@phdthesis{Kuehnen2005,
  author    = {K{\"u}hnen, Peter},
  title     = {Identifikation und Charakterisierung neuer Leptin regulierter Gene in der Beta-Zelle des endokrinen Pankreas},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15715},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Leptin reguliert die S{\"a}ttigungszentren in den Kerngebieten des Hypothalamus. Zus{\"a}tzlich hemmt es die Insulinsekretion der Beta-Zelle des endokrinen Pankreas. Umgekehrt f{\"o}rdert Insulin die Leptinsekretion des Fettgewebes. Dieser Regelkreis wird als adipoinsul{\"a}re Achse beschrieben. Fehlregulationen dieses Regelkreises werden bei {\"u}bergewichtigen Patienten mit Leptinresistenz als Mechanismus bei der Ausbildung eines Diabetes mellitus Typ 2 diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von Leptin auf die Beta-Zelle des endokrinen Pankreas untersucht. Ziel dieser Arbeit war die Identifikation neuer Leptin regulierter Gene. Daf{\"u}r wurde unter anderem die Insulinom-Zelllinie INS-1 verwandt. In den vorliegenden Untersuchungen hemmte Leptin die mRNA-Expression von Insulin und dem Transkriptionsfaktor NeuoD1 in INS-1 Zellen. Dar{\"u}ber hinaus hemmte Leptin die mRNA- und Proteinexpression von Secretogranin II (Scg II) in INS-1 Zellen. Scg II wurde mit immunzytochemischen F{\"a}rbungen in den Vesikeln von INS-1 Zellen nachgewiesen. Leptin hemmte des Weiteren die mRNA- und Proteinexpression sowie die Enzymaktivit{\"a}t der katalytischen Untereinheit der Protein Phosphatase 1 alpha (PP-1alpha) in INS-1 Zellen. In humanen Pankreasinseln wurde eine Kolokalisation von PP-1alpha und Insulin nachgewiesen. Eine Hemmung von PP-1alpha durch Calyculin A (Cal A) f{\"u}hrte zu einer Reduktion der Insulinsekretion von INS-1 Zellen und humanen Pankreasinseln, sowie zu einer Reduktion des Kalzium-Influxes in INS-1 Beta-Zellen. Anhand dieser Ergebnisse k{\"o}nnte die hemmende Wirkung von Leptin auf die Insulinsekretion durch eine Regulation von PP-1alpha erkl{\"a}rt werden. Dabei f{\"u}hrt die Inhibition von PP-1alpha zu einer Hemmung der Kalzium Kan{\"a}le, die wiederum eine Reduktion der Insulinsekretion bewirkt. In dieser Arbeit wurden neue Leptin regulierte Gene in INS-1 Beta-Zellen identifiziert und charakterisiert. Diese Ergebnisse zeigen neue Einblicke in die Regulation der Insulinsekretion. Dar{\"u}ber hinaus ergeben sich f{\"u}r die Zukunft m{\"o}gliche Ansatzpunkte bei der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2.},
  language  = {de}
}
@article{PaisdziorDimitriouSchoepeetal.2020,
  author    = {Paisdzior, Sarah and Dimitriou, Ioanna Maria and Sch{\"o}pe, Paul Curtis and Annibale, Paolo and Scheerer, Patrick and Krude, Heiko and Lohse, Martin J. and Biebermann, Heike and K{\"u}hnen, Peter},
  title     = {Differential signaling profiles of MC4R mutations with three different ligands},
  series = {International Journal of Molecular Sciences},
  volume    = {21},
  journal   = {International Journal of Molecular Sciences},
  number    = {4},
  issn      = {1422-0067},
  doi       = {10.3390/ijms21041224},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-285108},
  year      = {2020},
  abstract  = {The melanocortin 4 receptor (MC4R) is a key player in hypothalamic weight regulation and energy expenditure as part of the leptin-melanocortin pathway. Mutations in this G protein coupled receptor (GPCR) are the most common cause for monogenetic obesity, which appears to be mediated by changes in the anorectic action of MC4R via G\(_S\)-dependent cyclic adenosine-monophosphate (cAMP) signaling as well as other signaling pathways. To study potential bias in the effects of MC4R mutations between the different signaling pathways, we investigated three major MC4R mutations: a G\(_S\) loss-of-function (S127L) and a G\(_S\) gain-of-function mutant (H158R), as well as the most common European single nucleotide polymorphism (V103I). We tested signaling of all four major G protein families plus extracellular regulated kinase (ERK) phosphorylation and β-arrestin2 recruitment, using the two endogenous agonists, α- and β-melanocyte stimulating hormone (MSH), along with a synthetic peptide agonist (NDP-α-MSH). The S127L mutation led to a full loss-of-function in all investigated pathways, whereas V103I and H158R were clearly biased towards the G\(_{q/11}\) pathway when challenged with the endogenous ligands. These results show that MC4R mutations can cause vastly different changes in the various MC4R signaling pathways and highlight the importance of a comprehensive characterization of receptor mutations.},
  language  = {en}
}