@phdthesis{Koschitzki2020,
  author    = {Koschitzki, Kim Christine Cornelia},
  title     = {Evaluation of preclinical animal models in bone tissue engineering and their success in clinical translation},
  doi       = {10.25972/OPUS-20759},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-207593},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Autologous bone still represents today's gold standard for the treatment of critical size bone defects and fracture non-unions despite associated disadvantages regarding limitations in availability, donor site morbidity, costs and efficacy. Bone tissue engineered constructs would present a promising alternative to currently available treatments. However, research on preclinical animal studies still fails to provide clinical applicable results able to allow the replacement of currently applied methods. It seems that the idea of bone tissue engineering, which has now been integral part of academic studies for over 30 years, got somehow stuck at an intermediate level, in between intense preclinical research and striven stages of initial clinical trial phases. A clear discrepancy exists between the number of studies with preclinical animal models for bone tissue engineering and the number of clinically approved bone tissue engineered constructs available to patients. The aim of this thesis was hence to evaluate preclinical animal models for bone tissue engineering as well as the perception of scientists and clinicians towards these models. Moreover, the general role of bone tissue engineering and its clinical need assessed by scientists and surgeons was investigated. A survey was conducted questioning both scientific and clinical opinions on currently available study designs and researchers' satisfaction with preclinical animal models. Additionally, a literature research was conducted, resulting in 167 papers from the last 10 years that report current designs of preclinical orthotopic animal studies in bone tissue engineering. Thereby, the focus lied on the description of the models regarding animal species, strain, age, gender and defect design. The outcome of the literature search was evaluated and compared to the outcome obtained from the survey. The survey data revealed that both scientists and surgeons generally remain positive about the future role of bone tissue engineering and its step to clinical translation, at least in the distant future, where it then might replace the current gold standard, autologous bone. Moreover, most of the participants considered preclinical animal models as relevant and well developed but the results as not yet realizable in the clinics. Surgeons thereby demonstrated a slightly more optimistic perception of currently conducted research with animal models compared to scientists. However, a rather inconsistent description of present preclinical study designs could be discerned when evaluating the reported study designs in the survey and the papers of the literature search. Indeed, defining an appropriate animal species, strain, age, gender, observation time, observation method and surgical design often depends on different indications and research questions and represents a highly challenging task for the establishment of a preclinical animal model. The existing lack of valid guidelines for preclinical testing of bone tissue engineering leads hence to a lack of well standardized preclinical animal models. Moreover, still existing knowledge gaps regarding aspects that affect the process of fracture healing, such as vascularization or immunological aspects, were found to hinder clinical translation of bone tissue engineered constructs. Using literature review and survey, this thesis points out critical issues that need to be addressed to allow clinical translation of bone tissue engineered constructs. It can be concluded that currently existing study designs with preclinical animal models cannot live up to the claim of providing suitable results for clinical implementation. The here presented comprehensive summary of currently used preclinical animal models for bone tissue engineering reveals a missing consensus on the usage of models such as an apparent lack of reporting and standardization regarding the study designs described in both papers from the literature review and the survey. It thereby indicates a crucial need to improve preclinical animal models in order to allow clinical translation. Despite the fact that participants of the survey generally revealed a positive perception towards the use of bone tissue engineered constructs and affirmed the clinical need for such novel designs, the missing standardization constitutes a main weak point for the provision of reliable study outcome and the translational success of the models. The optimization of reproducibility and reliability, as well as the further understanding of ongoing mechanisms in bone healing in order to develop effective tissue engineered constructs, need to form the basis of all study designs. The study outcomes might then fulfill the requirements of maybe today's and hopefully tomorrow's aging population.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Gloeckner2020,
  author    = {Gl{\"o}ckner, Frederik Paul Vincent},
  title     = {Signalwege und Biomarker f{\"u}r die Adaptation mesenchymaler Gewebe an physikalische Kr{\"a}fte},
  doi       = {10.25972/OPUS-20891},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-208918},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Der menschliche K{\"o}rper besitzt Anpassungsmechanismen, die es ihm erm{\"o}glichen, sich an verschiedene Belastungssituationen anzupassen. Es gab in letzter Zeit mehrere Hinweise darauf, dass diese Mechanismen durch die Aussch{\"u}ttung von Zytokinen, bzw. Myokinen durch die betroffenen Zellen selbst ausgel{\"o}st werden. In dieser Arbeit wurden die Serumkonzentration von Myostatin, Follistatin, Follistatin-like-3, Interleukin 6, Interleukin 8 und Klotho vor und nach einer kurzen k{\"o}rperlichen Belastung bestimmt. Dabei konnte allerdings keine signifikante {\"A}nderung der Konzentrationen nachgewiesen werden, was die Frage aufwirft, ob mesenchymales Gewebe, insbesondere Muskelgewebe, {\"u}berhaupt {\"u}ber einen klassischen endokrinen Sekretionsmechanismus verf{\"u}gt.},
  subject      = {Fahrradergometer},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hippe2019,
  author    = {Hippe, Mariana},
  title     = {Das Cystein-Rich-Protein 61 (CYR61/CCN1) als potentieller Aktivit{\"a}tsmarker beim Multiplen Myelom - Eine Evaluation im Zusammenhang mit klinischen Daten und im Vergleich mit PatientInnen mit Osteoporose und gesunden ProbandInnen},
  doi       = {10.25972/OPUS-18403},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184033},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Beim Multiplen Myelom handelt es sich um eine klinisch sehr heterogene Erkrankung, bei der eine genaue Prognoseabsch{\"a}tzung schwierig ist. In den letzten Jahrzehnten haben sich mehrere klinische, laborchemische sowie genetische Parameter als Risikofaktoren etabliert. Das Cystein-rich-Protein 61 (CYR61) ist ein Signalprotein, das bei verschiedensten Prozessen im menschlichen K{\"o}rper eine Rolle spielt. Im Knochen ist CYR61 zust{\"a}ndig f{\"u}r die Angiogenese, die Proliferation und Migration mesenchymaler Stammzellen sowie f{\"u}r die Differenzierung von Osteoblasten und Endothelzellen. Im Zusammenhang mit dem Multiplen Myelom konnte in Studien gezeigt werden, dass CYR61 dort in signifikant h{\"o}heren Konzentrationen vorliegt und hohe CYR61-Werte bei Myelom-Patienten mit einer besseren Prognose und einem l{\"a}ngeren {\"U}berleben einherzugehen scheinen. In der vorliegenden Dissertation, wurde die CYR61-Konzentration im peripheren Blut bei Myelom-, Osteoporose-Patienten und gesunden Probanden gemessen. Es zeigten sich signifikant h{\"o}here CYR61-Werte in der Gruppe der Myelom-Patienten im Vergleich zur Gruppe der Osteoporose-Patienten. Hohe CYR61-Konzentrationen in der Myelom-Gruppe waren assoziiert mit g{\"u}nstigen Prognosefaktoren wie einem H{\"a}moglobin-Wert > 10 g/dl, einem normwertigen Serum-Albumin, einer niedrigen Laktatdehydrogenase, einer geringen Konzentration von Immunglobulinen im Serum und einer normwertigen free light chain ratio. Patienten in "complete response" oder "very good partial response" hatten signifikant h{\"o}here CYR61-Werte. Eine Therapie mit immunmodulatorischen Medikamenten ging mit h{\"o}heren CYR61-Konzentrationen einher. Der Einsatz von Proteasom-Inhibitoren war dagegen mit niedrigeren CYR61-Werten assoziiert. In der Gruppe der Osteoporose-Patienten sowie bei den gesunden Probanden ergaben sich signifikant h{\"o}here CYR61-Konzentrationen bei fortgeschrittenem Alter. Zusammenfassend lassen die Ergebnisse vermuten, dass eine hohe CYR61-Konzentration im Serum von Myelom-Patienten im Zusammenhang mit einer geringeren Krankheitsaktivit{\"a}t bzw. mit einer stattfindenden Regeneration des Knochens steht. Hohe CYR61-Werte bei Myelom-Patienten waren ausschließlich mit g{\"u}nstigen Risiko- und Prognosefaktoren assoziiert. Eine gesteigerte Aussch{\"u}ttung von CYR61 scheint f{\"u}r einen anabolen Knochenstoffwechsel zu sprechen. Passend dazu zeigten sich bei Osteoporose-Patienten signifikant niedrigere CYR61-Werte. In Bezug auf die durchgef{\"u}hrten Therapien beim Multiplen Myelom ist ein komplexer Zusammenhang zwischen Wirkungsweise der Medikamente auf das Knochenmikromilieu und der Regulation der CYR61-Produktion anzunehmen. CYR61 sollte als sensibler Parameter angesehen werden, dessen Aussage sich mit dem Verlauf der Erkrankung und unter Ber{\"u}cksichtigung der durchgef{\"u}hrten Therapien {\"a}ndern kann. Beim Einsatz von Proteasom-Inhibitoren kann CYR61 m{\"o}glicherweise als Parameter f{\"u}r das Ansprechen der Therapie genutzt werden.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Goschenhofer2020,
  author    = {Goschenhofer, Ulrich},
  title     = {Auswirkungen von FGF23 und Klotho auf lokale Mineralisierungsprozesse von Knochenzellen in 3D-Zellkulturen},
  doi       = {10.25972/OPUS-20045},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-200455},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Osteozyten stehen vermehrt im Fokus als wesentliche Regulatoren der Knochenmineralisierung. Das {\"a}hnlich einem neuronalen Netzwerk aufgebaute lakunokanalikul{\"a}re Netzwerk der Osteozyten breitet sich im Knochen in drei Ebenen aus. Es wurde in dieser Arbeit ein 3D-Kollagengel-Modell verwendet und dort die Osteoblasten- bzw. Osteozytenzelllinien MLO-A5 und MLO-Y4, sowie humane mesenchymale Stammzellen aus H{\"u}ftk{\"o}pfen eingebettet. Es wurden die optimalen Kulturbedingungen entwickelt und die Zellen {\"u}ber mehrere Wochen kultiviert, beobachtet und mit dem herk{\"o}mmlichen 2D-Kulturmodell verglichen. MLO-A5 und MLO-Y4 bilden die zelltypischen Zellforts{\"a}tze. Die Gele kontrahieren, wenn hMSC und MLO-A5 eingebettet sind, mit MLO-Y4 zeigt sich {\"u}ber den gesamten Kultivierungszeitraum keinerlei Kontraktion der Kollagengele. Die Zellen wurden zudem osteogen differenziert und mit FGF23 und Klotho stimuliert. Es ergaben sich erste Hinweise auf eine FGF23 / Klotho-abh{\"a}ngige Inhibierung der lokalen Mineralisierung in osteogen differenzierten MLO-A5. Es konnten einige osteogene Marker durch PCR und in den histologischen Schnitten mittels Antik{\"o}rperf{\"a}rbungen nachgewiesen werden, eindeutige Expressionsmuster und deren zeitliche Verl{\"a}ufe im Vergleich der osteogenen Differenzierungen und Zugabe von FGF23 und Klotho sind allerdings noch nicht identifizierbar und bed{\"u}rfen wom{\"o}glich h{\"o}herer Fallzahlen und weiterer Untersuchungsmethoden. Insgesamt gesehen erweist sich das System aber als einfach und mit niederschwellig erreichbaren Methoden und Materialien durchzuf{\"u}hren.},
  subject      = {Osteozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Munkert2017,
  author    = {Munkert, Tobias},
  title     = {Knochenmarker bei Osteoporose und Analyse von Serumparametern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155168},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die Diagnose der Osteoporose st{\"u}tzt sich auch heute noch auf die radiologische Messung der Knochendichte (National Institutes of Health, 2000, National Osteoporosis Foundation, 2013, Dachverband Osteologie e. V., 2009a). Seine klinische Wertigkeit erreicht aber auch dieses Verfahren nur in gemeinsamer Betrachtung mit anderen klinischen Risikofaktoren. Mit dieser Methode ist es m{\"o}glich Frakturrisiken abzusch{\"a}tzen, die aktuelle Knochendichte zu bestimmen und Therapieverl{\"a}ufe zu dokumentieren. Radiologisch werden diese Ver{\"a}nderungen jedoch erst nach 12 bis 24 Monaten sichtbar (Delmas et al., 2000). Ein wichtiges Ergebnis dieser Arbeit ist die Best{\"a}tigung der Tatsache, dass ein relevanter Anteil von Frakturen sich bereits bei PatientInnen mit Osteopenie oder sogar mit normaler Knochendichte ereignet, was sowohl f{\"u}r Frauen als auch f{\"u}r M{\"a}nner gilt. Pathologische Knochendichtever{\"a}nderungen finden sich jedoch nicht nur bei Osteoporose, sondern auch bei Erkrankungen wie beispielsweise Hyper- und Hypoparathyreoidismus, Hypophosphatasie, TIO, Rachitis und Morbus Paget. Ziel dieser Arbeit war zun{\"a}chst die Erstellung einer Datenbank aus vorliegenden Serumproben und die Analyse statistischer Zusammenh{\"a}nge zwischen den ermittelten Parametern. Es konnten f{\"u}r Osteoporosen typische signifikante Zusammenh{\"a}nge zwischen dem Alter und den T-Werten an Wirbels{\"a}ule und H{\"u}fte ermittelt werden. Durch ver{\"a}nderte PTH-, AP- und 25(OH)-Vitamin D3-Konzentrationen kann erh{\"o}hter Knochenumbau erkannt werden (Jakob, 2007). In dieser Arbeit errechnete signifikante Zusammenh{\"a}nge wie beispielsweise zwischen AP und NTx deuten auf erh{\"o}hten Knochenumbau hin, wodurch R{\"u}ckschl{\"u}sse auf Erkrankungen wie beispielsweise Morbus Paget oder Knochenmetastasen gezogen werden k{\"o}nnen. Diese und andere Ergebnisse dieser Arbeit erscheinen f{\"u}r das Kollektiv einer osteoporotischen Spezialsprechstunde schl{\"u}ssig. Der hier ermittelte Prozentsatz pathologischer Laborwerte im Gesamtkollektiv beweist auch, dass es sinnvoll und {\"o}konomisch ist, bei entsprechend osteologischer Fragestellung die betreffenden Parameter zu untersuchen, da sich sehr h{\"a}ufig relevante differentialdiagnostische Fragestellungen ergeben. In weiterf{\"u}hrenden Untersuchungen soll auf diese Datenbank zur{\"u}ckgegriffen und Serumkollektive extrahiert bzw. analysiert werden. Diese k{\"o}nnen anschließend f{\"u}r genauere Untersuchungen (ELISA) auf weitere Parameter verwendet werden, um Zusammenh{\"a}nge zwischen knochenrelevanten Parametern und Knochenerkrankungen darzustellen. Um dies jedoch zu belegen, sind zus{\"a}tzliche Untersuchungen mit weiteren Knochenmarkern wie OC, CTX, BAP in {\"a}hnlichen Kollektiven n{\"o}tig. Es sollten hierf{\"u}r zudem Serumproben und Knochendichtemessungen {\"u}ber l{\"a}ngere Zeitr{\"a}ume (idealerweise zehn Jahre) analysiert werden, um m{\"o}glichst genaue Ergebnisse zu erhalten und um m{\"o}gliche Fremdeinfl{\"u}sse erkennen zu k{\"o}nnen (Delmas et al., 2000). Zuk{\"u}nftig w{\"a}re es mit dieser Methode m{\"o}glich, fr{\"u}hzeitig sensitives Risikoassessment zu betreiben, pathologische Knochenver{\"a}nderungen und deren Ursachen zu diagnostizieren und vor Auftreten klinischer Symptome gezielt pr{\"a}ventive Therapiemaßnahmen einzuleiten.},
  subject      = {Osteoporose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Melms2019,
  author    = {Melms, Hannah},
  title     = {Charakterisierung und Analyse mesenchymaler Stammzellen dentalen Ursprungs mit Fokus auf die dentalen Aspekte der Hypophosphatasie - Etablierung eines in vitro Modells -},
  doi       = {10.25972/OPUS-18984},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-189844},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Im seltenen Krankheitsbild der Hypophosphatasie (HPP) treten aufgrund der Fehlfunktion der Gewebe-unspezifischen Alkalischen Phosphatase (tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNAP) skelettale und dentale Symptome in sehr variabler Auspr{\"a}gung auf. Der vorzeitige Verlust von Milchz{\"a}hnen ist das zahnmedizinische Leitsymptom und in vielen F{\"a}llen ein erstes Anzeichen dieser Erkrankung. In dieser Arbeit wurde ein in vitro Modell der HPP etabliert und der Fokus auf die dentalen Aspekte dieser Erkrankung gelegt. Hierzu wurden mesenchymale Stammzellen (MSCs) aus Bereichen analysiert, die bei einer Erkrankung von dieser Mineralisierungsst{\"o}rung betroffen sind. Es wurden dentale Stammzellen aus der Pulpa (dental pulp stem cells, DPSCs) und dem parodontalen Ligament (periodontal ligament stem cells, PDLSCs) isoliert und im Vergleich zu Stammzellen aus dem Knochenmark (bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs) charakterisiert. Um den Einfluss der Spendervariabilit{\"a}t zu reduzieren, wurden aus dem gesamten dentalen Probenmaterial nur vollst{\"a}ndige Probenpaare aus DPSCs und PDLSCs von 5 Spendern f{\"u}r die vergleichenden Analysen verwendet. Die dentalen MSCs konnten somit paarweise direkt miteinander verglichen werden. DPSCs gelten seit ihrer Entdeckung von Gronthos et al. im Jahr 2000 als geeignete Quelle f{\"u}r die Stammzellgewinnung mit vielversprechenden Anwendungsm{\"o}glichkeiten im Bereich des Tissue Engineering und der regenerativen muskuloskelettalen Medizin. PDLSCs sind aufgrund der parodontalen Problematik der HPP von besonderem Interesse in dieser Arbeit. Die Isolation von Stammzellen aus Pulpa und PDL konnte mit dem Nachweis der sogenannten Minimalkriterien f{\"u}r MSCs best{\"a}tigt werden. In diesem durch Enzyminhibition mit Levamisol induzierten in vitro Modell der HPP wurde die TNAP-abh{\"a}ngige Genexpression, die Enzym-Aktivit{\"a}t und das osteogene Differenzierungspotenzial an diesen drei Mineralisierungs-assoziierten MSCs untersucht. Die erweiterte Genexpressionsanalyse in Kooperation mit der Core Unit Systemmedizin der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg mit einer RNA-Sequenzierung der PDLSCs ergab interessante Einblicke in die differentielle Genexpression nach der TNAP-Inhibition w{\"a}hrend der osteogenen Differenzierung und Ansatzpunkte f{\"u}r weitere Analysen. Die beobachteten Genregulationen waren nach dem derzeitigen Verst{\"a}ndnis pathologischer Zusammenh{\"a}nge nachvollziehbar und simulierten in vitro HPP-relevante Signalwege repr{\"a}sentativ. Insbesondere die signifikante Genregulation von P2X7 und DMP1, sowie Zusammenh{\"a}nge aus dem Wnt-Signalweg zeigen hinsichtlich der dentalen Aspekte der HPP neue Ansatzpunkte auf. Die erh{\"o}hte P2X7-Expression in diesem in vitro HPP-Modell scheint mit der Parodontitis-Problematik der HPP zu korrelieren und verdeutlicht unter anderem die multifaktorielle {\"A}tiologie und Pathogenese der Parodontitis. Die Tatsache, dass die experimentellen Beobachtungen in Einklang mit dem klinischen Bild der HPP gebracht werden k{\"o}nnen, best{\"a}tigt die Relevanz des hier etablierten in vitro Modells. Zusammenfassend konnten anhand dieses in vitro Modells der HPP neue Aspekte aufgedeckt werden, die nicht nur im Hinblick auf die dentale Problematik der HPP aufschlussreich sind.},
  subject      = {Hypophosphatasie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Simann2015,
  author    = {Simann, Meike},
  title     = {Aufkl{\"a}rung der Effekte von Fibroblasten-Wachstumsfaktor 1 und 2 auf die Adipogenese und Osteogenese von prim{\"a}ren humanen Knochenmark-Stroma-Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-119322},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Regulating and reverting the adipo-osteogenic lineage decision of trabecular human bone marrow stromal cells (hBMSCs) represents a promising approach for osteoporosis therapy and prevention. Fibroblast growth factor 1 (FGF1) and its subfamily member FGF2 were scored as lead candidates to exercise control over lineage switching processes (conversion) in favor of osteogenesis previously. However, their impact on differentiation events is controversially discussed in literature. Hence, the present study aimed to investigate the effects of these FGFs on the adipogenic and osteogenic differentiation and conversion of primary hBMSCs. Moreover, involved downstream signaling mechanisms should be elucidated and, finally, the results should be evaluated with regard to the possible therapeutic approach. This study clearly revealed that culture in the presence of FGF1 strongly prevented the adipogenic differentiation of hBMSCs as well as the adipogenic conversion of pre-differentiated osteoblastic cells. Lipid droplet formation was completely inhibited by a concentration of 25 ng/µL. Meanwhile, the expression of genetic markers for adipogenic initiation, peroxisome proliferator-activated receptor gamma 2 (PPARg2) and CCAAT/enhancer binding protein alpha (C/EBPa), as well as subsequent adipocyte maturation, fatty acid binding protein 4 (FABP4) and lipoprotein lipase (LPL), were significantly downregulated. Yet, the genetic markers of osteogenic commitment and differentiation were not upregulated during adipogenic differentiation and conversion under FGF supplementation, not supporting an event of osteogenic lineage switching. Moreover, when examining the effects on the osteogenic differentiation of hBMSCs and the osteogenic conversion of pre-differentiated adipocytic cells, culture in the presence of FGF1 markedly decreased extracellular matrix (ECM) mineralization. Additionally, the gene expression of the osteogenic marker alkaline phosphatase (ALP) was significantly reduced and ALP enzyme activity was decreased. Furthermore, genetic markers of osteogenic commitment, like the master regulator runt-related transcription factor 2 (RUNX2) and bone morphogenetic protein 4 (BMP4), as well as markers of osteogenic differentiation and ECM formation, like collagen 1 A1 (COL1A1) and integrin-binding sialoprotein (IBSP), were downregulated. In contrast, genes known to inhibit ECM mineralization, like ANKH inorganic pyrophosphate transport regulator (ANKH) and osteopontin (OPN), were upregulated. ANKH inhibition revealed that its transcriptional elevation was not crucial for the reduced matrix mineralization, perhaps due to decreased expression of ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) that likely annulled ANKH upregulation. Like FGF1, also the culture in the presence of FGF2 displayed a marked anti-adipogenic and anti-osteogenic effect. The FGF receptor 1 (FGFR1) was found to be crucial for mediating the described FGF effects in adipogenic and osteogenic differentiation and conversion. Yet, adipogenic conversion displayed a lower involvement of the FGFR1. For adipogenic differentiation and osteogenic differentiation/conversion, downstream signal transduction involved the extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 (ERK1/2) and the mitogen-activated protein kinase (MAPK)/ERK kinases 1 and 2 (MEK1/2), probably via the phosphorylation of FGFR docking protein FGFR substrate 2a (FRS2a) and its effector Ras/MAPK. The c-Jun N-terminal kinase (JNK), p38-MAPK, and protein kinase C (PKC) were not crucial for the signal transduction, yet were in part responsible for the rate of adipogenic and/or osteogenic differentiation itself, in line with current literature. Taken together, to the best of our knowledge, our study was the first to describe the strong impact of FGF1 and FGF2 on both the adipogenic and osteogenic differentiation and conversion processes of primary hBMSCs in parallel. It clearly revealed that although both FGFs were not able to promote the differentiation and lineage switching towards the osteogenic fate, they strongly prevented adipogenic differentiation and lineage switching, which seem to be elevated during osteoporosis. Our findings indicate that FGF1 and FGF2 entrapped hBMSCs in a pre-committed state. In conclusion, these agents could be applied to potently prevent unwanted adipogenesis in vitro. Moreover, our results might aid in unraveling a pharmacological control point to eliminate the increased adipogenic differentiation and conversion as potential cause of adipose tissue accumulation and decreased osteoblastogenesis in bone marrow during aging and especially in osteoporosis.},
  subject      = {Mesenchymzelle},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kramer2021,
  author    = {Kramer, Lisa Sophie},
  title     = {Charakterisierung des Einflusses von Estrogenrezeptoren auf mechanoresponsive Reporter},
  doi       = {10.25972/OPUS-22270},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-222709},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Osteoporose wird definiert als erworbene, generalisierte Skeletterkrankung, die durch eine verminderte Knochenfestigkeit und einen pathologischen Knochenverlust charakterisiert wird. Durch die St{\"o}rung der Mikroarchitektur kommt es zu strukturellen und funktionellen Defiziten im Sinne von Fragilit{\"a}tsfrakturen. Mechanische Stimulation erh{\"a}lt die Gewebemasse und stimuliert deren kontinuierliche Anpassung. {\"O}strogene spielen bei der Entwicklung, dem Wachstum und der Regeneration des Knochens eine bedeutende Rolle und wirken {\"u}ber Bindung an die {\"O}strogenrezeptoren ER und ER in bestimmten Zielgeweben. {\"O}strogenrezeptoren sind unver{\"a}ndert sehr geeignete Targets f{\"u}r die Entwicklung von Medikamenten im Rahmen der Osteoporosetherapie wie z.B. die selektiven {\"O}strogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs). Die molekulare Kl{\"a}rung der Einfl{\"u}sse von ER und ER ist unver{\"a}ndert von großer klinischer Bedeutung. Die Herstellung stabiler Zelllinien mit {\"U}berexpression von Reportergenkonstrukten und Rezeptoren kann dabei hilfreich sein. In dieser Arbeit wurde eine stabile Zelllinie mit {\"U}berexpression von ERβ etabliert, die unterschiedliche Wirkung von ER und ER wurden analysiert und die Effekte von zyklischer Dehnung auf Reportergenexpression unter der Kontrolle von mechanosensitiven responsiven Elementen wurden charakterisiert.},
  subject      = {{\"O}strogene},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Heitmann2014,
  author    = {Heitmann, Maximilian},
  title     = {Vergleich der genetischen Eigenschaften von Bone Marrow derived Mesenchymal Stem Cells und Trabecular Bone derived Mesenchymal Stem Cells},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-108612},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Technische Neuerungen und steigende Anspr{\"u}che an die Gesundheit stellen die moderne Medizin immer wieder vor neue Herausforderungen und f{\"u}hren zur Entwicklung von neuen Therapiekonzepten wie dem Tissue Engineering. Vielfach kommen dabei adulte pluripotente Stammzellen zum Einsatz. Bei der Regeneration mesenchymalen Gewebes wie Knochen, Knorpel und Muskulatur leisten Mesenchymale Stammzellen (MSCs) einen entscheidenden Beitrag. Diese lassen sich aus allen mesenchymalen Geweben des K{\"o}rpers gewinnen und stellen daher zwar keine homogene Zellpopulation dar, doch sie lassen sich aufgrund ph{\"a}notypischer und molekularbiologischer Gemeinsamkeiten charakterisieren. In großer Zahl lassen sich MSCs aus dem Knochenmark gewinnen und werden als stromale MSCs bzw. mhMSCs (marrow-derived human MSCs) bezeichnet. Auf der Suche nach homogenen Subpopulationen von MSCs wurde in dieser Arbeit eine Zellpopulation aus Knochentrabekeln gewonnen, sogenannte bhMSCs (trabecular bone-derived MSCs), und anhand ihrer Genexpression mit mhMSCs verglichen. Daf{\"u}r wurde RNA aus beiden Populationen in einem Microarray mit anschließender SAM (significance analysis of microarrays) analysiert um unterschiedliche Expressionsmuster zwischen mhMSCs und bhMSCs aufzuzeigen. Diese Ergebnisse wurden durch konventionelle Reverse Transkriptase Polymerase Kettenreaktion (RT-PCR) best{\"a}tigt, wobei das Augenmerk vor allem auf solche Gene gerichtet wurde, die differentiell exprimiert waren und zudem als Markergene ein Differenzierungspotential in bestimmte Gewebe wie Muskel und Knochen vorhersagen. Dabei konnte sowohl eine gute {\"U}bereinstimmung zwischen Microarray und RT-PCR demonstriert als auch die Hoffnung auf eine homogene (trabekul{\"a}re) MSC-Population mit anderen Differenzierungseigenschaften geweckt werden. Im Verlauf weitergehender Untersuchungen der SAM fiel eine unerkl{\"a}rlich hohe Expression von Immunglobulinketten in der mhMSC-Kultur (Passage 0) auf, die letztlich auf eine Kontamination der Zellkultur mit Plasmazellen schließen ließ. Da die Ergebnisse des Microarrays (Passage 0 Kultur) somit zu hinterfragen waren, wurde die Kontamination der Plasmazellen durch Passagieren der mhMSC-Zellkultur (Passage 1) beseitigt und erneut ein Microarray mit SAM durchgef{\"u}hrt. Dabei relativierten sich fast alle Expressionsunterschiede, die somit auf die Kontamination der Plasmazellen zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden mussten. Einzig drei Gene (CD24, TRIB2, AHNAK) wurden in diesem zweiten Array differentiell exprimiert, was sich bei CD24 und TRIB2 auch durch RT-PCR untermauern ließ. Es l{\"a}sst sich also schlussfolgern, dass bhMSCs wahrscheinlich in der Zukunft des Tissue Engineering keinen Stellenwert haben werden, zumal ihre Gewinnung im Vergleich zu mhMSC deutlich aufwendiger ist.},
  subject      = {Mesenchymale Stammzelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{LieberothLeden2018,
  author    = {Lieberoth-Leden, Dominik},
  title     = {Neuromuskul{\"a}res Assessment durch Bodenreaktionskraftanalysen im Rahmen der Sarkopeniediagnostik bei {\"a}lteren M{\"a}nnern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163280},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die dargelegte Arbeit befasst sich mit der Validierung und Anwendbarkeit der Sprunganalyse mittels Bodenreaktionskraftanalysen zur genaueren Quantifizierung neuromuskul{\"a}rer Leistungsf{\"a}higkeit in einer insbesondere f{\"u}r die Sarkopeniediagnostik, -screening und -pr{\"a}vention relevanten Kohorte, die sich durch ein m{\"o}glichst repr{\"a}sentatives Abbild in Haushalten lebender M{\"a}nner fortgeschrittenen Alters auszeichnet und damit auch mobilit{\"a}ts- und morbidit{\"a}tseingeschr{\"a}nkte Probanden umfasst. In der vorliegenden Studie konnte mithilfe der JM altersassoziiert dabei ein deutlicher Verlust, insbesondere der Sprungleistung, Geschwindigkeit und Sprungh{\"o}he bei gleichzeitig nur geringem Verlust der Sprungkraft, nachgewiesen werden. Gegen{\"u}ber Studienkollektiven mit einer deutlichen Positivselektion f{\"u}r gesunde, fitte Teilnehmer ließ sich ein signifikantes und deutliches Defizit f{\"u}r die Sprungleistung, -geschwindigkeit und -h{\"o}he aufzeigen. Es ergab sich diesen Vergleichsgruppen gegen{\"u}ber jedoch im hohen Alter kein {\"u}berproportionaler Abfall der neuromuskul{\"a}ren Leistungsf{\"a}higkeit. In Bezug auf die anthropometrischen Daten der Probanden ließ sich die Ergebnisse mit der bisherigen Erkenntnis in Einklang bringen, dass Muskelqualit{\"a}t gegen{\"u}ber der -quantit{\"a}t ausschlaggebend f{\"u}r neuromuskul{\"a}re Leistungsf{\"a}higkeit zu sein scheint. Die JM stellt daf{\"u}r eine geeignete Quantifizierungsm{\"o}glichkeit dar. In der vorliegenden Arbeit erweist sich die Sprunganalyse des s2lj mithilfe einer GRFP im Allgemeinen insbesondere im h{\"o}heren Alter und dar{\"u}ber hinaus f{\"u}r mobilit{\"a}ts- und multimorbidit{\"a}tseingeschr{\"a}nkten M{\"a}nner als sichere und vielversprechende Methodik zur genaueren Quantifizierung neuromuskul{\"a}rer Leistungsf{\"a}higkeit. Dabei qualifiziert sich hierf{\"u}r in Zusammenschau mit bisherigen Studien die gewichtsadjustierte Sprungleistung (PPr) als aussagekr{\"a}ftigster Parameter. Zum einen wird das probandenindividuelle K{\"o}rpergewicht ber{\"u}cksichtigt, zum anderen zeigte sich in der vorliegenden Arbeit, dass sie zusammen mit der Sprungh{\"o}he sowie der Maximalgeschwindigkeit den deutlichsten altersassoziierten R{\"u}ckgang aufweist. Im Rahmen dieser Untersuchung ließen sich mit der JM bei den Sarkopenen zun{\"a}chst deutliche und signifikant geringere Parameterwerte als auf Seiten der nicht Sarkopenen finden. Die Defizite zeigten sich bei der Sprungleistung sowie Maximalgeschwindigkeit am deutlichsten. Der bisher vielversprechende Interventions- und Pr{\"a}ventionsansatz in Form regelm{\"a}ßiger sportlicher Aktivit{\"a}t zeigte in der vorliegenden Studie signifikant positive Auswirkungen auf die Sprungleistung und folglich neuromuskul{\"a}re Leistungsf{\"a}higkeit des untersuchten Gesamtkollektives. Unter Ber{\"u}cksichtigung des Lebensalters stellt sich in der Untersuchung der Zusammenhang jedoch, alleine f{\"u}r sich betrachtet, als unerwartet gering dar. Sowohl f{\"u}r Sarkopene als auch nicht Sarkopene konnte zwar bei regelm{\"a}ßiger sportlicher Aktivit{\"a}t eine signifikant bessere Sprungleistung nachgewiesen werden, aber trotz regelm{\"a}ßiger sportlicher Aktivit{\"a}t Sarkopener konnten sie nur die Sprungleistung in H{\"o}he der nicht sporttreibenden Gesunden erzielen. Es best{\"a}tigt sich in der JM, dass regelm{\"a}ßige sportliche Aktivit{\"a}t auch bei als sarkopen klassifizierten Probanden mit besserer neuromuskul{\"a}rer Leistungsf{\"a}higkeit assoziiert ist. Ob sich dies auch tats{\"a}chlich als Intervention bzw. Therapie oder Pr{\"a}vention zur Verbesserung des mit der Sarkopenie einhergehenden neuromuskul{\"a}ren Leistungsverlustes eignet, wird sich mit der JM in longitudinalen Studien beweisen m{\"u}ssen. Weiterhin bleibt zu pr{\"u}fen, ob sich die hier dargelegten Erkenntnisse zur JM im Alter auch sowohl in regional abweichenden Kohorten Deutschlands, Europas und der Welt als auch bei Frauen best{\"a}tigen lassen und wenn nicht, wo und in welchem Ausmaß m{\"o}glicherweise regionale und insbesondere geschlechtsspezifische Unterschiede bestehen.},
  subject      = {Muskelatrophie},
  language  = {de}
}