@phdthesis{Konrad2021,
  author    = {Konrad, Charlotte},
  title     = {Biochemische Charakterisierung von cAMP-Gradienten - Einfluss von Phosphodiesterasen},
  doi       = {10.25972/OPUS-20572},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205728},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Cyclisches Adenosinmonophosphat ist ein ubiquit{\"a}rer zweiter Botenstoff zahlreicher Signalwege im menschlichen K{\"o}rper. Auf eine Vielzahl verschiedenster extrazellul{\"a}rer Signale folgt jedoch eine Erh{\"o}hung desselben intrazellul{\"a}ren Botenstoffs - cAMP. Nichtsdestotrotz schafft es die Zelle, Signalspezifit{\"a}t aufrecht zu erhalten. Ein anerkanntes, wenn auch bisher unverstandenes Modell, um dieses zu erm{\"o}glichen, ist das Prinzip der Kompartimentierung. Die Zelle besitzt demnach Areale verschieden hoher cAMP-Konzentrationen, welche lokal begrenzt einzelne Signalkaskaden beeinflussen und somit eine differenzierte Signal{\"u}bertragung erm{\"o}glichen. Eine m{\"o}gliche Ursache f{\"u}r die Ausbildung solcher Bereiche geringerer cAMP- Konzentrationen (hier als Dom{\"a}nen bezeichnet), ist die hydrolytische Aktivit{\"a}t von Phosphodiesterasen (PDEs), welche als einzige Enzyme die F{\"a}higkeiten besitzen, cAMP zu degradieren. In dieser Arbeit wird der Einfluss der cAMP-Hydrolyse verschiedener PDEs auf die Gr{\"o}ße dieser Dom{\"a}nen evaluiert und mit denen der PDE4A1 verglichen, welche bereits durch unsere Arbeitsgruppe aufgrund ihrer Gr{\"o}ße als Nanodom{\"a}nen definiert wurden. Der Fokus wird dabei auf den Einfluss von kinetischen Eigenschaften der Phosphodiesterasen gelegt. So werden eine PDE mit hoher Umsatzgeschwindigkeit (PDE2A3) und eine PDE mit hoher Substrataffinit{\"a}t (PDE8A1) verglichen. Mithilfe sogenannter Linker, Abstandshaltern definierter L{\"a}nge, werden zus{\"a}tzlich die Nanodom{\"a}nen ausgemessen, um einen direkten Zusammenhang zwischen Gr{\"o}ße und kinetischer Eigenschaft anzugeben. Die Zusammenschau der Ergebnisse zeigt, dass die maximale Umsatzgeschwindigkeit der Phosphodiesterasen direkt mit der Gr{\"o}ße der Nanodom{\"a}nen korreliert. Durch den unmittelbaren Vergleich der gesamten PDE mit ihrer katalytischen Dom{\"a}ne wird zus{\"a}tzlich der Einfluss von regulatorischen Dom{\"a}nen evaluiert. Es wird gezeigt, dass diese cAMP-Gradienten modulieren k{\"o}nnen. Bei der PDE2A3 geschieht die Modulation u.a. durch Stimulation mit cGMP, welche h{\"o}chstwahrscheinlich dosisabh{\"a}ngig ist und somit graduell verl{\"a}uft. Hiermit pr{\"a}sentieren sich die Dom{\"a}nen als dynamische Bereiche, d.h. sie k{\"o}nnen in ihrer Auspr{\"a}gung reguliert werden. In dieser Arbeit wird die Hypothese best{\"a}tigt, dass Phosphodiesterasen eine wichtige Rolle in der Kompartimentierung von cAMP spielen, die Gruppe jedoch inhomogener ist, als bislang angenommen. Die Gradienten-Bildung l{\"a}sst sich nicht bei jeder Phosphodiesterase darstellen (PDE8A1). Einige Phosphodiesterasen (PDE2A3) jedoch bilden Kompartimente, die durch externe Stimuli in ihrer Gr{\"o}ße reguliert werden k{\"o}nnen. Die Arbeit legt den Grundstein zur breiteren Charakterisierung des spezifischen Einflusses weiterer PDEs auf cAMP-Kompartimentierung, welches nicht nur das Verst{\"a}ndnis der Kompartimentierungs-Strategien voranbringt, sondern auch essentiell f{\"u}r das Verst{\"a}ndnis der Pathophysiologie zahlreicher Krankheitsbilder, aber auch f{\"u}r das Verst{\"a}ndnis bereits angewandter aber auch potentiell neuer Medikamente ist.},
  subject      = {Cyclo-AMP},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mathmann2019,
  author    = {Mathmann, Annika},
  title     = {Die Bedeutung von Vorhofflimmern f{\"u}r ICD-Tr{\"a}ger - Auswertung von Patientendaten},
  doi       = {10.25972/OPUS-18519},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185190},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Der implantierbare Kardioverter/Defibrillator wird zum Schutz vor einem pl{\"o}tzlichen Herztod aufgrund maligner Herzrhythmusst{\"o}rungen eingesetzt. Detektionsalgorithmen sollen dabei den Herzrhythmus korrekt klassifizieren und bei ventrikul{\"a}ren Tachykardien eine Therapie mittels {\"U}berstimulation oder Schockabgabe ausl{\"o}sen, nicht jedoch bei tachykardem Vorhofflimmern. Die Vermeidung solcher inad{\"a}quater Therapieabgaben stellt eine Herausforderung an die Detektionsalgorithmen der Implantate da. Bei steigender Pr{\"a}valenz des Vorhofflimmerns auch bei ICD-Tr{\"a}gern stellt sich daher die Frage nach dem Einfluss dieser Rhythmusst{\"o}rung auf die Versorgung dieser Patientengruppe. In der vorliegenden Arbeit sind retrospektiv die Daten von ICD-Tr{\"a}gern mit Vorhofflimmern und ICD-Tr{\"a}gern ohne Vorhofflimmern bez{\"u}glich der gew{\"a}hlten Implantate, H{\"a}ufigkeit ad{\"a}quater und inad{\"a}quater Therapieabgaben und der daraus resultierenden Maßnahmen untersucht worden. In der Auswertung zeigt sich, dass Patienten mit Vorhofflimmern tendenziell mehr inad{\"a}quate Therapien erlitten und signifikant h{\"a}ufiger hospitalisiert werden mussten. Anhand der Daten zeigt sich, dass Vorhofflimmern maßgeblich die Versorgung dieser Patientengruppen beeinflusst.},
  subject      = {Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Carinci2017,
  author    = {Carinci, Flavio},
  title     = {Quantitative Characterization of Lung Tissue Using Proton MRI},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-151189},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {The focus of the work concerned the development of a series of MRI techniques that were specifically designed and optimized to obtain quantitative and spatially resolved information about characteristic parameters of the lung. Three image acquisition techniques were developed. Each of them allows to quantify a different parameter of relevant diagnostic interest for the lung, as further described below: 1) The blood volume fraction, which represents the amount of lung water in the intravascular compartment expressed as a fraction of the total lung water. This parameter is related to lung perfusion. 2) The magnetization relaxation time T\(_2\) und T� *\(_2\) , which represents the component of T\(_2\) associated with the diffusion of water molecules through the internal magnetic field gradients of the lung. Because the amplitude of these internal gradients is related to the alveolar size, T\(_2\) und T� *\(_2\) can be used to obtain information about the microstructure of the lung. 3) The broadening of the NMR spectral line of the lung. This parameter depends on lung inflation and on the concentration of oxygen in the alveoli. For this reason, the spectral line broadening can be regarded as a fingerprint for lung inflation; furthermore, in combination with oxygen enhancement, it provides a measure for lung ventilation.},
  subject      = {Kernspintomografie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Winter2018,
  author    = {Winter, Patrick},
  title     = {Neue Methoden zur Quantitativen Kardiovaskul{\"a}ren MR-Bildgebung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-174023},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Herzkreislauferkrankungen stellen die h{\"a}ufigsten Todesursachen in den Industrienationen dar. Die Entwicklung nichtinvasiver Bildgebungstechniken mit Hilfe der Magnetresonanz-Tomografie (MRT) ist daher von großer Bedeutung, um diese Erkrankungen fr{\"u}hzeitig zu erkennen und um die Entstehungsmechanismen zu erforschen. In den letzten Jahren erwiesen sich dabei genetisch modifzierte Mausmodelle als sehr wertvoll, da sich durch diese neue Bildgebungsmethoden entwickeln lassen und sich der Krankheitsverlauf im Zeitraffer beobachten l{\"a}sst. Ein große Herausforderung der murinen MRT-Bildgebung sind die die hohen Herzraten und die schnelle Atmung. Diese erfordern eine Synchronisation der Messung mit dem Herzschlag und der Atmung des Tieres mit Hilfe von Herz- und Atemsignalen. Konventionelle Bildgebungstechniken verwenden zur Synchronisation mit dem Herzschlag EKG Sonden, diese sind jedoch insbesondere bei hohen Feldst{\"a}rken (>3 T) sehr st{\"o}ranf{\"a}llig. In dieser Arbeit wurden daher neue Bildgebungsmethoden entwickelt, die keine externen Herz- und Atemsonden ben{\"o}tigen, sondern das MRT-Signal selbst zur Bewegungssynychronisation verwenden. Mit Hilfe dieser Technik gelang die Entwicklung neuer Methoden zur Flussbildgebung und der 3D-Bildgebung, mit denen sich das arterielle System der Maus qualitativ und quantitativ erfassen l{\"a}sst, sowie einer neuen Methode zur Quantisierung der longitudinalen Relaxationszeit T1 im murinen Herzen. Die in dieser Arbeit entwickelten Methoden erm{\"o}glichen robustere Messungen des Herzkreislaufsystems. Im letzten Kapitel konnte dar{\"u}ber hinaus gezeigt werden dass sich die entwickelten Bildgebungstechniken in der Maus auch auf die humane Bildgebung {\"u}bertragen lassen.},
  subject      = {Kernspintomografie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gutjahr2019,
  author    = {Gutjahr, Fabian Tobias},
  title     = {Neue Methoden der physiologischen Magnet-Resonanz-Tomographie: Modellbasierte T1-Messungen und Darstellung von chemischem Austausch mit positivem Kontrast},
  doi       = {10.25972/OPUS-16106},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161061},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war es, neue quantitative Messmethoden am Kleintier, insbesondere die Perfusionsmessung am M{\"a}useherz, zu etablieren. Hierf{\"u}r wurde eine retrospektiv getriggerte T1-Messmethode entwickelt. Da bei retrospektiven Methoden keine vollst{\"a}ndige Abtastung garantiert werden kann, wurde ein Verfahren gefunden, das mit Hilfe von Vorwissen {\"u}ber das gemessene Modell sehr effizient die fehlenden Daten interpolieren kann. Mit Hilfe dieser Technik werden dynamische T1-Messungen mit hoher r{\"a}umlicher und zeitlicher Aufl{\"o}sung m{\"o}glich. Dank der hohen Genauigkeit der T1-Messmethode l{\"a}sst sich diese f{\"u}r die nichtinvasive Perfusionsmessung am M{\"a}useherz mittels der FAIR-ASL-Technik nutzen. Da auf Grund der retrospektiven Triggerung Daten an allen Positionen im Herzzyklus akquiriert werden, konnten T1- und Perfusionskarten nach der Messung zu beliebigen Punkten im Herzzyklus rekonstruiert werden. Es bietet sich an, Techniken, die f{\"u}r die myokardiale Perfusion angewandt werden, auch f{\"u}r die Nierenperfusionsmessung zu verwenden, da die Niere in ihrer Rinde (Cortex) eine {\"a}hnlich hohe Perfusion aufweist wie das Myokard. Gleichzeitig f{\"u}hren Nierenerkrankungen oftmals zu schlechter Kontrastmittelvertr{\"a}glichkeit, da diese bei Niereninsuffizienz u.U. zu lange im K{\"o}rper verweilen und die Niere weiter sch{\"a}digen. Auch deshalb sind die kontrastmittelfreien Spin-Labeling-Methoden hier interessant. Die FAIR-ASL-Technik ist jedoch an M{\"a}usen in koronaler Ansicht f{\"u}r die Niere schlecht geeignet auf Grund des geringen Unterschieds zwischen dem markierten und dem Vergleichsexperiment. Als L{\"o}sung f{\"u}r dieses Problem wurde vorgeschlagen, die Markierungsschicht senkrecht zur Messschicht zu orientieren. Hiermit konnte die Sensitivit{\"a}t gesteigert und gleichzeitig die Variabilit{\"a}t der Methode deutlich verringert werden. Mit Hilfe von kontrastmittelgest{\"u}tzten Messungen konnten auch das regionale Blutvolumen und das Extrazellularvolumen bestimmt werden. In den letzten Jahren hat das Interesse an Extrazellularvolumenmessungen zugenommen, da das Extrazellularvolumen stellvertretend f{\"u}r diffuse Fibrose gemessen werden kann, die bis dahin nichtinvasiven Methoden nicht zug{\"a}nglich war. Die bisher in der Literatur verwendeten Quantifizierungsmethoden missachten den Einfluss, den das H{\"a}matokrit auf den ECV-Wert hat. Es wurde eine neue Korrektur vorgeschlagen, die allerdings zus{\"a}tzlich zur ECV-Messung auch eine RBV-Messung ben{\"o}tigt. Durch gleichzeitige Messung beider Volumenanteile konnte auch erstmals das Extrazellulare-Extravaskul{\"a}re-Volumen bestimmt werden. Eine g{\"a}nzlich andere kontrastmittelbasierte Methode in der MRT ist die Messung des chemischen Austauschs. Hierbei wirkt das Kontrastmittel nicht direkt beschleunigend auf die Relaxation, sondern der Effekt des Kontrastmittels wird gezielt durch HF-Pulse an- und ausgeschaltet. Durch den chemischen Austausch kann die Auswirkung der HF-Pulse akkumuliert werden. Bislang wurde bei solchen Messungen ein negativer Kontrast erzeugt, der ohne zus{\"a}tzliche Vergleichsmessungen schwer detektierbar war. Im letzten Teil dieser Arbeit konnte eine neue Methode zur Messung des chemischen Austauschs gezeigt werden, die entgegen der aus der Literatur bekannten Methoden nicht S{\"a}ttigung, sondern Anregung {\"u}bertr{\"a}gt. Diese {\"A}nderung erlaubt es, einen echten positiven chemischen Austausch-Kontrast zu erzeugen, der nicht zwingend ein Vergleichsbild ben{\"o}tigt. Gleichzeitig erm{\"o}glicht die Technik, dadurch dass Anregung {\"u}bertragen wird, die Phase der Anregung zu kontrollieren und nutzen. Eine m{\"o}gliche Anwendung ist die Unterscheidung verschiedener Substanzen in einer Messung. In der Summe wurden im Rahmen dieser Arbeit verschiedene robuste Methoden eta- bliert, die die M{\"o}glichkeiten der quantitativen physiologischen MRT erweitern.},
  subject      = {Kernspintomografie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Axmacher2014,
  author    = {Axmacher, Franz},
  title     = {Die SVM-gest{\"u}tzte Pr{\"a}diktabilit{\"a}t der Bindungsspezifit{\"a}t ‎von SH3-Dom{\"a}nen anhand ihrer Aminos{\"a}uresequenz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-113349},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Die Identifikation der Bindungsspezifit{\"a}ten von Proteininteraktionsdom{\"a}nen und damit letztlich auch ‎die F{\"a}higkeit potentielle Bindungspartner dieser in vivo vorherzusagen bildet ein grundlegendes ‎Element f{\"u}r das Verst{\"a}ndnis der biologischen Funktionen dieser Dom{\"a}nen. In dieser Arbeit wurde ‎untersucht, inwieweit solche Vorhersagen bez{\"u}glich der SH3-Dom{\"a}ne - als Beispiel f{\"u}r eine ‎Proteininteraktionsdom{\"a}ne - mithilfe von Support-Vector-Machines (SVMs) m{\"o}glich sind, wenn ‎diesen als Informationsquelle ausschließlich die innerhalb der Aminos{\"a}uresequenz der Dom{\"a}ne ‎konservierten Informationen zur Verf{\"u}gung stehen. Um den SVM-basierten Klassifikator zu ‎trainieren und zu validieren, wurde ein Satz aus 51 SH3-Dom{\"a}nen verwendet, die zuvor ‎entsprechend ihrer Ligandenpr{\"a}ferenz in ein System aus acht verschiedenen Klassen eingeteilt ‎worden waren. Da die innerhalb der Aminos{\"a}uresequenzen konservierten Informationen in ‎abstrakte Zahlenwerte konvertiert werden mussten (Voraussetzung f{\"u}r mathematisch basierte ‎Klassifikatoren wie SVMs), wurde jede Aminos{\"a}uresequenz durch ihren jeweiligen Fisher-Score-‎Vektor ausgedr{\"u}ckt. Die Ergebnisse erbrachten einen Klassifikationserror, welcher weit unterhalb des ‎Zufallsniveaus lag, was darauf hindeutet, dass sich die Bindungsspezifit{\"a}t (Klasse) einer SH3-Dom{\"a}ne ‎in der Tat von seiner Aminos{\"a}uresequenz ableiten lassen d{\"u}rfte. Mithilfe klassenspezifisch ‎emittierter, artifizieller Sequenzen, implementiert in den Trainingsprozess des Klassifikators, um ‎etwaigen nachteiligen Auswirkungen von Overfitting zu entgegenzuwirken, sowie durch ‎Ber{\"u}cksichtigung taxonomischer Informationen des Klassensystems w{\"a}hrend Training und ‎Validierung, ließ sich der Klassifikationserror sogar noch weiter senken und lag schließlich bei lediglich ‎‎35,29\% (vergleiche Zufall: 7/8 = 87.50\%). Auch die Nutzung von Feature Selections zur Abmilderung ‎Overfitting-bedingter, negativer Effekte lieferte recht vielversprechende Ergebnisse, wenngleich ihr ‎volles Potential aufgrund von Software-Beschr{\"a}nkungen nicht ausgenutzt werden konnte.‎ Die Analyse der Positionen im Sequence-Alignment, welche f{\"u}r den SVM- basierten Klassifikator am ‎relevantesten waren, zeigte, dass diese h{\"a}ufig mit Positionen korrelierten, von denen angenommen ‎wird auch in vivo eine Schl{\"u}sselrolle bei der Determination der Bindungsspezifit{\"a}t (Klasse) zu spielen. ‎Dies unterstreicht nicht nur die Reliabilit{\"a}t des pr{\"a}sentierten Klassifikators, es gibt auch Grund zur ‎Annahme, dass das Verfahren m{\"o}glicherweise auch als Supplement anderer Ans{\"a}tze genutzt werden ‎k{\"o}nnte, welche zum Ziel haben die Positionen zu identifizieren, die die Ligandenpr{\"a}ferenz in vivo ‎determinieren. Informationen, die nicht nur f{\"u}r ein besseres Verst{\"a}ndnis der SH3-Dom{\"a}ne (und ‎m{\"o}glicherweise auch anderer Proteininteraktionsdom{\"a}nen) von grundlegender Bedeutung sind, ‎sondern auch aus pharmakologischer Sicht von großem Interesse sein d{\"u}rften.‎},
  subject      = {Support-Vektor-Maschine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Riedl2021,
  author    = {Riedl, Katharina Alina},
  title     = {Optimierung und Validierung einer MRT-Messmethode zur Quantifizierung der Wandschubspannung in arteriellen Gef{\"a}ßen zur Evaluation der atherosklerotischen Plaqueentwicklung},
  doi       = {10.25972/OPUS-23081},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-230814},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen weiterhin die Todesursache Nummer eins in Deutschland dar, welche haupts{\"a}chlich durch Atherosklerose verursacht werden. Als ein Pr{\"a}diktor der atherosklerotischen Plaqueentwicklung wird die Wandschubspannung (WSS) diskutiert. Ziel dieser Arbeit war es daher, anhand von Flussphantomen und C57bl/6 M{\"a}usen eine 2D-Gradientenecho-Bildgebungsmethode mit einer 3D-Phasenkontrast-Flusskodierung zu optimieren und anschließend eine longitudinale Kleintierstudie mit ApoE-/- M{\"a}usen durchzuf{\"u}hren, um den Zusammenhang der WSS und der atherosklerotischen Plaqueentwicklung n{\"a}her zu untersuchen. Zun{\"a}chst wurden Flussphantome mit einem Schlauchdurchmesser von 4 mm und 1 mm zur Optimierung der Messmethode verwendet. Anschließend wurde die Messmethode weiter angepasst, um in vivo Messungen an C57bl/6 M{\"a}usen durchf{\"u}hren zu k{\"o}nnen. Nach erfolgter Optimierung wurde eine longitudinale Kleintierstudie mit zwei verschiedenen Di{\"a}ten, Western Di{\"a}t und Chow Di{\"a}t, durchgef{\"u}hrt. Im Rahmen der Studie erfolgten nach einer, acht und zw{\"o}lf Wochen MR-Messungen sowie histologische Analysen. Es konnte gezeigt werden, dass die Wandschubspannung in M{\"a}usen bei 17,6 Tesla quantifiziert werden kann. Es zeigte sich eine Tendenz, dass Plaqueformationen mit einer h{\"o}heren Wandschubspannung einhergehen.},
  subject      = {Wandschubspannung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Li2014,
  author    = {Li, Xiang},
  title     = {Molecular imaging of inflammation in atherosclerosis: Preclinical study in Apolipoprotein E-Deficient mice and preliminary evaluation in human using positron emission tomography},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-104622},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Motivation and Aim: Cardiovascular disease has been the leading cause of mortality and morbidity throughout the world. In developed countries, cardiovascular diseases are already responsible for a majority of deaths and will become the pre-eminent health problem worldwide (1,2). Rupture of atherosclerotic plaque accounts for approximately 70\% of fatal acute myocardial infarction and sudden heart deaths. Conventional criterias for the diagnosis of "vulnerable plaques" are calcified nodules, yellow appearance of plaque, a thin cap, a large lipid core, severe luminal stenosis, intraplaque hemorrhage, inflammation, thrombogenicity, and plaque injury (3-5). Noninvasive diagnosis of vulnerable plaque still remains a great challenge and a huge research prospect, which triggered us to investigate the feasibility of PET imaging on the evaluation of atherosclerosis. Nuclear imaging of atherosclerosis， especially co-registered imaging modalities, could provide a promising diagnostic tool including both anatomy and activities to identify vulnerable atherosclerotic plaque or early detection of inflammatory endothelium at risk. Furthermore, the development of specific imaging tracers for clinical applications is also a challenging task. The aim of this work was to assess the potential of novel PET imaging probes associated with intra-plaque inflammation on animal models and in human respectively. Methods In this work, several molecular imaging modalities were employed for evaluation of atherosclerosis. They included Positron emission tomography / Computed tomography (PET/CT) for human studies, and micro-PET, autoradiography and high-resolution magnetic resonance imaging (MRI) for animal studies. Radiotracers for PET imaging included the glucose analogue 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG), the somatostatin receptor avide tracer 68Ga-DOTATATE, and the Gallium-68 labeled fucoidan (68Ga-Fucoidan), which was developed as a PET tracer to detect endothelial P-selectin, which overexpressed at early stage of atherosclerosis and endothelial overlying activated plaque. Tracer's capabilities were firstly assessed on cellular level in vitro. Subsequently, Animal studies were conducted in two animal models: 1, Apolipoprotein E (ApoE-/-) mice having severe atherosclerotic plaque; 2, Lipopolysaccharide (LPS) -induced mice for receiving acute vascular inflammation. Corresponding analyses on protein and histological level were conducted as well to confirm our results. In human study, 16 patients with neuroendocrine tumors (NETs) were investigated on imaging vascular inflammation. These patients had undergone both 68Ga-DOTATATE PET/CT and 18F-FDG PET/CT for staging or restaging within 6 weeks. 16 patients were randomized into two groups: high-risk group and low-risk group. Uptake ratio of both tracers from two groups were compared and correlated with common cardiovascular risk factors. Results and Conclusion In murine study, the expression of somatostatin receptor 2, which is the main bio-target of 68Ga-DOTATATE on macrophage/monocyte was confirmed by flow cytometry and immunohistochemistry. Prospectively, high specific accumulation of 68Ga-DOTATATE to the macrophage within the plaques was observed in aorta lesions by autoradiography and by micro-PET. In study with 68Ga-fucoidan, a strong expression of P-selectin on active endothelium overlying on inflamed plaque but weaker on inactive plaques was confirmed. Specific focal uptake of 68Ga-fucoidan were detected at aorta segments by micro-PET, and correlated with high-resolution magnetic resonance imaging (MRI), which was used to characterize the morphology of plaques. 68Ga-fucoidan also showed a greater affinity to active inflamed plaque in comparison of inactive fibrous plaque, which was assessed by autoradiography. Specificity of 68Ga-DOTATATE and 68Ga-fucoidan were confirmed by ex-vivo blocking autoradiography and in vivo blocking PET imaging respectively. In human study, focal uptake of both 18F-FDG and 68Ga-DOTATATE was detected. Analyzing concordance of two tracers' uptake ratio, Out of the 37 sites with highest focal 68Ga-DOTATATE uptake, 16 (43.2\%) also had focal 18F-FDG uptake. Of 39 sites with highest 18F-FDG uptake, only 11 (28.2\%) had a colocalized 68Ga-DOTATATE accumulation. Correlated tracers' uptake and calcium burden and risk factors, Mean target-to-background ratio (TBR) of 68Ga-DOTATATE correlated significantly with the presence of calcified plaques (r=0.52), hypertension (r=0.60), age (r=0.56) and uptake of 18F-FDG (r=0.64). TBRmean of 18F-FDG correlated significantly only with hypertension (r=0.58; p<0.05). Additionally, TBRmean of 68Ga-DOTATATE is significant higher in the high risk group while TBRmean of 18F-FDG is not. In conclusion, we evaluated vascular inflammation of atherosclerosis non-invasively using the two PET tracers: 68Ga-DOTATATE and 68Ga-Fucoidan. 68Ga-DOTATATE show specific affinity to infiltrated macrophage within the plaques. 68Ga-Fucoidan may hold the potential to discriminate between active and inactive atherosclerotic plaques in terms of variant accumulation on different-types of plaques. PET as leading molecular imaging technique provides superiority in assessing cellular activity, which is pivotal for understanding internal activity of atherosclerotic plaques. Since diagnosis of atherosclerosis is a complex and multi-dimensional task. More integrated imaging technology such as PET/MRI, faster imaging algorithm, more efficient radiotracer are required for further development of atherosclerosis imaging,},
  subject      = {Arteriosklerose},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schrodt2014,
  author    = {Schrodt, Christian},
  title     = {Histologische Untersuchungen zur Entwicklung der Atherosklerose unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung der Elastin- und Kollagenkomponenten sowie der Inflammation der Gef{\"a}ßwand an ApoE-Knockout-M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-105992},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Atherosklerose ist ein wichtiger Faktor bez{\"u}glich der Pathogenese kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen, indem sie Einfluss auf die strukturellen und funktionellen Eigenschaften der Gef{\"a}ße nimmt. Wegen dieser Bedeutung ist es wichtig, diese Erkrankung und deren Zusammenh{\"a}nge genau zu erforschen. Einige Studien konnten zeigen, dass die Pulswellengeschwindigkeit mit Gef{\"a}ßwand-eigenschaften, insbesondere deren Steifigkeit, zusammenh{\"a}ngt. So konnte in Untersuchungen von Gotschy et al.27 eine Zunahme der lokalen Pulswellen-geschwindigkeit, als Marker f{\"u}r Gef{\"a}ßwandsteifigkeit, in Aortenanteilen von ApoE(-/-)-M{\"a}usen im Zeitverlauf mittels MRT gezeigt werden, ohne dass makroskopische Ver{\"a}nderungen in fr{\"u}hen Stufen atherosklerotischer Entwicklung sichtbar waren. Dies wird nun als Ausgangspunkt herangezogen, um zu erforschen, durch welche histologischen Ver{\"a}nderungen des Gef{\"a}ßes innerhalb der Atherogenese eine fr{\"u}he Zunahme der lokalen PWV erkl{\"a}rt werden kann. Hierzu wird zum einen die mit der Gef{\"a}ßwandsteifigkeit in Zusammenhang gebrachte Elastinfragmentierung innerhalb der elastischen Laminae der Aorta ascendens und abdominalis mittels histologischer Untersuchung quantitativ bestimmt. Die elastischen Schichten werden durch modifizierte Elastika-van-Gieson-F{\"a}rbung dargestellt. Zur vergleichenden Bestimmung wird ein Quotient aus der Anzahl bei mikroskopischer Betrachtung erkennbarer Br{\"u}che der elastischen Laminae und bestimmter Gef{\"a}ßwandquerschnittsfl{\"a}che erstellt. Die Auspr{\"a}gung der Elastinfragmentierung unterscheidet sich signifikant in den zwei h{\"o}chsten Altersklassen der Test- und Kontrollm{\"a}use in beiden untersuchten Aortenabschnitten, wobei die ApoE(-/-)-Tiere stets den h{\"o}heren Wert aufweisen. Anhand der {\"A}hnlichkeit hinsichtlich der Entwicklung der Messwerte von beschriebener lokalen PWV und der hier gezeigten Elastinfragmentierung kann vermutet werden, dass diese zu einer Erh{\"o}hung der Gef{\"a}ßwandsteifigkeit beitr{\"a}gt. Die gezeigten histologischen Parameter k{\"o}nnen so als Indikator f{\"u}r Ver{\"a}nderungen der Gef{\"a}ßeigenschaften w{\"a}hrend der Atherogenese und als m{\"o}glicher Grund einer Ver{\"a}nderung der Gef{\"a}ßwandsteifigkeit mit konsekutiver Erh{\"o}hung der lokalen PWV angesehen werden. Als weiterer Einflussfaktor auf die mechanischen Eigenschaften des Blutgef{\"a}ßsystems wird die Entwicklung des Kollagengehaltes anteilig an der Aortenwand bestimmt. Es wurde in vielen Publikationen beschrieben, welchen großen Stellenwert Kollagenfasern f{\"u}r die Gef{\"a}ßwandsteifigkeit haben. Auch wird das untersuchte Kollagen hinsichtlich seiner Faserdicken nochmals genauer untersucht. Die Kollagenfasern werden mittels Pikro-Sirius-Rot gef{\"a}rbt und anschließend unter zirkul{\"a}r polarisiertem Licht analysiert. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen keinen eindeutigen Trend hinsichtlich ihrer Entwicklung. Sie lassen sich auch nicht mit der aufgestellten Hypothese in {\"U}bereinkunft bringen, da keine zeitliche Dynamik verglichen mit der Entwicklung der anderen Parameter nachgewiesen werden kann. Um den beschriebenen entz{\"u}ndlichen Charakter der Atherogenese ebenso zu ber{\"u}cksichtigen, wird das Einwanderungsverhalten von Makrophagen in die Gef{\"a}ßwand betrachtet. Es wird die relative Fl{\"a}che der durch Makrophagen besiedelten Gef{\"a}ßwandanteile bestimmt und als Indikator einer Entz{\"u}ndungsreaktion angesehen, welche direkt oder indirekt Einfluss auf Gef{\"a}ßwandeigenschaften haben k{\"o}nnte. Mittels eines Antik{\"o}rpers gegen das makrophagenspezifische Protein CD68 und Kombination mit anti-antik{\"o}rpervermittelt bindenden fluoreszierenden Substanzen, werden Makrophagen in einem Fluoreszenzmikroskop sichtbar gemacht und die besiedelte Fl{\"a}che softwaregest{\"u}tzt bestimmt. Dabei kommt die vorliegende Untersuchung zu dem Ergebnis, dass sich die Makrophagenbesiedelung in beiden betrachteten Aortenabschnitten deutlich im Zeitverlauf bei den ApoE(-/-)-Tieren erh{\"o}ht. Der relative Gef{\"a}ßwandanteil der von Makrophagen besiedelten Fl{\"a}chen erreicht seinen h{\"o}chsten Wert innerhalb der Aorta ascendens bei 18 Wochen alten ApoE(-/-)-Tieren; in der Aorta abdominalis bei 30 Wochen alten. Die absolute CD68-Fl{\"a}che in beiden Aortenabschnitten steigt bis zum Versuchsende hin an, wobei der st{\"a}rkste Anstieg in der Zeit von sechs zu 18 Wochen geschieht. Dagegen zeigt die Kontrollgruppe eine sehr geringe Zunahme dieser beiden Messgr{\"o}ßen, wobei diese stets auf einem sehr niedrigen Niveau bleiben und keineswegs mit der Entwicklung der Testtiere zu vergleichen sind. Besonders zu beachten ist, das bereits in der j{\"u}ngsten Altersstufe von sechs Wochen ein h{\"o}heres Maß an Makrophagenbesiedelung bei Aortenanteilen der ApoE(-/-)-Tiere zu verzeichnen ist, als bei den entsprechenden Kontrollen. Auf Grund dieser Beobachtung, l{\"a}sst sich ein m{\"o}glicher Zusammenhang mit der schon fr{\"u}h ansteigenden Gef{\"a}ßsteifigkeit vor sichtbarer Plaqueentwicklung herstellen. Bei der Kl{\"a}rung der zentralen Fragestellung dieser Arbeit nach einem histomorphologischen Korrelat f{\"u}r die fr{\"u}hzeitige Erh{\"o}hung der lokalen PWV zeigt sich folgendes Ergebnis: Insgesamt k{\"o}nnen die gemessenen histologischen Charakteristika, vor allem die Entwicklung der Elastinfragmentierung innerhalb der Gef{\"a}ßwand und der Grad der Makrophagenbesiedelung, fr{\"u}he Indikatoren f{\"u}r Ver{\"a}nderungen morphologischer und funktioneller Gef{\"a}ßwandspezifikationen sein. Sie kommen daher als denkbare Ursache f{\"u}r den Anstieg der lokalen Pulswellengeschwindigkeit in Betracht, besonders da die zuvor erw{\"a}hnten histologischen Parameter zeitlich wie diese einen {\"a}hnlichen Verlauf hinsichtlich ihrer Entwicklung zeigen. Die Atherogenese und deren zahlreiche Einflussfaktoren bleiben weiterhin Forschungs-gegenstand und es gilt mehr denn je m{\"o}gliche Mechanismen aufzudecken, um eine Gef{\"a}ßwandsch{\"a}digung fr{\"u}hzeitig und effektiv verhindern zu k{\"o}nnen. Hiervon w{\"u}rde ein Großteil der Bev{\"o}lkerung profitieren, da die Atherosklerose durch ihre Folgeerkrankungen nach wie vor, nicht nur in Deutschland, die Todesursachenstatistik anf{\"u}hrt.},
  subject      = {Atherosklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hubert2012,
  author    = {Hubert, Alexander Thomas Wilhelm},
  title     = {Funktionelle kardiale Magnet-Resonanz-Tomographie: Einfluss der alternativen Wahl des Narkosemittels Isofluran, Propofol sowie Propofol in Kombination mit Pancuronium auf die kardialen Funktionsparameter im Rattenmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-94402},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Magnetresonanztomographie stellt den Goldstandard zur kardialen Funktionsdiagnostik dar und erm{\"o}glicht die nicht-invasive Analyse der Herzfunktion mit valider Bestimmung von Volumina, Fl{\"u}ssen sowie der Ejektionsfraktion in vivo. In unserer Arbeitsgruppe erfolgt eine stetige Weiterentwicklung der Methode am Rattenmodell, wobei regelhaft eine Narkose des Versuchtstiers notwendig ist. Im Rahmen meiner Arbeit wurde der Effekt verschiedener Narkoseformen auf die Herzfunktion untersucht. Dabei wurde eine Isoflurannarkose einer Narkose mittels Propofol sowie Propofol in Kombination mit Pancuronium gegen{\"u}bergestellt. Hierbei zeigen sich teilweise deutliche Unterschiede in den kardialen Funktionsparametern w{\"a}hrend der Untersuchung. Hieraus ist zu folgern, dass ein sinnvoller Vergleich der Herzfunktion von Versuchsreihen mit unterschiedlicher Narkosetechnik problematisch ist. Dies unterstreicht die Wichtigkeit einer Festlegung der Narkosetechnik vor Beginn einer Versuchsreihe in der kardiovaskul{\"a}ren Forschung und deren Konstanthaltung {\"u}ber die gesamte Versuchsdauer.},
  subject      = {Kernspintomographie},
  language  = {de}
}