@phdthesis{Aljasem2024,
  author    = {Aljasem, Anwar},
  title     = {Der Einfluss des Hepatocyte growth factors auf die PD-L1-Expression in Kopf-Hals-Karzinomen: Die Bedeutung des MAPK-, AKT- und STAT3-Signalwegs},
  doi       = {10.25972/OPUS-37035},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-370358},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die zielgerichtete Therapie und die Immuncheckpoint-Inhibitoren haben die Tumortherapie revolutioniert. W{\"a}hrend erstere die Tumorzellen gezielt angreift, verhindern letztere die Hemmung des Immunsystems durch Immuncheckpoints, um eine robuste Immunantwort zu erreichen. Zus{\"a}tzlich ist das Nebenwirkungsprofil bei direktem Vergleich mit der konventionellen Chemotherapie g{\"u}nstiger. Beim HNSCC werden beide Ans{\"a}tze angewendet. Cetuximab ist ein monoklonaler Antik{\"o}rper, der sich gegen EGFR, welcher bei HNSCC {\"u}berexprimiert ist, richtet. Nivolumab und Pembrolizumab richten sich gegen das Immuncheckpoint-Protein PD-1. Nach wie vor sind die Resistenzen, sowohl die initialen als auch die erworbenen, die gr{\"o}ßte zu {\"u}berwindende Herausforderung. Aufbauend auf dem Ergebnis vorangegangener Arbeiten, die zeigen konnten, dass HGF {\"u}ber c-MET die Expression des Immuncheckpointliganden PD-L1 steigert, setzt sich diese Arbeit weiter mit den intrazellul{\"a}ren nachgeschalteten Signalwegen nach c-MET Aktivierung auseinander. Dies ist von besonderem Interesse, weil diese Signalwege ebenfalls f{\"u}r die Resistenzentwicklung verantwortlich sein k{\"o}nnen, zeitgleich k{\"o}nnen diese im Rahmen der zielgerichteten Therapie gezielt inhibiert werden. Um den HGF-Einfluss auf die intrazellul{\"a}ren Signalwege zu pr{\"u}fen, wurden vier etablierte HNSCC-Zelllinien herangezogen. Im ersten Teil der Arbeit wurden die 4 HNSCC-abgeleitete Zelllinien mit HGF stimuliert und mittels Western Blot der PD-L1-Anstieg und die Phosphorylierungs{\"a}nderung der Schl{\"u}sselproteine der einzelnen Signalwege nachgewiesen. Daraus ergab sich, dass HGF die MAPK- und PIK3/AKT-Signalwege aktiviert. W{\"a}hrend eine kombinierte Blockade des MAPK-Signalwegs den PD-L1-Anstieg vollst{\"a}ndig verhindern konnte, hemmte die PIK3/AKT-Blockade den PD-L1-Anstieg nur partiell. Im zweiten Teil wurde mit siRNA der haupts{\"a}chlich f{\"u}r den PD-L1-Anstieg zust{\"a}ndige MAPK-Signalweg unterbunden, was mittels quantitativer PCR auf der mRNA-Ebene nachgewiesen werden konnte. Mittels Western Blot konnte entsprechend gezeigt werden, dass der PD-L1-Anstieg trotz HGF-Stimulation bei nicht funktionsf{\"a}higem MAPK-Signalweg eingeschr{\"a}nkt war. Weiter wurde der Effekt mit dem Medikament Trametinib, das im Rahmen der zielgerichteten Therapie bei malignem Melanom und NSCLC f{\"u}r die MAPK-Signalweg-Hemmung zugelassen ist, evaluiert. Sowohl im Western Blot als auch in der Durchflusszytometrie konnte best{\"a}tigt werden, dass Trametinib den HGF-induzierten Anstieg von PD-L1 signifikant blockiert. Dar{\"u}ber hinaus konnte im Rahmen der Western Blot-Versuche gezeigt werden, dass die Signalwege und die PD-L1-Expression in den Zelllinien unterschiedlich aktiv bzw. hoch waren. Unter den vier Zelllinien zeigte die FaDu-Zelllinie eine erh{\"o}hte PI3K/AKT-Aktivit{\"a}t, Detroit562 und SCC9 eine erh{\"o}hte MAPK-Aktivit{\"a}t. Die PD-L1- Expression war in der SCC9-Zelllinie am h{\"o}chsten. Die Arbeit zeigt eine einheitliche Reaktion der HNSCC-Zelllinien auf den Wachstumsfaktor HGF, welcher im Tumormilieu von HNSCC oft in hoher Konzentration vorhanden ist. Neben dem EGFR-Antik{\"o}rper (Cetuximab) kann eine kombinierte Hemmung entweder von c-MET oder von den nachgeschalteten Signalwegen MAPK und PI3K/AKT bei Resistenzen, Progression oder Unvertr{\"a}glichkeiten eine M{\"o}glichkeit f{\"u}r eine wirksamere Therapie von HNSCC darstellen. Ein Screening der Signalwege und deren Aktivierungsmechanismen k{\"o}nnte bei Resistenzen oder bei einem Rezidiv/Progress dazu beitragen, gezielt die alternative Aktivierung zu hemmen und m{\"o}glicherweise die Wirksamkeit einer Immuncheckpointblockade zu verbessern.},
  subject      = {Hepatozyten-Wachstumsfaktor},
  language  = {de}
}