@article{HaydnHufnagelGrimmetal.2014,
  author    = {Haydn, Johannes M. and Hufnagel, Anita and Grimm, Johannes and Maurus, Katja and Schartl, Manfred and Meierjohann, Svenja},
  title     = {The MAPK pathway as an apoptosis enhancer in melanoma},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {5},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {13},
  issn      = {1949-2553},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120649},
  pages     = {5040-53},
  year      = {2014},
  abstract  = {Inhibition of RAF/MEK/ERK signaling is beneficial for many patients with BRAFV600E-mutated melanoma. However, primary and secondary resistances restrict long-lasting therapy success. Combination therapies are therefore urgently needed. Here, we evaluate the cellular effect of combining a MEK inhibitor with a genotoxic apoptosis inducer. Strikingly, we observed that an activated MAPK pathway promotes in several melanoma cell lines the pro-apoptotic response to genotoxic stress, and MEK inhibition reduces intrinsic apoptosis. This goes along with MEK inhibitor induced increased RAS and P-AKT levels. The protective effect of the MEK inhibitor depends on PI3K signaling, which prevents the induction of pro-apoptotic PUMA that mediates apoptosis after DNA damage. We could show that the MEK inhibitor dependent feedback loop is enabled by several factors, including EGF receptor and members of the SPRED family. The simultaneous knockdown of SPRED1 and SPRED2 mimicked the effects of MEK inhibitor such as PUMA repression and protection from apoptosis. Our data demonstrate that MEK inhibition of BRAFV600E-positive melanoma cells can protect from genotoxic stress, thereby achieving the opposite of the intended anti-tumorigenic effect of the combination of MEK inhibitor with inducers of intrinsic apoptosis.},
  language  = {en}
}
@article{TeutschbeinHaydnSamansetal.2010,
  author    = {Teutschbein, Janka and Haydn, Johannes M. and Samans, Birgit and Krause, Michael and Eilers, Martin and Schartl, Manfred and Meierjohann, Svenja},
  title     = {Gene expression analysis after receptor tyrosine kinase activation reveals new potential melanoma proteins},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-67900},
  year      = {2010},
  abstract  = {Background: Melanoma is an aggressive tumor with increasing incidence. To develop accurate prognostic markers and targeted therapies, changes leading to malignant transformation of melanocytes need to be understood. In the Xiphophorus melanoma model system, a mutated version of the EGF receptor Xmrk (Xiphophorus melanoma receptor kinase) triggers melanomagenesis. Cellular events downstream of Xmrk, such as the activation of Akt, Ras, B-Raf or Stat5, were also shown to play a role in human melanomagenesis. This makes the elucidation of Xmrk downstream targets a useful method for identifying processes involved in melanoma formation. Methods: Here, we analyzed Xmrk-induced gene expression using a microarray approach. Several highly expressed genes were confirmed by realtime PCR, and pathways responsible for their induction were revealed using small molecule inhibitors. The expression of these genes was also monitored in human melanoma cell lines, and the target gene FOSL1 was knocked down by siRNA. Proliferation and migration of siRNA-treated melanoma cell lines were then investigated. Results: Genes with the strongest upregulation after receptor activation were FOS-like antigen 1 (Fosl1), early growth response 1 (Egr1), osteopontin (Opn), insulin-like growth factor binding protein 3 (Igfbp3), dual-specificity phosphatase 4 (Dusp4), and tumor-associated antigen L6 (Taal6). Interestingly, most genes were blocked in presence of a SRC kinase inhibitor. Importantly, we found that FOSL1, OPN, IGFBP3, DUSP4, and TAAL6 also exhibited increased expression levels in human melanoma cell lines compared to human melanocytes. Knockdown of FOSL1 in human melanoma cell lines reduced their proliferation and migration. Conclusion: Altogether, the data show that the receptor tyrosine kinase Xmrk is a useful tool in the identification of target genes that are commonly expressed in Xmrk-transgenic melanocytes and melanoma cell lines. The identified molecules constitute new possible molecular players in melanoma development. Specifically, a role of FOSL1 in melanomagenic processes is demonstrated. These data are the basis for future detailed analyses of the investigated target genes.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Haydn2012,
  author    = {Haydn, Johannes},
  title     = {Regulation of ERK1/2 signaling in melanoma},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85727},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Mechanismen in einer Zelle, die die Genexpression und somit den Stoffwechsel, das Wachstum und das gesamte Zellverhalten steuern, sind ebenso bedeutsam f{\"u}r das Verst{\"a}ndnis der grundlegenden Biologie einer lebenden Zelle wie f{\"u}r die Vorg{\"a}nge der Krebsentstehung. Dabei bilden hochvernetzte, und strikt regulierte Signaltransduktionswege die Basis f{\"u}r ein belastbares und zugleich hochflexibles regulatorisches Netzwerk. Die St{\"o}rung solcher Signalkaskaden kann zum einen urs{\"a}chlich aber auch modifizierend auf die Bildung von Tumoren wirken. Die von Rezeptortyrosinkinasen (RTK) und RAS abh{\"a}ngigen Signalwege, die zur Aktivierung von AKT und ERK1/2 f{\"u}hren, sind hierbei von besonderem Interesse f{\"u}r die Entstehung des malignen Melanoms. Mutationen in Komponenten dieser Wege (z.B. NRAS, BRAF oder PTEN), die die Signalst{\"a}rke erh{\"o}hen kommen in Melanomen sehr h{\"a}ufig vor. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden die unterschiedlichen und vielf{\"a}ltigen Funktionen von MKP2, einem Feedbackregulator des ERK1/2-Weges, unter verschiedenen zellul{\"a}ren Rahmenbedingungen, untersucht. Des Weiteren wird eine Funktion des zum AP1-Komplex geh{\"o}renden FOSL1, einem unter transkriptioneller Kontrolle des ERK1/2-Weges stehendem Transkriptionsfaktors, hinsichtlich der Steuerung der Zell-Proliferation gezeigt. Weiterhin habe ich Aspekte der direkten pharmakologischen Inhibition des ERK1/2-Weges hinsichtlich ihres Effekts auf die Ausl{\"o}sung von Apoptose untersucht. Aufgrund der H{\"a}ufigkeit von Mutationen in Genen, die f{\"u}r Proteine des ERK1/2-Weges kodieren (z.B. NRASQ61K, BRAFV600E), gilt die Inhibition dieses Signalwegs als vielversprechende Strategie zur Behandlung des Melanoms. Auch wenn klinische Studien, die Inhibitoren f{\"u}r MEK oder RAF als Einzelmedikamente verwenden, bei mehrmonatiger Behandlung sehr erfolgreich sind, konnten so keine langfristigen Erfolge erzielt werden. Aus diesem Grund werden nun Kombinationstherapien, die einen Inhibitor des ERK1/2-Weges und eine weitere Form der Therapie kombinieren, untersucht. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt, dass der spezifische MEK Inhibitor PD184352 Melanomzellen vor der Apoptosewirkung von Cisplatin sch{\"u}tzen kann. Einzelbehandlung mit Cisplatin f{\"u}hrt hierbei zur Akkumulation von DNA Sch{\"a}den, die wiederum Caspase-abh{\"a}ngig Apoptose induzieren. Zus{\"a}tzliche Anwendung des MEK Inhibitors verringerte jedoch in einigen Zelllinien das Potential von Cisplatin, Apoptose auszul{\"o}sen. Diese Zellen zeigten eine verst{\"a}rkte Aktivierung der Serin/Threonin-KInase AKT nach MEK Inhibition. Diese AKT Aktivierung f{\"u}hrte zur Inaktivierung der FOXO Transkriptionsfaktoren, was wiederum die Expression des pro-apoptotischen BH3-only Proteins PUMA verringerte. PUMA selbst ist ein wichtiger Bestandteil der Apoptose Maschinerie, die durch Cisplatin aktiviert wird. Die im Rahmen dieser Arbeit erhaltenen Befunde deuten darauf hin, dass RTKs, im besonderen EGFR, bei diesem Crosstalk eine Rolle spielen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Inhibition des RAS/RAF/MEK/ERK Signalweges im Melanom nicht zwangsl{\"a}ufig von Vorteil sein muss, falls die Zellen gleichzeitig mit einem genotoxischen Medikament behandelt werden. Hier kann sie sogar die {\"U}berlebensf{\"a}higkeit von Melanomzellen unter Apoptose induzierenden Bedingungen verbessern.},
  subject      = {Melanom},
  language  = {en}
}