@phdthesis{Camara2014,
  author    = {Camara, Monika},
  title     = {Die Rolle der CD8+ T Zellen in der Pathogenese der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis in der Lewis Ratte},
  publisher = {Journal of Neuroimmunology (2013)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-98497},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Multiple Sclerosis (MS) and its corresponding animal model Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) are autoimmune diseases of the central nervous system (CNS). Besides CD4+ T cells specific for myelin-derived antigens CD8+ T cells additionally contribute to the pathogenesis of that disease. However, the role of CD8+ T cells during the induction phase of the disease outside the CNS has not been clarified so far. Thus the contribution of CD8+ T cells to the immunopathogenesis of EAE in the Lewis rat was investigated in this work. For that purpose active EAE was induced in normal Lewis rats and animals that were deficient for CD8+ T cells due to the application of CD8-specific monoclonal antibodies. The CD8-depleted animals showed diminished disease activity in comparison to control rats. Equally, CD8-knockout rats, characterized by the absence of functional CD8+ T cells, developed clearly reduced symptoms of the disease in comparison to wild type littermates. Reduced disease activity of the CD8-deficient animals was accompanied by reduced infiltration of T cells and macrophages into the CNS. In the draining lymph nodes activated gpMBP-specific CD4+ T cells could be detected in the absence of CD8+ T cells, but they produced less amounts of proinflammatory cytokines like interferon-gamma than CD4+ T cells of normal rats. Obviously in the active EAE, myelin-specific CD4+ T cells are not able to differentiate completely into effector cells and invade the CNS upon absence of CD8+ T cells. In contrast fully differentiated encephalitogenic CD4+ effector cells equally potently induced EAE upon transfer into either normal or CD8-deficient rats. Hence, the pathogenic potential of completely differentiated CD4+ effector cells does not depend on the presence of CD8+ T cells. With the help of a rat-IFN-gamma ELISpot interferon-gamma-producing gpMBP-specific CD8+ T cells were detected in animals immunized with gpMBP. To directly detect gpMBP-specific CD8+ T cells, RT1.Al-Ig dimeres were generated and loaded with different gpMBP-derived peptides. Indeed, CD8+ T cells specifically recognizing RT1.Al-Ig dimeres loaded with gpMBP125-133 could be detected in the draining lymph nodes of rats, immunized with gpMBP in CFA. The results of this work allow the conclusion that in the EAE of the Lewis rat interferon--producing CD8+ T cells interact with myelin-specific CD4+ T cells, thus licensing these cells to differentiate into CNS invading effector cells.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rovituso2016,
  author    = {Rovituso, Damiano},
  title     = {Die Rolle der autoreaktiven B-Zellen und Autoantik{\"o}rper in der Pathophysiologie der Multiplen Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141003},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Multiple Sklerose (MS) ist die h{\"a}ufigste neurologische Erkrankung, die bei jungen Erwachsenen zu dauerhaften k{\"o}rperlichen Einschr{\"a}nkungen f{\"u}hrt. Ein Kennzeichen der MS sind zeitlich und {\"o}rtlich disseminierte entz{\"u}ndliche L{\"a}sionen im zentralen Nervensystem (ZNS). Die L{\"a}sionsart, die am h{\"a}ufigsten auftritt, ist u. a. durch Antik{\"o}rperablagerungen charakterisiert. Die h{\"a}ufigste Verlaufsform der MS tritt in Sch{\"u}ben auf. Im Laufe der Erkrankung bilden sich die Symptome in der Mehrzahl der Patienten unvollst{\"a}ndig zur{\"u}ck und es entwickelt sich ein chronischer Verlauf. Trotz intensiver Forschung ist die {\"A}tiologie der MS bisher unbekannt Bis heute gibt es keine Biomarker, um den Therapieerfolg oder das Therapieversagen der MS-Basistherapeutika (Glatirameracetat und β-Interferon) zu bestimmen. Aktuelle Studien, bei denen B-Zellen depletiert wurden, zeigten eine signifikante Reduktion MS-typischer L{\"a}sionen und der Schubrate bei der schubf{\"o}rmigen MS. Man vermutet, dass autoreaktive B-Zellen vielf{\"a}ltige Aufgaben in der Pathogenese der MS {\"u}bernehmen: sie produzieren Autoantik{\"o}rper, pr{\"a}sentieren autoreaktiven T-Zellen Autoantigene und sezernieren Mediatoren, die zur Aktivierung anderer Immunzellen f{\"u}hren. Es ist noch unklar, welche B-Zell-Untergruppe bei der MS besondere Relevanz hat. Vor kurzem wurden B1-Zellen beim Menschen beschrieben. Eine Studie zeigte, dass die Anzahl der B1-Zellen in unbehandelten MS-Patienten signifikant erniedrigt war. Des Weiteren wurden im ZNS von chronisch erkrankten MS-Patienten B-Zell-Aggregate nachgewiesen. Diese B-Zell-Aggregate {\"a}hneln sekund{\"a}ren lymphatischen Organen und k{\"o}nnten zur Progredienz der Erkrankung beitragen. Eine ex vivo-Studie zeigte, dass die B-Zell-Aggregat-Bildung durch das Adh{\"a}sionsmolek{\"u}l CEACAM1-(carcinoembryogenic antigen-related cell adhesion molecule 1) vermittelt wird. {\"U}berdies ist die Koexpression von CEACAM1 und TIM-3 (T-cell immunoglobulin- and mucin-domain containing-3) f{\"u}r immunersch{\"o}pfte und tolerante T-Zellen charakteristisch. Schließlich konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, dass ZNS-reaktive B-Zellen nur im Blut von Patienten mit einem klinisch isolierten Syndrom und MS-Patienten nachweisbar waren. In meiner Studie habe ich den Einfluss von MS-Basistherapeutika und einer MS-Eskalationstherapie auf die B-Zell-Untergruppen untersucht. Dabei habe ich die naive B-Zell-, B-Ged{\"a}chtniszell-, B1-Zell- und Plasmablasten-Zahl von gesunden Probanden sowie unbehandelten und behandelten MS-Patienten miteinander verglichen. Die B-Zell-Untergruppen wurden durchflusszytometrisch untersucht. Die B1-Zell-Zahl war bei behandelten und unbehandelten MS-Patienten signifikant erniedrigt. In einer weiteren Studie konnte ich zeigen, dass die Anwesenheit von ZNS-reaktiven B-Zellen im Blut von glatirameracetat-behandelten MS-Patienten mit dem Therapieerfolg assoziiert war. Die ZNS-reaktiven B-Zellen wurden durch einen ZNS-Lysat-ELISPOT detektiert. Schließlich habe ich in einer dritten Studie die Expression von CEACAM1 und TIM-3 auf B-Zellen bei natalizumab-behandelten MS-Patienten durchflusszytometrisch untersucht. Im Vergleich zu gesunden Probanden zeigte sich, dass im Blut der MS-Patienten die CEACAM1+- und die CEACAM1\(^+\)TIM-3\(^+\)-B-Zell-Zahl signifikant erh{\"o}ht war. Im Gegensatz dazu waren CEACAM1\(^+\)TIM-3\(^+\)-T-Helferzellen signifikant erniedrigt in behandelten MS-Patienten. Meine Arbeit belegt, dass die B1-Zell-Population unabh{\"a}ngig von der MS-Therapie in MS-Patienten erniedrigt ist. Ungekl{\"a}rt bleibt, ob diese Erniedrigung eine Folge oder eine Ursache der Erkrankung ist. B1-Zellen sind die Quelle von nat{\"u}rlichen Antik{\"o}rpern in Mensch und Tier. Sie haben protektive Eigenschaften und sind bei der B-Zell-Toleranzinduktion beteiligt. Die protektiven Funktionen der nat{\"u}rlichen Antik{\"o}rper k{\"o}nnten durch die Erniedrigung der B1-Zell-Zahl ausbleiben. Zus{\"a}tzlich waren B-Zellen mit einem immunersch{\"o}pften Ph{\"a}notyp im Blut von MS-Patienten erh{\"o}ht. Trotz Stimulation konnte kein Ph{\"a}notyp bei T-Helferzellen induziert werden, der f{\"u}r tolerante und immunersch{\"o}pfte T-Zellen beschrieben worden ist. In zuk{\"u}nftigen Studien sollte man die B1-Zell-Zahl und die CEACAM1\(^+\)TIM-3\(^+\)-B- und -T-Zell-Zahl bei Patienten mit einem klinisch isolierten Syndrom im Liquor und im Blut untersuchen. Damit k{\"o}nnte man feststellen, ob B1-Zellen aus der Peripherie bei MS-Patienten in das ZNS migrieren. Die Anwesenheit ZNS-reaktiver B-Zellen im Blut von behandelten MS-Patienten zeigte sich in meiner Arbeit als ein Marker, um den Therapieerfolg zu dokumentieren. Eine weiterf{\"u}hrende Querschnittstudie (COPSELECT) wird ZNS-reaktive B-Zellen mittels ZNS-Lysat-ELISPOT als zuk{\"u}nftige Therapie-Biomarker ausf{\"u}hrlicher untersuchen. MS-Biomarker w{\"a}ren f{\"u}r den einzelnen Betroffenen von großer Bedeutung und h{\"a}tten ebenfalls gesundheits{\"o}konomisch eine hohe Relevanz.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {mul}
}