Hormone im endokrinen Pankreas aufdecken, ist es umso wichtiger die pleiotropen Eigenschaften von NPs und ihre m{\"o}glichen therapeutischen Anwendungen bei kardio-metabolischen Erkrankungen weiter zu untersuchen.},
  subject      = {Guanylylzyklase},
  language  = {de}
}
@article{TauscherNakagawaVoelkeretal.2018,
  author    = {Tauscher, Sabine and Nakagawa, Hitoshi and V{\"o}lker, Katharina and Werner, Franziska and Krebes, Lisa and Potapenko, Tamara and Doose, S{\"o}ren and Birkenfeld, Andreas L. and Baba, Hideo A. and Kuhn, Michaela},
  title     = {β Cell-specific deletion of guanylyl cyclase A, the receptor for atrial natriuretic peptide, accelerates obesity-induced glucose intolerance in mice},
  series = {Cardiovascular Diabetology},
  volume    = {17},
  journal   = {Cardiovascular Diabetology},
  number    = {103},
  doi       = {10.1186/s12933-018-0747-3},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176322},
  year      = {2018},
  abstract  = {Background: The cardiac hormones atrial (ANP) and B-type natriuretic peptides (BNP) moderate arterial blood pressure and improve energy metabolism as well as insulin sensitivity via their shared cGMP-producing guanylyl cyclase-A (GC-A) receptor. Obesity is associated with impaired NP/GC-A/cGMP signaling, which possibly contributes to the development of type 2 diabetes and its cardiometabolic complications. In vitro, synthetic ANP, via GC-A, stimulates glucose-dependent insulin release from cultured pancreatic islets and β-cell proliferation. However, the relevance for systemic glucose homeostasis in vivo is not known. To dissect whether the endogenous cardiac hormones modulate the secretory function and/or proliferation of β-cells under (patho)physiological conditions in vivo, here we generated a novel genetic mouse model with selective disruption of the GC-A receptor in β-cells. Methods: Mice with a floxed GC-A gene were bred to Rip-CreTG mice, thereby deleting GC-A selectively in β-cells (β GC-A KO). Weight gain, glucose tolerance, insulin sensitivity, and glucose-stimulated insulin secretion were monitored in normal diet (ND)- and high-fat diet (HFD)-fed mice. β-cell size and number were measured by immunofluorescence-based islet morphometry. Results: In vitro, the insulinotropic and proliferative actions of ANP were abolished in islets isolated from β GC-A KO mice. Concordantly, in vivo, infusion of BNP mildly enhanced baseline plasma insulin levels and glucose-induced insulin secretion in control mice. This effect of exogenous BNP was abolished in β GC-A KO mice, corroborating the efficient inactivation of the GC-A receptor in β-cells. Despite this under physiological, ND conditions, fasted and fed insulin levels, glucose-induced insulin secretion, glucose tolerance and β-cell morphology were similar in β GC-A KO mice and control littermates. However, HFD-fed β GC-A KO animals had accelerated glucose intolerance and diminished adaptative β-cell proliferation. Conclusions: Our studies of β GC-A KO mice demonstrate that the cardiac hormones ANP and BNP do not modulate β-cell's growth and secretory functions under physiological, normal dietary conditions. However, endogenous NP/GC-A signaling improves the initial adaptative response of β-cells to HFD-induced obesity. Impaired β-cell NP/GC-A signaling in obese individuals might contribute to the development of type 2 diabetes.},
  language  = {en}
}