@phdthesis{Sachs2007,
  author    = {Sachs, Michael},
  title     = {Pilotstudie zur Evaluation eines minimal-invasiven Diagnoseverfahrens der Malignen Hyperthermie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22806},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie ist eine genetisch determinierte Stoffwelchselerkrankung, bei der es unter der Exposition von volatilen An{\"a}sthetika und depolarisierenden Muskelrelaxantien zu einem generalisierten Hypermetabolismus mit Laktatazidose und vermehrter Produktion von CO2 kommt. Die Diagnose wird mittels dem, f{\"u}r den Patienten belastenden, invasiven Invitro-Kontrakturtest als Goldstandard gestellt. Ein wichtiger Schwerpunkt der an{\"a}sthesiologischen Forschung liegt daher in der Entwicklung eines weniger invasiven Diagnoseverfahrens der Disposition zur Malignen Hyperthermie. Als Modell der malignen Hyperthermie ist das „porcine-stress-syndrom" etabliert. Wir nahmen an, dass durch die intramuskul{\"a}re Applikation von Koffein und Halothan als Triggersubstanzen bei stressempfindlichen Schweinen (MHS) im Gegensatz zu nicht veranlagten Tieren (MHN) eine lokal begrenzte hypermetabole Reaktion ohne systemische Auswirkungen ausgel{\"o}st wird. Nach Genehmigung durch die lokale Ethikkomission wurden 4 Schweine mit (MHS) und 3 Schweine (MHN) ohne Veranlagung f{\"u}r das „porcin-stress-syndrom" jeweils 6-mal in Narkose untersucht. Es wurden 3 modifizierte Mikrodialyse (MD) - Sonden, sowie eine pH- / pCO2- Messsonde, in die Adduktorenmuskulatur der Tiere eingebracht. Bei der ersten MD - Sonde wurde ein Schlauch zur Applikation von Koffeinl{\"o}sungen angebracht. In 2 Vorversuchen wurden nach {\"A}quilibrierung steigende Volumina (50, 100, 200 und 400 µl) von 80 bzw. 20 mM zugegeben. Im Hauptversuch wurden 100µl Koffeinl{\"o}sung ansteigender Konzentration (10, 20 und 40 mM) verwendet. Bei der zweiten MD - Sonde handelte es sich um eine Mess- und eine Stimulationssonde, welche mit einer 10\%-igen L{\"o}sung von Halothan in Lipofundin 20\% bei 1 µl/min perfundiert wurde. Die dritte MD - Sonde lieferte Kontrollwerte. Das Dialysat wurde bei einer Perfusionsgeschwindigkeit von 2 µl/min in 15-min{\"u}tigen Intervallen aufgefangen und die Laktatkonzentration photometrisch bestimmt. In der Mitte der pH- / pCO2- Messsonde wurde im Vorversuch 20 mM Koffein steigender Volumina (50, 100, 200 und 400 µl), im Hauptversuch 100 µl Koffein steigender Konzentration (2, 5, 10 und 20 mM) injiziert und der pH /pCO2 kontinuierlich gemessen. Bei Versuchsdurchf{\"u}hrung wurden h{\"a}modynamische und metabolische Parameter dokumentiert. Nach dem letzten Versuch wurde eine Maligne-Hyperthermie-Krise ausgel{\"o}st, sowie die Zugeh{\"o}rigkeit zu den Versuchgruppen mittels Invitro-Kontrakturtest und genetischer Testung gesichert. Im Rahmen dieser Pilotstudie wurde bei einer nur geringen Anzahl unabh{\"a}ngiger Versuche auf eine statistische Auswertung verzichtet. Die Einzelversuche wurden im Detail ausgewertet. Die Ergebnisse der Mikrodialyse-Versuche unter Stimulation mit Koffein erbrachten bei Anlagetr{\"a}gern nur bei maximaler Triggerung mit einem 20 mM bzw. 80 mM Koffeinbolus einen messbaren Laktat-anstieg. Eine Ann{\"a}herung an diese Schwellendosis, ausgehend von niedrigeren Boluskonzentrationen, zeigte keine messbaren Ver{\"a}nderungen der lokalen Laktatkonzentration. Unter der kontinuierlichen Stimulation mit Halothan findet sich nur bei den MHS-Tieren ein Anstieg der Laktatkonzentration. Die Werte der intraindividuellen Kontrollsonden unterschieden sich dabei nicht in den Gruppen der MHS- / MHN-Tiere. Die Messung des Gewebe-pH / -pCO2 im Vorversuch erbrachte bereits durch den initialen 20 mM Koffeinbolus bei den MHS-Tieren einen ausgepr{\"a}gten Abfall des lokalen pH-Wertes und Anstieg des pCO2 im Sinne eines lokalen Hypermetabolismus. Der Hauptversuch zeigte, dass im Gegensatz zu den MHN-Tieren bei repetitiver Stimulation nur in der Gruppe der MHS-Tiere ab einer Koffeinkonzentration von 5 mM ein zunehmender Abfall des lokalen pH-Wertes und ein Anstieg des pCO2 {\"u}ber das Ausgangsniveau auszul{\"o}sen ist. Klinisch zeigte sich keine systemische Reaktion auf die lokale Triggerapplikation. Ebenso wurden keine Unterschiede in den h{\"a}modynamischen und metabolischen Parameter der MHS- / MHN-Tiere gesehen. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung konnte gezeigt werden, dass es in-vivo m{\"o}glich ist bei MH-Anlagetr{\"a}gern, mittels intramuskul{\"a}r applizierter Triggersubstanzen, einen lokalen, MH-{\"a}hnlichen Hypermetabolismus auszul{\"o}sen ohne Induktion einer systemischen Reaktion. Auf Grund dieser Erkenntnisse konnte eine {\"U}bertragung des Testverfahrens auf den Menschen erfolgen, welches das Potenzial hat, den wesentlich invasiveren In-vitro-Kontrakturtest als Diagnoseverfahren abzul{\"o}sen.},
  language  = {de}
}
@article{DengReinhardHennleinetal.2022,
  author    = {Deng, Chunchu and Reinhard, Sebastian and Hennlein, Luisa and Eilts, Janna and Sachs, Stefan and Doose, S{\"o}ren and Jablonka, Sibylle and Sauer, Markus and Moradi, Mehri and Sendtner, Michael},
  title     = {Impaired dynamic interaction of axonal endoplasmic reticulum and ribosomes contributes to defective stimulus-response in spinal muscular atrophy},
  series = {Translational Neurodegeneration},
  volume    = {11},
  journal   = {Translational Neurodegeneration},
  number    = {1},
  issn      = {2047-9158},
  doi       = {10.1186/s40035-022-00304-2},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300649},
  year      = {2022},
  abstract  = {Background: Axonal degeneration and defects in neuromuscular neurotransmission represent a pathological hallmark in spinal muscular atrophy (SMA) and other forms of motoneuron disease. These pathological changes do not only base on altered axonal and presynaptic architecture, but also on alterations in dynamic movements of organelles and subcellular structures that are not necessarily reflected by static histopathological changes. The dynamic interplay between the axonal endoplasmic reticulum (ER) and ribosomes is essential for stimulus-induced local translation in motor axons and presynaptic terminals. However, it remains enigmatic whether the ER and ribosome crosstalk is impaired in the presynaptic compartment of motoneurons with Smn (survival of motor neuron) deficiency that could contribute to axonopathy and presynaptic dysfunction in SMA. Methods: Using super-resolution microscopy, proximity ligation assay (PLA) and live imaging of cultured motoneurons from a mouse model of SMA, we investigated the dynamics of the axonal ER and ribosome distribution and activation. Results: We observed that the dynamic remodeling of ER was impaired in axon terminals of Smn-deficient motoneurons. In addition, in axon terminals of Smn-deficient motoneurons, ribosomes failed to respond to the brain-derived neurotrophic factor stimulation, and did not undergo rapid association with the axonal ER in response to extracellular stimuli. Conclusions: These findings implicate impaired dynamic interplay between the ribosomes and ER in axon terminals of motoneurons as a contributor to the pathophysiology of SMA and possibly also other motoneuron diseases.},
  language  = {en}
}