@article{KasangKalluvyaMajingeetal.2016,
  author    = {Kasang, Christa and Kalluvya, Samuel and Majinge, Charles and Kongola, Gilbert and Mlewa, Mathias and Massawe, Irene and Kabyemera, Rogatus and Magambo, Kinanga and Ulmer, Albrecht and Klinker, Hartwig and Gschmack, Eva and Horn, Anne and Koutsilieri, Eleni and Preiser, Wolfgang and Hofmann, Daniela and Hain, Johannes and M{\"u}ller, Andreas and D{\"o}lken, Lars and Weissbrich, Benedikt and Rethwilm, Axel and Stich, August and Scheller, Carsten},
  title     = {Effects of Prednisolone on Disease Progression in Antiretroviral-Untreated HIV Infection: A 2-Year Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial},
  series = {PLoS One},
  volume    = {11},
  journal   = {PLoS One},
  number    = {1},
  doi       = {10.1371/journal.pone.0146678},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-146479},
  pages     = {e0146678},
  year      = {2016},
  abstract  = {Background HIV-disease progression correlates with immune activation. Here we investigated whether corticosteroid treatment can attenuate HIV disease progression in antiretroviral-untreated patients. Methods Double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial including 326 HIV-patients in a resource-limited setting in Tanzania (clinicaltrials.gov NCT01299948). Inclusion criteria were a CD4 count above 300 cells/μl, the absence of AIDS-defining symptoms and an ART-na{\"i}ve therapy status. Study participants received 5 mg prednisolone per day or placebo for 2 years. Primary endpoint was time to progression to an AIDS-defining condition or to a CD4-count below 200 cells/μl. Results No significant change in progression towards the primary endpoint was observed in the intent-to-treat (ITT) analysis (19 cases with prednisolone versus 28 cases with placebo, p = 0.1407). In a per-protocol (PP)-analysis, 13 versus 24 study participants progressed to the primary study endpoint (p = 0.0741). Secondary endpoints: Prednisolone-treatment decreased immune activation (sCD14, suPAR, CD38/HLA-DR/CD8+) and increased CD4-counts (+77.42 ± 5.70 cells/μl compared to -37.42 ± 10.77 cells/μl under placebo, p < 0.0001). Treatment with prednisolone was associated with a 3.2-fold increase in HIV viral load (p < 0.0001). In a post-hoc analysis stratifying for sex, females treated with prednisolone progressed significantly slower to the primary study endpoint than females treated with placebo (ITT-analysis: 11 versus 21 cases, p = 0.0567; PP-analysis: 5 versus 18 cases, p = 0.0051): No changes in disease progression were observed in men. Conclusions This study could not detect any significant effects of prednisolone on disease progression in antiretroviral-untreated HIV infection within the intent-to-treat population. However, significant effects were observed on CD4 counts, immune activation and HIV viral load. This study contributes to a better understanding of the role of immune activation in the pathogenesis of HIV infection.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Ulmer2006,
  author    = {Ulmer, Daniela},
  title     = {Piperidinderivate mit biologischer Aktivit{\"a}t},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18019},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der Piperidin-Heterozyklus kann als wichtiger, multifunktionaler Arzneistoffbaustein angesehen werden, da eine große Anzahl derzeit eingesetzter Arzneistoffe den Piperidin-Derivaten zuzuordnen ist. Dabei kommen diese Substanzen bei einer Vielzahl verschiedenster Indikationen zum Einsatz. Aus diesem Grund wurden im Zuge dieser Arbeit ebenfalls Piperidin-Derivate synthetisiert, und zwar zum einen 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbons{\"a}urediester und 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbons{\"a}uremethylester, die auf ihre antiproliferativen Eigenschaften an Protozoen untersucht werden sollten, und zum anderen Spiropiperidinderivate, die als Liganden des Opioidrezeptors ORL1 synthetisiert worden sind. Die synthetisierten Spiropiperidin-Derivate basieren auf der Leitverbindung Ro 64-6198, einem selektiven und hochaffinen Agonisten am ORL1-Rezeptor, welcher als viertes Mitglied der Opioidrezeptor-Familie zugeordnet wurde. Die bisherigen pharmakologischen Untersuchungen konnten ein breites Wirkprofil seines endogenen Liganden Nociceptin aufdecken. Da jedoch aus der Literatur gerade im Bereich der Schmerzmodulation teilweise kontroverse Ergebnisse vorliegen und nur wenig {\"u}ber die Wirkmechanismen bekannt ist, ist die Synthese selektiver Agonisten und Antagonisten notwendig. Ziel dieser Arbeit war es, Derivate der Leitverbindung zu synthetisieren. Die wesentlichste {\"A}nderung stellte die Substitution des Piperidin-Grundger{\"u}stes durch Alkylseitenketten dar. Die pharmakologischen Untersuchungen am ORL1-Rezeptor sind jedoch bislang noch nicht abgeschlossen. Unter den Infektionskrankheiten stellt vor allem Malaria eine große Belastung f{\"u}r die haupts{\"a}chlich in tropischen Gebieten lebende Bev{\"o}lkerung dar. Das gleiche gilt f{\"u}r Trypanosomeninfektionen (afrikanische Schlafkrankheit und Chagas-Erkrankung). Das Hauptproblem in der Therapie dieser Infektionen besteht in der zunehmenden Resistenzbildung der Erreger gegen{\"u}ber den derzeit eingesetzten Arzneistoffen. Die Aufkl{\"a}rung des Polyaminstoffwechsels von Protozoen bietet einen neuen Ansatzpunkt, denn die Unterbrechung dieses Metabolismus durch gezielte Hemmung der beteiligten Enzyme kann die Vermehrung der Protozoen verhindern. Polyamine wie Putrescin, Spermin und Spermidin spielen bei der Zellteilung und -proliferation von Eukaryonten eine maßgebliche Rolle. Gleiches gilt f{\"u}r den durch Metabolisierung des Spermidins aktivierten "eukaryotic initiaton factor" (eIF5A). Dessen Aktivierung verl{\"a}uft {\"u}ber die beiden Enzyme Deoxyhypusinsynthase (DHS) und Deoxyhypusin-hydroxylase (DHH). F{\"u}r die Pflanzenaminos{\"a}ure L-Mimosin und das Fungizid Ciclopirox ist an Plasmodien bereits eine inhibitorische Wirkung der Deoxyhypusinhydroxylase in vitro und damit verbunden die Hemmung des Plasmodienwachstums nachgewiesen. Beide entfalten ihre Wirkung {\"u}ber die Chelatisierung des im Enzym vorliegenden Metall-Ions Fe(II)/Fe(III). Da nur L-Mimosin in vivo eine inhibitorische Aktivit{\"a}t zeigt, wurde dieses als Leitstruktur f{\"u}r die zu synthetisierenden 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbons{\"a}urediester und 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbons{\"a}uremethylester herangezogen. Im Zuge dieser Arbeit konnten diverse Derivate beider Verbindungstypen synthetisiert werden, deren inhibitorische Aktivit{\"a}t in vitro an Plasmodium falciparum und Trypanosoma brucei brucei und deren Zytotoxizit{\"a}t an Makrophagen getestet wurden. Die Synthese erfolgte in beiden F{\"a}llen {\"u}ber eine Mannichreaktion. Die IC50-Werte dieser an Trypanosoma brucei brucei untersuchten Verbindungen liegen im Bereich der Aktivit{\"a}t der derzeit bei Trypanosomeninfektionen eingesetzten Arzneistoffe Eflornithin-HCl und Nifurtimox f{\"u}r die Verbindungen 10a-10n bzw. Suramin-Na und Nifurtimox f{\"u}r 11a-11d. Somit stellen die Monoester-Verbindungen die potentere Substanzklasse dar. Die an Plasmodium falciparum getesteten und als inhibitorisch aktiv identifizierten 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbons{\"a}urediestern sind die Derivate 10h-10k. Unter den 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbons{\"a}uremethylestern konnte 11c als aktive Verbindung identifiziert werden. Diese Monoester-Verbindung weist im Vergleich zu den aktiven Diester-Derivaten eine 10-fach h{\"o}here Potenz auf. Daher ist anzunehmen, dass die Monoester-Derivate auch an Plasmodien die aktivere Substanzklasse darstellen. Die Verbindungen 10h-10k wurden wegen ihrer guten In-vitro-Aktivit{\"a}t an Plasmodium falciparum weiter untersucht. Allerdings konnte in den In-vivo-Versuchen an Plasmodium berghei-infizierten M{\"a}usen keine Hemmung der Parasit{\"a}mie festgestellt werden.},
  subject      = {Piperidinderivate},
  language  = {de}
}