@phdthesis{Bluemel2021,
  author    = {Bl{\"u}mel, Rabea},
  title     = {Der Zebrab{\"a}rbling (Danio rerio) als in vivo Modell zur Untersuchung der Entstehung von Kraniosynostosen},
  doi       = {10.25972/OPUS-20743},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-207436},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Die Entwicklung des Sch{\"a}deldachs beginnt beim Menschen bereits in der fr{\"u}hen Embryogenese und ist erst im Erwachsenenalter abgeschlossen. Das Wachstum der Sch{\"a}delknochen muss sich w{\"a}hrend der Entwicklung fortw{\"a}hrend dem Gehirnwachstum anpassen. An den Stellen, wo zwei Sch{\"a}delknochen aufeinandertreffen, formen sich Sch{\"a}deln{\"a}hte, die aus mesenchymalem Bindegewebe bestehen und als Wachstumsfugen des Sch{\"a}dels dienen. Tritt eine fr{\"u}hzeitige Verkn{\"o}cherung innerhalb einer oder mehrerer Sch{\"a}deln{\"a}hte auf, spricht man von einer Kraniosynostose. Als Konsequenz wird ein weiteres Knochenwachstum verhindert, sodass sich das Neurokranium in dieser Region nicht dem expansiven Wachstum des Gehirns anpassen kann. Dies geht in der Regel mit einem kompensatorischen Wachstum des Sch{\"a}dels und infolgedessen mit kraniofazialen Dysmorphien und einem erh{\"o}hten intrakraniellen Druck einher. Klinische Studien und Forschungen an Modellorganismen konnten bereits eine Vielzahl an Genen mit der Entstehung von Kraniosynostosen assoziieren, darunter die Transkriptionsfaktoren TCF12 und TWIST1. Beim Menschen sind heterozygote Mutationen in TCF12 und TWIST1 mit Kraniosynostosen der Koronarnaht assoziiert. Bei M{\"a}usen hingegen f{\"u}hrt eine heterozygote Tcf12 Mutation nur in Kombination mit einer heterozygoten Twist1 Mutation zu Fusionen der Koronarnaht. Der Zebrab{\"a}rbling (Danio rerio, {\"u}berwiegend auch Zebrafisch genannt) weist eine bemerkenswerte {\"A}hnlichkeit bez{\"u}glich der Anatomie und Morphologie des Sch{\"a}deldachs zum Menschen auf. Um die genaue Funktion von TCF12 bei der Ausbildung der Sch{\"a}deln{\"a}hte zu untersuchen, wurde im Rahmen dieser Arbeit der Zebrafisch als in vivo Modell f{\"u}r die Entstehung tcf12-induzierter Kraniosynostosen etabliert. Zu Beginn der Arbeit wurde das Expressionsmuster von tcf12 {\"u}ber die Entwicklung hinweg analysiert. Ein besonderer Fokus lag dabei auf einem Expressionsnachweis w{\"a}hrend der Entwicklung der Sch{\"a}delplatten und der Sch{\"a}deln{\"a}hte. Ein erster Expressionsnachweis von tcf12 mittels PCR-Analysen und Whole-mount RNA in-situ Hybridisierungen zeigte eine breite Expression von tcf12 ab dem 1-3 Somiten Stadium an. F{\"u}r tiefergehende in vivo Analysen wurden im Zuge dieser Arbeit tcf12:EGFP Reportergenlinien generiert. Mit diesen gelang ein Nachweis der tcf12 Expression entlang der Wachstumsfronten der Sch{\"a}delplatten, innerhalb der Sch{\"a}deln{\"a}hte sowie im Periost und der Dura mater. Mit den tcf12:EGFP Fischen als Referenz wurde in weiterf{\"u}hrenden Experimenten die Aktivit{\"a}t drei hochkonservierter CNEs (engl. conserved non-coding elements) in vivo im Zebrafisch untersucht. Zwei der CNEs konnten als tcf12 Enhancer verifiziert werden, die eine Genexpression w{\"a}hrend der Neurogenese des zentralen Nervensystems (ZNS) steuern. Die beiden Enhancer-Elemente zeichnen sich durch eine hohe Konservierung vom Menschen bis hin zum Zebrafisch aus. Aufgrund der unterschiedlichen Sensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber einem Funktionsverlust von TCF12 und TWIST1 in Mensch und Maus sollte die Auswirkung eines Knockouts der orthologen Gene auf die Entwicklung der Sch{\"a}deln{\"a}hte des Zebrafisches untersucht werden. Mittels CRISPR/Cas9 wurden verschiedene Knockout-Linien f{\"u}r die Gene tcf12, twist1a und twist1b generiert. Analysen der Knockoutmutanten zeigten, dass ein heterozygoter Verlust von tcf12 und twist1b in seltenen F{\"a}llen zu partiellen Fusionen der Koronarn{\"a}hte im Zebrafisch f{\"u}hrt. Des Weiteren konnte bei tcf12 und twist1b Einzel- und Doppelmutanten ein abnormes Wachstum der Sch{\"a}delplatten im Bereich der Suturen beobachtet werden. Die Expressionsstudien und die Analysen der Knockoutmutanten deuten auf eine Regulation von TCF12 bei der Differenzierung der Stammzellen sowie der Proliferation der Osteoblasten innerhalb der Sch{\"a}deln{\"a}hte hin. Um die Auswirkung von TCF12 Mutationen auf funktioneller Ebene zu untersuchen wurden im Verlauf dieser Arbeit Luciferase-Reporter Assays durchgef{\"u}hrt. Anhand dieser konnte nachgewiesen werden, dass Mutationen, die die basic helix-loop-helix (bHLH)-Dom{\"a}ne beeintr{\"a}chtigen, die Transaktivierungsf{\"a}higkeit von TCF12 aufheben. Co-Transfektions-Experimente mit TWIST1 offenbarten eine Regulation der Transaktivierung von TCF12 durch TWIST1, sowohl im Menschen, als auch im Zebrafisch. Im Rahmen dieser Arbeit konnten die genauen Expressionsorte von TCF12 w{\"a}hrend der Morphogenese des Sch{\"a}deldachs nachgwiesen und die Funktion von TCF12 und seinem Interaktionspartner TWIST1 bei der Entstehung von Kraniosynostosen weiter aufgekl{\"a}rt werden.},
  subject      = {Kraniosynostose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Suttner2023,
  author    = {Suttner, Daniela},
  title     = {Kraniometrische Ver{\"a}nderung bei Kindern mit Koronarnahtsynostose: Bewertung der operativen Therapie unter Ber{\"u}cksichtigung der Rezidivgefahr},
  doi       = {10.25972/OPUS-30615},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-306156},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Eine pr{\"a}mature Kraniosynostose bezeichnet eine vorzeitige Verkn{\"o}cherung einer oder mehrerer Sch{\"a}deln{\"a}hte. Ihre Entstehung ist von multiplen Faktoren abh{\"a}ngig. So scheinen genetische Faktoren, das Rauchen der Mutter oder die Einnahme bestimmter Medikamente in der Schwangerschaft, Schilddr{\"u}sen- und Stoffwechselerkrankungen einen Einfluss zu haben. Die Koronarnahtsynostose stellt mit einer Inzidenz von 20 \% die zweith{\"a}ufigste Form der pr{\"a}maturen Synostosen dar. Bei dem vorzeitigen unilateralen Nahtverschluss kommt es zur Entwicklung eines anterioren Plagiozephalus. Bei einer beidseitigen Koronarnahtsynostose entsteht ein brachy-turrizephaler Sch{\"a}del. Die fr{\"u}hzeitige Diagnose ist wichtig, damit die betroffenen Kinder fr{\"u}hestm{\"o}glich in ein optimales Betreuungs- und Therapiekonzept eingebunden werden k{\"o}nnen. Bei Einzelnahtsynostosen sind meist bereits die untersuchten klinischen Parameter zur Diagnosestellung ausreichend und sollten um eine Sonographie und R{\"o}ntgenaufnahmen in zwei Ebenen erweitert werden. Eine Indikation zur operativen Intervention stellt der Nachweis einer pathologischen intrakraniellen Drucksteigerung dar. Das Frontoorbitale Advancement ist die Operationstechnik der Wahl bei der Koronarnahtsynostose. Ziel der vorliegenden Dissertationsarbeit war die Weiterentwicklung bestehender kephalometrischer und kraniometrischer Messverfahren nach Slomic et al.. Dabei sollten der operative Therapieerfolg und der weitere Verlauf hinsichtlich einer Rezidivgefahr bewertet werden. In der vorliegenden Arbeit wurden R{\"o}ntgenbilder des Carniofacialen Centrums W{\"u}rzburg kraniometrisch ausgewertet. Das Patient*innenkollektiv wurde in zwei Gruppen untergliedert, und zwar Patient*innen mit einseitiger, nonsyndromaler Koronarnahtsynostose und Patient*innen mit beidseitiger, syndromaler Koronarnahtsynostose. Zur statistischen Auswertung erfolgte in beiden Patient*innengruppen die Untersuchung der R{\"o}ntgenbilder zu vier festgelegten Zeitpunkten (00, 01, 02, 03). Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS. Untersucht wurden der Gruppeneffekt und der Zeiteffekt hinsichtlich der 13 Strecken (LI, BRSt, BRPa, NO, PIS; SN, PIN, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, AS) und f{\"u}nf Winkel (ANS, SNBR, PIBRPa, BRNST, PISN). Da es in der Literatur eine unzureichende Erfassung von Strecken und Winkeln gibt, die die Ver{\"a}nderungen des Sch{\"a}delwachstums erfassen, wurden die Strecken BRSt, BRPa, NSt, PIBR und AS sowie die f{\"u}nf oben genannten Winkel neu definiert und entwickelt. F{\"u}r die R{\"o}ntgenzeitpunkte 00 und 01 zeigten sich f{\"u}r die Strecken und Winkel LI, BRSt, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, PIBRPa und BRNST signifikante Unterschiede. Dies kann als OP-Erfolg gewertet werden. Der Kopf wird intraoperativ flacher und schm{\"a}ler. Im weiteren Verlauf zeigte sich bei den Strecken BRSt, HI, PIBR und WI sowie bei den Winkeln PIBRPa und BRNST ein signifikanter Unterschied. Der Kopf w{\"a}chst rezidivierend turrizephal. Im weiteren Untersuchungszeitraum wurde lediglich f{\"u}r die Strecken BRPa und AS ein signifikanter Unterschied ausgemacht. Zum einen Anzeichen eines im Wachstumsverlauf einsetzenden Rezidivs. Der Kopf wird wieder turrizephaler (BRPa). Zum anderen ist es Ausdruck einer beginnenden Mittelgesichtshypoplasie (AS). Weiterhin konnte {\"u}ber die Strecken SBR und PIBR gezeigt werden, dass Patient*innen mit beidseitiger Synostose eine turrizephalere Kopfform als die Vergleichsgruppe mit einseitiger Synostose aufweisen. Auff{\"a}llig war außerdem das Ergebnis der beiden Winkel ANS und SNBR. Sie belegen, dass Patient*innen mit beidseitiger Synostose und Syndrom eine Mittelgesichtshypoplasie aufweisen. Als Fazit l{\"a}sst sich sagen, dass die Strecken LI, BRSt, BRPa, HI, SBR, WI und AS sowie die Winkel SNBR, PIBRPa und ANS f{\"u}r weitere Untersuchungen geeignet scheinen.},
  subject      = {Kraniometrie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zipfel2018,
  author    = {Zipfel, Julian},
  title     = {Interaktion von B-Zellen und Dendritischen Zellen am Beispiel der chronischen Graft-versus-Host Disease},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-162002},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Interaktion von B-Zellen und Dendritischen Zellen am Beispiel der chronischen Graft-versus-Host Disease},
  subject      = {P{\"a}diatrie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fuchs2021,
  author    = {Fuchs, Katharina},
  title     = {Validierung verschiedener pr{\"a}disponierender Faktoren f{\"u}r die Entwicklung eines Lagerungsplagiozephalus},
  doi       = {10.25972/OPUS-25147},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-251471},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Bei seiner Geburt und innerhalb der ersten Lebensmonate ist der S{\"a}uglingssch{\"a}del verh{\"a}ltnism{\"a}ßig leicht verformbar. Dies birgt die Gefahr einer unphysiologischen Verformung durch externe modellierende Kr{\"a}fte. Die auf diesem Weg am h{\"a}ufigsten verursachte Deformation ist der Lagerungsplagiozephalus (LP). In der vorliegenden Studie wurden 455 S{\"a}uglinge, die zun{\"a}chst in drei unterschiedliche Gruppen bez{\"u}glich ihrer Kopfform unterteilt worden sind, hinsichtlich verschiedener Parameter miteinander verglichen. Anhand des U-Heftes und einem speziell f{\"u}r die craniofaciale Sprechstunde des CFCW W{\"u}rzburg angefertigten Fragebogen wurden Pr{\"a}diktoren f{\"u}r die Entwicklung eines LP evaluiert. Die herausgearbeiteten pr{\"a}disponierenden Faktoren waren das m{\"a}nnliche Geschlecht, Fr{\"u}hgeburtlichkeit, eine unphysiologische Geburtslage, Notkaiserschnitt oder geburtshilfliche Maßnahmen, verminderte Geburtsgr{\"o}ße, vermindertes Geburtsgewicht und ein l{\"a}ngerer Krankenhausaufenthalt im Anschluss an die Geburt. Als prognostisch g{\"u}nstiger Faktor hinsichtlich der Entwicklung einer physiologischen Sch{\"a}delform konnte in der vorliegenden Studie eine l{\"a}ngere Stilldauer best{\"a}tigt werden. Dies galt ebenso f{\"u}r Gabe von Flaschennahrung aus alternierenden Positionen. Hinsichtlich der pr{\"a}ventiven Aufkl{\"a}rung von Eltern Neugeborener liefert die vorliegende Studie einige wichtige Ans{\"a}tze. Sie untermauert jedoch auch den hohen Bedarf an weiterer Forschung bez{\"u}glich pr{\"a}disponierender Faktoren f{\"u}r die Entwicklung des LP. Dies kann dazu beitragen die Pr{\"a}vention und Fr{\"u}herkennung eines LP mittels fl{\"a}chendeckender qualitativ hochwertiger Aufkl{\"a}rung stetig zu verbessern und notwendig gewordene Behandlungen durch standardisierte Therapieempfehlungen zu optimieren.},
  subject      = {Lagerungsplagiozephalus},
  language  = {de}
}