@phdthesis{Kajdi2019,
  author    = {Kajdi, Georg Wilhelm},
  title     = {iROLL - 3D-bildnavigierte, radioaktivit{\"a}tsgest{\"u}tzte Resektion des nicht-palpablen Mammakarzinoms},
  doi       = {10.25972/OPUS-18045},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-180459},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {In dieser prospektiven Studie wurde die Durchf{\"u}hrbarkeit der 3D-bildnavigierten, radioaktivit{\"a}tsgest{\"u}tzten Resektion des nicht-palpablen Mammakarzinoms (iROLL) unter Verwendung der freehand SPECT (fhSPECT)-Technologie untersucht. Das Verfahren wurde mit der als Goldstandard etablierten, drahtgest{\"u}tzten Lokalisation (WGL) verglichen. Sekund{\"a}re Endpunkte der Studie waren die erfolgreiche Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) mittels fhSPECT, der Patientenkomfort beider Verfahren, die m{\"o}gliche Vorhersage tumorpositiver Resektatr{\"a}nder mittels fhSPECT, inklusive notwendiger Nachresektionen und der Einfluss von iROLL auf die OP-Dauer. Die fhSPECT-gest{\"u}tzte iROLL ist ein schmerzarmes, patientenfreundliches, zeiteffizientes und v.a. gut durchf{\"u}hrbares brusterhaltendes Therapieverfahren (BET) ist. Gegen{\"u}ber der WGL wird eine einzeitige Markierung zur Primarius- und SLN-Markierung m{\"o}glich, ohne dabei auf eine visuell fassbare, intraoperative Navigationshilfe verzichten zu m{\"u}ssen.},
  subject      = {Brustkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{BrumberggebIchouh2019,
  author    = {Brumberg [geb. Ichouh], Dalma},
  title     = {\(^{11}\)C-MET und \(^{18}\)F-FDG: \(In\) \(vitro\) Vergleich zur Bildgebung beim Multiplen Myelom im Kontext biologischer Charakteristika},
  doi       = {10.25972/OPUS-18184},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-181843},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Das Multiple Myelom ist eine h{\"a}matologische Erkrankung, die durch die Proliferation von Plasmazellen und die Produktion von Antik{\"o}rpern oder deren Leichtketten gekennzeichnet ist. Eine fr{\"u}he Diagnosestellung durch Detektion sowohl intra- als auch extramedull{\"a}rer Manifestationen ist f{\"u}r die Einleitung einer effektiven Therapie von entscheidender Bedeutung. Ebenso bedeutsam ist ein wirksames Therapiemonitoring. Wichtige diagnostische Modalit{\"a}ten sind bei beiden Fragestellungen tomografische, bildgebende Verfahren. Hierbei wurde die Effektivit{\"a}t der 18F-FDG-PET/CT im Rahmen der Diagnose, des Stagings und der Prognoseabsch{\"a}tzung bereits nachgewiesen. Dennoch ist ihr klinischer Nutzen durch die geringe Sensitivit{\"a}t bei Detektion von diffusem Knochenmarksbefall und Vorliegen sowohl falsch positiver als auch falsch negativer Befunde limitiert. Die vorliegende Arbeit hat untersucht, ob der aminos{\"a}urebasierte Tracer 11C-MET {\"u}ber spezifische Eigenschaften verf{\"u}gt, die eine h{\"o}here Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t in der Detektion von Myelomzellen erm{\"o}glichen und ob der Radioligand dem etablierten Glukoseanalogon 18F-FDG {\"u}berlegen ist. Hierf{\"u}r wurden drei etablierte humane Myelomzelllinien, sowohl nativ als auch nach 48-st{\"u}ndiger Therapie mit dem Proteasominhibitor Carfilzomib, mit 18F-FDG und 11C-MET inkubiert und mithilfe eines Gammastrahlungsz{\"a}hlers beurteilt. Zudem wurde untersucht, ob die Traceraufnahme mit spezifischen Charakteristika der Tumorbiologie korreliert. So wurde die Oberfl{\"a}chenexpression von CD138 und CXCR4, die intrazellul{\"a}re Expression der Leichtketten κ/λ und die Proliferation der Zelllinien mittels Durchflusszytometrie vor und nach Behandlung mit Carfilzomib eruiert. Die unbehandelten Zellen zeigten, verglichen zu 18F-FDG, bereits nach k{\"u}rzester Inkubationsdauer eine 3-3,5-fach h{\"o}here 11C-MET Retention. Weiterhin zeigte sich die 11C-MET-Aufnahme nach Behandlung aller Zellreihen insgesamt marginal h{\"o}her als die 18F-FDG-Aufnahme, w{\"a}hrend die Reduktion der 11C-MET-Anreicherung im pr{\"a}- zu posttherapeutischen Vergleich f{\"u}r alle drei Zelllinien signifikant war. Eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung f{\"u}r diese Beobachtungen liefert die Myelombiologie: eine erh{\"o}hte Aufnahme der radioaktiv markierten Aminos{\"a}ure durch MM-Zellen k{\"o}nnte durch eine Zunahme der Zellproliferation und insbesondere durch eine Steigerung der Proteinsynthese im Rahmen der {\"u}berschießenden Produktion von M-Protein bedingt sein. In Zusammenschau k{\"o}nnte 11C-MET mit h{\"o}herer Sensitivit{\"a}t Myelommanifestationen detektieren, wodurch ggf. L{\"a}sionen mit geringem Metabolismus dargestellt und eine bessere Beurteilung des Krankheitspogresses erfolgen k{\"o}nnte. Zudem bietet f{\"u}r den klinischen Einsatz die - verglichen zu 18F-FDG - gr{\"o}ßere Differenz der 11C-MET-Retention zwischen pr{\"a}- und posttherapeutischer Messung die M{\"o}glichkeit einer besseren Beurteilbarkeit des Therapieansprechens. 11C-MET birgt ggf. das Potential auch minimale aktive Restherde zu detektieren und damit Patienten einem individualisierten Therapiekonzept zuzuf{\"u}hren. Ein Zusammenhang zwischen den untersuchten Biomarkern und der 11C-MET Retention bzw. deren Abnahme nach Behandlung konnte nicht gezeigt werden. Somit sollten f{\"u}r 11C-MET andere Biomarker herangezogen werden, um diese mit der Bildgebung zu korrelieren und zu bewerten.},
  subject      = {Multiples Myelom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Omert2017,
  author    = {Omert, Leilah Marie-Luise},
  title     = {Einfluss systemischer Therapie auf die funktionelle Bildgebung des Multiplen Myeloms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154793},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Das Multiple Myelom (MM) ist eine maligne h{\"a}matologische Erkrankung, die trotz großer Fortschritte in der Therapie immer noch eine schlechte Prognose hat. Bisher ist es nicht m{\"o}glich, mit einem bildgebenden Verfahren alle Fragen der Diagnostik, der Stadieneinteilung, des Therapiemonitorings und der Evaluation der Prognose des Multiplen Myeloms zu kl{\"a}ren. Da es sich beim Multiplen Myelom aber um eine stark heterogene Erkrankung handelt, die eine fr{\"u}hzeitige individuelle Therapie erfordert, ist es unbedingt n{\"o}tig Verfahren zu entwickeln, die eine spezifische Charakterisierung der Erkrankung bei jedem einzelnen Patienten erm{\"o}glichen. In der vorliegenden Arbeit wurden die MM-Zelllinien INA-6, MM.1S und OPM-2 mit dem Proteasominhibitor MLN9708 behandelt. Behandelte und unbehandelte Zellen wurden mit dem Standardtracer 2-[18F]-Fluoro-2-Desoxy-D-Glukose (18F-FDG) oder dem in der Anwendung beim Multiplen Myelom neuen Aminos{\"a}uretracer [11C]-Methionin (11C-MET) inkubiert und die Aufnahme der Tracer zu bestimmten Zeitpunkten gemessen. Des Weiteren wurde die Auspr{\"a}gung biologischer Merkmale der MM-Pathogenese bei behandelten und unbehandelten Zellen untersucht. Anschließend wurde ermittelt, ob ein Zusammenhang zwischen der H{\"o}he der Traceraufnahme und der Auspr{\"a}gung biologischer Merkmale der MM-Pathogenese bei behandelten und unbehandelten Zellen besteht. Hierdurch soll gekl{\"a}rt werden, ob 11C-MET besser zur Diagnostik, dem Therapiemonitoring und der Evaluation der Prognose des Multiplen Myeloms geeignet ist als der Standardtracer 18F-FDG. Es zeigte sich eine signifikant h{\"o}here 11C-MET-Aufnahme sowohl unbehandelter als auch behandelter Zellen im Vergleich zu 18F-FDG. Außerdem war eine Unterscheidung zwischen behandelten und unbehandelten Zellen mit 11C-MET besser m{\"o}glich als mit 18F-FDG. Zwischen Traceraufnahme und biologischen Merkmalen der MM-Pathogenese, wie Proliferation, Expression von intrazellul{\"a}ren Leichtketten, CXCR4 und CD138, ergaben sich f{\"u}r behandelte und unbehandelte Zellen variable Zusammenh{\"a}nge. Die Ergebnisse legen nahe, dass 11C-MET besser zur Diagnostik und zum Therapiemonitoring des Multiplen Myeloms geeignet ist als der Standardtracer 18F-FDG. Ob 11C-MET auch zur Stadieneinteilung und zur Evaluation der Prognose des Multiplen Myeloms besser geeignet ist als 18F-FDG, muss in weiteren Studien untersucht werden.},
  subject      = {Multiples Myelom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lichtenberger2020,
  author    = {Lichtenberger, Nina},
  title     = {Diagnostik und Therapie der kardialen und pulmonalen Sarkoidose},
  doi       = {10.25972/OPUS-21282},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-212823},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Analyse zur Diagnostik und Therapie der kardialen und pulmonalen Sarkoidose. Die Problematik der Diagnose einer Sarkoidose besteht in dem Fehlen eines einzelnen diagnostischen Best{\"a}tigungstests. Einem internationalen Konsens entsprechend sind ein kompatibles klinisches und radiologisches Bild, der histopathologische Nachweis von nicht-verk{\"a}senden Granulomen und der Ausschluss von Differentialdiagnosen f{\"u}r die Diagnose einer pulmonalen Sarkoidose entscheidend. In der Diagnostik der kardialen Sarkoidose gibt es keinen Referenzstandard oder international akzeptierten Standard. Trotz widerspr{\"u}chlicher Datenlage und teils fehlender Wirkungsnachweise ist die immunsuppressive Therapie, in erster Linie mit Kortikosteroiden, die Standardtherapie sowohl der pulmonalen wie auch der kardialen Sarkoidose.},
  subject      = {Sarkoidose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Serfling2015,
  author    = {Serfling, Sebastian},
  title     = {Funktion der Histon-Demethylase Kdm6a w{\"a}hrend der Teratombildung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-140473},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Pluripotente Zellen sind sowohl in der Stammzellforschung als auch f{\"u}r regenerative Therapieans{\"a}tze von großer Bedeutung. Erste Stammzelltherapien sind bereits erfolgreich am Menschen durchgef{\"u}hrt worden. Besonders wichtig ist die Sicherheit der Therapie, um Risiken, wie die „Entartung" von Stammzellen zu Tumorzellen, zu minimieren. Als Ansatzpunkt f{\"u}r einheitliche Therapie-Standards, sind z.B. genaue Angaben zur Anzahl injizierter Zellen, dem Injektionsort und Biomarker (wie Pluripotenz- und Differenzierungs-Marker) zur Kategorisierung der Stammzellen zu nennen. W{\"a}hrend der Embryonalentwicklung spielen die Polycomb-Proteinkomplexe PCR1 und PCR2 eine maßgebliche Rolle beim Aufrechterhalten der Pluripotenz, weil sie Chromatin-Modifikationen, wie z.B. Histonmethylierungen vermitteln und so die Genexpression kontrollieren k{\"o}nnen. Lange Zeit wurde angenommen, dass Histon-Methylierungen irreversibel sind, doch mit Entdeckung der Lysin-spezifischen Demethylase 1 (LSD1) wurde diese Sichtweise revidiert. Ein Mitglied der derzeit bekannten 32 Histon-Demethylasen ist Kdm6a (UTX), die die Histon-Demethylierung des Lysins an der Aminos{\"a}ure-Position 27 von Histon H3 (H3K27me2/3) katalysiert. Kdm6a spielt eine wichtige Rolle bei der Embryogenese und wurde in der hier vorgestellten Arbeit am Teratommodell, einem benignen Keimzelltumor, untersucht. In dieser Arbeit wurden Teratome von M{\"a}usen untersucht, die aus embryonalen Stammzellen (ESC) mit Wildtyp- und shRNA vermittelter reduzierter Expression oder durch genetisch kontrollierten Knockdown sowie Knockout entstand sind. Diese wurden anschließend nach histologischen (H\&E-F{\"a}rbungen), histochemischen (PCNA-, SSEA-1- und TUNEL-F{\"a}rbungen) sowie Analyse der Genexpressionsmuster aller drei Keimbl{\"a}tter mittels RT-PCR untersucht und ausgewertet. Sowohl Wildtyp als auch Kdm6a-Knockdown und Knockout-Teratome bildeten Gewebe der drei Keimbl{\"a}tter aus. In Teratomen mit supprimierter Kdm6a-Expression gab es jedoch Unterschiede in der Bildung mesodermaler und endodermaler Gewebe mit einer signifikanten Abnahme von Knorpel- und Muskelgewebe. Da sich Kdm6a-defiziente Teratome zu wesentlich gr{\"o}ßeren Tumoren als Wildtyp-Teratome entwickelten, wurde deren Proliferations-, Pluripotenz- und Apoptose-Verhalten mittels PCNA und SSEA-1 und TUNEL histochemischen F{\"a}rbungen untersucht. Wir beobachteten in Knockout-Teratomen eine h{\"o}here Anzahl von PCNA- und SSEA-1-positiven Zellen. Daraus folgt, dass Kdm6a-defiziente ESCs - im Gegensatz zu Wildtyp ESCs - zur Bildung von Teratomen mit einer h{\"o}heren Anzahl von proliferierenden und pluripotenten Zellen neigen. In der Fraktion apoptotischer Zellen (TUNEL positiver Zellen) der Kdm6a-defizienten Teratome gab es keinen signifikanten Unterschied zu Teratomen, die aus Wildtyp-ESCs entstanden. Nach Analyse der Genexpressionsmuster fanden wir in Zellen, in denen Kdm6a reprimiert bzw. deaktiviert wurde, einen Verlust der Pluripotenz und folglich eine starke Reduzierung der Pluripotenzmarker Oct4, Sox2 und Nanog. Die Analyse des Genexpressionsmusters l{\"a}ßt vermuten, dass der Verlust bzw. die Abnahme der Kdm6a-Aktivit{\"a}t in direkten Zusammenhang mit einer Abnahme der Pluripotenz durch Methylierung von H3K27 steht. Weitere Analysen, z.B. durch ChIP (Chromatin Immun-Pr{\"a}zipitations-) Assays mit H3K27me2/3 spezifischen Antik{\"o}rpern, sind n{\"o}tig, um dies endg{\"u}ltig zu beweisen. Unsere Arbeiten zeigten, dass die Kdm6-Demethylase-Aktivit{\"a}t essentiell f{\"u}r den Erhalt der Pluripotenz von embryonalen Stammzellen ist.},
  subject      = {Histon-Demethylase Kdm6a},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fuss2020,
  author    = {Fuß, Carmina Teresa},
  title     = {Erfassung der Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters und Evaluation des Chemokinrezeptors CXCR4 als neues Target in der Differentialdiagnostik des prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus},
  doi       = {10.25972/OPUS-19361},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-193614},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Der prim{\"a}re Hyperaldosteronismus stellt mit einer Pr{\"a}valenz von 5 - 12\% die h{\"a}ufigste endokrine Ursache einer sekund{\"a}ren Hypertonie da. Der Aldosteronexzess beruht in den meisten F{\"a}llen auf einer bilateralen Nebennierenhyperplasie, oder einem unilateralen Aldosteron-produzieren Adenom. Die Unterscheidung dieser beiden Entit{\"a}ten ist zur weiteren Therapieplanung essentiell: W{\"a}hrend ein unilaterales Aldosteron-produzierendes Adenom operativ entfernt wird, erhalten Patienten mit bilateraler Nebennierenhyperplasie eine lebenslange medikament{\"o}se Therapie mit Mineralocorticoidantagonisten. Der selektive Nebennierenvenenkatheter stellt den aktuellen Referenzstandard zur Subtypendifferenzierung bei Patienten mit prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus dar. Dieser ist allerdings mit zahlreichen Nachteilen, wie beispielsweise hoher Untersucherabh{\"a}ngigkeit und fehlender Standardisierung, behaftet. Die Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters wurde bis dato nicht systematisch analysiert. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde daher im Rahmen einer retrospektiven Studie die Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters (n=656) an vier deutschen Zentren zwischen 1999 und 2017 untersucht. Prim{\"a}re Endpunkte waren das Dosisfl{\"a}chenprodukt, die Durchleuchtungszeit und die kalkulierte effektive Dosis. Das mediane Dosisfl{\"a}chenprodukt lag bei 32,5 Gy*cm², die Durchleuchtungszeit bei 18 min, die berechnete effektive Dosis bei 6,4 mSv. Die Strahlenbelastung zeigte allerdings deutliche interinstitutionelle Unterschiede. Hauptursachen hierf{\"u}r lagen in zentrumsabh{\"a}ngigen Unterschieden in den Untersuchungsmodalit{\"a}ten, insbesondere der Anzahl an Entnahmestellen und der Verwendung von digitalen Subtraktionsangiographien. Der zweite Teil der Arbeit widmet sich der Evaluation des Chemokinrezeptors CXCR4 als neues Target in der Differentialdiagnostik des prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus. Mittels quantitativer real-time PCR und Immunohistochemie konnte eine hohe Expression von CXCR4 in den {\"a}ußeren Schichten der Nebennierenrinde, der anh{\"a}ngenden Nebenniere benigner Nebennierentumore, sowie in Aldosteron-produzierenden Adenomen beobachtet werden. Ebenso zeigte sich eine Korrelation der CXCR4-Expression mit der Expression von CYP11B2 (Aldosteron-Synthase). Dem entgegengesetzt, war eine fehlende bzw. signifikant niedrige CXCR4-Expression in endokrin inaktiven Nebennierenadenomen nachweisbar. In autoradiographischen Bindungsstudien zeigte der CXCR4-spezifische PET-Tracer 68Ga-Pentixafor eine deutliche und spezifische Bindung an Kryogewebe von Aldosteron-produzierenden Adenomen. Im Anschluss wurden 9 Patienten mit prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus mittels 68Ga-Pentixafor-PET/CT untersucht. Der Tracer-Uptake war signifikant h{\"o}her in Aldosteron-produzierenden Adenomen im Vergleich zu Nebennieren von Patienten, die aufgrund anderer Grunderkrankungen eine 68Ga-Pentixafor-Bildgebung erhalten hatten. Somit stellt eine CXCR4-spezifische Bildgebung eine vielversprechende M{\"o}glichkeit zur nicht-invasiven Charakterisierung von Nebennierenraumforderungen bei prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus dar.},
  subject      = {Hyperaldosteronismus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eberlein2015,
  author    = {Eberlein, Uta},
  title     = {Zusammenhang zwischen physikalischer Dosimetrie und DNA Doppelstrangbr{\"u}chen in Lymphozyten nach Radionuklidtherapie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120440},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {In der nuklearmedizinischen Therapie werden Radiopharmaka meist systemisch verabreicht. Prim{\"a}r werden daf{\"u}r, wegen der kurzen Reichweite, beta-Strahler eingesetzt. Als Folge davon verteilt sich das Radiopharmakon im K{\"o}rper, reichert sich in Organen und Zielstrukturen an und bestrahlt somit den K{\"o}rper intern, im Gegensatz zur externen Bestrahlung bei der Strahlentherapie. Das Verteilungsmuster der verabreichten Aktivit{\"a}t im K{\"o}rper wird durch die chemischen und physikalischen Eigenschaften des Radiopharmakons bestimmt. Außerdem sind die Aktivit{\"a}t und die Art der Anreicherung ausschlaggebend f{\"u}r die durch ionisierende Strahlung deponierte Energie im K{\"o}rper, der Energiedosis. Gemeinsam haben externe und interne Bestrahlungsverfahren, dass der Patient ionisierender Strahlung ausgesetzt ist, die nicht nur die kranken Zellen zerst{\"o}rt, sondern auch gesunde Zellen sch{\"a}digen kann. Dies geschieht durch direkte oder indirekte Wechselwirkung der Strahlung mit der DNA, die zur Sch{\"a}digung der DNA-Struktur f{\"u}hrt. Am h{\"a}ufigsten sind dabei Einzelstrangbr{\"u}che und Basensch{\"a}den. Die Doppelstrangbr{\"u}che sind im Vergleich zu Einzelstrangbr{\"u}chen und Basensch{\"a}den sehr selten aber sehr viel sch{\"a}dlicher f{\"u}r die Zelle, da die Reparatur komplizierter ist. Somit sind diese prim{\"a}r f{\"u}r den Zelltod oder f{\"u}r die Folgen nach fehlerhafter Reparatur verantwortlich. Eine sehr schnelle Antwort auf strahleninduzierte oder durch andere Stoffe, wie z.B. zytotoxische Substanzen, induzierte Doppelstrangbr{\"u}che ist die Phosphorylierung der Histon H2 Variante H2AX, die gamma-H2AX genannt wird. Zus{\"a}tzlich reichert sich das Protein 53BP1 nach dem Erkennen eines Doppelstrangbruches durch Sensorproteine sofort am Chromatin, das den Doppelstrang umgibt, an. Damit ist 53BP1 ein weiterer Biomarker, der strahleninduzierte Doppelstrangbr{\"u}che sehr effektiv nachweisen kann und der auf sehr verl{\"a}ssliche Weise mit gamma-H2AX kolokalisiert. Mittels Immunfluoreszenzf{\"a}rbung lassen sich gamma-H2AX und 53BP1 als umschriebene „Foci", im Zellkern mikroskopisch darstellen und z{\"a}hlen. Unter der Annahme, dass ein Focus einem Doppelstrangbruch entspricht, kann die Anzahl der Foci im Zellkern als quantitativer Biomarker f{\"u}r DNA Doppelstrangbr{\"u}che und damit f{\"u}r die Strahlenexposition und Strahlenwirkung verwendet werden. Zudem zeigen Studien der Induktion von gamma-H2AX nach externer Bestrahlung von unterschiedlichen Gewebearten Linearit{\"a}t zwischen der Energiedosis und der Zahl der Foci im Zellkern. Weitere Studien besch{\"a}ftigen sich mit den Auswirkungen externer Bestrahlung auf Patienten, aber nur wenige mit offenen radioaktiven Substanzen. Ziele dieser Arbeit waren daher: 1. Die Generierung einer bisher noch nicht beschriebenen in-vitro Kalibrierkurve nach interner Bestrahlung von Vollblut mit den in der Therapie eingesetzten beta-Strahlern. 2. Die gleichzeitige Bestimmung der physikalischen Dosis sowie der strahleninduzierten Anzahl der Foci in Lymphozyten, gewonnen aus Blutproben von Patienten nach Radiopeptidtherapie mit Lu-177 und Radioiodtherapie mit I-131. 3. Eine umfassende Beschreibung der Induktion und der Abnahme der Foci in den Lymphozyten aus den Blutproben der Patienten unter Einbeziehung der in-vitro Kalibrierung, um den dosis- und zeitabh{\"a}ngigen Verlauf der Anzahl der strahleninduzierten Foci zu bestimmen. F{\"u}r die in-vitro Kalibrierung mit I-131 und Lu-177 wurden bei Probanden Blutproben gewonnen und mit unterschiedlichen Aktivit{\"a}tskonzentrationen erg{\"a}nzt. Das Ziel war, eine Energiedosis bis 100mGy zu erhalten. Das Ergebnis war, dass sich die Zahl der strahleninduzierten Foci in Abh{\"a}ngigkeit von der Energiedosis gut durch eine lineare Funktion beschreiben l{\"a}sst, so wie es auch f{\"u}r die externe Bestrahlung bereits gezeigt wurde. Die Patientenstudien befassten sich mit dem Zusammenhang zwischen der im Blut deponierten Energiedosis und der Anzahl und dem zeitlichen Verlauf der induzierten Doppelstrangbr{\"u}che im peripheren Blut von Patienten unter Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie mit Lu-177 DOTATATE/-TOC und Patienten unter Radioiodtherapie mit I-131 bei Ablationstherapien nach Operation eines differenzierten Schilddr{\"u}senkarzinoms. Die durchschnittliche Anzahl induzierter DSB-Foci zeigte in den fr{\"u}hen Zeitpunkten einen linearen dosisabh{\"a}ngigen Anstieg. In den ersten Stunden nach Therapie stimmten die in-vitro Kalibrierung und die Zahl der strahleninduzierten Foci sowohl f{\"u}r Lu-177 als auch f{\"u}r I-131 f{\"u}r die Patientendaten gut {\"u}berein. Die sp{\"a}teren Zeitpunkte werden durch eine Abnahme der Dosisrate und der Foci-Anzahl, bedingt durch Reparatur der DNA-Sch{\"a}den, charakterisiert. {\"U}berstiegen die Blutdosiswerte in der ersten Stunde jedoch 20mGy (nur nach I-131-Gabe beobachtet), dann war die Induktion eines schnellen Reparaturprozesses festzustellen. Diese experimentellen Ergebnissen und Modellierungen beschreiben erstmalig die Dosisabh{\"a}ngigkeit und den zeitlichen Verlauf der in-vitro und in-vivo DNA-Schadensantwort nach Inkorporation von beta-emittierenden Radionukliden.},
  subject      = {DNS-Doppelstrangbruch},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Saam2020,
  author    = {Saam, Marian},
  title     = {In-vitro-Untersuchung zum Einfluss von Therapeutika auf die PSMA- und CXCR4-Rezeptorexpression in humanen Prostatakarzinomzelllinien},
  doi       = {10.25972/OPUS-21916},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-219163},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die therapeutischen M{\"o}glichkeiten des metastasierten Prostatakarzinoms (Pca) haben sich durch die neuen Substanzen Docetaxel und Abirateron deutlich verbessert. Das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) stellt f{\"u}r die Diagnose und Therapie des Pca´s einen vielversprechenden Angriffspunkt dar. PSMA wird in Prostatakarzinomzellen {\"u}berexprimiert und dient als Zielstruktur f{\"u}r nicht-invasives bildgebendes Verfahren und Lutetium-177-PSMA-Radioligandentherapie als Therapieoption. Der CXCR4-Rezeptor wird an unterschiedlichen Zelltypen und Organen exprimiert. Seine {\"U}berexpression wird mit einer Metastasierung und schlechter Prognose assoziiert. Gallium-68-PSMA PET/CT liefert genaue Kenntnisse bez{\"u}glich Ausbreitung und Fortschreiten des Tumorgeschehens. Die vorliegende Arbeit untersucht die Zusammenh{\"a}nge zwischen Expression von PSMA und CXCR4 in Verbindung mit etablierten Therapeutika und versucht Wege aufzuzeichnen, welche durch Erh{\"o}hung der PSMA-Expression zur verbesserten Sensitivit{\"a}t des PSMA PET/CT f{\"u}hren k{\"o}nnten, wodurch der personalisierte Therapieansatz weiter optimiert werden kann.},
  subject      = {psma},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eissler2021,
  author    = {Eißler, Christoph Marcel},
  title     = {Assessment of the left ventricular systolic and diastolic function in rats using electrocardiogram-gated cardiac positron emission tomography},
  doi       = {10.25972/OPUS-21976},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-219765},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {DD is a cardiac disturbance, which has gained increasing importance in recent years due to its important role in different cardiac disease and cardiomyopathies including ischemic cardiomyopathy, arterial hypertension and diabetic cardiomyopathy. ECG-gated 18F-FDG PET is an imaging technique, that can distinguish between districts of myocardial viability and myocardial scars and further provides information of great interest on the efficacy of experimental approaches designed to improve the cardiac function and/or myocardial metabolism in experimental small animal models. However, ECG-gated 18F-FDG PET is a technique whose feasibility in the assessment of the LV diastolic function in small animals has not been a subject of study. In this thesis, the ability of the ECG-gated 18F-FDG PET for the assessment of both the systolic and diastolic function in eight control rats and in seven ZDF rats, which are an experimental animal model mimicking T2DM conditions and diabetic related complications in humans including DCM, has been investigated The ECG-gated 18F-FDG PET imaging was performed under hyperinsulinemic-euglycemic clamping and the data were stored in list mode files and retrospectively reconstructed. The systolic and diastolic parameters were achieved from the time/volume and the time/filling curve calculated from the software HFV. Additionally, the influence of the number of gates per cardiac cycle on the LV volumes and function parameters has been studied. Hyperinsulinemic-euglycemic clamp procedure and blood glucose measurement did confirm the development of a manifest diabetes in the ZDF rats at the timepoint of the experiments. Regarding the systolic parameters, no significant difference could be detected between the ZDF and ZL rats. The values for the CO were similar in both groups, which demonstrates a similar LV systolic function in the ZDF and the ZL rats at the age of 13 weeks. Values for the systolic parameters are in good line with previous PET, MRI and cardiac catheterization-based studies in diabetic rats. The main finding of this study was that by using in vivo ECG-gated 18F-FDG PET and the software HFV, reliable diastolic parameters could be calculated. Moreover, it was possible to detect the presence of a mild impaired diastolic filling in the ZDF rats in absence of any systolic alteration. This impaired diastolic function in an early stage of diabetes could also be detected by other investigators, who used echocardiography or cardiac catheterization. Therefore, this is the first study showing, that the assessment of the diastolic function in rats can be carried out by ECG-gated 18F-FDG PET imaging. In conclusion, additionally to calculating LV volumes and LV EF, ECG-gated 18F-FDG PET can evaluate the diastolic function of healthy and diabetic rats and is able to detect a DD in ZDF rats.},
  subject      = {Positronen-Emissions-Tomografie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Boegelein2021,
  author    = {B{\"o}gelein, Anna},
  title     = {Einfluss systemischer Therapeutika auf die CXCR4-Expression von Myelomzellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-24174},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-241746},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Im Zuge der Bem{\"u}hungen um neue, tumorspezifische Therapieans{\"a}tze f{\"u}r die Myelomerkrankung hat sich der C-X-C-Chemokinrezeptor 4 (CXCR4) aufgrund seiner zentralen Rolle in der Tumorgenese als vielversprechender Angriffspunkt hervorgetan. Im Sinne eines theranostischen Konzepts wird der Rezeptor mithilfe eines radioaktiv markierten Liganden quantifiziert und anschließend von rezeptorspezifischen Radiotherapeutika als Zielstruktur genutzt. Die CXCR4-Expression ist allerdings ein h{\"o}chst dynamischer Prozess mit großer inter- und intraindividueller Heterogenit{\"a}t, der u.a. durch eine begleitende Chemotherapie beeinflusst werden kann. Ob sich therapieinduzierte Ver{\"a}nderungen der Rezeptorexpression gezielt nutzen lassen, um die CXCR4-Expression zu optimieren und so die Effektivit{\"a}t der CXCR4-gerichteten Strategien zu steigern, wurde bislang nicht untersucht. Vor diesem Hintergrund wurden in der vorliegenden Arbeit verschiedene, in der Myelomtherapie etablierte Substanzen sowohl einzeln als auch in Kombination hinsichtlich ihres Einflusses auf die CXCR4-Expression von MM-Zelllinien und prim{\"a}ren MM-Zellen unter in vitro Bedingungen analysiert. In den durchgef{\"u}hrten Experimenten zeigte sich eine hohe Variabilit{\"a}t der CXCR4-Expression der MM-Zellen nach Therapieinduktion, die sich als substanz-, dosis- und zeitabh{\"a}ngig herausstellte. Die Ergebnisse best{\"a}tigten das große Potenzial der therapieinduzierten Modulation der CXCR4-Expression. Im weiteren Verlauf sind translationale Forschungsans{\"a}tze gerechtfertigt, die die {\"U}bertragbarkeit der in vitro gewonnenen Ergebnisse auf die komplexen Vorg{\"a}nge im lebenden Organismus {\"u}berpr{\"u}fen. Langfristiges Ziel ist der Entwurf eines patientenzentrierten, multimodalen Therapiekonzepts, welches das CXCR4-gerichtete theranostische Konzept mit einer individuell angepassten, medikament{\"o}sen MM-Therapie kombiniert.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}