@phdthesis{Becher2006,
  author    = {Becher, Jan},
  title     = {Untersuchung des Calcineurin Signalweges bei der Myokardhypertrophie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21889},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die Myokardhypertrophie ist eine Anpassungsreaktion des Herzens auf verschiedene pathologische Stimuli wie der arteriellen Hypertonie, Herzklappen-Vitien, Myokardinfarkt, endokrine Stoffwechselst{\"o}rungen sowie Mutationen von Genen kontraktiler Proteine. Die Antwort der Herzmuskelzelle auf einen hypertrophen Reiz ist gekennzeichnet durch ein verst{\"a}rktes Zellwachstum ohne Zellteilung und auf molekularer Ebene durch die Induktion fetaler kardialer Gene kontraktiler Proteine. Auch wenn {\"u}ber den klinischen Aspekt der Myokardhypertrophie bereits ein umfangreiches Wissen vorliegt, wurden Details {\"u}ber die bei der Hypertrophie ablaufenden intrazellul{\"a}ren Signalwege erst in den letzten Jahren entdeckt. Der Calcineurin/NFAT Signalweg ist bei der Entstehung der Herzhypertrophie von großer Bedeutung. Die Aktivierung der Ca²+-Calmodulin-abh{\"a}ngigen Phosphatase Calcineurin f{\"u}hrt zur einer Dephosphorylierung des Transkriptionsfaktors NFAT. Dies erlaubt die nukle{\"a}re Translokation, was zur einer Induktion von Genen f{\"u}hrt, welche an der Entstehung der Myokardhypertrophie beteiligt sind. Nach dem heutigen Verst{\"a}ndnis ben{\"o}tigt die Aktivierung des Calcineurin/NFAT-Signalweges die Bindung von Calmodulin sowie dauerhaft erh{\"o}hte Ca²+-Spiegel. Die Folge der Calcineurinaktivierung ist eine strukturelle Ver{\"a}nderung mit einem Shift der C-terminalen Autoinhibitorischen Dom{\"a}ne, so dass das aktive Phosphatase-Zentrum freigegeben wird. In dieser Arbeit untersuchen wir einen Mechanismus der gezielten proteolytischen Abspaltung der Autoinhibitorischen Dom{\"a}ne, welcher ebenfalls zu einer Enzymaktivierung f{\"u}hrt. Die Stimulation von Ratten-Kardiomyozyten mit Angiotensin II f{\"u}hrte zu einer Erh{\"o}hung der Calpain-Aktivit{\"a}t, was eine proteolytische Abspaltung der autoinhibitorischen Dom{\"a}ne von Calcineurin bedingte. Durch die Blockierung von Calpain konnte die Proteolyse verhindert werden. Die Calcineurin-Aktivit{\"a}t war nach Angiotensin II-Stimulation erh{\"o}ht (310±29\%) und bleib auch nach Wegnahme des Stimulus auf erh{\"o}htem Niveau (214±17\%). Wurde dem Medium w{\"a}hrend der Stimulation Calpain-Inhibitor hinzu gegeben, kam es nach Wegnahme des Angiotensin II-Stimulus zu einem deutlichen Absinken (110±19\%) der Calcineurin-Aktivit{\"a}t. An Hand von immunhistochemischen F{\"a}rbungen und von Transfektionsversuchen mit einem GFP-fusionierten Calcineurin konnte gezeigt werden, dass die Angiotensin II-Stimulation eine nukle{\"a}re Translokation von Calcineurin bewirkt. Die Calpain-Blockierung und somit die Unterdr{\"u}ckung des Calpain vermittelten Verdaus von Calcineurin erlaubt es diesem, den Zellkern wieder zu verlassen. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die Angiotensin II-Stimulation der Kardiomyozyten zu einer Erh{\"o}hung der Calpain-Aktivit{\"a}t f{\"u}hrt. Diese wiederum bedingt eine proteolytische Abspaltung der Autoinhibitorischen Dom{\"a}ne von Calcineurin. Die Folge ist eine erh{\"o}hte Calcineurin-Aktivit{\"a}t, was eine nukle{\"a}re Translokation von Calcineurin ausl{\"o}st. Nach dem Verlust der Autoinhibitorischen Dom{\"a}ne ist Calcineurin dauerhaft aktiv und nukle{\"a}r lokalisiert, sogar nach Wegnahme des Hypertrophie-ausl{\"o}senden Stimulus.},
  language  = {de}
}
@article{WeidemannMaierStoerketal.2016,
  author    = {Weidemann, Frank and Maier, Sebastian K. G. and St{\"o}rk, Stefan and Brunner, Thomas and Liu, Dan and Hu, Kai and Seydelmann, Nora and Schneider, Andreas and Becher, Jan and Canan-K{\"u}hl, Sima and Blaschke, Daniela and Bijnens, Bart and Ertl, Georg and Wanner, Christoph and Nordbeck, Peter},
  title     = {Usefulness of an implantable loop recorder to detect clinically relevant arrhythmias in patients with advanced fabry cardiomyopathy},
  series = {The American Journal of Cardiology},
  volume    = {118},
  journal   = {The American Journal of Cardiology},
  number    = {2},
  doi       = {10.1016/j.amjcard.2016.04.033},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188093},
  pages     = {264-274},
  year      = {2016},
  abstract  = {Patients with genetic cardiomyopathy that involves myocardial hypertrophy often develop clinically relevant arrhythmias that increase the risk of sudden death. Consequently, guidelines for medical device therapy were established for hypertrophic cardiomyopathy, but not for conditions with only anecdotal evidence of arrhythmias, like Fabry cardiomyopathy. Patients with Fabry cardiomyopathy progressively develop myocardial fibrosis, and sudden cardiac death occurs regularly. Because 24-hour Holier electrocardiograms (ECGs) might not detect clinically important arrhythmias, we tested an implanted loop recorder for continuous heart rhythm surveillance and determined its impact on therapy. This prospective study included 16 patients (12 men) with advanced Fabry cardiomyopathy, relevant hypertrophy, and replacement fibrosis in "loco typico." No patients previously exhibited clinically relevant arrhythmias on Holier ECGs. Patients received an implantable loop recorder and were prospectively followed with telemedicine for a median of 1.2 years (range 0.3 to 2.0 years). The primary end point was a clinically meaningful event, which required a therapy change, captured with the loop recorder. Patients submitted data regularly (14 +/- 11 times per month). During follow-up, 21 events were detected (including 4 asystole, i.e., ECG pauses >= 3 seconds) and 7 bradycardia events; 5 episodes of intermittent atrial fibrillation (>3 minutes) and 5 episodes of ventricular tachycardia (3 sustained and 2 nonsustained). Subsequently, as defined in the primary end point, 15 events leaded to a change of therapy. These patients required therapy with a pacemaker or cardioverter defibrillator implantation and/or anticoagulation therapy for atrial fibrillation. In conclusion, clinically relevant arrhythmias that require further device and/or medical therapy are often missed with Holier ECGs in patients with advanced stage Fabry cardiomyopathy, but they can be detected by telemonitoring with an implantable loop recorder.},
  language  = {en}
}