@phdthesis{Eckner2020,
  author    = {Eckner, Georg Ludwig},
  title     = {Der Einfluss vaskul{\"a}r-adventitieller Makrophagen auf Gef{\"a}ßwand-residente Stammzellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-20608},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-206080},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {In dieser Dissertation wurden murine Aorta-Explantate im experimentellen Ansatz des "Aortic Ring Assay" {\"u}ber elf Tage kultiviert, erstmalig die Differenzierung zu F4/80(+)-Makrophagen gezeigt und eine nahezu vollst{\"a}ndige Depletion dieser Zellen durch Clodronat-Liposomen bewirkt. Diese Adventitia-generierten Makrophagen wurden als die Hauptquelle des lokal gebildeten VEGF nachgewiesen. Die daraus resultierende Depletion des parakrin wirkenden VEGF resultierte in einer teilweisen Konservierung der CD34(+) „Vaskulogenen Zone" der aortalen Adventitia. Zu der Best{\"a}tigung dieser Ergebnisse wurde experimentell {\"u}ber den VEGF-Rezeptor-Blocker E7080 in das VEGF-VEGFR-2 System eingegriffen. Die Versuchsans{\"a}tze mit diesem Rezeptorblocker resultierten in einem {\"a}hnlichen Ergebnis wie die Versuche unter Makrophagen-Depletion.},
  subject      = {Gef{\"a}ßwand},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rossow2019,
  author    = {Rossow, Leonie},
  title     = {Einfluss der Lysyloxidase-katalysierten Matrix-Quervernetzung auf Tumorwachstum, -metabolismus und -malignit{\"a}t},
  doi       = {10.25972/OPUS-18034},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-180346},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die EZM bildet ein Netzwerk quervernetzter Proteine, welches alle Zellen im Tumor umgibt. Sie {\"u}bt direkte Effekte auf die Medikamenteneinbringung und -verteilung aus und somit auch auf die therapeutische Effizienz von Chemotherapeutika. Die LOX(L)-Proteinfamilie katalysiert die oxidative Desaminierung von Lysinresten in Elastin und Kollagenfasern und erm{\"o}glicht dadurch eine intra- und intermolekulare Quervernetzung. Diese wird f{\"u}r die Reifung und Stabilisierung der Kollagene in der EZM ben{\"o}tigt. Eine erh{\"o}hte LOX(L)-Expression steigert durch eine verst{\"a}rkte EZM-Quervernetzung die Gewebesteifheit im Tumor und bildet so eine physikalische Diffusionsbarriere. Durch diese Barriere wird die Versorgung mit Sauerstoff und N{\"a}hrstoffen reduziert. Die resultierende Hypoxie im Tumor kann eine fehlgeleitete Angiogenese triggern und zu einer Aktivierung maligner Signalkaskaden f{\"u}hren. In dieser Arbeit wurden durch eine LOX(L)-Inhibierung mittels βAPN einerseits und eine ektopische LOX-/LOXL2-{\"U}berexpression andererseits Auswirkungen solcher Eingriffe auf verschiedene Indikatoren wie Zellproliferation und apoptose, Versorgung mit Sauerstoff und N{\"a}hrstoffen, Angiogenese, Hypoxie, Makrophageninfiltration und die Expression verschiedener Wachstumsfaktoren analysiert. Die Versuche wurden an f{\"u}nf verschiedenen Tumoren (4T1-, E0771- und EMT6-Brustkarzinome, LLC-Lungenkarzinome und MT6-Fibrosarkome) durchgef{\"u}hrt. Die Ergebnisse dieser Arbeit demonstrieren eine direkte Verbindung zwischen der EZM und einer Therapieresistenz. Nach βAPN-Behandlung konnte eine verbesserte Versorgung mit Sauerstoff und N{\"a}hrstoffen beobachtet werden, welches in einer Verringerung maligner Signalkaskaden und folglich auch in einer verbesserten Vaskularisierung resultierte. Als Konsequenz wurde die therapeutische Effizienz von Chemotherapeutika verbessert. Im Gegensatz dazu f{\"u}hrte eine LOX-/LOXL2-{\"U}berexpression zu einer erh{\"o}hten Therapieresistenz. Die vorliegende Studie zeigt, dass die Modifizierung der EZM durch eine Hemmung von LOX(L) das Potenzial birgt, das Ansprechen von Chemotherapeutika in der Behandlung von Krebserkrankungen zu verbessern.},
  subject      = {Lysyl-Oxidase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kleefeldt2020,
  author    = {Kleefeldt, Florian},
  title     = {Einfluss von CEACAM1 auf die endotheliale Funktion},
  doi       = {10.25972/OPUS-20172},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-201726},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Dem Endothel, welches die luminale Oberfl{\"a}che aller Blutgef{\"a}ße auskleidet, kommt eine wichtige Barrierefunktion zwischen Blut und Gewebe zu. Nur durch eine bedarfsgerechte Justierung dieser Barriere, die den Durchtritt von Molek{\"u}len und Zellen reguliert, kann die Gewebehom{\"o}ostase aufrechterhalten werden. Dabei ist das Endothel nicht nur passive Barriere, sondern auch an dieser dynamischen Regulation aktiv beteiligt. St{\"o}rungen oder Fehlregulationen dieser Prozesse f{\"u}hren zu Pathologien, z.B. Arteriosklerose. Es ist seit l{\"a}ngerem bekannt, dass Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1), ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie, die Bildung und Morphogenese neuer Blutgef{\"a}ße beeinflusst. Die spontane Entwicklung kleiner Arteriosklerose-{\"a}hnlicher L{\"a}sionen in CEACAM1 knockout (Cc1-/-) M{\"a}usen zeigt, dass CEACAM1 auch f{\"u}r die Hom{\"o}ostase ausgereifter Blutgef{\"a}ße von Bedeutung ist. Ziel dieser Dissertationsarbeit war daher, den Einfluss von CEACAM1 auf wesentliche Aspekte der Endothelfunktion in Aorten in situ bzw. in Endothelzellkulturen in vitro zu analysieren. Es konnte zun{\"a}chst gezeigt werden, dass CEACAM1-defiziente Endothelzellen im Vergleich zu Wildtyp (WT) Endothelzellen eine rundlichere Zellmorphologie mit meanderf{\"o}rmigen Zellgrenzen und interzellul{\"a}ren L{\"u}cken aufweisen. Diese morphologischen Unterschiede stimmen mit Befunden in situ an Aorten von WT und Cc1-/- M{\"a}usen {\"u}berein. Weiterhin wurde eine Translokation der endothelialen NO-Synthase (eNOS) von der Zellmembran in den peri-nukle{\"a}ren Bereich bei CEACAM1-Defizienz festgestellt. Die erhobenen Daten bieten zwei m{\"o}gliche Erkl{\"a}rungen daf{\"u}r. Einerseits k{\"o}nnte CEACAM1 durch Interaktion mit eNOS als Membrananker fungieren. Daneben wiesen CEACAM1-defiziente Endothelzellen eine erh{\"o}hte Expression des Enzyms APT1 auf, welches eNOS depalmitoyliert. Die daraus resultierende, ebenfalls nachgewiesene geringere Palmitoylierung k{\"o}nnte auch zur verminderten Membran-lokalisation von eNOS beitragen. Zur endothelialen Funktion geh{\"o}rt, die Adh{\"a}sion von Blutzellen an die Gef{\"a}ßwand weitestgehend zu beschr{\"a}nken. CEACAM1-defiziente Endothelzellen zeigten im Vergleich zu WT Endothelzellen eine verst{\"a}rkte Adh{\"a}sivit{\"a}t gegen{\"u}ber murinen und humanen Monozyten. {\"A}hnliche Unterschiede wurden f{\"u}r Aortenexplantate aus WT und Cc1-/- M{\"a}usen festgestellt. Dies ist einerseits mit einer verst{\"a}rkten Expression des Zelladh{\"a}sionsmolek{\"u}ls ICAM-1 bei CEACAM1-Defizienz erkl{\"a}rbar. Dar{\"u}ber hinaus vermittelt die Glykokalyx anti-adh{\"a}sive Eigenschaften. Aus Vorbefunden war bekannt, dass die endotheliale Glykokalyx in der Aorta von Cc1-/- M{\"a}use reduziert ist. Im Rahmen dieser Arbeit konnte dies auf eine verst{\"a}rkte Expression der Glykokalyx-degradierenden Enzyme MMP9, Chondroitinase sowie Hyaluronidase-2 in Cc1-/- Endothelzellen zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden. Eine erh{\"o}hte Permeabilit{\"a}t stellt einen Indikator f{\"u}r ein dysfunktionales Endothel, eines der initialen Schritte in der Pathogenese der Arteriosklerose, dar. Zur Analyse der aortalen Permeabilit{\"a}t wurde ein modifizierter Miles-Assay etabliert. Unter Verwendung etablierter muriner Arteriosklerosemodelle konnte gezeigt werden, dass dieser Assay eine St{\"o}rung der vaskul{\"a}ren Permeabilit{\"a}t bereits vor Auftreten makroskopischer Ver{\"a}nderungen zuverl{\"a}ssig detektiert. Im Rahmen der folgenden Analysen an WT und Cc1-/- M{\"a}usen zeigte sich ein altersabh{\"a}ngiger Effekt von CEACAM1 auf die Gef{\"a}ßpermeabilit{\"a}t: Aorten von 3 Monate alten Cc1-/- M{\"a}use wiesen eine im Vergleich zum WT erh{\"o}hte Gef{\"a}ßpermeabilit{\"a}t auf, welche wahrscheinlich Folge einer verz{\"o}gerten Gef{\"a}ßreifung ist. Im Alter von 9 Monaten zeigte sich dagegen ein entgegengesetztes Bild. Dies wurde auf eine verst{\"a}rkte Expression des die Barriere sch{\"a}digenden Inflammationsmediators TNF-α in 9 Monate alten WT M{\"a}usen zur{\"u}ckgef{\"u}hrt. Außerdem modulierte CEACAM1 die TNF-α-vermittelte Lockerung der endothelialen Barriere, indem es die Phosphorylierung von Adherens Junction Proteinen beeinflusste. Basal stabilisierte CEACAM1 die endotheliale Barriere durch Hemmung der Phosphorylierung von Caveolin-1, welches Adherens Junctions destabilisiert. Unter Einfluss von TNF-α war CEACAM1 verst{\"a}rkt im Bereich von Adherens Junctions lokalisiert und rekrutierte dort Src-Kinase. Src-Kinase wiederum destabilisierte Adherens Junctions durch Phosphorylierung von β-Catenin, was in verst{\"a}rkter Gef{\"a}ßpermeabilit{\"a}t resultierte. Dagegen f{\"u}hrte TNF-α in CEACAM1-defizienten Endothelzellen zu einer Dephosphorylierung von Caveolin-1 und β-Catenin, wodurch Adherens Junctions und damit die endotheliale Barriere stabilisiert wurden. Diese CEACAM1-abh{\"a}ngige differenzielle Regulation der Stabilit{\"a}t von Adherens Junctions unter TNF-α tr{\"a}gt wahrscheinlich maßgeblich zu den Unterschieden der vaskul{\"a}ren Permeabilit{\"a}t in 3 bzw. 9 Monate alten WT und Cc1-/- M{\"a}usen bei. Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Arbeit nachgewiesen werden, dass CEACAM1 zentrale Funktionen des Endothels und hier{\"u}ber die Hom{\"o}ostase reifer Gef{\"a}ße beeinflusst. Da eine Expression von CEACAM1 auch in arteriosklerotischen Plaques nachgewiesen werden konnte, soll in weiteren Untersuchungen auch der Beitrag von CEACAM1 zur arteriosklerotischen Plaquebildung analysiert werden.},
  subject      = {Endothel},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mekala2019,
  author    = {Mekala, SubbaRao},
  title     = {Generation of cardiomyocytes from vessel wall-resident stem cells},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-146046},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Myocardial infarction (MI) is a major cause of health problems and is among the leading deadly ending diseases. Accordingly, regenerating functional myocardial tissue and/or cardiac repair by stem cells is one of the most desired aims worldwide. Indeed, the human heart serves as an ideal target for regenerative intervention, because the capacity of the adult myocardium to restore itself after injury or infarct is limited. Thus, identifying new sources of tissue resident adult stem or progenitor cells with cardiovascular potential would help to establish more sophisticated therapies in order to either prevent cardiac failure or to achieve a functional repair. Ongoing research worldwide in this field is focusing on a) induced pluripotent stem (iPS) cells, b) embryonic stem (ES) cells and c) adult stem cells (e. g. mesenchymal stem cells) as well as cardiac fibroblasts or myofibroblasts. However, thus far, these efforts did not result in therapeutic strategies that were transferable into the clinical management of MI and heart failure. Hence, identifying endogenous and more cardiac-related sources of stem cells capable of differentiating into mature cardiomyocytes would open promising new therapeutic opportunities. The working hypothesis of this thesis is that the vascular wall serves as a niche for cardiogenic stem cells. In recent years, various groups have identified different types of progenitors or mesenchymal stem cell-like cells in the adventitia and sub-endothelial zone of the adult vessel wall, the so called vessel wall-resident stem cells (VW-SCs). Considering the fact that heart muscle tissue contains blood vessels in very high density, the physiological relevance of VW-SCs for the myocardium can as yet only be assumed. The aim of the present work is to study whether a subset of VW-SCs might have the capacity to differentiate into cardiomyocyte-like cells. This assumption was challenged using adult mouse aorta-derived cells cultivated in different media and treated with selected factors. The presented results reveal the generation of spontaneously beating cardiomyocyte-like cells using specific media conditions without any genetic manipulation. The cells reproducibly started beating at culture days 8-10. Further analyses revealed that in contrast to several publications reporting the Sca-1+ cells as cardiac progenitors the Sca-1- fraction of aortic wall-derived VW-SCs reproducibly delivered beating cells in culture. Similar to mature cardiomyocytes the beating cells developed sarcomeric structures indicated by the typical cross striated staining pattern upon immunofluorescence analysis detecting α-sarcomeric actinin (α-SRA) and electron microscopic analysis. These analyses also showed the formation of sarcoplasmic reticulum which serves as calcium store. Correspondingly, the aortic wall-derived beating cardiomyocyte-like cells (Ao-bCMs) exhibited calcium oscillations. This differentiation seems to be dependent on an inflammatory microenvironment since depletion of VW-SC-derived macrophages by treatment with clodronate liposomes in vitro stopped the generation of Ao bCMs. These locally generated F4/80+ macrophages exhibit high levels of VEGF (vascular endothelial growth factor). To a great majority, VW-SCs were found to be positive for VEGFR-2 and blocking this receptor also stopped the generation VW-SC-derived beating cells in vitro. Furthermore, the treatment of aortic wall-derived cells with the ß-receptor agonist isoproterenol or the antagonist propranolol resulted in a significant increase or decrease of beating frequency. Finally, fluorescently labeled aortic wall-derived cells were implanted into the developing chick embryo heart field where they became positive for α-SRA two days after implantation. The current data strongly suggest that VW-SCs resident in the vascular adventitia deliver both progenitors for an inflammatory microenvironment and beating cells. The present study identifies that the Sca-1- rather than Sca-1+ fraction of mouse aortic wall-derived cells harbors VW-SCs differentiating into cardiomyocyte-like cells and reveals an essential role of VW-SCs-derived inflammatory macrophages and VEGF-signaling in this process. Furthermore, this study demonstrates the cardiogenic capacity of aortic VW-SCs in vivo using a chimeric chick embryonic model.},
  subject      = {Herzmuskelzelle},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Dambacher2021,
  author    = {Dambacher, Helena},
  title     = {Die Etablierung des CRISPR/Cas9-Systems in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen zur Untersuchung der Funktion des Kanalproteins Connexin 43 in der Embryonalentwicklung},
  doi       = {10.25972/OPUS-24015},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-240152},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Die Rolle von Connexinen und Gap Junction-vermittelter Kommunikation in pluripotenten Stammzellen sowie der fr{\"u}hen Embryonalentwicklung sind bis heute nicht vollst{\"a}ndig aufgekl{\"a}rt. Mutationen in humanen Connexinen verursachen eine Vielzahl von Krankheiten. Connexin-defiziente iPS Zellen stellen eine gute Basis f{\"u}r die Erforschung der Rolle von Connexinen w{\"a}hrend der Embryonalentwicklung und bei der Krankheitsentstehung dar. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das CRISPR/Cas9-System in pluripotenten Stammzellen erfolgreich anzuwenden und ein Protokoll zur Erstellung verschiedener Cx43-Defektmutanten zu entwerfen. Nach der Etablierung der CRSIPR/Cas9-Methode in HEK293T-Zellen konnte in der vorliegenden Arbeit dar{\"u}ber hinaus erfolgreich eine Cx43-Defizienz in FSiPS-Zellen erzeugt werden. Weiterhin wurden mehrere Cx43-Mutanten geschaffen und initial auf Pluripotenzmarker und ihr Differenzierungspotential untersucht. Diese Arbeit bildet die Basis f{\"u}r weitere Untersuchungen des Cx43 in iPS-Zellklonen und davon abgeleiteten Zelltypen sowie artifiziellen 3D-Gewebekulturen. Dar{\"u}ber hinaus bildet sie die Grundlage f{\"u}r die Bildung weiterer Connexin-Defektmutanten sowie von iPS-Zellen mit krankheitsrelevanten Mutationen.},
  subject      = {CRISPR/Cas-Methode},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Loew2021,
  author    = {L{\"o}w, Kornelia},
  title     = {Identifizierung und Charakterisierung koronarer Gef{\"a}ßwand-residenter Stammzellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-22340},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-223402},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit gelang es die Bedeutung sowie die Aktivierung und Mobilisierung der koronaren Gef{\"a}ßwand-residenten Stammzellen bei der Angiogenese des Herzgewebes mittels Cardiac Angiogenesis Assay pr{\"a}zise zu charakterisieren und beeinflussende Faktoren zu identifizieren.},
  subject      = {Vorl{\"a}uferzelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Endlich2021,
  author    = {Endlich, Alexander Dominic},
  title     = {Die Rolle der Dsg3-Depletion in der Pathogenese des Pemphigus vulgaris},
  doi       = {10.25972/OPUS-22557},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-225573},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Pemphigus vulgaris (PV) ist eine blasenbildende Autoimmunerkrankung, die durch Autoantik{\"o}rper gegen Dsg1 und Dsg3 gekennzeichnet ist. Der genaue Pathomechanismus, der zu einem PV-IgG vermittelten Verlust der interzellul{\"a}ren Adh{\"a}sion f{\"u}hrt, ist noch unklar. Die Dsg3-Depletion und die Modulation von Signalkaskaden stellen hierbei kennzeichnende Merkmale der Erkrankung dar. Mit den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit ist eine bessere Einordnung der Dsg3-Depletion in den pathogenetischen Kontext von Pemphigus vulgaris m{\"o}glich. Die Experimente zeigen, dass die Dsg3-Depletion von Differenzierungsprozessen abh{\"a}ngig ist und mit einem Adh{\"a}sionsverlust einhergehen kann. Die Hemmung der PKC verhindert hierbei sowohl die PV-IgG vermittelten Effekte in der Zellkultur als auch die Blasenbildung im Mausmodell in vivo und in humaner Haut ex vivo. Des Weiteren liefert die Arbeit neue Erkenntnisse, welche f{\"u}r die suprabasale Lokalisation der Blasenbildung bedeutsam sein k{\"o}nnten.},
  subject      = {Zelladh{\"a}sion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Vix2022,
  author    = {Vix, Patrick},
  title     = {Die Rolle des Zelladh{\"a}sionsmolek{\"u}ls Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) bei der lymphogenen Metastasierung des Prostatakarzinoms (PCa)},
  doi       = {10.25972/OPUS-29002},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-290021},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Der epithelialen Pr{\"a}senz des Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) in Prostatadr{\"u}sen wird eine tumorsupprimierende Funktion zugeschrieben. Maligne Ver{\"a}nderungen des Prostatadr{\"u}senepithels bei einem PCa f{\"u}hren zu einer Abnahme der epithelialen CEACAM1-Expression, zu einem Verlust der Zellpolarit{\"a}t und zu einer erh{\"o}hten Zellproliferation (prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN)). W{\"a}hrend des PIN-Stadiums exprimieren benachbarte Blut- und Lymphgef{\"a}ße CEACAM1. CEACAM1 selbst wirkt pro-angiogen und stimuliert die Gef{\"a}ßneubildung und auch die Neubildung von Lymphgef{\"a}ßen, Lymphangiogenese. Seine Rolle in der Tumor-Lymphangiogenese und dadurch bedingten Metastasierung von Tumoren wurde bisher nicht ausreichend gekl{\"a}rt. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle von CEACAM1 bei der lymphogenen PCa-Metastasierung anhand von immunhistochemischen (IHC) Analysen am humanem PCa-Prostata- und Lymphknoten-(LN)-Gewebe, sowie im Mausmodell zu analysieren. Laut den Immunfluoreszenzanalysen traten in den PIN-Arealen signifikant mehr CEACAM1-positive Blut- und Lymphgef{\"a}ße auf, als in den darauffolgenden Tumorstadien. Weiter wurde eine CEACAM1-Expression in LN-Sinusgewebe bereits bei Niedrig-Risiko-Patienten (pN0) detektiert. Diese fr{\"u}he CEACAM1-Expression trat auch in den LN im PCa-Mausmodell auf. Weiter wurde im LN-Gewebe von „Hoch-Risiko"-Patienten (pN1) eine luminale CEACAM1-Expression innerhalb der aus Tumorzellen bestehenden Dr{\"u}sen beobachtet, die mit der CEACAM1-Expression in nativen Prostatadr{\"u}sen vergleichbar ist. Auch das angiogen-aktivierte Gef{\"a}ßendothel von pN0- und pN1-LN war CEACAM1-positiv. Bei Hoch-Risiko-Patienten (pN1) nahmen die CEACAM1-positiven Blut- und Lymphgef{\"a}ße im Tumorstroma mit zunehmender Dedifferenzierung des Gewebes ab. Die CEACAM1/PSA-Doppelimmun-fluoreszenzanalysen ergaben eine heterogene Expression der beiden Marker bei Intermediate-risk-Patienten und mit zunehmender Dedifferenzierung des Tumorgewebes einen epithelialen Verlust der CEACAM1-Expression in den PSA-positiven G3-Tumordr{\"u}sen. Das Fehlen von PSA in pN0-LN und die nachweisbare Expression von PSA in pN1-LN best{\"a}tigten PSA als geeigneten PCa-Zellmarker in LN. In pN1-LN ohne Dr{\"u}senbildung traten Zellansammlungen mit einer nach außen gerichteten CEACAM1-positiven Front und einem im Zentrum liegenden PSA-positiven Bereich auf. Diese Befunde belegen einen Zusammenhang zwischen der endothelialen CEACAM1-Expression im Sinus und der Mikrometastasierungswahrscheinlichkeit im pN0-LN-Gewebe von PCa-Patienten. Potentiell l{\"a}sst sich daher im Niedrig-Risiko-PCa-Patientenkollektiv {\"u}ber eine CEACAM1-Bestimmung in LN das Risiko f{\"u}r eine Metastasierung fr{\"u}hzeitig erkennen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kern2022,
  author    = {Kern, Anna},
  title     = {Vaskularisierung von humanen neuralen Organoiden mit mesodermalen Progenitorzellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-29111},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-291116},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Viele Organoide sind bisher nur stark vereinfachte Modelle der Originalgewebe, da sie nur aus dem Gewebsparenchym bestehen. Um neurale Organoide n{\"a}her an das Originalgewebe zu bringen, ist ein wichtiger Schritt mesenchymale Anteile zu integrieren. In dieser Arbeit war die wichtige Fragenstellung, ob neurale Organoide sich mit mesodermalen Progenitorzellen zu einem gemeinsamen Gewebe vereinigen lassen. Um die Generierung von neuro-mesenchymalen Organoiden zu erreichen, wurden geeignete Differenzierungsprotokolle zur Erzeugung neuroepithelialer und mesodermaler Aggregate aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen etabliert. Anschließend wurden die Sph{\"a}roide vereinigt und eingehend histologisch charakterisiert. Dar{\"u}ber hinaus wurde die Organoidentwicklung unter dem Einfluss von Hypoxie analysiert. Um die Organoide anschaulich mit der tats{\"a}chlichen Embryogenese vergleichen zu k{\"o}nnen, wurden Schnitte von H{\"u}hnerembryonen angefertigt. Die neuro-mesenchymalen Organoide wurden insgesamt 280 Tage kultiviert und an verschieden Zeitpunkten untersucht. Die hier pr{\"a}sentierten Daten zeigen, dass die erzeugten neuro-mesenchymalen Organoide viele Aspekte der nat{\"u}rlichen Embryogenese in Zellkultur nachahmen k{\"o}nnen. So wurde die Ausbildung neuralrohr{\"a}hnlicher Strukturen, die von einem perineuralen Gef{\"a}ßplexus umgeben sind, gezeigt. Des Weiteren wurde eine Interaktion von Astrozyten/radiale Gliazellen mit dem entstehenden Gef{\"a}ßnetz beobachtet. Schließlich zeigten sich das Einwandern von mikrogliaartigen Zellen aus dem mesenchymalen Organoidteil in das Nervengewebe. Diese Arbeit bildet die Basis f{\"u}r die Generierung neuro-mesenchymaler Organoide als realistisches Modellsystem f{\"u}r die Entwicklung des Nervensystems. Solche Modellsysteme k{\"o}nnen f{\"u}r die Erforschung von Krankheiten, Toxizit{\"a}tsstudien sowie Medikamententests verwendet werden.},
  subject      = {Organoid},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ruf2023,
  author    = {Ruf, Theresa},
  title     = {Immunhistologische Analyse der Effekte einer Kombinationstherapie im Brustkrebsmodell: Inhibition der Kollagensynthese durch PLOD-2-Blockade und Inhibierung des PD-1/PD-L1 Checkpoints},
  doi       = {10.25972/OPUS-32038},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-320380},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurden die histologischen und immunhistologischen Auswirkungen der Kombination aus Inhibition des PD-1/PD-1L-Checkpoints und PLOD-2-Blockade untersucht. Es konnte festgestellt werden, dass die Immuntherapie anschl{\"a}gt und dabei als Monotherapie die st{\"a}rksten Tumornekrosen induzierte. Das Ansprechen auf die Immuntherapie mit BMS-1166 war jedoch sehr unterschiedlich. In der Kombination mit dem PLOD-2-Inhibitor Minoxidil wurden hingegen einheitlichere, aber auch geringere Nekroseanteile festgestellt. Dabei muss jedoch beachtet werden, dass die Kombinationsbehandlung die st{\"a}rkste Auswirkung auf das Tumorwachstum hatte. So waren diese Tumore die kleinsten und leichtesten, was in Zusammenhang mit dem ausgepr{\"a}gten kollagenen Netzwerk dieser Gruppe stehen k{\"o}nnte. Die Kombination zeigte keine Auswirkung auf die Tumorvaskularisierung und die Zellteilungsaktivit{\"a}t, sowie auch keine Auff{\"a}lligkeiten bez{\"u}glich der Infiltration mit Immunzellen. Lungenmetastasen kamen in allen Behandlungsgruppen vor. Bei der Kombinationsbehandlung waren jedoch die durchschnittlich gr{\"o}ßten Lungenmetastasen festzustellen. In dieser Arbeit konnte keine klare signifikante Verbesserung der Brustkrebstherapie durch die Kombination von Inhibition der Kollagensynthese durch PLOD-2-Blockade und Inhibierung des PD-1/PD-1L-Checkpoints aufgezeigt werden. Das kollagene Netzwerk war auff{\"a}llig und sollte genauer untersucht werden. Es lohnt sich weiter an Kombinationen aus Immuntherapeutikum und EZM-Destabilisierung zu arbeiten. Die TME muss dabei weiterhin Ansatzpunkt der Forschung bleiben, um eine erleichterte Penetration der Medikamente in den Tumor zu erzielen. Hier ist der Austausch des Medikaments zur EZM-Destabilisierung empfehlenswert. Die LOX-Inhibierung hat sich bereits in Kombination mit Chemotherapie als vorteilhaft erwiesen (Rossow et al., 2018) und sollte nachfolgend in einem {\"a}hnlichen Versuchsaufbau mit dem Immuntherapeutikum BMS-1166 ausprobiert werden.},
  subject      = {Immunhistochemie},
  language  = {de}
}