@phdthesis{Quast2017,
  author    = {Quast, Anja},
  title     = {Die Bedeutung der "Minipubert{\"a}t" im fr{\"u}hkindlichen Spracherwerb : Welchen Einfluss haben postnatale Sexualhormonkonzentrationen auf melodische, artikulatorische und temporale Eigenschaften von Komfortlauten von S{\"a}uglingen im f{\"u}nften Lebensmonat?},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-151049},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Geschlechtsspezifische Differenzen in Hirnorganisation und -funktion sowie deren Entstehung sind gegenw{\"a}rtig Gegenstand intensiver Forschung. Neben genetischen und epigenetischen Faktoren r{\"u}ckt dabei der potenzielle Einfluss von Sexualhormonen auf die fr{\"u}hkindliche Gehirnentwicklung und Hemisph{\"a}renlateralisierung zunehmend in den Fokus. Die vorliegende Arbeit widmete sich dieser aktuellen Thematik durch die zeitgleiche Untersuchung der postnatalen Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, auch als „Minipubert{\"a}t" bezeichnet, und fr{\"u}hkindlichen Sprachentwicklungsindikatoren. Sie entstand im Rahmen des Teilprojekts „Hormonstudie" innerhalb der interdisziplin{\"a}ren L{\"a}ngsschnittstudie „GLaD-Study" (Deutsche Sprachentwicklungsstudie) unter der Leitung von Prof. Dr. Kathleen Wermke am Zentrum f{\"u}r vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsst{\"o}rungen (ZVES) der Poliklinik f{\"u}r Kieferorthop{\"a}die der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg. Erstmals wurde der Einfluss postnataler Sexualhormonkonzentrationen, d.h. der {\"O}stradiol- und Testosteronkonzentration, auf fr{\"u}hkindliche stimm- und sprachphysiologische Kenngr{\"o}ßen wie den artikulatorischen Entwicklungsstand, die Variablen der Grundfrequenz und die Lautl{\"a}nge von marginalen Babbellauten im Alter von f{\"u}nf Lebensmonaten analysiert. Hierf{\"u}r wurden insgesamt {\"u}ber 2700 spontan ge{\"a}ußerte Vokalisationen von sechzehn Probanden (m{\"a}nnlich: 7, weiblich: 9; Alter: 145 ± 7 Tage) nach der am ZVES vorgeschriebenen Routine mit Hilfe spezifischer Analysemethoden (CSL, PRAAT, CDAP) im Signalanalyselabor objektiv untersucht. Nach einer audiovisuellen Voranalyse unter Eliminierung s{\"a}mtlicher Wein- und Schreilaute wurde ein altersad{\"a}quates, repr{\"a}sentatives Lautspektrum von 911 marginalen Babbellauten ausgew{\"a}hlt und in melodischen und spektralen Analysen untersucht. Die daraus berechnete artikulatorische Leistung, die Melodiekomplexit{\"a}t, die Variablen der Grundfrequenz und die Lautl{\"a}nge wurden mit den freien, bioaktiven Sexualhormonkonzentrationen sowie den Hormongesamtkonzentrationen korreliert. Eine multiple, hierarchische Regressionsanalyse identifizierte einen robusten, statistisch signifikanten positiven Zusammenhang zwischen der freien {\"O}stradiolkonzentration im Alter von vier Lebenswochen und den artikulatorischen F{\"a}higkeiten der S{\"a}uglinge. Im Gegensatz dazu zeigte sich zwischen der logarithmierten freien Testosteronkonzentration der zwanzigsten Lebenswoche und den artikulatorischen F{\"a}higkeiten eine statistisch signifikante, negative Korrelation. Dar{\"u}berhinaus zeigten sich Korrelationen auf stimmphysiologischer Ebene. Die freie {\"O}stradiolkonzentration im Alter von zwanzig Wochen zeigte einen signifikanten, positiven Zusammenhang mit der minimalen Grundfrequenz. Die logarithmierte, freie Testosteronkonzentration zum Zeitpunkt der zwanzigsten Lebenswoche korrelierte negativ mit der Lautl{\"a}nge. Diese Ergebnisse st{\"u}tzen die Annahme einer sprachfunktionellen Relevanz der „Minipubert{\"a}t". In einem hormonspezifischen Zeitfenster scheinen Sexualhormone die vorsprachliche Entwicklung von S{\"a}uglingen sowohl auf laryngealer als auch auf zerebraler Ebene zu beeinflussen. Dem Geschlecht per se f{\"a}llt weniger Bedeutung zu als dem individuellen Verlauf der Sexualhormonkonzentrationen. Trotz zahlreicher offener Fragen bez{\"u}glich des Wirkmechanismus der Sexualhormone, k{\"o}nnte die postnatale Messung von freien {\"O}stradiol- bzw. Testosteronkonzentrationen zuk{\"u}nftig zur Identifikation potenzieller „Risikokinder" dienen und eine fr{\"u}hzeitig einsetzende Sprachf{\"o}rderung dieser Kinder erm{\"o}glichen. Sollte sich dieser Ansatz best{\"a}tigen, w{\"a}re dies ein Durchbruch f{\"u}r die Fr{\"u}hdiagnostik von Sprachentwicklungsst{\"o}rungen. Weiterf{\"u}hrende L{\"a}ngsschnittstudien mit gr{\"o}ßerem Probandenkollektiv sind notwendig um die Generalisierbarkeit der Ergebnisse zu pr{\"u}fen und die langfristige Auswirkung der „Minipubert{\"a}t" auf den Spracherwerb zu belegen.},
  subject      = {Spracherwerb},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mittnacht2017,
  author    = {Mittnacht, Maria Annette},
  title     = {Herz- und Lungenfunktion bei morbider Adipositas und Einfluss einer Gewichtsabnahme auf kardiopulmonale Funktionsparameter und Atempumpe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155290},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die Pr{\"a}valenz von Adipositas steigt weltweit. In der vorliegenden Untersuchung wird nachgewiesen, dass bereits in einer Kohorte adip{\"o}ser asymptomatischer Erwachsene funktionelle pulmonale und kardiale Einschr{\"a}nkungen vorliegen. Diese werden durch den Vergleich mit den Ergebnissen nach Gewichtsabnahme im Rahmen des OPTIFAST 52 Programms offensichtlich. Ein strukturiertes Gewichtsabnahmeprogramm f{\"u}hrt zu einer signifikanten Verbesserung der pulmonalen und kardialen Parameter auch bei asymptomatischen adip{\"o}sen Teilnehmern. Dies unterstreicht, wie wichtig aggressive Gewichtsabnahmeprogramme so fr{\"u}h wie m{\"o}glich sind, um kardiopulmonale Morbidit{\"a}t zu vermeiden.},
  subject      = {Fettsucht},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Weigand2021,
  author    = {Weigand, Isabel},
  title     = {Consequences of Protein Kinase A mutations in adrenocortical cells and tumours},
  doi       = {10.25972/OPUS-16064},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-160646},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Adrenal Cushing's Syndrome (CS) is a rare but life-threatening disease and therefore it is of great importance to understand the pathogenesis leading to adrenal CS. It is well accepted that Protein Kinase A (PKA) signalling mediates steroid secretion in adrenocortical cells. PKA is an inactive heterotetramer, consisting of two catalytic and two regulatory subunits. Upon cAMP binding to the regulatory subunits, the catalytic subunits are released and are able to phosphorylate their target proteins. Recently, activating somatic mutations affecting the catalytic subunit a of PKA have been identified in a sub-population of cortisol-producing adenomas (CPAs) associated with overt CS. Interestingly, the PKA regulatory subunit IIb has long been known to have significantly lower protein levels in a sub-group of CPAs compared to other adrenocortical tumours. Yet, it is unknown, why these CPAs lack the regulatory subunit IIb, neither are any functional consequences nor are the underlying regulation mechanisms leading to reduced RIIb levels known. The results obtained in this thesis show a clear connection between Ca mutations and reduced RIIb protein levels in CPAs but not in other adrenocortical tumours. Furthermore, a specific pattern of PKA subunit expression in the different zones of the normal adrenal gland is demonstrated. In addition, a Ca L206R mutation-mediated degradation of RIIb was observed in adrenocortical cells in vitro. RIIb degradation was found to be mediated by caspases and by performing mutagenesis experiments of the regulatory subunits IIb and Ia, S114 phosphorylation of RIIb was identified to make RIIb susceptible for degradation. LC-MS/MS revealed RIIb interaction partners to differ in the presence of either Ca WT and Ca L206R. These newly identified interaction partners are possibly involved in targeting RIIb to subcellular compartments or bringing it into spatial proximity of degrading enzymes. Furthermore, reducing RIIb protein levels in an in vitro system were shown to correlate with increased cortisol secretion also in the absence of PRKACA mutations. The inhibiting role of RIIb in cortisol secretion demonstrates a new function of this regulatory PKA subunit, improving the understanding of the complex regulation of PKA as key regulator in many cells.},
  subject      = {Cushing-Syndrom},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Bury2018,
  author    = {Bury, Daniel},
  title     = {Die Pr{\"a}valenz von Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischen Vorstufen bei Patienten mit bipolarer affektiver St{\"o}rung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-167883},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die BiDi-Studie untersuchte die Pr{\"a}valenz von Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) und diabetischen Vorstufen (Pr{\"a}diabetes) bei Patienten mit bipolarer affektiver St{\"o}rung. Hierzu wurde ein oraler Glukosetoleranztest (oGTT) durchgef{\"u}hrt. Basierend auf Vorstudien, gingen wir von einer bis zu 3-fach erh{\"o}hten T2D-Pr{\"a}valenz bei bipolarer affektiver St{\"o}rung aus. Die bipolaren Patienten (n = 85) wurden aus den Ambulanzen der Universit{\"a}tskrankenh{\"a}user in W{\"u}rzburg und Dresden rekrutiert. Die Probanden waren affektiv euthym und seit mindestens 2 Monaten mit unver{\"a}nderter Medikation (bez{\"u}glich Wirkstoff und Dosierung) eingestellt. Die Pr{\"a}valenz des T2D lag bei 7 \% (n = 6). Die Kriterien f{\"u}r Pr{\"a}diabetes erf{\"u}llten 33 \% (n = 28) der Probanden. Im Vergleich mit einer im Verh{\"a}ltnis 1:10 alters-, geschlechts- und BMI-adjustierten Kontrollgruppe (SHIP-Trend) ergab sich kein Hinweis auf ein erh{\"o}htes T2D-Risiko bei bipolaren Patienten. Die Pr{\"a}valenz diabetischer Vorstufen lag in der BiDi-Gruppe sogar signifikant niedriger als in der SHIP-Trend-Kontrollgruppe. Die Ergebnisse stehen im Widerspruch zur Hypothese einer erh{\"o}hten T2D-Pr{\"a}valenz bei bipolarer affektiver St{\"o}rung, die auf epidemiologischen Studien ohne BMI-Adjustierung der Kontrollgruppen basierte. Demnach scheint der {\"u}bergewichtige BMI bei bipolaren Patienten der wesentliche Faktor zu sein, der die erh{\"o}hte T2D-Pr{\"a}valenz bedingt. In der BiDi-Studie konnte der {\"u}bergewichtige BMI (29,15 kg/m²) am ehesten durch eine Vielzahl gleichzeitig verordneter und mit dem Risiko einer Gewichtszunahme einhergehender Psychopharmaka erkl{\"a}rt werden. T2D/Pr{\"a}diabetes war innerhalb des bipolaren Kollektivs signifikant mit h{\"o}herem Alter, h{\"o}herem BMI, gr{\"o}ßerem Bauchumfang und h{\"o}herem Summenscore im FINDRISK-Fragebogen assoziiert.},
  subject      = {Manisch-depressive Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{KnechtgebHauk2019,
  author    = {Knecht [geb. Hauk], Franziska},
  title     = {Der Einfluss der Ern{\"a}hrung auf das autonome Nervensystem - ein Modell kindlicher Essst{\"o}rungen},
  doi       = {10.25972/OPUS-17472},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-174725},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Essst{\"o}rungen sind durch eine autonome Regulationsst{\"o}rung gekennzeichnet, die vermutlich pathophysiologisch relevant ist. Es konnte gezeigt werden, dass in unterschiedlichen Ern{\"a}hrungszust{\"a}nden das autonome Nervensystem (ANS) verschieden reguliert wird. Adip{\"o}se Kinder weisen im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen eine reduzierte Herzfrequenzvariabilit{\"a}t (HRV) und einen erniedrigten Vagotonus auf, w{\"a}hrend Anorexia nervosa (AN)-Patienten eine erh{\"o}hte HRV mit Vagusdominanz besitzen. W{\"a}hrend das momentane K{\"o}rpergewicht und der aktuelle Body Mass Index (BMI) im Verlauf einer Ern{\"a}hrungsintervention weitgehend konstant bleiben, entwickelt sich die HRV nachhaltig positiv. Es konnte ein qualitativer Zusammenhang zwischen der {\"A}nderung des BMI und der HRV-{\"A}nderung nachgewiesen werden. Offensichtlich reagiert das ANS im Sinne einer „autonomen Wende" auf die Ern{\"a}hrungsumstellung, noch bevor eine signifikante {\"A}nderung des K{\"o}rpergewichts messbar wird. Der Reiz f{\"u}r die Anpassung des ANS liegt scheinbar in der Dynamik metabolischer Zust{\"a}nde, initiiert durch {\"A}nderung der Kalorienzufuhr, und wirkt sich erst langfristig auf den BMI aus. Am Beispiel der Anorexia nervosa f{\"u}hrt das Refeeding aus einer Kalorienzufuhr gem{\"a}ß modifiziertem NICE-Ern{\"a}hrungsprotokoll, mit Supplementierung von Vitamin B-Komplexen sowie Omega-3-Fetts{\"a}uren (O-3-FS), bereits fr{\"u}hzeitig zu einer „autonomen Wende" mit Regulierung der HRV in Richtung altersentsprechenden Normbereich. Die autonome Regulationsst{\"o}rung ist m{\"o}glicherweise weniger die Ursache als die Folge des Hungerns bei AN. Die HRV ist bei adip{\"o}sen Kindern reduziert und spiegelt so einen fr{\"u}hen kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktor wider. Durch Ern{\"a}hrungsinterventionen zeigen sich zwar oft nur leichte Erfolge bei der Gewichtsreduzierung, jedoch k{\"o}nnen signifikante HRV-Verbesserungen, insbesondere in der Nacht, erreicht werden. Diese HRV-Zunahme gilt als Indikator f{\"u}r ein reduziertes kardiovaskul{\"a}res Risiko, das offensichtlich durch eine Ern{\"a}hrung knapp unterhalb des Solls erreicht werden kann. Das HRV-Profil adip{\"o}ser Kinder und Jugendliche spiegelt sich auch abgestuft in der Einteilung in die verschiedenen Risikogruppen des Metabolischen Syndroms wider. Die HRV dient demzufolge bei Kindern und Jugendlichen als verl{\"a}sslicher Surrogatparameter f{\"u}r das kardiovaskul{\"a}re Risiko. Pathophysiologisch ist ein Modell des normokalorischen Ern{\"a}hrungszustands anzunehmen, in dem das autonome Nervensystem in individuell bestimmten Grenzen ausgewogen reguliert wird. Aus einer {\"A}nderung der Ern{\"a}hrung resultiert ein autonomer Effekt: die vagotone Ausgangslage der AN-Patienten wird durch Refeeding positiv beeinflusst (HRV-Abnahme, Herzfrequenzanstieg); umgekehrt verh{\"a}lt es sich durch Kalorienrestriktion bei Adipositas (HRV-Zugewinn, Herzfrequenzabnahme). Der HF/LF (high frequency/low-frequency)-Quotient, als m{\"o}glicher Repr{\"a}sentant der autonomen Balance, bleibt jedoch unver{\"a}ndert. Bei kalorischer Unter- oder {\"U}berversorgung wird die intrinsische Herzfrequenz unabh{\"a}ngig vom Sympathikus-Parasympathikus-Gleichgewicht angepasst. VLF (very low frequency) kann wahrscheinlich als metabolischer Parameter angesehen werden und verh{\"a}lt sich umgekehrt proportional zur Thermogenese. Die metabolisch bedingten Ver{\"a}nderungen der autonomen Regulation werden durch Optimierung der Kalorienzufuhr unabh{\"a}ngig vom aktuellen BMI aufgehoben und normalisiert. Diese Anpassungsmechanismen werden offensichtlich auch von psychischen Ver{\"a}nderungen begleitet, die eine Verhaltens{\"a}nderung der Kinder und Jugendliche bedingen. Im Rahmen der Essst{\"o}rungen gilt diese Beobachtung als besonderes Therapiehindernis. O-3-FS und Betablocker haben m{\"o}glicherweise einen zus{\"a}tzlichen positiven Effekt auf die HRV. Die Orientierung am BMI als Messparameter f{\"u}r Interventionserfolg ist unzul{\"a}nglich. Effekte einer hypo- bzw. hyperkalorischen Ern{\"a}hrung auf die HRV bzw. intrinsische Herzrate lassen sich einfach erfassen und sind im Langzeit-Elektrokardiogramm (LZ-EKG) zug{\"a}ngig. Therapieeffekte sind anhand der HRV-Analyse noch vor {\"A}nderung des BMI sichtbar. Die im LZ-EKG einfach praktikable HRV-Messung dient als objektive und aktuelle Diagnostik f{\"u}r die Therapiebewertung bei Essst{\"o}rungen. Angesichts der Kenntnis um die Pr{\"a}senz einer autonomen Regulationsst{\"o}rung im Vorfeld vieler kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen, verspricht die HRV-Analyse zuk{\"u}nftig pr{\"a}ventiven Nutzen.},
  subject      = {Herzfrequenzvariabilit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kloer2013,
  author    = {Kl{\"o}r, Miriam},
  title     = {Macht das Subklinische Cushing-Syndrom krank? Untersuchung zur kardio-metabolischen Morbidit{\"a}t anhand des Patientenkollektivs des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-104304},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Durch zunehmenden, breiteren Einsatz bildgebender Verfahren werden immer h{\"a}ufiger Nebennierenraumforderungen zuf{\"a}llig entdeckt, sog. Inzidentalome. Ist f{\"u}r Tumorentit{\"a}ten wie dem Conn-Adenom, adrenocorticalen Carcinom, Ph{\"a}ochromozytom oder manifesten Cushing-Syndrom der Krankheitswert belegt, ist dies bei den anderen Nebennierenadenomen unklarer. Diese Adenome sind in der Regel hormoninaktiv; eine Subgruppe jedoch weist ein sog. Subklinisches Cushing-Syndrom auf, beim welchem autonom Cortisol sezerniert wird, aber keine klinische Stigmata eines manifesten Cushing-Syndroms festzustellen sind. Zahlreiche Definitionen f{\"u}r dieses Syndrom sind beschrieben. Allerdings besteht keine Einigkeit {\"u}ber eine allgemeing{\"u}ltige Definition oder zur Frage, ob das Subklinische Cushing-Syndrom {\"u}berhaupt einen Krankheitswert (zum Beispiel im metabolischen Bereich) besitzt. Genau diesen beiden Punkten widmet sich die vorliegende Arbeit, die sog. WISO Studie (W{\"u}rzburg Incidentaloma Study on clinical Outcome). Hierbei wurden unterschiedliche aus der Literatur stammenden Definitionen des Subklinische Cushing-Syndroms auf ein großes Nebenniereninzidentalom-Patientenkollektiv angewendet. Das Patientenkollektiv bildeten Personen, bei denen zwischen 1999-2008 in der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg ein Nebennieren-Inzidentalom aufgefallen war bzw. die zur weiteren Abkl{\"a}rung einer ausw{\"a}rts zuf{\"a}llig gefundenen Nebennieren-Raumforderung in der Uniklinik waren. Insgesamt umfasst die Studie ein Kollektiv von 288 Patienten. Um die erhobenen Daten in Bezug auf das kardiovaskul{\"a}re Risiko quantifizierbar und vergleichbar zu machen, wurde ein eigener Score erarbeitet, der sich am Framingham-Score orientierte. Dieser wurde zum sog. „WISO-Framingham-Score" modifiziert. Im Endeffekt konnte so f{\"u}r jeden Patienten eine individuelle Erkrankungslast berechnet und diese untereinander verglichen werden. Mit keiner der angewandten 13 Definitionen ließ sich zuverl{\"a}ssig eine Patientengruppe herausfiltern, die kardio-metabolisch gesehen signifikant "kr{\"a}nker" war als das Vergleichskollektiv. Desweiteren ließen sich die zum Teil sehr positiven Ergebnisse einiger Forschungsgruppen in Bezug auf einzelne kardio-metabolische Erkrankungsparameter nicht reproduzieren. Lediglich die Patienten mit einem pathologischen Speichelcortisol-Tagesprofil (n=4) zeigten einen ann{\"a}hernd signifikanten Unterschied in ihrer kardio-metabolischen Gesamtmorbidit{\"a}t (p = 0,05), wobei hier die "Positivgruppe" zu klein war, um verl{\"a}ssliche Aussagen zu treffen. Auch wenn wir nicht abschließend belegen k{\"o}nnen, dass das Subklinische Cushing-Syndrom keinen Krankheitswert besitzt, so legen unsere Ergebnisse diese Vermutung doch nahe.},
  subject      = {Nebenniere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Koerbl2015,
  author    = {K{\"o}rbl, Daniela},
  title     = {Thalidomid als Therapieoption beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-119661},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Thalidomid als Therapieoption beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom: Eine retrospektive Studie Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist ein seltener Tumor mit einer schlechten Prognose. Im fortgeschrittenen Stadium gelten Mitotane und zytotoxische Chemotherapien als Standardtherapie, mit denen allerdings nur kurzzeitig eine Tumorkontrolle erreicht werden kann. Daher machte Thalidomid Hoffnung auf eine m{\"o}gliche ´Rettungs´-Therapie. Im Rahmen dieser retrospektiven Studie sollte der Nutzen und die Tolerabilit{\"a}t von Thalidomid beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom untersucht werden. Insgesamt konnten 15 Patienten aus dem deutschen Nebennnierenkarzinomregister herausgefiltert werden, die den Einschlusskriterien entsprachen und Thalidomid als off-label erhalten haben. Als Endpunkt wurden das progressionsfreie {\"U}berleben, ausgewertet geblinded gem{\"a}ß RECIST 1.1., und das Gesamt{\"u}berleben festgelegt. Alle 15 Patienten (7 M{\"a}nner; medianes Alter 48,9 (Range 34,4 - 69,0) Jahre) waren bereits mit bis zu sechs systemischen Therapien vorbehandelt. Thalidomid wurde in einer Dosierung gem{\"a}ß Vertr{\"a}glichkeit verabreicht (mediane Startdosis 100 mg/d) und das Restaging erfolgte alle 12 Wochen, das Erste im Median nach 10,9 Wochen. Das progressionfreie {\"U}berleben lag im Median bei 11,1 Wochen (Range 4,4 - 34,4 Wochen), das Gesamt{\"u}berleben lag im Median bei 34,4 Wochen (Range 5,1 - 111,1 Wochen). W{\"a}hrend der erste Patient, der eine Krankheitsstabilisierung erfahren hat, die Behandlung aufgrund von Epistaxis und Diarrhoe Grad I nach 22,3 Wochen abbrach, zeigte der zweite Patient nach 34,4 Wochen weiterhin eine Krankheitsstabilisierung, obwohl er unter den vorangegangenen vier zytotoxischen Therapien progredient war. Unter Thalidomid wurden nur geringgradige bis m{\"a}ßige Nebenwirkungen beobachtet (haupts{\"a}chlich Fatigue und gastrointestinale Nebenwirkungen). Schlussfolgerung: Thalidomid ist ein gut vertr{\"a}gliches Medikament, das nur bei einer Minderheit zahlreich vortherapierter Patienten zu einer Krankheitsstabilisierung f{\"u}hrte.},
  subject      = {Thalidomid},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schuster2020,
  author    = {Schuster, Daniel},
  title     = {Analyse der B-Zell-Entwicklung und -Differenzierung bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie},
  doi       = {10.25972/OPUS-21585},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-215854},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine erworbene Autoimmunerkrankung, bei der sich Autoantik{\"o}rper gegen Thrombozyten bilden. Dadurch werden diese, unter anderem in der Milz, vermehrt abgebaut und es treten Blutungskomplikationen auf. Der fehlgeleiteten Immunabwehr wird versucht mit medikament{\"o}sen Therapien wie z. B. mit Glucocorticoiden und Rituximab bis hin zur Splenektomie entgegenzuwirken. Im Rahmen dieser Arbeit untersuchte ich durchflusszytometrisch die Verteilung der B-Zell-Subpopulationen bei Patienten mit chronischer, prim{\"a}rer ITP und Gesunden hinsichtlich einer m{\"o}glichen St{\"o}rung in der B-Zell-Entwicklung und -Differenzierung. Dabei wurden 7 Knochenmark-, 28 Blut- und 12 Milzproben von ITP-Patienten sowie 5 Knochenmark- und 10 Milzproben von Gesunden aufbereitet. Anschließend wurden die B-Zell-Subpopulationen mittels immunph{\"a}notypischer Marker gef{\"a}rbt um die Proben danach durchflusszytometrisch zu vermessen und zu charakterisieren. Zus{\"a}tzlich erfolgte der Vergleich zu laboreigenen, bereits etablierten Referenzwerten von 220 Blutproben von Gesunden. Bei den Knochenmarkproben konnten keine signifikanten Unterschiede in der Verteilung von Vorl{\"a}ufer-B-Zellen zwischen den ITP-Patienten und den Gesunden beobachtet werden, d. h. die fr{\"u}he B-Zell-Entwicklung im Knochenmark erscheint bei der ITP auf zellul{\"a}rer Ebene nicht beeintr{\"a}chtigt. Die Analyse der Blutproben zeigte, dass auch keine signifikanten Unterschiede in der Verteilung von naiven B-Zellen zwischen den ITP-Patienten und den Gesunden vorzufinden sind. Dies bekr{\"a}ftigt, dass bei der ITP auf zellul{\"a}rer Ebene keine Abweichungen in der fr{\"u}hen pre-immunen B-Zell-Entwicklung vorzuliegen scheinen und eine intakte B-Zell-Reifung bis hin zur naiven B-Zelle stattfindet. Es zeigte sich jedoch bei den ITP-Patienten ein erh{\"o}hter Anteil an anergen B-Zellen und atypischen Ged{\"a}chtnis-B-Zellen, von denen allgemein angenommen wird, dass sie aus einer chronischen bzw. dysregulierten antigen-abh{\"a}ngigen B-Zell-Aktivierung entstammen. Aus der Untersuchung der Milzproben zeigte sich zudem, dass bei den ITP-Patienten der Anteil der antik{\"o}rperproduzierenden Plasmablasten im Vergleich zu den Gesunden erh{\"o}ht ist. Folglich lassen sich bei der ITP auf zellul{\"a}rer Ebene vor allem Abweichungen in der sp{\"a}ten Phase der B-Zell-Differenzierung nachweisen. Es kann somit angenommen werden, dass St{\"o}rungen der B-Zell-Entwicklung, wie sie auf zellul{\"a}rer Ebene bei verschiedenen mit sekund{\"a}rer ITP einhergehenden Erkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, variables Immundefektsyndrom) beschrieben wurden, bei der prim{\"a}ren ITP nicht f{\"u}r die Produktion von antithrombozyt{\"a}ren Antik{\"o}rpern notwendig sind. Eine weitere detaillierte Aufarbeitung, auf welcher Ebene der B-Zell-Differenzierung der Toleranzverlust gegen{\"u}ber thrombozyt{\"a}ren Antigenen auftritt, ist entscheidend f{\"u}r die zuk{\"u}nftige Entwicklung spezifischer, zellgerichteter Therapien.},
  subject      = {Essenzielle Thrombozytopenie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dexneit2014,
  author    = {Dexneit, Thomas},
  title     = {Regulatorische T-Zellen und Glukokortikoide - bei Gesunden und bei Nebennierenkarzinompatienten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-116522},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Das Nebennierenkarzinom ist eine seltene Erkrankung mit einer limitierten Prognose. Bei zahlreichen Tumorentit{\"a}ten wurde gezeigt, dass das Immunsystem entscheidenden Einfluss auf den Erkrankungsverlauf und die Prognose hat. Aufgrund der geringen Pr{\"a}valenz gab es entsprechende Studien beim Nebennierenkarzinom bisher nicht. Dabei lag die Vermutung nahe, dass die Interaktion Tumor - Immunsystem beim Nebennierenkarzinom besonders ausgepr{\"a}gt ist, da dieses h{\"a}ufig Glukokortikoide sezerniert, die bekanntermaßen stark die unterschiedlichen Immunzellen beeinflussen. Im ersten Teil der Arbeit zeigte sich, dass Patienten mit Nebennierenkarzinom (n=163) im Vergleich zu gesunden Probanden (n=19) eine signifikant erh{\"o}hte Frequenz regulatorischer T-Zellen im peripheren Blut aufweisen (9,25\% vs. 4,4\%). Das Ausmaß des Glukokortikoid-Exzesses dagegen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Anzahl dieser Immunzellen. Bezogen auf die Prognose war eine gr{\"o}ßere Anzahl regulatorischer T-Zellen im Blut mit einer schlechteren Prognose beim Nebennierenkarzinom assoziiert (HR f{\"u}r Tod: 1,8854 (95\% CI 1,088-3,158), p=0,023). Bei der Analyse des Tumorimmuninfiltrats (n=58) zeigte sich, dass Nebennierenkarzinome, ihre Rezidive und Metastasen durch CD8 positive zytotoxische T-Zellen, CD4 positive T-Helfer-Zellen, FoxP3 positive regulatorische T-Zellen und CD209 positive dendritische Zellen infiltriert werden. Insgesamt ist die Anzahl der Immunzellen im Tumor allerdings als relativ gering anzusehen. In der Korrelation des Immuninfiltrats mit dem Gesamt- und Rezidiv-freien {\"U}berleben zeigten sich keine signifikanten Ergebnisse. Es zeigte sich lediglich bei den T-Helferzellen ein leichter Trend zu einem l{\"a}ngeren {\"U}berleben, je gr{\"o}ßer das Immuninfiltrat war (HR f{\"u}r Tod 0,63 (95\% CI: 0,305-1,291), p=0,205). Im zweiten Teil der Arbeit wurde speziell die Rolle von Glukokortikoiden in vivo auf regulatorische T-Zellen untersucht. Hierbei zeigte sich in einem Mausmodell, entgegen der Hypothese, dass Glukokortikoide Treg induzieren, dass die Behandlung gesunder M{\"a}use mit Dexamethason zu einem dosisabh{\"a}ngigen Abfall der absoluten Zahl der regulatorischen T-Zellen f{\"u}hrte (z. B. im Blut nach 3 Tagen: 1,3x104 in der 0,8 mg/kg Kohorte vs. 0,07x104 in der 100 mg/kg Kohorte), und sich dies auch bei der relativen Zahl der FOXP3-positiven T-Zellen best{\"a}tigte. {\"A}hnlich fielen dann auch die Ergebnisse bei immunkompetenten Menschen aus. Hierbei kam es durch die 14-t{\"a}gige Steroidgabe zwar zu einer milden T-Zell-Lymphozytose, allerdings war keine relevante Ver{\"a}nderung der Anzahl der zirkulierenden regulatorischen T-Zellen zu erkennen; insbesondere kein Anstieg der Selben (z. B. Anteil der FOXP3-positiven T-Zellen 4,0\% vs. 3,4\%; p<0.05). Damit widerlegen diese in vivo Daten die weitl{\"a}ufige Vermutung, dass eine kurzfristige Glukokortikoid-Gabe zu einer Induktion von regulatorischen T-Zellen f{\"u}hrt. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass - wie bei anderen Tumoren auch - regulatorische T-Zellen bei Patienten mit Nebennierenkarzinom geh{\"a}uft vorkommen. Allerdings spielt hierbei der Glukokortikoid-Exzess der Tumore scheinbar keine wesentliche Rolle. Diese fehlende Interaktion zwischen den Steroiden und dieser Immunzell-Subpopulation best{\"a}tigt sich dann auch bei den in vivo Arbeiten an gesunden M{\"a}usen und Menschen. Aus diesem Grund ist der Einfluss von Glukokortikoiden auf regulatorische T-Zellen zumindest teilweise neu zu bewerten.},
  subject      = {Regulatorischer T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gruber2014,
  author    = {Gruber, Isabella},
  title     = {Langzeiteffektivit{\"a}t der pr{\"a}operativen Patientenselektion in der Behandlung der Adipositas mit Laparoscopic adjustable gastric banding. Ergebnisse einer retrospektiven Studie an 166 Patienten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-110960},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Einleitung: Eine pr{\"a}operative Selektion adip{\"o}ser Patienten anhand objektiver Kriterien soll entscheidend sein f{\"u}r den Gewichtsverlauf nach Implantation eines Magenbandes (Laparoscopic adjustable gastric banding, LAGB). Es ist unbekannt, ob die pr{\"a}operative Selektion Auswirkungen auf das Langzeitergebnis des LAGB hat. Material und Methoden: Die vorliegende Studie suchte nach objektiven Variablen mit signifikanter Vorhersagekraft f{\"u}r das Langzeitergebnis des LAGB. Hierf{\"u}r wurde der Gewichtsverlauf nach LAGB in einem j{\"a}hrlichen Intervall analysiert. 166 Patienten (91,2 \%) nahmen an der retrospektiven Studie teil (Lost to Follow-up 8,8 \%). Das mediane Follow-up des gesamten Patientenguts betrug 83,1 Monate (Range 0,1 - 177,3 Monate) und endete am Tag des abschließenden Interviews mit den Studienteilnehmern, jedoch sp{\"a}testens bei ersatzloser Explantation des Magenbandes (Studienende). Eine Per-Protokoll-Analyse untersuchte den Gewichtsverlauf von Patienten ohne ersatzlose Explantation des Magenbandes (N = 111). Der prozentuale Verlust an {\"U}bergewicht (Excess Weight Loss, EWL \%) am Studienende entschied {\"u}ber das Langzeitergebnis (Success: EWL ≥ 50,0 \% mit LAGB, No Success: EWL < 50,0 \% mit LAGB oder ersatzlose Explantation des LAGB; Failure: EWL < 20,0 \% mit LAGB oder ersatzlose Explantation des LAGB, No Failure: EWL ≥ 20,0 \% mit LAGB). Zur Absch{\"a}tzung von pr{\"a}diktiven Faktoren hinsichtlich der abh{\"a}ngigen Variablen Success und No Success sowie Failure und No Failure wurde eine bin{\"a}r logistische Regressionsanalyse durchgef{\"u}hrt. Folgende pr{\"a}operative Kovariaten wurden auf ihren pr{\"a}diktiven Langzeiteffekt analysiert: Alter, Body-Mass-Index, {\"U}bergewicht (Excess Weight), Geschlecht, Adipositas assoziierte Komorbidit{\"a}ten (Diabetes Mellitus Typ II, arterieller Hypertonus, Schlafapnoe, Gelenkbeschwerden, Belastungsdyspnoe), Bandart (Swedish adjustable gastric banding, Lap Band), Operationstechnik (Pars flaccida, retrogastrisch). Ergebnisse: In der vorliegenden Studie war der EWL (\%) im Langzeitverlauf moderat. Der h{\"o}chste mediane EWL (\%) des gesamten Patientenguts wurde im 2. postoperativen Jahr erreicht und betrug 43,2 \% (Range -34,1 - 178,8 \%) (N = 155). Mit zunehmendem Follow-up sank der EWL (\%). Im 5.-, 10.- und 14. postoperativen Jahr betrugen der mediane EWL 39,7 \% (Range -39,7 - 162,0 \%) (N = 126), 31,0 \% (Range -37,6 - 139,7 \%) (N = 65) und 31,9 \% (Range -34,0 - 108,6 \%) (N = 27). Am Studienende wurde am h{\"a}ufigsten ein EWL-Level von 30 - 40 \% (12 \%, N = 20) erreicht. Pr{\"u}fkonforme Patienten erreichten am Studienende einen medianen EWL von 33,2 \% (Range -81,4 - 116,7 \%) (N = 111). Wie bereits in der Literatur berichtet nahmen mit zunehmendem Follow-up die Anteile an Success und No Failure ab. Im 2. postoperativen Jahr betrugen die Success- und No Success-Raten 38,0 \% und 62,0 \% (Failure: 24,7 \%, No-Failure: 75,3 \%). Bis zum 10. postoperativen Jahr reduzierte sich der Success-Anteil auf 17,2 \% und der No Success-Anteil stieg auf 82,8 \% (Failure: 60,9 \%, No Failure: 39,1 \%). Am Studienende erf{\"u}llten 18,7 \% (N = 31) der Patienten das Kriterium Success und 81,3 \% (N = 135) das Kriterium No Success (Failure: 52,4 \%, N = 87; No Failure: 47,6 \%, N = 79). Die postoperative Komplikationsrate war hoch, jedoch vergleichbar mit aktuellen Langzeitstudien: 47,6 \% (N = 79) der Patienten entwickelten postoperativ eine oder mehrere Band-assoziierte Komplikationen. Slippage (20,5 \%, N = 34), Pouchdilatation (20,5 \%, N = 34) und Portdislokation/Portdiskonnektion (12,7 \%, N = 21) traten am h{\"a}ufigsten auf. 33,1 \% (N = 55) der Magenb{\"a}nder wurden ersatzlos entfernt nach einer medianen Zeit von 40,7 Monaten (Range 0,1 - 163,6 Monate). Diese Studie belegte die positiven Langzeiteffekte des LAGB auf Adipositas-assoziierte Komorbidit{\"a}ten: 79,4 \% (N = 54) der pr{\"a}operativ hypertonen Patienten und 72,0 \% (N = 18) der Patienten mit initialem Diabetes Mellitus Typ II erreichten am Studienende eine Remission und Heilung (Reduktion und Absetzen der Antihypertensiva bzw. Antidiabetika) ihrer Komorbidit{\"a}t. In der Regressionsanalyse fanden sich keine objektiv fassbaren Parameter, die pr{\"a}operativ ein erfolgreiches Langzeitergebnis nach Implantation eines Magenbandes vorhersagen konnten. Die wichtige pr{\"a}operative Selektion der Patienten wird dadurch erschwert und basiert somit weiterhin auf eher subjektiven Parametern wie Eindruck der Patienten-Compliance, des patientenseitigen Verstehens der Prozedur sowie Patientenwunsch. LAGB ist heute kein bariatrischer Eingriff der ersten Wahl. Jedoch gibt es Patienten, die aufgrund der potentiellen Reversibilit{\"a}t und geringen Mortalit{\"a}t ein LAGB bevorzugen. Wird heute ein LAGB durchgef{\"u}hrt, erscheint auf Basis der klinischen Erfahrung eine engmaschige Anbindung der Patienten in der postoperativen Nachsorge notwendig, um ein optimales Ergebnis zu erreichen. Bei Versagen des Verfahrens (nicht zufriedenstellender Gewichtsverlauf und/oder Auftreten von Band-assoziierten Komplikationen) sind die Entfernung des Magenbandes und die Umwandlung in ein alternatives adipositaschirurgisches Verfahren zumindest zu diskutieren.},
  subject      = {Gastric-banding},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Thies2015,
  author    = {Thies, Elena-Daphne Doroth{\´e}e},
  title     = {Die Prognose des differenzierten Schilddr{\"u}senkarzinoms in Abh{\"a}ngigkeit von der zum Erreichen eines erkrankungsfreien Zustands ben{\"o}tigten Zahl der I-131-Therapien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-110981},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Ziel: Absch{\"a}tzung der Risiken des Rezidivs des differenzierten Schilddr{\"u}senkarzinoms, der Karzinom-bedingten Mortalit{\"a}t und der Karzinom-bedingten Reduktion der Lebenserwartung in Abh{\"a}ngigkeit von der Anzahl der zum Erreichen eines krankheitsfreien Zustands ben{\"o}tigten I-131-Therapien (Radioiodtherapien) und der f{\"u}r die Krankheitsfreiheit ben{\"o}tigten kumulativen Aktivit{\"a}t. Methoden: Analyse anhand von in der W{\"u}rzburger Schilddr{\"u}senkarzinom-Datenbank erfassten Verlaufsdaten unter Ber{\"u}cksichtigung eigener zus{\"a}tzlicher Erhebungen zum follow-up.von 896 Patienten, die nach einer oder mehreren Radioiodtherapien im Therapieverlauf Erkrankungsfreiheit erreichten (negative TSH-stimulierte Thyreoglobulin-Messung in Kombination mit einer negativen I-131-Ganzk{\"o}rperszintigraphie). Ergebnisse: Die erfassbare Nachsorgedauer betrug in Median 9.0 Jahre (Spannbreite 0.1-31.8 Jahre). Rezidiv-Raten nach 5 und 10 Jahren und am Ende der Nachsorge betrugen 1,0±0,3\%, 4,0±0,7\% und 6,2±1,1\%. Die Schilddr{\"u}senkarzinom-bedingte Sterberate betrug jeweils 0,1±0,1\%, 0,5±0,3\% und 3,4±1,1\%. Mit einer zunehmenden Anzahl von ben{\"o}tigten Radioiodtherapien nahm die Rezidivrate zu (p=0.001). Die Schilddr{\"u}senkarzinom-bedingte Sterblichkeitsrate ist ab 4 ben{\"o}tigten Radioiodtherapien erh{\"o}ht. Bei Patienten, die nach einer Radioiodtherapie krankheitsfrei waren, finden sich zwischen Niedrig- und Hochrisikopatienten keine Unterschiede bez{\"u}glich Rezidiv- und Sterblichkeitsrate. Bei Patienten, die zwei Radioiodtherapien ben{\"o}tigten, waren Rezidiv- und Sterblichkeitsrate der Hochrisikopatienten erh{\"o}ht. Bez{\"u}glich der kumulativ ben{\"o}tigten Aktivit{\"a}t zeigten sich nur bei Patienten, die eine kumulative Aktivit{\"a}t von {\"u}ber 22,2 GBq ben{\"o}tigten, erh{\"o}hte Rezidiv- und Sterberaten. Im vorliegenden Studienkollektiv mit einer inh{\"a}rent guten Prognose zeigte sich eine uneingeschr{\"a}nkte Lebenserwartung unabh{\"a}ngig von der ben{\"o}tigen Anzahl der Radioiodtherapien oder der ben{\"o}tigten kumulativen Aktivit{\"a}t. Fazit: Falls mehr als eine Radioiodtherapie oder eine hohe kumulative I-131 Aktivit{\"a}t ben{\"o}tigt wird, um einen krankheitsfreien Zustand zu erreichen, muss mit einer Rezidiv- und Schilddr{\"u}senkarzinom-bedingten Sterblichkeits-Rate gerechnet werden, vor allem bei Hochrisikopatienten.},
  subject      = {Differentiated thyroid carcinoma},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Slotta2019,
  author    = {Slotta, Anja Maria},
  title     = {The Role of Protein Kinase D 1 in the regulation of murine adipose tissue function under physiological and pathophysiological conditions},
  doi       = {10.25972/OPUS-17911},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-179112},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Adipocytes are specialized cells found in vertebrates to ensure survival in terms of adaption to food deficit and abundance. However, their dysfunction accounts for the pathophysiology of metabolic diseases such as T2DM. Preliminary data generated by Mona L{\"o}ffler suggested that PKD1 is involved in adipocyte function. Here, I show that PKD1 expression and activity is linked to lipid metabolism of murine adipocytes. PKD1 gene expression and activity was reduced in murine white adipose tissue upon fasting, a physiological condition which induces lipolysis. Isoproterenol-stimulated lipolysis in adipose tissue and 3T3-L1 adipocytes reduced PKD1 gene expression. Silencing ATGL in adipocytes inhibited isoproterenol-stimulated lipolysis, however, the β-adrenergic stimulation of ATGL-silenced adipocytes lowered PKD1 expression levels as well. Adipose tissue of obese mice exhibited high PKD1 RNA levels but paradoxically lower protein levels of phosphorylated PKD1-Ser916. However, HFD generated a second PKD1 protein product of low molecular weight in mouse adipose tissue. Furthermore, constitutively active PKD1 predominantly displayed nuclear localization in 3T3-L1 adipocytes containing many fat vacuoles. However, adipocytes overexpressing non-functional PKD1 contained fewer lipid droplets and PKD1-KD was distributed in cytoplasm. Most importantly, deficiency of PKD1 in mouse adipose tissue caused expression of genes involved in adaptive thermogenesis such as UCP-1 and thus generated brown-like phenotype adipocytes. Thus, PKD1 is implicated in adipose tissue function and presents an interesting target for therapeutic approaches in the prevention of obesity and associated diseases.},
  subject      = {adipocyte},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Rehm2022,
  author    = {Rehm, Alexandra},
  title     = {Etablierung von USP8 und USP48 Mutationen in Zelllinien f{\"u}r Cushing-Syndrom Analysen mittels CRISPR/Cas9},
  doi       = {10.25972/OPUS-23450},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-234503},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Morbus Cushing ist die h{\"a}ufigste Ursache f{\"u}r endogenes Cushing-Syndrom und f{\"u}hrt auf Grund eines kortikotropen Hypophysenadenoms zu einem Glucocorticoid {\"U}berschuss und wiederum zu einer hohen Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t. Die Ursache hierf{\"u}r sind unter anderem somatische Mutationen in den Deubiquitinasen USP8 und USP48. Das Ziel dieser Arbeit war es mittels der CRISPR/Cas9-Methode, die Mutationen USP8 und USP48 in Zelllinien zu etablieren und diese f{\"u}r Cushing-Syndrom Analysen zu verwenden. Hierf{\"u}r wurden in dieser Arbeit gRNAs f{\"u}r USP8 und USP48 designt, welche anschließend in die humane embryonale Zelllinie HEK293AD Zellen transfiziert wurden. Diese Zellen wurden zu monoklonalen Zellen vereinzelt. Ziel war einen Knock-out von USP8 bzw. USP48 zu generieren. Es konnte ein erfolgreicher Zellklon generiert werden mit einem Knock-out von USP48. Ebenfalls konnte ein Genomediting von USP8 in Exon 20 durchgef{\"u}hrt werden. Zusammenfassend konnte die CRISPR/Cas9 Methode f{\"u}r ein M. Cushing-Zellmodells etabliert und eine gute Ausgangsbasis f{\"u}r weitere Experimente (z.B. ein gezielter Knock-in von USP8- und USP48- Mutationen) generiert werden.},
  subject      = {Cushing-Syndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Henning2020,
  author    = {Henning, Judith Esther Kristin},
  title     = {Wirkung einer Gemcitabin-basierten Chemotherapie beim Nebennierenrindenkarzinom und Untersuchung m{\"o}glicher pr{\"a}diktiver und prognostischer Marker},
  doi       = {10.25972/OPUS-21526},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-215265},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Das Nebennierenrindenkarzinom (Adrenocortical Cancer, ACC) ist eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose vor allem in fortgeschrittenen Tumorstadien. Diese Studie untersucht ein großes Kollektiv (n=114) an Patienten mit fortgeschrittenem ACC, die mit einer Gemcitabin (Gem)-basierten Therapie behandelt wurden. Hier zeigte sich eine moderate Wirksamkeit mit einem „clinical benefit" (definiert als ein progressionsfreies {\"U}berleben von vier oder mehr Monaten) bei 18\% der Patienten und einer guten Vertr{\"a}glichkeit (schwerwiegende unerw{\"u}nschte Ereignisse bei 11\% der Patienten). Als m{\"o}gliche pr{\"a}diktiver Marker f{\"u}r die Gem-Wirksamkeit und prognostische Marker f{\"u}r das Gesamt-{\"U}berleben wurden die große Untereinheit M1 der Ribonukleotidreduktase (RRM1) und der Transmembrantransporter human Equilibrative Nucleosie Transporter 1 (hENT1) untersucht. Keiner der Marker hatte einen pr{\"a}diktiven Vorhersagewert auf das Ansprechen auf die Gem-basierte Therapie oder das progressionsfreie {\"U}berleben nach Beginn der Gem-basierten Therapie. F{\"u}r die Untersuchung des prognostischen Werts wurden weitere Gewebe untersucht (hENT1 und RRM1 mRNA: 30 ACC, 20 adrenokortikale Adenome (ACA) and 21 normale Nebennieren (nNN), Gewebe f{\"u}r hENT1-Proteinuntersuchung: 303 ACC von 262 Pateinten, 51 ACA, 18 nNN, f{\"u}r RRM1-Proteinuntersuchung: 279 ACC von 238 Patienten, 45 ACA, 12nNN). Es fand sich signifikant weniger hENT1-mRNA und h{\"a}ufiger eine negative hENT1-Protein-Membranf{\"a}rbung (hENT1m) in ACCs als in ACAs und nNN und tendenziell h{\"a}ufiger negatives hENT1m in Metastasen im Vergleich zu Prim{\"a}rtumoren und Rezidiven. Patienten mit negativem hENT1m hatten ein k{\"u}rzeres krankheitsspezifisches {\"U}berleben und progressionsfreies {\"U}berleben unabh{\"a}ngig von der Therapie als Patienten mit positivem hENT1m. Die RRM1-Expression korrelierte nicht mit den {\"U}berlebenszeiten unabh{\"a}ngig von der Therapie. Zusammenfassend zeigt eine Gem-basierte Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ACC eine moderate Wirksamkeit und einer guten Vertr{\"a}glichkeit. Weder hENT1 noch RRM1 eignen sich als pr{\"a}diktive Markert f{\"u}r die Wirksamkeit einer Gem-basierten Therapie. hENT1 k{\"o}nnte ein m{\"o}glicher prognostischer Marker f{\"u}r das ACC sein.},
  subject      = {Nebennierenrindenkarzinom},
  language  = {de}
}