@article{WilliamsMachannKuehleretal.2011,
  author    = {Williams, Tatjana and Machann, Wolfram and K{\"u}hler, Leif and Hamm, Henning and M{\"u}ller-H{\"o}cker, Josef and Zimmer, Michael and Ertl, Georg and Ritter, Oliver and Beer, Meinrad and Sch{\"o}nberger, Jost},
  title     = {Novel desmoplakin mutation: juvenile biventricular cardiomyopathy with left ventricular non-compaction and acantholytic palmoplantar keratoderma},
  series = {Clinical Research in Cardiology},
  volume    = {100},
  journal   = {Clinical Research in Cardiology},
  number    = {12},
  doi       = {10.1007/s00392-011-0345-9},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141198},
  pages     = {1087-1093},
  year      = {2011},
  abstract  = {Two sons of a consanguineous marriage developed biventricular cardiomyopathy. One boy died of severe heart failure at the age of 6 years, the other was transplanted because of severe heart failure at the age of 10 years. In addition, focal palmoplantar keratoderma and woolly hair were apparent in both boys. As similar phenotypes have been described in Naxos disease and Carvajal syndrome, respectively, the genes for plakoglobin (JUP) and desmoplakin (DSP) were screened for mutations using direct genomic sequencing. A novel homozygous 2 bp deletion was identified in an alternatively spliced region of DSP. The deletion 5208_5209delAG led to a frameshift downstream of amino acid 1,736 with a premature truncation of the predominant cardiac isoform DSP-1. This novel homozygous truncating mutation in the isoform-1 specific region of the DSP C-terminus caused Carvajal syndrome comprising severe early-onset heart failure with features of non-compaction cardiomyopathy, woolly hair and an acantholytic form of palmoplantar keratoderma in our patient. Congenital hair abnormality and manifestation of the cutaneous phenotype in toddler age can help to identify children at risk for cardiac death.},
  language  = {en}
}
@article{NordbeckBoenhofHilleretal.2013,
  author    = {Nordbeck, Peter and B{\"o}nhof, Leoni and Hiller, Karl-Heinz and Voll, Sabine and Arias-Loza, Paula and Seidlmaier, Lea and Williams, Tatjana and Ye, Yu-Xiang and Gensler, Daniel and Pelzer, Theo and Ertl, Georg and Jakob, Peter M. and Bauer, Wolfgang R. and Ritter, Oliver},
  title     = {Impact of Thoracic Surgery on Cardiac Morphology and Function in Small Animal Models of Heart Disease: A Cardiac MRI Study in Rats},
  series = {PLoS ONE},
  volume    = {8},
  journal   = {PLoS ONE},
  number    = {8},
  doi       = {10.1371/journal.pone.0068275},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-130064},
  pages     = {e68275},
  year      = {2013},
  abstract  = {Background Surgical procedures in small animal models of heart disease might evoke alterations in cardiac morphology and function. The aim of this study was to reveal and quantify such potential artificial early or long term effects in vivo, which might account for a significant bias in basic cardiovascular research, and, therefore, could potentially question the meaning of respective studies. Methods Female Wistar rats (n = 6 per group) were matched for weight and assorted for sham left coronary artery ligation or control. Cardiac morphology and function was then investigated in vivo by cine magnetic resonance imaging at 7 Tesla 1 and 8 weeks after the surgical procedure. The time course of metabolic and inflammatory blood parameters was determined in addition. Results Compared to healthy controls, rats after sham surgery showed a lower body weight both 1 week (267.5±10.6 vs. 317.0±11.3 g, n<0.05) and 8 weeks (317.0±21.1 vs. 358.7±22.4 g, n<0.05) after the intervention. Left and right ventricular morphology and function were not different in absolute measures in both groups 1 week after surgery. However, there was a confined difference in several cardiac parameters normalized to the body weight (bw), such as myocardial mass (2.19±0.30/0.83±0.13 vs. 1.85±0.22/0.70±0.07 mg left/right per g bw, p<0.05), or enddiastolic ventricular volume (1.31±0.36/1.21±0.31 vs. 1.14±0.20/1.07±0.17 µl left/right per g bw, p<0.05). Vice versa, after 8 weeks, cardiac masses, volumes, and output showed a trend for lower values in sham operated rats compared to controls in absolute measures (782.2±57.2/260.2±33.2 vs. 805.9±84.8/310.4±48.5 mg, p<0.05 for left/right ventricular mass), but not normalized to body weight. Matching these findings, blood testing revealed only minor inflammatory but prolonged metabolic changes after surgery not related to cardiac disease. Conclusion Cardio-thoracic surgical procedures in experimental myocardial infarction cause distinct alterations upon the global integrity of the organism, which in the long term also induce circumscribed repercussions on cardiac morphology and function. This impact has to be considered when analyzing data from respective animal studies and transferring these findings to conditions in patients.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Williams2005,
  author    = {Williams, Tatjana},
  title     = {Untersuchungen zur Rolle des Phosphoproteins Stathmin in Listeria monocytogenes-infizierten S{\"a}ugerzellen und Molekulare Charakterisierung der listeriellen Zweikomponetensysteme},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15388},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Das fakultativ intrazellul{\"a}re Bakterium Listeria monocytogenes besitzt die F{\"a}higkeit, eukaryotische Wirtszellen zu penetrieren, sich in diesen zu vermehren, fortzubewegen und zwischen den Zellen auszubreiten. Im Zuge des intrazellul{\"a}ren Lebenszyklus gehen Listerien Wechselwirkungen mit ver-schiedenen zellul{\"a}ren Proteinen ein. Als eines dieser Proteine konnte das zellul{\"a}re Phosphoprotein Stathmin identifiziert werden. Dieses Protein bindet an Untereinheiten des Tubulins und destabilisiert dadurch Mikrotubuli (MT). Es wird durch Phosphorylierung von vier spezifischen Serinresten in seiner MT-destabilisierenden Aktivit{\"a}t reguliert. Da Stathmin als Antwort auf externe Signale zellul{\"a}re Funktionen, z. B. Zell-Proliferation und Differenzierung reguliert, vermutet man seine Funktion in einer Art Relais welches verschiedene Signale aus dem Umfeld der Zelle integriert. In mit L. monocytogenes infizierten Wirtszellen wird Stathmin an die Oberfl{\"a}che intrazellul{\"a}rer Bakterien rekrutiert. Inwiefern diese Rekrutierung das Phosphorylierungsmuster von Stathmin und damit dessen Aktivit{\"a}t beeinflusst, konnte im Rahmen dieser Arbeit nicht gekl{\"a}rt werden. Stathmin knock-out M{\"a}use sollten sich gut eignen, um die Rolle von Stathmin w{\"a}hrend einer Infektion mit L. monocytogenes EGD in vitro und in vivo zu untersuchen. Es stellte sich heraus, dass in Stathmin(-/-)-Makrophagen der intrazellul{\"a}re Lebenszyklus der Listerien nicht signifikant beeinflusst ist. Nach intraven{\"o}ser Verabreichung von 5x103 L. monocytogenes waren drei Tage nach der Infektion in Leber und Milz der knock-out M{\"a}use allerdings signifikant mehr Listerien nachzuweisen, als in den Organen wildtypischer M{\"a}use. Mittels Immunfluoreszenzmikroskopie und einem anti-Stathmin-Antiersum konnte an mit verschiedenen L. monocytogenes-Mutanten infizierten Zellen gezeigt werden, dass Stathmin mit der Oberfl{\"a}che intrazellul{\"a}rer Listerien kolokalisiert. Allerdings konnten dabei die Angaben in der Literatur nicht best{\"a}tigt werden, wonach f{\"u}r diese Kolokalisation die Expression von ActA notwendig ist. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen im Gegensatz zu den publizierten Daten daf{\"u}r, dass Stathmin {\"u}ber einen bisher noch unbekannten Mechanismus ActA-unabh{\"a}ngig an intrazellul{\"a}re Listerien rekrutiert wird. Zweikomponentensysteme erm{\"o}glichen Bakterien eine rasche Anpassung an sich ver{\"a}ndernde Umweltbedingungen, da sie extra- und intrazellul{\"a}re Stimuli in zellul{\"a}re Signale umwandeln. Um die 16 in der Genomsequenz von L. mono-cytogenes EGDe identifizierten Zweikomponentensysteme charakterisieren zu k{\"o}nnen, wurden individuelle Mutanten konstruiert, in denen individuelle Response Regulatorgene deletiert sind. Die erhaltenen Mutanten wurden in vitro und in vivo auf ihr Wachstumsverhalten hin untersucht. Es zeigte sich, dass unter den angewandten Kultur- und Versuchsbedingungen keines der Zweikomponentensysteme eine signifikante Rolle bei der Anpassung an Temperatur, sowie an oxidativen oder osmotischen Stress spielt. Die Zugabe von 5 \% Ethanol hatte einen stark hemmenden Effekt auf das Wachstum von 4 Mutanten, wohingegen zwei andere Mutanten in Gegenwart des Alkohols deutlich besser wuchsen. Unter anaeroben Bedingungen konnte kein Unterschied im Wachstum beobachtet werden. Die Expression wichtiger Virulenzgene war in keiner der untersuchten Mutanten im Vergleich zum Ausgangsstamm ver{\"a}ndert. Die intrazellul{\"a}re Replikation sowie intrazellul{\"a}re Bewegung und Ausbreitung im Zellrasen waren durch die Deletion der Response Regulatorgene nicht beeintr{\"a}chtigt. Abgesehen von geringen Unterschieden in der Invasivit{\"a}t einiger Deletionsmutanten f{\"u}r Cos-1 und Caco-2 Zellen zeigte sich keiner der Response Regulatoren f{\"u}r den intrazellul{\"a}ren Lebenszyklus von L. monocytogenes erforderlich. Es zeigte sich, dass der in der vorliegenden Arbeit verwendete L. monocyto-genes-Wildstamm auch bei der f{\"u}r die Flagellenexpression normalerweise nicht-permissiven Temperatur von 37° C noch beweglich ist. Die L. monocytogenes \&\#916;degU-Mutante war dagegen auf Weichagar temperaturunabh{\"a}ngig unbeweglich. Die elektronenmikroskopische Analyse ergab, dass dieser Stamm im Gegensatz zum Wildtyp auch bei 24° C keine Flagellen ausbildet. Durch vergleichende Proteomanalysen konnte gezeigt werden, dass L. monocytogenes \&\#916;degU bei 24° C wesentliche Proteine des Flagellenapparates nicht synthetisiert. Mittels Transkriptomanalysen konnten die Ergebnisse der Proteomanalysen best{\"a}tigt werden. Es wurden neben Genen, die f{\"u}r Proteine der Flagellenbiosynthese und Chemotaxis codieren, noch weitere Gene identifiziert, die offensichtlich unter der transkriptionellen Kontrolle des Response Regulators DegU stehen. Die Ergebnisse der in vivo Studien zeigten, dass L. monocytogenes \&\#916;degU deutlich virulenzattenuiert ist. F{\"u}r die restlichen L. monocytogenes \&\#916;TCS-Mutanten waren im Vergleich zum Wildtyp die Unterschiede in Leber und Milz nur leicht ver{\"a}ndert und statistisch nicht signifikant.},
  subject      = {Phosphoproteine},
  language  = {de}
}
@article{BerntRangrezEdenetal.2016,
  author    = {Bernt, Alexander and Rangrez, Ashraf Y. and Eden, Matthias and Jungmann, Andreas and Katz, Sylvia and Rohr, Claudia and M{\"u}ller, Oliver J. and Katus, Hugo A. and Sossalla, Samuel T. and Williams, Tatjana and Ritter, Oliver and Frank, Derk and Frey, Norbert},
  title     = {Sumoylation-independent activation of Calcineurin-NFAT-signaling via SUMO2 mediates cardiomyocyte hypertrophy},
  series = {Scientific Reports},
  volume    = {6},
  journal   = {Scientific Reports},
  number    = {35758},
  doi       = {10.1038/srep35758},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-167525},
  year      = {2016},
  abstract  = {The objective of this study was to identify unknown modulators of Calcineurin (Cn)-NFAT signaling. Measurement of NFAT reporter driven luciferase activity was therefore utilized to screen a human cardiac cDNA-library (~10\(^{7}\) primary clones) in C2C12 cells through serial dilutions until single clones could be identified. This extensive screening strategy culminated in the identification of SUMO2 as a most efficient Cn-NFAT activator. SUMO2-mediated activation of Cn-NFAT signaling in cardiomyocytes translated into a hypertrophic phenotype. Prohypertrophic effects were also observed in mice expressing SUMO2 in the heart using AAV9 (Adeno-associated virus), complementing the in vitro findings. In addition, increased SUMO2-mediated sumoylation in human cardiomyopathy patients and in mouse models of cardiomyopathy were observed. To decipher the underlying mechanism, we generated a sumoylation-deficient SUMO2 mutant (ΔGG). Surprisingly, ΔGG replicated Cn-NFAT-activation and the prohypertrophic effects of native SUMO2, both in vitro and in vivo, suggesting a sumoylation-independent mechanism. Finally, we discerned a direct interaction between SUMO2 and CnA, which promotes CnA nuclear localization. In conclusion, we identified SUMO2 as a novel activator of Cn-NFAT signaling in cardiomyocytes. In broader terms, these findings reveal an unexpected role for SUMO2 in cardiac hypertrophy and cardiomyopathy, which may open the possibility for therapeutic manipulation of this pathway.},
  language  = {en}
}
@article{ZinkSeewaldRohrbachetal.2022,
  author    = {Zink, Miriam and Seewald, Anne and Rohrbach, Mareike and Brodehl, Andreas and Liedtke, Daniel and Williams, Tatjana and Childs, Sarah J. and Gerull, Brenda},
  title     = {Altered expression of TMEM43 causes abnormal cardiac structure and function in zebrafish},
  series = {International Journal of Molecular Sciences},
  volume    = {23},
  journal   = {International Journal of Molecular Sciences},
  number    = {17},
  issn      = {1422-0067},
  doi       = {10.3390/ijms23179530},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-286025},
  year      = {2022},
  abstract  = {Arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) is an inherited heart muscle disease caused by heterozygous missense mutations within the gene encoding for the nuclear envelope protein transmembrane protein 43 (TMEM43). The disease is characterized by myocyte loss and fibro-fatty replacement, leading to life-threatening ventricular arrhythmias and sudden cardiac death. However, the role of TMEM43 in the pathogenesis of ACM remains poorly understood. In this study, we generated cardiomyocyte-restricted transgenic zebrafish lines that overexpress eGFP-linked full-length human wild-type (WT) TMEM43 and two genetic variants (c.1073C>T, p.S358L; c.332C>T, p.P111L) using the Tol2-system. Overexpression of WT and p.P111L-mutant TMEM43 was associated with transcriptional activation of the mTOR pathway and ribosome biogenesis, and resulted in enlarged hearts with cardiomyocyte hypertrophy. Intriguingly, mutant p.S358L TMEM43 was found to be unstable and partially redistributed into the cytoplasm in embryonic and adult hearts. Moreover, both TMEM43 variants displayed cardiac morphological defects at juvenile stages and ultrastructural changes within the myocardium, accompanied by dysregulated gene expression profiles in adulthood. Finally, CRISPR/Cas9 mutants demonstrated an age-dependent cardiac phenotype characterized by heart enlargement in adulthood. In conclusion, our findings suggest ultrastructural remodeling and transcriptomic alterations underlying the development of structural and functional cardiac defects in TMEM43-associated cardiomyopathy.},
  language  = {en}
}