@article{JeanclosSchloetzerHadameketal.2022,
  author    = {Jeanclos, Elisabeth and Schl{\"o}tzer, Jan and Hadamek, Kerstin and Yuan-Chen, Natalia and Alwahsh, Mohammad and Hollmann, Robert and Fratz, Stefanie and Yesilyurt-Gerhards, Dilan and Frankenbach, Tina and Engelmann, Daria and Keller, Angelika and Kaestner, Alexandra and Schmitz, Werner and Neuenschwander, Martin and Hergenr{\"o}der, Roland and Sotriffer, Christoph and von Kries, Jens Peter and Schindelin, Hermann and Gohla, Antje},
  title     = {Glycolytic flux control by drugging phosphoglycolate phosphatase},
  series = {Nature Communications},
  volume    = {13},
  journal   = {Nature Communications},
  number    = {1},
  doi       = {10.1038/s41467-022-34228-2},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300928},
  year      = {2022},
  abstract  = {Targeting the intrinsic metabolism of immune or tumor cells is a therapeutic strategy in autoimmunity, chronic inflammation or cancer. Metabolite repair enzymes may represent an alternative target class for selective metabolic inhibition, but pharmacological tools to test this concept are needed. Here, we demonstrate that phosphoglycolate phosphatase (PGP), a prototypical metabolite repair enzyme in glycolysis, is a pharmacologically actionable target. Using a combination of small molecule screening, protein crystallography, molecular dynamics simulations and NMR metabolomics, we discover and analyze a compound (CP1) that inhibits PGP with high selectivity and submicromolar potency. CP1 locks the phosphatase in a catalytically inactive conformation, dampens glycolytic flux, and phenocopies effects of cellular PGP-deficiency. This study provides key insights into effective and precise PGP targeting, at the same time validating an allosteric approach to control glycolysis that could advance discoveries of innovative therapeutic candidates.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kaestner2023,
  author    = {Kaestner, Alexandra Annika Nadine},
  title     = {Charakterisierung pharmakologischer Phosphoglykolatphosphatase-Inhibitoren},
  doi       = {10.25972/OPUS-27239},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-272394},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In dieser Arbeit geht es um die Phosphoglykolatphosphatase (PGP), die als Phosphatase vom Haloazid Dehalogenase-Typ (HAD-Phosphatase) zu der ubiquit{\"a}r vorkommenden Superfamilie der HAD-Hydrolasen geh{\"o}rt. In der Literatur ist eine in vitro Phosphatase-Aktivit{\"a}t gegen{\"u}ber 2-Phospho-L-Laktat (2PL), 4-Phospho-D-Erythronat (4PE), Phosphoglykolat (PG) und Glycerol-3-Phosphat (G3P) beschrieben. 2PL und 4PE entstehen in Nebenreaktionen w{\"a}hrend der Glykolyse und hemmen bei Akkumulation die Glykolyse bzw. den Pentosephosphatweg. PG kann auch in einer Nebenreaktion w{\"a}hrend der Glykolyse oder im Rahmen der Reparatur von oxidativen DNA-Sch{\"a}den entstehen. G3P entsteht aus Dihydroxyacetonphosphat und bildet das Kohlenhydratger{\"u}st der Triacylglyceride (TAG). Zellul{\"a}re Studien konnten Hinweise auf die Regulierung des epidermalen wachstumsfaktor-(EGF-)induzierten Zytoskelettumbaus durch die PGP liefern und die Untersuchung von M{\"a}usen mit PGP-Inaktivierung zeigte einen Einfluss auf die Zellproliferation und embryonale Entwicklung. Die Regulation der PGP-Expression f{\"u}hrte zu Ver{\"a}nderungen im Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel. Die Untersuchung der PGP-Funktionen erfolgte bislang ausschließlich mit genetischen Ans{\"a}tzen. Aufgrund von m{\"o}glichen Kompensationsmechanismen und Off-Target-Effekten m{\"u}ssen genetische und pharmakologische Methoden als sich erg{\"a}nzende Ans{\"a}tze verstanden werden. Um die Funktionen der PGP besser zu verstehen, fokussiert sich die vorliegende Arbeit auf die gezielte pharmakologische PGP-Inhibition. In Vorarbeiten wurden 41.000 Molek{\"u}le gescreent und f{\"u}nf potentielle Inhibitoren identifiziert. Ziele dieser Arbeit waren zum einen die Implementierung der Inhibitor \# 1-Behandlung in der Zellkultur, zum anderen die Charakterisierung der PGP-Hemmung durch Inhibitor \# 48 und die Durchf{\"u}hrung erster Selektivit{\"a}tstestungen mit Inhibitor \# 48. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Inhibitor \# 1 in der Lage ist, die endogene PGP in Zelllysaten der murinen spermatogonialen Zelllinie (GC1) zu hemmen. Unter bestimmten Bedingungen f{\"u}hrte die Inhibitor \# 1-Behandlung der GC1-Zellen zur Hemmung der PGP. Erste Analysen zellul{\"a}rer Inhibitoreffekte konnten eine Steigerung der TAG-Konzentration in behandelten GC1-Zellen nachweisen. Die PGP-Hemmung durch Inhibitor \# 48 wurde als unkompetitive Inhibition charakterisiert und es zeigten sich keine relevanten Inhibitoreffekte auf die HAD-Phosphatasen Magnesium-abh{\"a}ngige Phosphatase 1 (MDP1), Lysin-Histidin-Pyrophosphat-Phosphatase (LHPP) und Polynukleotidase 5'-Kinase/3'-Phosphatase (PnkP). Dagegen konnte eine Aktivit{\"a}tssteigerung von Phospho 2 beobachtet werden. Die vorliegende Arbeit liefert somit erste Erkenntnisse {\"u}ber die Anwendung des PGP-Inhibitors \# 1 in der Zellkultur und schafft die Grundlage f{\"u}r nachfolgende Untersuchungen mit Inhibitor \# 48. Weitere Experimente sind notwendig, die die Inhibitorbehandlung in der Zellkultur optimieren und die Selektivit{\"a}t weiter charakterisieren, um mithilfe der Inhibitoren neue Erkenntnisse {\"u}ber die physiologische und pathophysiologische Rolle der PGP gewinnen zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Phosphoglykolatphosphatase},
  language  = {de}
}