@phdthesis{Arnold2020,
  author    = {Arnold, Charlotte Antonia},
  title     = {Reduktion des Genomschadens in peripheren Lymphozyten adip{\"o}ser Patienten nach bariatrischer Operation},
  doi       = {10.25972/OPUS-21174},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-211748},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {{\"U}bergewicht, das als Volkskrankheit ein wachsendes globales Problem darstellt, ist mit mehreren folgenreichen Komorbidit{\"a}ten behaftet und die Assoziation der Erkrankung mit nachweisbarer Sch{\"a}digung des Erbguts durch oxidativen Stress ist mittlerweile unangefochten. In der vorliegenden Studie wurden periphere Lymphozyten stark bis morbid adip{\"o}ser Patienten mit Hilfe des Mikrokern-Assays untersucht und es konnte - begleitend zu der zu erwartenden BMI-Abnahme - eine signifikante Reduktion des Genomschadens durch Magenbypass bzw. Sleeve-Gastrektomie 12 Monate postoperativ detektiert werden. Daneben demonstrierte die Analyse zus{\"a}tzlich erhobener Patientendaten, die u. a. N{\"u}chternglucose, HbA1c, Blutdruck und Herzfrequenz sowie ein Blutbild der Patienten (inklusive CRP als Entz{\"u}ndungsmarker, Transaminasen, gGT sowie Lipidprofil) umfasste, eine deutliche Besserung vieler Parameter bis auf teilweise wieder physiologische Normwerte. All diese Ergebnisse st{\"u}tzen die These der metabolischen Wirksamkeit sowohl des Roux-en-Y-Magenbypass als auch der Sleeve- Gastrektomie. Ihre Bedeutung liegt nicht zuletzt in der angenommenen Reduktion des Krebserkrankungsrisikos, da jeweils ein Zusammenhang mit der Adipositas an sich, dem Diabetes und durch oxidativen Stress verursachter DNA-Sch{\"a}digung besteht. Mit Blick auf eine gegenw{\"a}rtig in der Forschung diskutierte potentielle therapeutische Anwendung von Antioxidantien zur Reduktion von Erbgutsch{\"a}digungen, die durch oxidativen Stress zustande kommen, wurden die Substanzen Tricetinidin, Curcumin und Resveratrol im Rahmen des Mikrokerntests an HL60- und NRK-Zellen untersucht, in denen mit der Mischung aus Insulin und Angiotensin II eine gentoxische Wirkung erzielt worden war.},
  subject      = {Fettsucht},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kircher2020,
  author    = {Kircher, Malte Tim},
  title     = {Neuronale Genotoxizit{\"a}t von Angiotensin II},
  doi       = {10.25972/OPUS-21427},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-214273},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {In recent decades, the acceptance has steadily increased that oxidative stress plays an important role in the development of chronic diseases, malignant neoplasia and the acceleration of the aging process. As one of the most common chronic diseases, hypertension is often associated with a misregulated renin-angiotensin-aldosterone system that causes chronic oxidative stress. Hypertension is a risk factor for neurological diseases such as vascular dementia (VaD) and many neurological disorders, including VaD, have an ROS-associated or inflammatory component in their etiology. Our group has already demonstrated AT-II-induced genotoxicity in kidney and myocardial cells and tissues. The aim of this dissertation was to investigate a possible association between AT-II and neurodegeneration that is triggered by neuronal genotoxicity of AT-II. First, we showed in two neuronal cell lines that AT-II causes dose-dependent genome damage. Subsequent experiments could attribute this toxicity to NOX-produced superoxide generated after AT-II binding to the AT1R. In addition, AT-II-induced depletion of the most important intracellular antioxidant - glutathione - was demonstrated. In vivo, we were able to show that AT1aR knockout mice after AT-II treatment showed significantly more genome damage in the subfornic organ (SFO) than wild-type mice. The SFO is one of the few structures in the brain with an interrupted blood-brain barrier, which makes it accessible and particularly sensitive to circulating AT-II. In the recent literature, these genome damages were also observed in kidney and heart tissues and prove an additional genotoxicity of AT-II independent of AT1aR and consequently independent of blood pressure. In summary, this work shows that increased AT-II levels in neuronal cells cause genome damage due to NOX-produced superoxide. It is hoped that these results will one day help to decipher the complete development of VaD.},
  subject      = {Angiotensin II},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Arnaudov2017,
  author    = {Arnaudov, Theresa Irina},
  title     = {Anthocyane - Modulation oxidativen Stresses in vivo und in vitro},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-152593},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die menschliche Nahrung enth{\"a}lt antioxidative Stoffe, die den Menschen m{\"o}glicherweise vor oxidativem Stress und seinen Konsequenzen sch{\"u}tzen k{\"o}nnen. Im Fokus der vorliegenden Arbeit standen Anthocyane, die als vielversprechende antioxidative Pflanzenstoffe in unterschiedlichen Obst- und Gem{\"u}sesorten zu finden sind. Im ersten Teil der Arbeit wurden in einem HT-29-Zellkulturmodell die zwei wichtigsten Vertreter der Anthocyanidine, Delphinidin und Cyanidin, untersucht. Es galt zu pr{\"u}fen, ob beide Pflanzenstoffe in geringen Konzentrationen in humanen Zellen antioxidativ wirken und oxidativen Genomschaden verhindern k{\"o}nnen. Im Comet-Assay reduzierten sowohl Delphinidin (ab 3,2 µM) als auch Cyanidin (ab 1 µM) signifikant die durch 100 µM Wasserstoffperoxid induzierten DNA-Sch{\"a}den in den HT-29-Zellen. Im Comet-Assays mit FPG-Enzym wurde deutlich, dass eine Pr{\"a}inkubation mit Cyanidin wirksam die Oxidation der DNA-Basen verringert. Die Auswirkungen auf den Glutathionspiegel wurden mit Hilfe des Glutathion-Recycling-Assays nach Tietze untersucht. Die Pr{\"a}inkubation mit Cyanidin f{\"u}hrte hierbei zu keinen signifikanten Ver{\"a}nderungen. Um die Auswirkungen der Anthocyanidine auf die intrazellul{\"a}re ROS-Produktion zu beobachten, wurde der fluoreszierenden Farbstoffs DHE verwendet. Sowohl Delphinidin (10 und 15 µM) als auch Cyanidin (10 und 20 µM) senkten signifikant die durch 25 µM Antimycin A angeregte ROS-Produktion. Im zweiten Teil der Arbeit wurde ein anthocyanreicher roter Fruchtsaft in einer 10-w{\"o}chigen Interventionsstudie am Menschen getestet. Hieran nahmen sowohl 19 Fibromyalgiepatienten als auch 10 gesunde Probanden teil. Es sollte die Hypothese gepr{\"u}ft werden, dass die konzentrierte und andauernde Einnahme des Saftes messbar oxidative Stressparameter im Blut ver{\"a}ndert. Außerdem sollten m{\"o}gliche Unterschiede im oxidativen Stresslevel zwischen Patienten und gesunden Probanden aufgedeckt werden. Nach jeder Studienphase erfolgte eine Befragung nach klinischen Symptomen und die Abgabe einer Urin- und Blutprobe in der Schmerzambulanz der Uniklinik W{\"u}rzburg (2 Wochen Einwaschphase, 4 Wochen Fruchtsaftphase mit je 750 ml Saft t{\"a}glich, 4 Wochen Auswaschphase). Das ROS-Level wurde mit 2 Methoden in den mononukle{\"a}ren Blutzellen untersucht: In der photometrischen NBT-Messung konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen oder Zeitpunkten beobachtet werden. Bei der durchflusszytometrischen Messung mit Hilfe des fluoreszierenden DCF-Farbstoffes lag das ROS-Level der Patientengruppe vor Fruchtsafteinnahme signifikant h{\"o}her als das der Kontrollgruppe. Zur Messung der antioxidativen Kapazit{\"a}t wurde die Eisen-Reduktionsf{\"a}higkeit (FRAP) im Plasma untersucht. In der Patientengruppe zeigte sich eine Steigerung der antioxidativen Kapazit{\"a}t nach Einnahme des Fruchtsaftes. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen waren gering. Sowohl das Gesamtglutathion als auch die oxidierte und reduzierte Form wurden in den Erythrozyten der Probanden mit dem Glutathion-Recycling-Assay gemessen. Nach der Fruchtsafteinnahme stieg die Konzentration des Gesamtglutathions in der Patientengruppe an. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Delphinidin und Cyanidin auch in geringen Konzentrationen (1µM - 20µM) einen antioxidativer Effekt in HT-29-Zellen haben und vor oxidativem DNA-Schaden sch{\"u}tzen k{\"o}nnen. Die Ergebnisse der Interventionsstudie unterschieden sich teilweise in den einzelnen Endpunkten. Es war nicht m{\"o}glich, den Fibromyalgiepatienten ein h{\"o}heres oxidatives Stresslevel nachzuweisen. Ein Grund f{\"u}r die geringeren Effekte des Fruchtsaftes k{\"o}nnte in der eher geringen Bioverf{\"u}gbarkeit der Anthocyane liegen. Außerdem k{\"o}nnte die Heterogenit{\"a}t der Fibromyalgieerkrankung genauso wie andere endogene oder exogene Faktoren wie etwa Alter oder Medikamenteneinnahme die teilweise großen interindividuellen Schwankungen der Messergebnisse hinsichtlich der oxidativen Stressparameter bedingen. Klinisch profitierten einige der Fibromyalgiepatienten von der Fruchtsafteinnahme insbesondere hinsichtlich der Reizdarmsymptomatik. Dieses Volksleiden k{\"o}nnte ein interessanter Ansatzpunkt f{\"u}r Folgeuntersuchungen mit einem anthocyanreichen Produkt sein.},
  subject      = {Oxidativer Stress},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Awad2019,
  author    = {Awad, Eman Da'as},
  title     = {Modulation of insulin-induced genotoxicity in vitro and genomic damage in gestational diabetes},
  doi       = {10.25972/OPUS-16186},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161866},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Diabetes mellitus is a global health problem, where the risk of diabetes increases rapidly due to the lifestyle changes. Patients with type II diabetes have many complications with increased risk of morbidity and mortality. High levels of insulin may lead to DNA oxidation and damage. Several studies proposed that hyperinsulinemia may be an important risk factor for various types of cancer. To investigate insulin signaling pathway inducing oxidative stress and genomic damage, pharmaceutical and natural compounds which can interfere with the insulin pathway including PI3K inhibitors, resveratrol, lovastatin, and RAD-001 were selected due to their beneficial effects against metabolic disorder. Thus, the anti-genotoxic potential of these compounds regarding insulin-mediated oxidative stress were investigated in normal rat kidney cells in vitro. Our compounds showed protective effect against genotoxic damage and significantly decreased reactive oxygen specious after treatment of cells with insulin with different mechanisms of protection between the compounds. Thus, these compounds may be attractive candidates for future support of diabetes mellitus therapy. Next, we explored the link between gestational diabetes mellitus and genomic damage in cells derived from human blood. Moreover, we investigated the influence of estradiol, progesterone, adrenaline and triiodothyronine on insulin-induced genomic damage in vitro. First, we studied the effect of these hormones in human promyelocytic leukemia cells and next ex vivo with non-stimulated and stimulated peripheral blood mononuclear cells. In parallel, we also measured the basal genomic damage using three conditions (whole blood, non-stimulated and stimulated peripheral blood mononuclear cells) in a small patient study including non-pregnant controls with/without hormonal contraceptives, with a subgroup of obese women, pregnant women, and gestational diabetes affected women. A second-time point after delivery was also applied for analysis of the blood samples. Our results showed that GDM subjects and obese individuals exhibited higher basal DNA damage compared to lower weight nonpregnant or healthy pregnant women in stimulated peripheral blood mononuclear cells in both comet and micronucleus assays. On the other hand, the DNA damage in GDM women had decreased at two months after birth. Moreover, the applied hormones also showed an influence in vitro in the enhancement of the genomic damage in cells of the control and pregnant groups but this damage did not exceed the damage which existed in obese and gestational diabetes mellitus patients with high level of genomic damage. In conclusion, insulin can induce genomic damage in cultured cells, which can be modulated by pharmaceutical and naturals substances. This may be for future use in the protection of diabetic patients, who suffer from hyperinsulinemia during certain disease stages. A particular form of diabetes, GDM, was shown to lead to elevated DNA damage in affected women, which is reduced again after delivery. Cells of affected women do not show an enhanced, but rather a reduced sensitivity for further DNA damage induction by hormonal treatment in vitro. A potential reason may be an existence of a maximally inducible damage by hormonal influences.},
  subject      = {Gestationsdiabetes},
  language  = {en}
}
@phdthesis{MontaggebKukielka2018,
  author    = {Montag [geb. Kukielka], Gracia Anna},
  title     = {Rolle des Differenzierungszustandes f{\"u}r die Empfindlichkeit von S{\"a}ugerzellen gegen{\"u}ber genotoxischen Agenzien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-164670},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden die Einfl{\"u}sse verschiedener genotoxischer Substanzen auf S{\"a}ugertierzellen untersucht. Da ein Organismus der Ontogenese unterliegt und sich Zellen aus Stamm- und Vorl{\"a}uferzellen entwickelt, gilt es diese urspr{\"u}nglichen Zellen vor {\"a}ußeren Einfl{\"u}ssen zu sch{\"u}tzen. Da bisher kaum Untersuchungen von Zellen in verschiedenen Differenzierungsstadien durchgef{\"u}hrt wurden, wurden unter Verwendung vieler unterschiedlicher biologischer Endpunkte Effekte auf die Vitalit{\"a}t, Proliferation, Mitose und Apoptose dieser Zellen untersucht. Zudem erfolgte eine Interpretation der Ausbildung von Mikrokernen, Entstehung von DNS-Sch{\"a}den und der zugrundeliegenden Reparaturmechanismen. So konnte mit Hilfe der Untersuchungen der h{\"a}matopoetischen Stammzellen und der TK6-Zellen postuliert werden, dass h{\"a}matopoetische Stammzellen weitestgehend weniger empfindlich gegen{\"u}ber Zytostatika (Doxorubicin, Vinblastin, Methylmethansulfonat und Mitomycin C) sind als die lymphoblastoide Zelllinie TK6, welche in der Entwicklungshierarchie den Stammzellen folgt. Die Bef{\"u}rchtung, dass der Mikrokerntest in immortalisierten TK6-Zellen als Grundlage f{\"u}r Genotoxizit{\"a}tsuntersuchungen nicht gen{\"u}gen w{\"u}rden, konnte mit Hilfe der Versuchsergebnisse dieser Arbeit widerlegt werden. Die Ergebnisse belegen, dass der Mikrokerntest in TK6-Zellen relevant ist, da TK6-Zellen empfindlicher auf genotoxische Agentien im Vergleich zu h{\"a}matopoetischen Stammzellen reagieren. Bei der Untersuchung der Leuk{\"a}miezelllinie HL-60 wurden die Effekte klassischer (Vinblastin, Vincristin, Vinflunin und Vinorelbin) mit neu synthetisierten Vinca-Alkaloiden (4-Chlorochablastin, 4-Chlorochacristin, 16a, 17b und 18a) verglichen. Vinca-Alkaloide werden sehr h{\"a}ufig mit Nebenwirkungen, wie Neuropathien assoziiert, welche w{\"a}hrend einer Chemotherapie oftmals zu Therapieabbr{\"u}chen durch die Patienten f{\"u}hren. Aus diesem Grund war es erstrebenswert, neuartige Vinca-Alkaloide zu entwickeln, welche weniger Nebenwirkungen aber zugleich eine {\"a}hnliche Wirksamkeit aufweisen. Obwohl die Potenz der neuen Substanzen niedriger war als bei Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin, zeigte ein Teil eine {\"a}hnliche Wirkung wie das Vinca-Alkaloid Vinflunin auf die Krebszelllinie HL-60 auf. Die Ergebnisse diese Arbeit k{\"o}nnen als erste Indikation in vitro genommen werden, dass sich diese Substanzen in der Krebstherapie als wirksam erweisen k{\"o}nnten und nach weiteren Ergebnissen in vivo als therapeutische Alternativen in Betracht gezogen werden. Auch bei der vergleichenden Untersuchung von exponentiell wachsenden mit differenzierten Zelllinien konnten Unterschiede detektiert werden. Die Zelllinie HT-22, welche selbst keine Krebszelllinie ist, zeigte nach Differenzierung zu nicht exponentiell wachsenden Zellen eine erh{\"o}hte Empfindlichkeit gegen{\"u}ber dem Alkylanz Methylmethansulfonat, was auf einer verminderten Basenexzisionsreparatur beruhen k{\"o}nnte. Auch die differenzierte Form der Adenokarzinom-Zelllinie CaCo2 zeigte eine gesteigerte Sensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber dem Topoisomerase II-Inhibitor Etoposid auf, wohingegen der unselektive Topoisomerase II-Hemmer Doxorubicin keinen Effekt aufwies. Um den Sachverhalt zu kl{\"a}ren ob die festgestellten Unterschiede auf das Enzym Topoisomerase II zur{\"u}ckzuf{\"u}hren oder zellartspezifisch waren, wurden weitere Analysen der Zelllinien HL-60 und deren differenzierten Zellart durchgef{\"u}hrt. Auch hier konnten signifikante Unterschiede bei der Einzelzellgelelektrophorese nach Behandlung mit Doxorubicin und Etoposid festgestellt werden. Neben den in dieser Arbeit nachgewiesenen Unterschieden bei der Reparatur zwischen den Zelltypen, k{\"o}nnten aber auch weitere Faktoren zu Varianzen f{\"u}hren und die Mutagenit{\"a}tsforschung beeinflussen. Folglich ist davon auszugehen, dass zuk{\"u}nftige Testungen bei der pharmakologischen Substanzentwicklung in verschiedenen Zellsystemen von N{\"o}ten sind, bevor neue Substanzen zugelassen werden. Alles in allem konnte die Komplexit{\"a}t der Ergebnisse zwischen Zellen der verschiedenen Differenzierungsstadien in dieser Arbeit aufgezeigt werden. Deswegen sollte auch bei weiteren Forschungsvorhaben insbesondere ein Augenmerk auf den Differenzierungszustand der zu untersuchenden Zellpopulation geworfen werden.},
  subject      = {S{\"a}ugetiere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Curtaz2019,
  author    = {Curtaz, Carolin Julia},
  title     = {\(In\) \(vitro\) Analysen der Wechselwirkung erh{\"o}hter Temperatur mit Zytostatika am Beispiel von Cisplatin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-174543},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Neben der Chemotherapie ist heutzutage auch die Hyperthermie-Behandlung eine wichtige S{\"a}ule der antitumor{\"o}sen Therapie. W{\"a}hrend der sogenannten HIPEC Therapie (Hypertherme intraperitoneale Chemoperfusion) werden die beiden Arten der Therapieformen kombiniert und in der klinischen Praxis erfolgreich angewendet. Genauere Kenntnisse {\"u}ber die zu Grunde liegenden toxikologischen in-vitro Mechanismen k{\"o}nnten zu neuen M{\"o}glichkeiten in der klinischen Anwendung f{\"u}hren. In unserer Arbeit untersuchten wir verschiedenen Tumorzelllinien (HT29,CaCo-2,HCT116,HaCaT) in Kombination mit Cisplatin und Hyperthermie mit verschiedenen Methoden, wie zum Beispiel Mikrokerntest, Comet-Assay, Durchflusszytometrie, Vitalit{\"a}tstest und mikroskopischen Analysen. Unsere Ergebnisse f{\"u}hrten uns zu der Hypothese, dass Hyperthermie alleine zu einer sogenannte mitotic catastrophe f{\"u}hrt und zum Absterben der Tumorzellen. Im Gegensatz dazu zeigten Tumorzellen, welche mit Cisplatin alleine oder auch in Kombination mit Hyperthermie nicht in die Mitose eintreten und daher nicht durch Apoptose in den Zelltod gehen.},
  subject      = {Hyperthermie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Glaeser2017,
  author    = {Gl{\"a}ser, Katharina},
  title     = {Einfluss hochfrequenter Felder des Mobilfunks auf das blutbildende System in vitro},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-145733},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Elektromagnetische Felder (EMF) sind in der Umwelt des Menschen allgegenw{\"a}rtig. Unter Verwendung unterschiedlicher Frequenzen bilden sie die Grundlage zahlreicher Technologien und begegnen uns im Alltag in einer Vielzahl von Anwendungen. Eine sehr wichtige Anwendung von EMF ist die mobile Kommunikation. Die hierf{\"u}r verwendeten Frequenzen liegen im hochfrequenten Bereich und variieren mit dem Mobilfunkstandard. Weit verbreitet ist die GSM- und UMTS-Modulation der zweiten (2G) und dritten Generation (3G). Zum neuesten Mobilfunkstandard z{\"a}hlt LTE (4G). Aus statistischen Daten geht hervor, dass derzeit weltweit mehr als sieben Milliarden Mobilfunk-Endger{\"a}te existieren. Die weitverbreitete und stetig ansteigende Verwendung dieser Technologien verdeutlicht, dass viele Menschen, darunter auch zunehmend Kinder und Jugendliche, regelm{\"a}ßig einer Exposition gegen{\"u}ber EMF ausgesetzt sind. Die wichtigste Expositionsquelle stellt dabei das Mobiltelefon dar, da sich in diesem Szenario die Quelle sehr nah am menschlichen K{\"o}rper befindet. In der Vergangenheit wurden zahlreiche in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen sowie epidemiologische Studien durchgef{\"u}hrt, um potentielle, nicht-thermische Effekte von Mobilfunkstrahlung auf biologische Systeme beurteilen zu k{\"o}nnen. Ein vollst{\"a}ndiger Konsens konnte auf der Basis der erhaltenen Ergebnisse jedoch nicht erzielt werden, sodass weiterhin Bedenken zum sch{\"a}dlichen Potential dieser nichtionisierenden Strahlung bestehen. Insbesondere wurden Fragestellungen zu Langzeiteffekten sowie zu Effekten, die speziell bei Kindern eine besondere Rolle spielen, bisher nicht ausreichend adressiert. Kinder k{\"o}nnen empfindlicher auf Umwelteinfl{\"u}sse reagieren und sind im Vergleich zu Erwachsenen teilweise h{\"o}her gegen{\"u}ber EMF exponiert. Dies gilt vor allem f{\"u}r Kopfregionen, in denen sich das aktive, f{\"u}r die H{\"a}matopoese verantwortliche Knochenmark befindet. Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, den Einfluss von Mobilfunkstrahlung auf das humane blutbildende System zu untersuchen. Im Fokus standen dabei humane h{\"a}matopoetische Stammzellen, die mit Frequenzen der Mobilfunkstandards GSM (900 MHz), UMTS (1.950 MHz) und LTE (2.535 MHz) jeweils {\"u}ber einen kurzen (4 h) und einen langen (20 h) Zeitraum und mit unterschiedlichen Intensit{\"a}ten (0 W/kg, 0,5 W/kg, 1 W/kg, 2 W/kg und 4 W/kg) exponiert wurden. Vergleichende Experimente erfolgten mit Zellen der Promyelozyten-Zelllinie HL-60. M{\"o}gliche Effekte wurden mit den Endpunkten Apoptose, oxidativer Stress, Zellzyklus, DNA-Schaden und -Reparatur sowie Differenzierung und Epigenetik in Form von Histonacetylierung bewertet. In keinem der genannten Endpunkte konnten klare Effekte durch Mobilfunkstrahlung ausgemacht werden, weder f{\"u}r die h{\"a}matopoetischen Stammzellen, noch f{\"u}r die Zelllinie HL-60. Die einzige Ver{\"a}nderung wurde bei der Quantifizierung von DNA-Sch{\"a}den beobachtet. Hier zeigte sich nach der Kurzzeitexposition der Stammzellen mit der Modulation GSM eine kleine, aber statistisch signifikante Abnahme der DNA-Sch{\"a}den verglichen mit der Scheinexposition. Diese Beobachtung ließ sich in weiteren Replikaten jedoch nicht reproduzieren und wurde daher als nicht biologisch relevant eingestuft. Insgesamt konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch Mobilfunkstrahlung mit Frequenzen der verbreiteten Modulationen GSM, UMTS und LTE sowie SAR-Werten, die unterhalb und oberhalb des empfohlenen Sicherheitsstandards liegen und typischerweise bei Handytelefonaten auftreten, keine Effekte in Zellen des blutbildenden Systems unter den gegebenen Versuchsbedingungen induziert wurden. Ein besonderer Fokus lag hierbei auf der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse. Weiterhin wurden zum ersten Mal humane h{\"a}matopoetische Stammzellen f{\"u}r derartige Untersuchungen eingesetzt. Dies hat insofern eine besondere Bedeutung, als h{\"a}matopoetische Stammzellen aufgrund ihrer multipotenten Eigenschaften eine breitere Analyse mit Hinblick auf die Kanzerogenese und auf das Immunsystem erm{\"o}glichen. Um {\"u}ber die Mobilfunk-Untersuchungen hinaus die h{\"a}matopoetischen Stammzellen besser charakterisieren zu k{\"o}nnen, sowie die Sensitivit{\"a}t von Blutzellen mit unterschiedlichem Differenzierungsstatus zu analysieren, wurden sie anderen Zellen des blutbildenden Systems (undifferenzierte und differenzierte HL-60-Zellen und TK6-Zellen) gegen{\"u}bergestellt. Eine Behandlung der verschiedenen Zelltypen mit mutagenen Substanzen zeigte, dass sich die h{\"a}matopoetischen Stammzellen in den meisten der untersuchten Endpunkte von den Zelllinien unterschieden. Deutliche Abweichungen zeigten sich beim oxidativen Stress, der DNA-Reparatur und der Histonacetylierung; kein Unterschied konnte dagegen bei den DNA-Sch{\"a}den beobachtet werden. Eine erste Interpretation der erhaltenen Ergebnisse ist auf der Grundlage der unterschiedlichen Eigenschaften von Zellen mit abweichendem Differenzierungsstatus m{\"o}glich. Um jedoch eine eindeutige Aussage treffen zu k{\"o}nnen, m{\"u}ssten noch weitere Untersuchungen durchgef{\"u}hrt werden.},
  subject      = {Mobilfunk},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Makiol2014,
  author    = {Makiol, Christian},
  title     = {Die Rolle der durch NADPH-Oxidasen produzierten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in der Pathophysiologie von Hypertonie und Alterung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-109901},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Reaktive Sauerstoffradikale spielen eine große Rolle bei der Entstehung von Karzinomen, im Alterungsprozess und bei kardiovaskul{\"a}ren Erkrankungen (Valko et al., 2007). Solche Sauerstoffradikale k{\"o}nnen unter anderem durch die NADPH-Oxidase gebildet werden (Finkel and Holbrook, 2000). Ziel der Arbeit war es, die Rolle von ROS im Alterungsprozess und bei Bluthochdruck aufzuzeigen. Daf{\"u}r wurden zwei Tiermodelle, eines mit einer geringen ROS-Konzentration und eines mit einer hohen ROS-Konzentration, verwendet. Zum einen handelt es sich um ein p47-Knockout-Mausmodell f{\"u}r die geringere ROS-Konzentration, im Vergleich zu alten und jungen Wildtyp-Tieren. F{\"u}r die Rolle von ROS bei der Alterung wurden junge mit alten Wildtyp-Tieren verglichen. Um die Rolle der NOX2 in den ROS-Spiegeln der Organe zu ermitteln wurden gleichaltrige Wildtyp- mit p47-Knockout-Tieren verglichen. Zum anderen nutzten wir ein ren2-Tiermodell f{\"u}r die hohe ROS-Konzentration. Hierbei handelt es sich um ein Bluthochdruckmodell, in dem der Blutdruck mit Medikamenten normalisiert werden kann. Die Tiere wurden daher mit Ramipril (ACE-Inhibitor), Apocynin (NADPH-Oxidase-Inhibitor) und Tempol (Radikalf{\"a}nger) behandelt. Als Maß f{\"u}r die ROS-Konzentration wurden die Superoxidionenspiegel mithilfe einer Dihydroethidium-F{\"a}rbung ermittelt. Die DNA-Doppelstrangbr{\"u}che wurden mit einer γH2AX-Antik{\"o}rper-F{\"a}rbung nachgewiesen und die Expression von Sirtuin1 und Hsp70, welche als Anti-Aging Proteine bekannt sind, mittels Western Blot bestimmt.},
  subject      = {Reaktive Sauerstoffspezies},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schewe2020,
  author    = {Schewe, Victoria Kristina},
  title     = {Mikrokernbildung in Mundschleimhautzellen von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren w{\"a}hrend Radio-/Radiochemotherapie},
  doi       = {10.25972/OPUS-21535},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-215354},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Mikrokernbildung in Mundschleimhautzellen von 35 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren w{\"a}hrend einer sechsw{\"o}chigen Radio-/Radiochemotherapie und sechs Wochen danach darzustellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigten, dass Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren im Vergleich zu gesunden Probanden erh{\"o}hte Mikrokernraten aufwiesen. Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass es zu einer vermehrten Bildung von Mikrokernen w{\"a}hrend einer sechsw{\"o}chigen Radio-/Radiochemotherapie kam. Nach Therapiebeendigung sanken die Werte nach drei bis sechs Wochen und lagen unter dem Ausgangswert, in dem Bereich von spontan entstehenden Mikrokernen. In Bezug auf die Tumorgr{\"o}ße konnte nur in der zweiten Woche ein signifikanter Unterschied in der Mikrokernrate zwischen T1- und T4-Stadium beobachtet werden. Es konnte keine Korrelation zwischen einer zus{\"a}tzlich verabreichten Chemotherapie, Grading des Tumors, Alter sowie Geschlecht der Patienten und einem Anstieg der Mikrokernrate festgestellt werden.},
  subject      = {Kleinkern},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kreutzmann2021,
  author    = {Kreutzmann, Moritz Paul},
  title     = {Untersuchung von Markern f{\"u}r oxidativen Stress und DNA-Sch{\"a}den bei arterieller Hypertonie},
  doi       = {10.25972/OPUS-24338},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-243380},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Patienten mit arterieller Hypertonie haben ein erh{\"o}htes Risiko eine Tumorerkrankung, insbesondere Nierenzellkarzinome, zu entwickeln. Die arterielle Hypertonie ist {\"u}ber die Entstehung von oxidativem Stress mit der Entwicklung von DNA-Sch{\"a}den verkn{\"u}pft, wobei ein hochreguliertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) eine entscheidende Rolle einnimmt. Das Ziel dieser Arbeit war es zum einen Hypertoniker (HypAll) und gesunde Kontrollen und zum anderen gut (HypGut) und schlecht (HypSch) eingestellte Hypertoniker unter Ber{\"u}cksichtigung der eingenommenen Antihypertensiva bez{\"u}glich ihrer Level an oxidativem Stress und DNA-Sch{\"a}den zu vergleichen. Zus{\"a}tzlich erfolgte im Rahmen einer L{\"a}ngsschnittanalyse der intraindividuelle Vergleich unter den Hypertonikern. Hierf{\"u}r erfolgte die Bestimmung von SHp, D-ROM und 3-Nitrotyrosin als Marker f{\"u}r oxidativen Stress im Plasma, von 8-oxodG, 15-F2t-Isoprostan und Malondialdehyd als Marker f{\"u}r oxidativen Stress im Urin und von γ-H2AX und Mikrokernen als Marker f{\"u}r DNA-Sch{\"a}den in Lymphozyten. Dabei konnte ein erh{\"o}hter oxidativer Stress in der HypAll-Gruppe verglichen zu den Kontrollen anhand aller Marker f{\"u}r oxidativen Stress mit Ausnahme von Malondialdehyd festgestellt werden. Nach Altersadjustierung zeigte sich dieser Gruppenunterschied nur noch f{\"u}r die Proteinstressmarker SHp und 3-Nitrotyrosin signifikant. Bez{\"u}glich der Marker f{\"u}r DNA-Sch{\"a}den ergab sich kein Unterschied zwischen HypAll und Kontrollen. Ebenso zeigte sich kein signifikanter Unterschied in den Leveln f{\"u}r oxidativen Stress und DNA-Sch{\"a}den zwischen der HypGut- und HypSch-Gruppe. Zuletzt konnte im Rahmen der L{\"a}ngsschnittstudie ein positiver Zusammenhang zwischen der Entwicklung des Blutdrucks und des oxidativen Stresses anhand der Ver{\"a}nderung von D-ROM und des systolischen Blutdrucks beobachtet werden. Die teils nicht-signifikanten und teils mangelnden Unterschiede zwischen HypAll und Kontrollen sowie zwischen HypGut und HypSch sind am ehesten durch das besondere Patientengut, welches sich auch grundlegend von dem anderer vergleichbarer Studien unterscheidet, erkl{\"a}rbar. Die Patienten mit therapieresistenter Hypertonie (TRH) zeichnen sich durch eine langj{\"a}hrige Einnahme zahlreicher Antihypertensiva aus. Diese, insbesondere die RAAS-wirksamen, besitzen eine {\"u}ber die reine Blutdrucksenkung hinausgehende antioxidative und antigenotoxische Wirkung, welche vermutlich zu einer Angleichung der Level f{\"u}r oxidativen Stress und DNA-Sch{\"a}den gef{\"u}hrt hat. Um die Dynamik der Biomarker und den Einfluss der Antihypertensiva auf oxidativen Stress und DNA-Sch{\"a}den besser zu verstehen, sind weitere Studien {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Beobachtungszeitraum sowie mit zus{\"a}tzlich therapienaiven Hypertonikern sinnvoll. Die weitere Erforschung von Biomarkern, um sie im klinischen Alltag zur Verbesserung der Patientenbehandlung einsetzen zu k{\"o}nnen, ist notwendig.},
  subject      = {Oxidativer Stress},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stuermer2021,
  author    = {St{\"u}rmer, Michael},
  title     = {Vitamin D und Advanced Glycation Endproducts bei Gesunden, Hypertonikern und Patienten mit Diabetes Mellitus - Gibt es Zusammenh{\"a}nge zwischen Vitamin D-Mangel und einer Akkumulation von Advanced Glycation Endproducts sowie Sero-Markern f{\"u}r Inflammation und oxidativen Stress?},
  doi       = {10.25972/OPUS-24003},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-240032},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Advanced Glycation Endproducts (AGEs) akkumulieren bei zunehmendem Alter. Die Haut ist das einzige Organ der durch ultraviolettes Licht ausgel{\"o}sten Vitamin D Synthese. Die Akkumulation von AGEs in der Haut k{\"o}nnte die Synthese von Vitamin D st{\"o}ren, w{\"a}hrend Mikroinflammation und oxidativer Stress (beides mit Vitamin D-Mangel assoziiert), sowohl die toxischen Effekte der AGEs, als auch deren Bildung selbst verst{\"a}rken k{\"o}nnten. Wir untersuchten zun{\"a}chst potentielle Zusammenh{\"a}nge zwischen zirkulierendem Vitamin D3, AGEs im Blut und AGEs in der Haut mit Markern f{\"u}r Inflammation und oxidativem Stress bei Nichtdiabetikern. In der vorliegenden Studie untersuchten wir 146 Probanden (119 gesunde Probanden und 27 Patienten mit arterieller Hypertonie; 73 M{\"a}nner und 73 Frauen; durchschnittliches Alter 57.0 ± 15.5 Jahre). Mit Hilfe des AGE-Readers wurden die Advanced Glycation Endproducts in der Haut (SAF) gemessen. Außerdem wurde Vitamin D3, AGE-assoziierte Fluoreszenz (AGE-Fl) im Plasma, hoch-sensitives C-reaktives Protein (hs-CRP), Advanced Oxidation Protein Products (AOPPs) und die Nierenfunktion bestimmt. Außerdem wurden in einer Untergruppe von 61 Probanden N-Carboxymethyllysin (CML), der l{\"o}sliche Rezeptor f{\"u}r AGEs (soluble RAGE) und das l{\"o}sliche Vascular Adhesion Protein-1 (sVAP-1) bestimmt. Der durchschnittlich gemessene Vitamin D-Spiegel betrug 22.5 ± 8.9 ng/ml. Eine Vitamin D-Insuffizienz (20 - 29 ng/ml) lag bei 43\% und ein manifester Vitamin D-Mangel bei 37\% vor. Der altersabh{\"a}ngige Anstieg der Haut-AGEs war bei Rauchern und Patienten mit arterieller Hypertonie st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt. Einen Zusammenhang zwischen der Hautfluoreszenz (SAF) und Vitamin D-Mangel fand sich nicht. Bei Rauchern konnte eine inverse Beziehung zwischen Vitamin D3 und Plasma AGE assoziierter Fluoreszenz sowie dem Soluble Vascular Adhesion Protein-1 nachgewiesen werden. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass bei Probanden mit nichtdiabetischer Stoffwechsellage ein Vitamin D-Mangel nicht zu einer vermehrten Toxizit{\"a}t und Akkumulation der Advanced Glycation Endproducts f{\"u}hrt. Nur bei Rauchern w{\"a}re solch eine Wechselwirkung denkbar. Weil bei Diabetes mellitus die Akkumulation von Advanced Glycation Endproducts mit vermehrter kardiovaskul{\"a}rer Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t in Zusammenhang steht, fragten wir uns außerdem ob ein Vitamin D-Mangel mit vermehrter AGE-Bildung und Toxizit{\"a}t bei Diabetikern einhergeht. Hierzu untersuchten wir 276 Diabetiker (160 M{\"a}nner und 116 Frauen; Alter 65 ± 13.4 Jahre; 43 Typ 1-Diabetiker, 233 Typ 2-Diabetiker) und 121 Nichtdiabetiker (60 M{\"a}nner und 61 Frauen; Alter 58.6 ± 15.5 Jahre). Die gleichen Parameter wie zuvor wurden bestimmt. Diabetiker zeigten h{\"o}here Werte an SAF und AGE-Fl als die Kontrollen. SAF und AGE-Fl korrelierte mit Alter, Diabetesdauer und Einschr{\"a}nkung der Nierenfunktion. Bei den Typ 2-Diabetikern korrelierte der altersabh{\"a}ngige AGE-Anstieg direkt mit hs-CRP und sVAP-1. Die Vitamin D-Spiegel der Diabetiker und Nichtdiabetiker waren beide gleich erniedrigt und lagen im Durchschnitt bei 22.5 ng/ml. Eine Beziehung zwischen Vitamin D und den erhobenen Parametern fand sich außer mit sVAP-1 (bei den Diabetikern) nicht. Zusammenfassend scheint ein Vitamin D-Mangel bei Diabetikern nicht mit vermehrter AGE-Akkumulation und einem Anstieg der Marker f{\"u}r Mikroinflammation und oxidativem Stress, mit Ausnahme von sVAP-1, einherzugehen.},
  subject      = {Advanced glycosylation end products},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Reimann2021,
  author    = {Reimann, Hauke},
  title     = {Schicksal von Mikrokernen bzw. mikrokernhaltigen Zellen und Bedeutung von Mikrokernen als Biomarker},
  doi       = {10.25972/OPUS-24010},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-240109},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Mikrokerne sind als wichtiger Biomarker in der Gentoxizit{\"a}tsforschung seit langer Zeit etabliert und ihre Bildung ist mechanistisch gut verstanden, wohingegen das Mikrokernschicksal und die genaue Funktion von Mikrokernen in der Kanzerogenese unzureichend erforscht sind. Um das Schicksal von Mikrokernen und mikrokernhaltigen Zellen {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Zeitraum zu untersuchen, wurden HeLa-Zellen, die mit einem GFP-markierten Histon H2B transfiziert worden sind, mittels Lebendzellmikroskopie nach Behandlung mit verschiedenen gentoxischen Agenzien f{\"u}r 96 h untersucht. Parameter wie die Mitose- oder Zelltodrate wurden dabei ebenso wie das Schicksal der Mikrokerne dokumentiert. W{\"a}hrend Persistenz und Reinkorporation von Mikrokernen h{\"a}ufig beobachtet wurden, waren Degradation und Auswurf von Mikrokernen selten bis gar nicht zu sehen. Auch konnte ein Teil der mikrokernhaltigen Zellen {\"u}ber mehrere Zellteilungen persistieren und proliferieren, wodurch die in Mikrokernen manifestierte chromosomale Instabilit{\"a}t unver{\"a}ndert bleiben kann. Ein eindeutiger Substanzeinfluss auf das Mikrokernschicksal konnte nicht ausgemacht werden. Extrusion sollte weiterhin durch Behandlung mit Hydroxyurea oder Cytochalasin B in Kombination mit gentoxischer Behandlung induziert werden, es wurde jedoch kein Effekt auf die Extrusionsrate beobachtet. Degradation wurde mittels γH2AX-Antik{\"o}rperf{\"a}rbung und transduziertem dsRed-markierten Autophagiemarker LC3B in HeLa-H2B-GFP-Zellen untersucht. Trotz erh{\"o}hter DNA-Degradation in Mikrokernen wurde nur selten eine Ko-Lokalisierung mit LC3B beobachtet. Daf{\"u}r gab es in HeLa-H2B-GFP-Zellen, die zus{\"a}tzlich mit dsRed markierten Kernmembranmarker Lamin B1 transduziert worden sind, Anzeichen f{\"u}r eine eingeschr{\"a}nkte Mikrokernmembranintegrit{\"a}t. Weiterhin wurden Zytokinese-Block Mikrokerntests nach Behandlung mit Thebain mit und ohne metabolische Aktivierung sowie Celecoxib und Celecoxibderivaten durchgef{\"u}hrt. Hierbei wurde nach Thebainbehandlung nur ohne metabolische Aktivierung und bei Anwesenheit von Zytotoxizit{\"a}t mehr Mikrokerne gefunden, w{\"a}hrend nach Behandlung mit Celecoxib und Celecoxibderivaten kein Anstieg beobachtet wurde. Zus{\"a}tzlich wurde der Einfluss durch neurodegenerative Ver{\"a}nderungen auf Mundschleimhautzellen in zwei großen Kohorten untersucht, wobei keine Effekte auf die H{\"a}ufigkeit von Mikrokernen oder mikrokernhaltigen Zellen zugeordnet werden konnten, w{\"a}hrend es teilweise bei Parametern, die auf Zytotoxizit{\"a}t hindeuten, zu Ver{\"a}nderungen kam. Es konnte insgesamt gezeigt werden, dass Mikrokerne und mikrokernhaltige Zellen zus{\"a}tzlich zu ihrer Funktion als Biomarker {\"u}ber wenigstens mehrere Zellteilungen bestehen bleiben k{\"o}nnen. Auf diese Weise k{\"o}nnen sie z. B. {\"u}ber Chromothripsis zu einer beschleunigten Kanzerogenese f{\"u}hren, was zu einer schlechten Prognose f{\"u}r Krebspatienten f{\"u}hren kann.},
  subject      = {Kleinkern},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Spiegel2015,
  author    = {Spiegel, Silvana},
  title     = {Mikrokernfrequenzanalyse unter dem Einfluss von Methylphenidat und chronischem Stress bei adultem ADHS},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-139387},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Einleitung: Methylphenidat (MPH) als Medikament der ersten Wahl bei Patienten mit einem Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivit{\"a}tssyndrom (ADHS) ist f{\"u}r die Therapie von Kindern aber auch von Erwachsenen weit verbreitet. Weil es immer noch Sicherheitsbedenken gegen dieses Medikament gibt, wurde in der vorliegenden Studie untersucht, ob die Langzeiteinnahme von MPH unsch{\"a}dlich hinsichtlich eines zytogenetischen Effektes ist. Ein weiteres Ziel war die Beurteilung von chronischer psychosozialer Stressbelastung von Patienten im Vergleich zu Kontrollprobanden und zu beurteilen ob die Medikation einen Einfluss auf die H{\"o}he des Stresses hat. Nicht zuletzt war das dritte Ziel der Studie zu untersuchen, ob Stress selbst zu zytogenetischen Sch{\"a}den f{\"u}hrt. Material und Methoden: Lymphozyten von 72 (42 ADHS- und 28 gesunde Kontrollprobanden) geschlechts- und altersgematchte Probanden im Alter von 18-28 Jahren, wurden aus ven{\"o}sem Blut f{\"u}r den Mikronukleusassay isoliert. Hauptendpunkt der Studie war die Mikrokernanzahl in binukle{\"a}ren Zellen. Die psychosoziale Stressbelastung der letzten drei Monate wurde mit dem Trier Inventar zum chronischen Stress (TICS) gemessen. Zus{\"a}tzlich wurden Speichelproben f{\"u}r eine Cortisolmessung gesammelt. Ergebnisse: Ein Einfluss der MPH-Einnahme auf die Mikrokernfrequenz konnte nicht gefunden. ADHS-Patienten wiesen eine signifikant h{\"o}here Stressbelastung im Vergleich zu den Kontrollprobanden auf. Ein signifikanter positiver Einfluss auf das chronische Stresserleben unter MPH-Einnahme konnte bei Einnahme von mehr als 1 Jahr beobachtet werden. Die Stressbelastung der ADHS-Patienten und Kontrollprobanden zeigte keine Korrelation zu zytogenetischen Endpunkten. Eine kleine Untergruppe, ADHS-Patienten mit Komorbidit{\"a}t Depression, zeigte jedoch signifikante erh{\"o}hte Mikrokernfrequenzanzahlen unter stark erh{\"o}htem chronischen Stress. Aussichten: Aus unserer Sicht kann MPH auch in der Langzeittherapie sicher hinsichtlich eines Krebsrisikos in gewichts- und symptomadaptierter Dosis eingesetzt werden. Weitere Studien sind n{\"o}tig um das Krebsrisiko bei chronischer erh{\"o}hter Stressbelastung abzusch{\"a}tzen.},
  subject      = {ADHS},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bankoglu2016,
  author    = {Bankoglu, Ezgi Eyl{\"u}l},
  title     = {Oxidative status and genomic damage in an obesity model},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-137566},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Several cohort studies showed that obesity increases the risk of chronic disease such as T2DM, hypertension and non-alcoholic fatty liver disease and various types of cancer. Different factors were described that might be involving in these diseases in obesity. Some of these suggested factors were chronic infection, elevated free fatty acids, increased ROS formation, mitochondrial dysfunction and raised NAPDH oxidase activity. Obesity is a multifactorial disease and it is very hard to distinguish between all of these factors. In this study, we wanted to focus on the association between obesity, oxidative stress and genomic damage in kidney, liver and colon, which are the most relevant organs for cancer risk according to the cohort studies. Our findings indicated elevated oxidative stress in kidney, liver and colon together with elevated lipid, RNA and DNA oxidation in the whole body. Additionally, we were able to show increased DNA damage in kidney, liver and colon. Since obesity has become an epidemic all over the world, possible therapeutic applications such as life style changes (diet and sport), pharmacological supplements and various type of surgeries are increasing. As a second question, we focused on the effect of weight loss, which is supplied either by Roux-en-Y gastric bypass surgery or by caloric restriction designed in a way to provide the same extent of weight loss, on oxidative stress and genomic damage. Our results indicated that weight loss either by gastric bypass surgery or by caloric restriction led to reduced oxidative stress and genomic damage in kidney, liver and colon. We could not find any difference between the weight loss methods, except the DNA oxidation and repair marker urinary 8-oxodG, which was still elevated after RYGB, but not after caloric restriction. It is known that hyperinsulinemia and in the long term T2DM are among the biggest concerns in obese individuals. Since we know the mutagenic potential of elevated insulin levels from previous data in our working group, the correlation between the highly mutagenic DNA DBSs marker, γ-H2AX and the plasma insulin level was tested and the findings indicated a positive correlation. In order to demonstrate the association between insulin-related oxidative stress and genomic damage, we used in vitro and in vivo models with Pten deficiency. In this part of study, the work was focused on liver. Pten is a known negative regulator of the PI3K/Akt pathway, which is responsible for the elevated NADPH oxidase activity and mitochondrial dysfunction through elevated insulin levels. Pten inhibition or deficiency were used to sensitize the system to insulin. Non-transformed immortalized human hepatocytes were used to show the mutagenic potential of elevated insulin and these in vitro data revealed once more the link between insulin signaling, elevated oxidative stress and genomic damage. Since the metabolic function of the liver is not only due to the extent of the hepatic insulin response but is also affected by systemic interactions, a whole-body Pten haplodeficient mouse model with an additional Pten+/-/Akt2-/- group was utilized for in vivo investigation of insulin-mediated toxicity. Our findings in this model suggested that Pten deficiency alone can cause an increase in oxidative stress. HFD alone was sufficient to increase the expression of HO-1 and genomic damage significantly. Moreover, the combination (whole-body Pten haplodeficient mice fed with HFD) showed significantly elevated oxidative stress and genomic damage in mouse liver. However, Akt2 knockout could only reduce the oxidative stress and DNA damage in high fat diet fed mice significantly. All these findings demonstrated that obesity can induce oxidative stress and genomic damage. Elevated insulin levels are associated with obesity-mediated oxidative stress and genomic damage. However, the underlying mechanisms are surely multifaceted and complicated. For example, Pten as oncogene might also induce other mechanisms besides the elevation of the PI3K/Akt pathway activity. In conclusion, it is clear that oxidative stress and DNA damage are linked to obesity and that weight loss can reduce these two factors. Since DNA-damage is associated with an elevated cancer risk, it might be logical to use an antioxidant therapy in obese individuals to reduce the side effects and oxidative stress dependent mutagenicity and cancer risk in these individuals. However, much more research will be needed to support this idea experimentally.},
  subject      = {{\"U}bergewicht},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Leyh2015,
  author    = {Leyh, Annekathrin},
  title     = {In vitro Untersuchungen zur Genotoxizit{\"a}t von Insulin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-131986},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Insulin ist ein essentielles Hormon im menschlichen K{\"o}rper, welches f{\"u}r die Senkung der Blutglukosekonzentration, die Bildung von Energiespeichern und das Zellwachstum verantwortlich ist. Eine mit der Fehlregulation der Insulinproduktion einhergehenden Krankheit ist der Diabetes mellitus. F{\"u}r diese Arbeit spielt der Typ 2 dieser Erkrankung eine wichtige Rolle. Es entwickelt sich bei Patienten mit diesem Typ des Diabetes mellitus langsam eine Insulinresistenz, die zun{\"a}chst durch eine kompensatorische {\"U}berproduktion von Insulin charakterisiert ist. Dieser Zustand der Hyperinsulin{\"a}mie kann Jahre bis Jahrzehnte andauern, ehe es zu einem Versagen der ß-Zellen des Pankreas und somit zu einer Hypoinsulin{\"a}mie kommt. In dieser Arbeit war es Ziel herauszufinden, ob diese lange Zeit herrschende Hyperinsulin{\"a}mie einen Einfluss auf die menschliche DNA hat. Die Genotoxizit{\"a}t von hohen Insulinkonzentrationen wurde in Hep-G2 Zellen, HT29 Zellen, sowie prim{\"a}ren humanen peripheren Lymphozyten mithilfe des Comet Assays und des Mikrokerntests nachgewiesen. Oxidativer Stress bzw. dessen Reduzierung durch Antioxidantien und Inhibitoren wurde in HT29 Zellen mithilfe der DHE-F{\"a}rbung detektiert. Diese Arbeit belegt dass sich Insulin sch{\"a}digend auf das menschliche Genom in vitro auswirken kann. Eine besondere Relevanz haben die durchgef{\"u}hrten Experimente mit prim{\"a}ren menschlichen Lymphozyten. Denn bei ihnen handelt es sich um Zellen, die im Gegensatz zu der auch genutzten humanen Leberkarzinomzelllinie Hep-G2 und der humanen Kolonkarzinomzelllinie HT29 nicht transformiert sind. Eine weitere wesentliche Erkenntnis dieser Arbeit ist, dass schon pathophysiologisch vorliegende Insulinkonzentrationen in der Lage sind Genomsch{\"a}digungen in vitro zu induzieren. HT29 Zellen zeigten bei Kurzzeitbehandlung mit nur 1nM Insulin eine signifikante Erh{\"o}hung der DNA-Sch{\"a}digung. Bei Langzeitexposition von 6 Tagen konnten schon 0,5nM signifikante DNA-Sch{\"a}den hervorrufen. Diese durch Insulin hervorgerufenen Sch{\"a}den k{\"o}nnten, falls sie so auch in vivo entstehen, bei Versagen von Reparaturmechanismen zur Entstehung von Mutationen und sich daraus entwickelnden Karzinomen beitragen. Aus diesem Grund war ein weiteres Ziel dieser Arbeit herauszufinden, ob bestimmte Antioxidantien oder Inhibitoren in der Lage sind die Insulin-induzierten Genomsch{\"a}digungen zu verringern. Hierf{\"u}r wurde Tempol, Apocynin, Plumbagin, VAS2870, Rotenone, PPP, HNMPA-(AM)3 und Wortmannin genutzt. Tats{\"a}chlich sind diese Substanzen in der Lage die durch Insulin hervorgerufene Sch{\"a}digung zu reduzieren. Die positiven Ergebnisse dieser Arbeit k{\"o}nnten einen ersten Hinweis auf eine m{\"o}gliche pharmakologische Intervention bei Hyperinsulin{\"a}mie mit dem Ziel der Senkung des erh{\"o}hten Krebsrisikos geben. Eine wichtige Erkenntnis aus den Ergebnissen meiner Arbeit ist, dass die Reduzierung des oxidativen Stresses eine Reduzierung der Genomsch{\"a}digung bewirkt. Die genutzten Substanzen Apocynin, Tempol, VAS2870 und Rotenone bewirkten in HT29 Zellen eine signifikante Reduzierung des durch Insulin ausgel{\"o}sten oxidativen Stresses. Um aber genauere Aussagen {\"u}ber M{\"o}glichkeiten der Therapie bei Hyperinsulin{\"a}mie zu treffen, sollten Folgestudien auch in vivo folgen, welche die in dieser Arbeit beschriebenen Effekte best{\"a}tigen.},
  subject      = {Insulin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Riese2014,
  author    = {Riese, Thorsten},
  title     = {Analysen zur potentiellen Gentoxizit{\"a}t von Terahertzstrahlung in vitro},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-116469},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Im Rahmen dieser Arbeit wurden immortalisierte humane Keratinozyten (HaCaT-Zelllinie) {\"u}ber eine Dauer von 24 Stunden mit Terahertzstrahlung der Frequenz 0,106 THz und einer Leistungsflussdichte von 2 mW/cm² behandelt und anschließend mittels „cytokinesis-block micronucleus cytome assay" ausgewertet. Ferner wurden Proben der gleichen Zelllinie {\"u}ber einen Zeitraum von 24 Stunden Temperaturen zwischen 37 °C und 42 °C ausgesetzt und zum einen auf Hinweise f{\"u}r Gentoxizit{\"a}t mit Hilfe des Mikrokerntests untersucht und zum anderen mittels Western Blot die Expressionsrate von Hitzeschockproteinen der 70 kDa Familie bestimmt. Die der Terahertzstrahlung ausgesetzten Zellen zeigten gegen{\"u}ber den Kontrollen keine signifikanten Ver{\"a}nderungen der Marker f{\"u}r chromosomale Aberrationen oder der Zellteilung. Die der erh{\"o}hten Temperatur ausgesetzten Zellen zeigten einen signifikanten Anstieg der Mikrokernraten und weiterer Marker f{\"u}r Gentoxizit{\"a}t sowie eine damit korrelierende Zunahme der synthetisierten Proteinmenge der Hsp70 Proteine im Rahmen der Hitzeschockreaktion.},
  subject      = {Terahertzbereich},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Soliman2022,
  author    = {Soliman, Alexander},
  title     = {Einfluss des Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und den DNS-Schaden in adip{\"o}sen Patient*innen nach bariatrischer Chirurgie},
  doi       = {10.25972/OPUS-25973},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-259737},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Einfluss des Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und den DNS-Schaden in adip{\"o}sen Patient*innen nach bariatrischer Chirurgie Adipositas ist eine Erkrankung, die durch ein erh{\"o}htes Krebsrisiko neben zahlreichen anderen Komorbidit{\"a}ten mit weitreichenden Folgen f{\"u}r die Gesundheit adip{\"o}ser Patient*innen einhergeht. In der Pathogenese der adipositas-assoziierten Krebsarten sind dabei ein erh{\"o}hter oxidativer Stress sowie die damit einhergehende Sch{\"a}digung der DNS maßgeblich beteiligt. Im Umkehrschluss wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss eines durch bariatrische Chirurgie induzierten Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und DNS-Schaden in adip{\"o}sen Patient*innen anhand von Blutproben pr{\"a}operativ sowie 6 und 12 Monate postoperativ untersucht. In einer Subpopulation der Patient*innen konnte eine tendenzielle Verringerung des DNS-Schadens anhand des Comet-Assays in peripheren Lymphozyten beobachtet werden. Im Hinblick auf den oxidativen Stress wurde im Plasma die Eisenreduktionsf{\"a}higkeit als Maß f{\"u}r antioxidative Kapazit{\"a}t sowie Malondialdehyd als Surrogatmarker f{\"u}r das Ausmaß an Lipidperoxidation bestimmt. Weiterhin wurde in Erythrozyten das Gesamtglutathion und oxidierte Glutathion bestimmt. Die oxidativen Stressparameter zeigten insgesamt nach einer initialen Zunahme im oxidativen Stress 6 Monate postoperativ eine r{\"u}ckl{\"a}ufige Tendenz im oxidativen Stress am Studienende. Somit geben die Beobachtungen dieser Arbeit Anlass zur Hoffnung, dass adip{\"o}se Patient*innen durch einen bariatrisch induzierten Gewichtsverlust von einer Verringerung des Krebsrisikos profitieren k{\"o}nnten.},
  subject      = {Magenchirurgie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lotz2023,
  author    = {Lotz, Arietta Lucia},
  title     = {Eine in-vitro-Untersuchung des Einflusses von Angiotensin II und Sulforaphan auf die Modulation des oxidativen Stresses anhand der NFκB- und Nrf 2-Aktivit{\"a}t in LLC-PK1 Zellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-31057},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-310573},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Ausgangspunkt der Arbeit ist die klinische Beobachtung, dass Patienten mit arteriellem Hypertonus vermehrt Nierenerkrankungen entwickeln. Dabei zeigten sich in der Subgruppenanalyse vor allem erh{\"o}hte Inzidenzen der Niereninsuffizienz und der Nierenzellkarzinome. Als m{\"o}glicher Pathomechanismus steht das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS-System) im Vordergrund. Dabei wird postuliert, dass erh{\"o}hte Angiotensin II-Spiegel zu einem Missverh{\"a}ltnis zwischen den Oxidations- und Reduktionspartnern in der Zelle f{\"u}hren, wodurch sich das oxidative Potential der Zelle {\"a}ndert, und es vermehrt zur Bildung von Radikalen (ROS) kommt, die meist ungepaarte Elektronen in der Valenzschale oder instabile Verbindungen enthalten, wodurch sie besonders reaktionsfreudig mit Proteinen, Lipiden, Kohlenhydraten und auch der DNA interagieren. In der Folge kommt es zu DNA-Ver{\"a}nderungen in Form von Doppel- oder Einzelstrangbr{\"u}chen, DNA-Protein-Crosslinks, Basenmodifikationen und Basenverlusten, wodurch sich ein hohes mutagenes Potential ergibt. Dieser Ansatz zur Pathophysiologie best{\"a}tigte sich auch an den hier verwendeten porkinen Nierenzellmodell. Dabei zeigte sich nicht nur eine Ver{\"a}nderung der genomischen Stabilit{\"a}t nach Exposition gegen{\"u}ber erh{\"o}hten Angiotensin II-Spiegeln, sondern auch eine Ver{\"a}nderung der DNA in Abh{\"a}ngigkeit von der Expositionsdauer der Zellen. Als n{\"a}chster Schritt konnte die Modulation der Transkriptionsfaktoren Nrf 2 und NF-κB durch die Behandlung mit Angiotensin II und Sulforaphan nachgewiesen werden. Bei der Behandlung mit Sulforaphan ließ sich eine Nrf 2-Induktion nachweisen mit vermehrter Expression von antioxidativen und detoxifizierender Enzyme. Weiterhin zeigte sich im Rahmen der Behandlung erniedrigte NF-κB-Level. Bei der Modulation durch Angiotensin II stellte sich zun{\"a}chst ein signifikant erniedrigtes Level an Nrf 2 in den Zellen dar, das im Verlauf von 24 Stunden anstieg und konsekutiv ließ sich eine maximale Proteinexpression zwischen 24 und 48 Stunden messen. Weiterhin wiesen die Zellen, die mit Angiotensin II behandelt wurden, erh{\"o}hte NF-κB Mengen/Zelle auf. Zudem zeigte sich der Einfluss erh{\"o}hter Glucosekonzentrationen auf eine progrediente genomischen Instabilit{\"a}t, die Ver{\"a}nderung der Transkriptionsfaktoren mit erh{\"o}hter Nrf 2-Induktion und mit Deregulation des Transkriptionsfaktors NF-κB wurde durch die Behandlung mit Sulforaphan nachgewiesen. Aufgrund dieser Rolle in der Tumorgenese sind mittlerweile einige Bestandteile des NF-κB- und des Nrf 2-Signalweges und auch Nrf 2-Aktivatoren wie Sulforaphan wichtige Zielstrukturen f{\"u}r die Entwicklung neuer Medikamente und Therapieoptionen. Besonders zeigt sich hierbei die Wichtigkeit bei Diabetes induzierten kardiovaskul{\"a}ren Folgesch{\"a}den mit fr{\"u}hzeitiger medikament{\"o}ser Behandlung.},
  subject      = {Oxidativer Stress},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schott2021,
  author    = {Schott, Lea Marie},
  title     = {In vitro Untersuchung zur Genotoxizit{\"a}t ausgew{\"a}hlter Pyrrolizidinalkaloide},
  doi       = {10.25972/OPUS-24171},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-241716},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Pyrrolizidinalkaloide (PA) sind sekund{\"a}re Pflanzenstoffe, welche {\"u}ber Nahrungsmittel in den menschlichen Organismus gelangen k{\"o}nnen. Zahlreiche Studien belegen, dass PA in der Leber verstoffwechselt und dabei in aktive genotoxische Metabolite umgewandelt werden. Diese verursachen vor allem in der Leber zellul{\"a}re Sch{\"a}den, was sich klinisch in Form einer hepatischen ven{\"o}sen okklusiven Leberkrankheit, aber auch in der Entstehung von Tumoren zeigt. Die vorliegende Arbeit testet das genotoxische Potential der drei PA Lasiocarpin, Senecionin und Seneciphyllin anhand der Leberzelllinie Huh6 mit Hilfe des Mikrokerntests. Dar{\"u}ber hinaus wird die Wirkung von Lasiocarpin auf den intrazellul{\"a}ren Glutathion-Gehalt, die Superoxidproduktion und das mitochondriale Membranpotential analysiert. Zudem werden sowohl der eventuell negative Einfluss einer Glutathion Depletion, als auch die m{\"o}glicherweise sch{\"u}tzenden Effekte des pflanzlichen Antioxidans Delphinidin in Bezug auf die Genotoxizit{\"a}t von Lasiocarpin untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass alle drei ausgew{\"a}hlten PA einen signifikanten Anstieg der Mikrokernfrequenz bewirken.Unsere Messungen zeigten f{\"u}r Lasiocarpin eine dezente Reduktion des Glutathion Gehalts. Dagegen f{\"u}hrte eine Glutathion-Depletion in den Huh6 Zellen zu keiner Steigerung der Genotoxizit{\"a}t von Lasiocarpin. In Kombination mit dem Antioxidans Delphinidin zeigte sich f{\"u}r Lasiocarpin eine signifikante Reduktion der Mikrokernfrequenz. Abschließend ist anzumerken, dass in Zukunft vor allem die Wechselwirkung der PA untereinander und mit anderen (Pflanzen-)bestandteilen f{\"u}r eine verbesserte Risikoabsch{\"a}tzung der PA-Exposition untersucht werden sollte.},
  subject      = {Pyrrolizidinalkaloide},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wilde2019,
  author    = {Wilde, Sabrina},
  title     = {Einsatz von mechanistischen Biomarkern zur Charakterisierung und Bewertung von \(in\) \(vitro\) Genotoxinen},
  doi       = {10.25972/OPUS-18278},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-182782},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die verf{\"u}gbaren in vitro Genotoxizit{\"a}tstests weisen hinsichtlich ihrer Spezifit{\"a}t und ihres Informationsgehalts zum vorliegenden Wirkmechanismus (Mode of Action, MoA) Einschr{\"a}nkungen auf. Um diese M{\"a}ngel zu {\"u}berwinden, wurden in dieser Arbeit zwei Ziele verfolgt, die zu der Entwicklung und Etablierung neuer in vitro Methoden zur Pr{\"u}fung auf Genotoxizit{\"a}t in der Arzneimittelentwicklung beitragen. 1. Etablierung und Bewertung einer neuen in vitro Genotoxizit{\"a}tsmethode (MultiFlow Methode) Die MultiFlow Methode basiert auf DNA-schadensassoziierten Proteinantworten von γH2AX (DNA-Doppelstrangbr{\"u}che), phosphorylierten H3 (S10) (mitotische Zellen), nukle{\"a}ren Protein p53 (Genotoxizit{\"a}t) und cleaved PARP1 (Apoptose) in TK6-Zellen. Insgesamt wurden 31 Modellsubstanzen mit dem MultiFlow Assay und erg{\"a}nzend mit dem etablierten Mikrokerntest (MicroFlow MNT), auf ihre F{\"a}higkeit verschiedene MoA-Gruppen (Aneugene/Klastogene/Nicht-Genotoxine) zu differenzieren, untersucht. Die Performance der „neuen" gegen{\"u}ber der „alten" Methode f{\"u}hrte zu einer verbesserten Sensitivit{\"a}t von 95\% gegen{\"u}ber 90\%, Spezifit{\"a}t von 90\% gegen{\"u}ber 72\% und einer MoA-Klassifizierungsrate von 85\% gegen{\"u}ber 45\% (Aneugen vs. Klastogen). 2. Identifizierung mechanistischer Biomarker zur Klassifizierung genotoxischer Substanzen Die Analyse 67 ausgew{\"a}hlter DNA-schadensassoziierter Gene in der QuantiGene Plex Methode zeigte, dass mehrere Gene gleichzeitig zur MoA-Klassifizierung beitragen k{\"o}nnen. Die Kombination der h{\"o}chstrangierten Marker BIK, KIF20A, TP53I3, DDB2 und OGG1 erm{\"o}glichte die beste Identifizierungsrate der Modellsubstanzen. Das synergetische Modell kategorisierte 16 von 16 Substanzen korrekt in Aneugene, Klastogene und Nicht-Genotoxine. Unter Verwendung der Leave-One-Out-Kreuzvalidierung wurde das Modell evaluiert und erreichte eine Sensitivit{\"a}t, Spezifit{\"a}t und Pr{\"a}diktivit{\"a}t von 86\%, 83\% und 85\%. Ergebnisse der traditionellen qPCR Methode zeigten, dass Genotoxizit{\"a}t mit TP53I3, Klastogenit{\"a}t mit ATR und RAD17 und oxidativer Stress mit NFE2L2 detektiert werden kann. Durch die Untersuchungen von posttranslationalen Modifikationen unter Verwendung der High-Content-Imaging-Technologie wurden mechanistische Assoziationen f{\"u}r BubR1 (S670) und pH3 (S28) mit Aneugenit{\"a}t, 53BP1 (S1778) und FANCD2 (S1404) mit Klastogenit{\"a}t, p53 (K373) mit Genotoxizit{\"a}t und Nrf2 (S40) mit oxidativem Stress identifiziert. Diese Arbeit zeigt, dass (Geno)toxine unterschiedliche Gen- und Proteinver{\"a}nderungen in TK6-Zellen induzieren, die zur Erfassung mechanistischer Aktivit{\"a}ten und Einteilung (geno)toxischer MoA-Gruppen (Aneugen/Klastogen/ Reaktive Sauerstoffspezies) eingesetzt werden k{\"o}nnen und daher eine bessere Risikobewertung von Wirkstoffkandidaten erm{\"o}glichen.},
  subject      = {Genotoxizit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ramge2023,
  author    = {Ramge, Vanessa Magali},
  title     = {Untersuchung der Genotoxizit{\"a}t von Pyrrolizidinalkaloiden \(in\) \(vitro\) am Beispiel von Riddelliin und Lasiocarpin},
  doi       = {10.25972/OPUS-31979},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-319793},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {PA sind nat{\"u}rliche Pflanzeninhaltsstoffe, die wegen ihres genotoxischen Potentials bekannt sind. Nach Applikation mikromolarer Konzentrationen k{\"o}nnen bei in vitro Untersuchungen von Leberzellen chromosomale Sch{\"a}den detektiert werden. PA stehen im Verdacht nach Aufnahme bei Menschen hepatotoxische und kanzerogene Wirkungen nach sich zu ziehen. In dieser Studie wurden Lasiocarpin und Riddelliin an der humanen Leberkarzinomzelllinie Huh6 auf Genotoxizit{\"a}t getestet. Die ausgew{\"a}hlten Methoden waren der MK-Test, der alkalische und der FPG Comet Assay und die γ-H2AX-F{\"a}rbung. In den Vorversuchen mit BaP und CPA wurde gezeigt, dass die Zellen durch Prodrugs genotoxisch gesch{\"a}digt werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Riddelliin und Lasiocarpin im MK-Test eine dosisabh{\"a}ngige, genotoxische Wirkung auf die Huh6 Zellen haben. Der Einfluss von Lasiocarpin war im MK-Test im Vergleich zum Einfluss von Riddelliin bei geringerer Konzentration detektierbar. Nach einer simultanen Behandlung der Huh6 Zellen mit verschiedenen PA kann konkludiert werden, dass keine signifikante Erh{\"o}hung an DNA-Sch{\"a}den im Vergleich zu Behandlungen mit den Einzelsubstanzen festgestellt werden konnte, was m{\"o}glicherweise auf eine Ersch{\"o}pfung der metabolischen Kapazit{\"a}t der Zellen zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Insgesamt ist es den Ergebnissen zufolge wahrscheinlich, dass die Entstehung von Crosslinks durch Lasiocarpin und Riddelliin eher eine Rolle in der Genotoxizit{\"a}tsinduktion auf Huh6 Zellen spielen als oxidativer Stress. Doppelstrangbr{\"u}che konnten nicht als sicherer Induktor von Genotoxizit{\"a}t identifiziert werden. Die Besonderheiten der Stoffwechselwege einzelner PA und die Spezifizierung einzelner, f{\"u}r die Metabolisierung relevanter Enzyme sollte in Zukunft Gegenstand der Forschung sein, um die kumulativen Wirkungen von PA besser nachzuvollziehen und die f{\"u}r den Menschen entstehenden Risiken durch die Aufnahme von PA konkretisieren zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Pyrrolizidinalkaloide},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Cirkel2018,
  author    = {Cirkel, Nanett Christin},
  title     = {Beeinflussung des oxidativen Stress-Status in einem Rattenmodell: Effekt von Selenmangel auf Niere und Leber},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163631},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Das Spurenelement Selen und Vitamin E reduzieren reaktive Sauerstoff Spezies (ROS). Bei Mangel dieser wichtigen Stoffe erh{\"o}ht sich die Konzentration an ROS und der oxidative Stress steigt. Unter erh{\"o}hten ROS entstehen vermehrt DNA-Sch{\"a}den und Lipidperoxidationen. Das ROS Wasserstoffperoxid wird zu Wasser {\"u}ber das Enzym Gluthationperxoidase reduziert. Dessen Aktivit{\"a}t steigert Selen um den Faktor 100-1.000. Das Aktivit{\"a}tsmaximum des Enzyms liegt bei einer t{\"a}glichen Selenaufnahme von 60-80 Mikrogramm/Tag. Dadurch wird die Menge an ROS reduziert und der oxidative Stress in der Zelle nimmt ab. Vitamin E fungiert als Radikalf{\"a}nger. Sein Derivat alpha- Tocopherol besitzt die h{\"o}chste antioxidative Wirkung und kann Lipidperoxidationen unterbrechen. Die vorliegende Arbeit untersucht Auswirkungen von oxidativem Stress, den ein Mangel von Selen und Vitamin E in der Nahrung bei 6 Monate und 12 Monate alten Tieren auf Leber und Niere verursacht. Der Nachweis von oxidativem Stress erfolgte {\"u}ber sogenannte Hitzeschockproteine HSP70 und H{\"a}moxygenase 1. HSP 70 wird auch unter physiologischen Bedingungen exprimiert. Es wirkt als Chaperon und ist u.a. f{\"u}r die korrekte Faltung und Stabilisierung von Proteinen zust{\"a}ndig. Die Versuche zeigten, dass im Alter in der Niere die HSP70 Konzentration ansteigt und die Zelle unter vermehrtem oxidativen Stress leidet. Entsprechende Literaturergebnisse wurden best{\"a}tigt. Die H{\"a}moxygenase 1 (HO-1) ist ein Schl{\"u}sselenzym, das vermehrt bei oxidativem Stress gebildet wird. Hoch reaktionsfreudige und freie Blutbestandteile katalysiert die H{\"a}moxygenase. Einen Abfall der HO- 1 Konzentration zeigten Untersuchungen von Leber und Niere bei Selen, - Vitamin E Mangel und h{\"o}herem Lebensalter. Gr{\"u}nde f{\"u}r die verminderte Expression sind noch wenig erforscht. Die vermehrte Anreicherung von Superoxidanionradikalen wurde in den Geweben von Leber und Niere {\"u}ber Dihydroethidium (DHE) F{\"a}rbung nachgewiesen. Die Hypothese wurde best{\"a}tigt, dass bei Selen, -Vitamin E Mangelnahrung und h{\"o}herem Alter vermehrter oxidativer Stress entsteht. Selenmangel beg{\"u}nstigt die Entstehung verschiedener Krankheiten, z.B. Krebs, koronale Herzerkrankung und vor allem die Keshan-Krankheit, die den Herzmuskel bef{\"a}llt. Selen nimmt positiven Einfluss auf K{\"o}rperfunktionen: Fertilit{\"a}t, embryonalen Entwicklung und Entwicklung eines Neugeborenen. Einige Fragen bleiben ungekl{\"a}rt: Welche physiologischen Entwicklungsprozesse f{\"o}rdert Selen? Nimmt Selen eine wichtige Funktion bei der Befruchtung der Eizelle ein? Wie beeinflusst Selen die Entwicklung des Gehirns? Dem Spurenelement Selen kommen offensichtlich neben seiner Bedeutung zur Minderung des oxidativen Stresses noch weitere wichtige Funktionen zu, die bisher wenig untersucht wurden.},
  subject      = {Oxidativer Stress},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Soliman2022,
  author    = {Soliman, Alexander},
  title     = {Einfluss des Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und den DNS-Schaden in adip{\"o}sen Patient*innen nach bariatrischer Chirurgie},
  doi       = {10.25972/OPUS-27835},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-278354},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Adipositas ist eine Erkrankung, die durch ein erh{\"o}htes Krebsrisiko neben zahlreichen anderen Komorbidit{\"a}ten mit weitreichenden Folgen f{\"u}r die Gesundheit adip{\"o}ser Patient*innen einhergeht. In der Pathogenese der adipositas-assoziierten Krebsarten sind dabei ein erh{\"o}hter oxidativer Stress sowie die damit einhergehende Sch{\"a}digung der DNS maßgeblich beteiligt. Im Umkehrschluss wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss eines durch bariatrische Chirurgie induzierten Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und DNS-Schaden in adip{\"o}sen Patient*innen anhand von Blutproben pr{\"a}operativ sowie 6 und 12 Monate postoperativ untersucht. In einer Subpopulation der Patient*innen konnte eine tendenzielle Verringerung des DNS-Schadens anhand des Comet-Assays in peripheren Lymphozyten beobachtet werden. Im Hinblick auf den oxidativen Stress wurde im Plasma die Eisenreduktionsf{\"a}higkeit als Maß f{\"u}r die antioxidative Kapazit{\"a}t sowie Malondialdehyd als Surrogatmarker f{\"u}r das Ausmaß an Lipidperoxidation bestimmt. Weiterhin wurde in Erythrozyten das Gesamtglutathion und das oxidierte Glutathion bestimmt. Die oxidativen Stressparameter zeigten insgesamt nach einer initialen Zunahme im oxidativen Stress 6 Monate postoperativ eine r{\"u}ckl{\"a}ufige Tendenz im oxidativen Stress am Studienende. Somit geben die Beobachtungen dieser Arbeit Anlass zur Hoffnung, dass adip{\"o}se Patient*innen durch einen bariatrisch induzierten Gewichtsverlust von einer Verringerung des Krebsrisikos profitieren k{\"o}nnten.},
  subject      = {Magenchirurgie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lutyj2020,
  author    = {Lutyj, Paul},
  title     = {Modulation der Strahlensensibilit{\"a}t mittels alleiniger sowie kombinierter PI3K/mTOR-Inhibierung im Glioblastommodell: die Rolle des PTENs},
  doi       = {10.25972/OPUS-21015},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-210159},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Den aktuellen Forschungsgegenstand dieser Arbeit bildet der in Glioblastomen h{\"a}ufig {\"u}beraktivierte PI3K/AKT/mTOR-Signalweg. Eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung des Signalwegs spielt das Tumorsuppressorprotein PTEN. Ein mutiertes PTEN sorgt f{\"u}r die zuvor genannte {\"U}beraktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs und korreliert mit einer Radioresistenz. In der vorliegenden Arbeit wurde die strahlensensibilisierende Wirkung des neuartigen dualen PI3K/mTOR-Inhibitors NVP-BEZ235 an zwei humanen Glioblastomzelllinien mit unterschiedlichem PTEN-Status (GaMG: PTEN wt und U373-MG: PTEN mut) analysiert. Vergleichend dazu erfolgten Untersuchungen mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin und dem PI3K-Inhibitor LY294002. Untersucht wurden die Auswirkungen auf die Zellproliferation, die Strahlensensibilit{\"a}t, das Proteinexpressionsmuster, die Zellzyklusverteilung, die Induktion und Reparaturf{\"a}higkeit des DNS-Schadens sowie die Einleitung des programmierten Zelltods. U373-MG stellte sich im Vergleich zu GaMG als die strahlensensiblere Zelllinie heraus. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die mTOR-Inhibition durch NVP-BEZ235, unabh{\"a}ngig vom PTEN-Status, f{\"u}r die Einflussnahme auf Proliferation und Proteintranslation vordergr{\"u}ndig ist. Es kam zu keinen radiosensibilisierenden Effekten durch Zugabe von NVP-BEZ235, Rapamycin und LY294002 24 Stunden vor Bestrahlung, was auf das Ausbleiben eines erh{\"o}hten DNA-Schadens und einer verz{\"o}gerten DNA-Reparatur, einen G1-Arrest und der Aktivierung des PI3K-Signalwegs zum Zeitpunkt der Bestrahlung sowie der Unterdr{\"u}ckung der Apoptose zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Trotz Ausbleiben radiosensibilisierender Effekt, konnte durch die Testsubstanzen eine starke zytostatische Wirkung gezeigt werden.},
  subject      = {Strahlensensibilit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jaud2023,
  author    = {Jaud, Tobias Armin},
  title     = {Application based personalized food choices and health sustainment: scientific background and investigation of biomarkers in human tissue specimens},
  doi       = {10.25972/OPUS-29864},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-298646},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Dietary fatty acids serve as objective biomarkers for the estimation of habitual diet mainly because biomarkers are free of memory bias or inaccuracies of food databases. The aim of the present work encompassed the implementation of a gas chromatographical method coupled with a mass spectrometrical and flame-ionization detector for analysis of fatty acid biomarkers in human biospecimens, their analytical determination and statistical evaluation in two different study populations and different biospecimens as well as the elaboration of adverse reactions to food ingredients with special focus on food allergies and food intolerances in the context of a possible implementation into an application for consumer health. The first aim was the identification of potential influence of fatty acid biomarkers on desaturase and elongase indexes (Δ9DI, Δ6DI, Δ5DI and ELOVLI5), which are factors in type 2 diabetes risk, in breast adipose tissue from healthy women. Influence of further variables on respective indexes was also investigated. 40 samples were investigated and potential variables were either collected by questionnaire or determined. Principle component analysis was applied for fatty acid biomarkers (PCdiet1, PCdiet2 and PCdiet3 representative for the dietary intake of vegetable oils/nuts, fish and partially hydrogenated vegetable oils), endogenous estrogens (PCE1) and oxysterols (PCOxy1). Multiple linear regression models were applied. Δ9DI and Δ6DI were influenced non-significantly and significantly negatively by PCdiet2 supporting a putative beneficial effect of vegetable oils and nuts on type 2 diabetes risk factors. ELOVLI5 and Δ5DI were influenced significantly and non-significantly positively by PCdiet1 supporting a putative beneficial effect of fish consumption on type 2 diabetes risk factors. On the other hand, PCdiet1 also significantly and non-significantly positively influenced Δ9DI and Δ6DI supporting a putative adverse effect of fish biomarkers on type 2 diabetes risk factors. The opposing influences of PCdiet1 suggesting an ambivalent role of dietary intake of fish on investigated indexes. Δ6DI was significantly positively influenced by PCdiet3 and number of pregnancies supporting a putative adverse effect of partially hydrogenated vegetable oils and pregnancies on type 2 diabetes risk factors. Lifestyle factors like smoking significantly and non-significantly influenced Δ9DI and Δ6DI putatively adversely. Δ5DI was influenced significantly positively by estrogen active drugs suggesting a putative beneficial effect on type 2 diabetes risk factors. It must be considered that a variation coefficient of up to 0.44 only explained 44\% of variance of the respective indexes, suggesting other influencing factors might play a role. The second aim was the implementation of a gas chromatographical method coupled with a mass spectrometrical and flame-ionization detector for analysis of fatty acid biomarkers in human biospecimens. The method was optimized for separation and detection of 40 fatty acids. Mean recovery for tridecanoic acid was x(tridecanoic acid) = 90.51\% and for nonadecanoic acid x(nonadecanoic acid) = 96.21\%. Thus, there was no significant loss of fatty acids with shorter and longer carbon chains over the extraction process to be expected. Limit of detections were calculated in adipose tissue samples and ranged from 0.007 to 0.077\% of the proportion of the respective fatty acid to total fatty acids. The third aim was the investigation if differentiation between breast glandular and adipose tissue had a relevant impact on the analysis of dietary fatty acid biomarkers or if contamination of breast glandular with breast adipose tissue and vice versa was neglectable for the analysis of dietary fatty acid biomarkers. No statistical significant differences were observed for all investigated fatty acid biomarkers (pentadecanoic-, heptadecanoic-, trans palmitoleic-, eicosapentaenoic-, docosahexaenoic-, linoleic and α-linolenic acid) between breast glandular and adipose tissue. Thus, differentiation between breast glandular and adipose tissue seems not to be necessary for the analysis of fatty acids serving as biomarkers for the intake of specific food groups. Potential influence of mixed breast tissue on fatty acid biomarkers analysis seems to be neglectable. The fourth aim was the determination of fatty acid biomarkers in adipose tissue in another study population from healthy participants. 27 adipose tissue samples were analyzed. Milk and ruminant fat biomarkers exhibited proportions of 0.47\% for pentadecanoic acid, 0.34\% for heptadecanoic acid and 0.25\% for trans palmitoleic acid. Fish fatty acid biomarkers revealed proportions of 0.034\% for eicosapentaenoic acid and 0.061\% for docosahexaenoic acid. The mean proportion of vegetable oils and nuts biomarkers were 9.58\% for linoleic acid and 0.48\% for α-linolenic acid in all adipose tissues. Principle component analysis was applied for the fatty acid biomarkers to provide objective markers of habitual diet for this study population. PCdiet1 was mainly characterized by pentadecanoic acid, heptadecanoic acid and trans palmitoleic acid and therefore served as a principle component for the dietary intake of milk and ruminant fat. PCdiet2 and PCdiet3 only exhibited pattern for ω3 and ω6 fatty acids but not for dietary intake of specific food groups and could therefore not used as objective marker. PCdiet1, 2 and 3 explained 82.76\% of variance. The last aim of this thesis was the elaboration of adverse reactions to food ingredients with special focus on food allergies and food intolerances in the context of a possible implementation into an application for consumer health. Scientific information on adverse reactions to food ingredients and trigger substances was provided in this thesis and possible implementation strategies were evaluated. For food allergens, which have regulatory requirements in the context of labelling, a strategy was elaborated, where it is necessary to provide information on the list of ingredients, the nexus 'contain' and the respective food allergen as well as information on the name of the product. For food intolerances, which do not have regulatory requirements, limits were shown in the context of the application. If the elaborated food intolerances shall be implemented into the application, a professional dietary concept has to be developed for every food intolerance because of the complexity of the implementation.},
  subject      = {Lebensmittelchemie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kodandaraman2021,
  author    = {Kodandaraman, Geema},
  title     = {Influence of insulin-induced oxidative stress in genotoxicity and disease},
  doi       = {10.25972/OPUS-24200},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-242005},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Hormones are essential components in the body and their imbalance leads to pathological consequences. T2DM, insulin resistance and obesity are the most commonly occurring lifestyle diseases in the past decade. Also, an increased cancer incidence has been strongly associated with obese and T2DM patients. Therefore, our aim was to study the influence of high insulin levels in accumulating DNA damage in in vitro models and patients, through the induction of oxidative stress. The primary goal of this study was to analyze the genotoxicity induced by the combined action of two endogenous hormones (insulin and adrenaline) with in vitro models, through the induction of micronuclei and to see if they cause an additive increase in genomic damage. This is important for multifactorial diseases having high levels of more than one hormone, such as metabolic syndrome and conditions with multiple pathologies (e.g., T2DM along with high stress levels). Furthermore, the combination of insulin and the pharmacological inhibition of the tumor suppressor gene: PTEN, was to be tested in in vitro models for their genotoxic effect and oxidative stress inducing potential. As the tumor suppressor gene: PTEN is downregulated in PTEN associated syndromes and when presented along with T2DM and insulin resistance, this may increase the potential to accumulate genomic damage. The consequences of insulin action were to be further elucidated by following GFP-expressing cells in live cell-imaging to observe the ability of insulin, to induce micronuclei and replicative stress. Finally, the detrimental potential of high insulin levels in obese patients with hyperinsulinemia and pre-diabetes was to be studied by analyzing markers of oxidative stress and genomic damage. In summary, the intention of this work was to understand the effects of high insulin levels in in vitro and in patients to understand its relevance for the development of genomic instability and thus an elevated cancer risk.},
  subject      = {Insulin},
  language  = {en}
}