@phdthesis{Ringlein2022,
  author    = {Ringlein, Sophia Annelie},
  title     = {Der Zusammenhang der Herzfrequenzvariabilit{\"a}t im Langzeit-EKG mit der k{\"o}rperlichen Belastbarkeit in der Spiroergometrie bei Kindern und Jugendlichen},
  doi       = {10.25972/OPUS-27434},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-274343},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Unter Herzfrequenzvariabilit{\"a}t (HRV) versteht man die Anpassung der Herzfrequenz an endogene und exogene Einfl{\"u}sse. Diese Anpassung wird vom autonomen Nervensystem durch Sympathikus und Parasympathikus gesteuert. Je variabler die Herzfrequenz bzw. die HRV auf diese Einfl{\"u}sse reagiert, umso besser die autonome Regulation und die autonome Balance. In dieser Studie wurde der Zusammenhang der HRV im Langzeit-EKG mit der k{\"o}rperlichen Belastbarkeit in der Spiroergometrie bei Kindern und Jugendlichen untersucht. Es zeigte sich, dass Kinder mit psychosomatischen Erkrankungen am schlechtesten k{\"o}rperlich belastbar waren und die geringste HRV aufweisen konnten. Wohingegen SportlerInnen die beste Belastbarkeit und h{\"o}chsten Werte in der HRV-Analyse erzielen konnten. Zudem ist es m{\"o}glich, mittels Parameter der Spiroergometrie und der HRV-Analyse die k{\"o}rperliche Belastbarkeit bis zu 63\% vorherzusagen.},
  subject      = {Herzfrequenzvariabilit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@article{BuchhornBaumannWillaschek2021,
  author    = {Buchhorn, Reiner and Baumann, Christoph and Willaschek, Christian},
  title     = {Pathophysiological mechanisms of bradycardia in patients with anorexia nervosa},
  series = {Health Science Reports},
  volume    = {4},
  journal   = {Health Science Reports},
  number    = {3},
  doi       = {10.1002/hsr2.331},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-244724},
  year      = {2021},
  abstract  = {Background The purpose of this investigation was to examine heart rate variability (HRV), interbeat interval (IBI), and their interrelationship in healthy controls, bradycardic hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4 (HCN4) mutation carriers, and patients with anorexia nervosa (AN). We tested the hypothesis that neural mechanisms cause bradycardia in patients with AN. Therefore, we assumed that saturation of the HRV/IBI relationship as a consequence of sustained parasympathetic control of the sinus node is exclusively detectable in patients with AN. Methods Patients with AN between the ages of 12 and 16 years admitted to our hospital due to malnutrition were grouped and included in the present investigation (N = 20). A matched-pair group with healthy children and adolescents was created. Groups were matched for age and sex. A 24-hour Holter electrocardiography (ECG) was performed in controls and patients. More specifically, all patients underwent two 24-hour Holter ECG examinations (admission; refeeding treatment). Additionally, the IBI was recorded during the night in HCN4 mutation carriers (N = 4). HRV parameters were analyzed in 5-minute sequences during the night and plotted against mean corresponding IBI length. HRV, IBI, and their interrelationship were examined using Spearman's rank correlation analyses, Mann-Whitney U tests, and Wilcoxon signed-rank tests. Results The relationship between IBI and HRV showed signs of saturation in patients with AN. Furthermore, signs of HRV saturation were present in two HCN4 mutation carriers. In contrast, signs of HRV saturation were not present in controls. Conclusions The existence of HRV saturation does not support the existence of parasympathetically mediated bradycardia. Nonneural mechanisms, such as HCN4 downregulation, may be responsible for bradycardia and HRV saturation in patients with AN.},
  language  = {en}
}
@article{SuratBernsenSchimmer2021,
  author    = {Surat, G{\"u}zin and Bernsen, Dominik and Schimmer, Christoph},
  title     = {Antimicrobial stewardship measures in cardiac surgery and its impact on surgical site infections},
  series = {Journal of Cardiothoracic Surgery},
  volume    = {16},
  journal   = {Journal of Cardiothoracic Surgery},
  doi       = {10.1186/s13019-021-01693-7},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-265533},
  year      = {2021},
  abstract  = {Objective The goal of this study was to monitor the compliance and impact on a protocol change of surgical antimicrobial prophylaxis in cardiac surgery favouring cefazolin instead cefuroxime, initiated by the hospital's antimicrobial stewardship team. Methods This quality improvement study was performed in a tertiary care hospital in collaboration with the department of cardiothoracic surgery and the hospitals antimicrobial stewardship team following a revision of the standard for surgical antimicrobial prophylaxis including 1029 patients who underwent cardiac surgery. 582 patients receiving cefuroxime and 447 patients receiving cefazolin respectively were compared without altering any other preventative perioperative measures including its postoperative duration of less than 24 h. Adherence and surgical site infections were compiled and analysed. Results A complete adherence was achieved. Overall surgical site infections occurred in 37 (3.6\%) of the cases, 20 (3.4\%) in cefuroxime patients and 17 (3.8\%) in cefazolin patients (p value = 0.754). No statistically significant differences could be found in any of the primary endpoints, but there was a trend towards less deep sternal wound infections in the cefazolin group. Conclusions The study supports the role of antimicrobial stewardship in cardiac surgery and mirrors the success of a multidisciplinary team aiming to minimize adverse events by optimizing antibiotic use.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Winter2022,
  author    = {Winter, Carla},
  title     = {Evaluation der Verwendung von Virtueller Realit{\"a}t (VR) als Erg{\"a}nzung zum Laufbandtraining im Rahmen der Behandlung von Gangst{\"o}rungen bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) und Schlaganfall},
  doi       = {10.25972/OPUS-28054},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-280544},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die Rehabilitation von Gangst{\"o}rungen bei Patienten mit MS und Schlaganfall erfolgt h{\"a}ufig mithilfe eines konventionellen Laufbandtrainings. Einige Studien haben bereits gezeigt, dass durch eine Erweiterung dieses Trainings um eine virtuelle Realit{\"a}t die Motivation der Patienten gesteigert und die Therapieergebnisse verbessert werden k{\"o}nnen. In der vorliegenden Studie wurde eine immersive VR-Anwendung (unter Verwendung eines HMD) f{\"u}r die Gangrehabilitation von Patienten evaluiert. Hierbei wurden ihre Anwendbarkeit und Akzeptanz gepr{\"u}ft sowie ihre Kurzzeiteffekte mit einer semi-immersiven Pr{\"a}sentation (unter Verwendung eines Monitors) und mit einem konventionellen Laufbandtraining ohne VR verglichen. Der Fokus lag insbesondere auf der Untersuchung der Anwendbarkeit beider Systeme und der Auswirkungen auf die Laufgeschwindigkeit und Motivation der Benutzer. Im Rahmen einer Studie mit Innersubjekt-Design nahmen zun{\"a}chst 36 gesunde Teilnehmer und anschließend 14 Patienten mit MS oder Schlaganfall an drei experimentellen Bedingungen (VR {\"u}ber HMD, VR {\"u}ber Monitor, Laufbandtraining ohne VR) teil. Sowohl in der Studie mit gesunden Teilnehmern als auch in der Patientenstudie zeigte sich in der HMD-Bedingung eine h{\"o}here Laufgeschwindigkeit als beim Laufbandtraining ohne VR und in der Monitor-Bedingung. Die gesunden Studienteilnehmer berichteten {\"u}ber eine h{\"o}here Motivation nach der HMD-Bedingung als nach den anderen Bedingungen. Es traten in beiden Gruppen keine Nebenwirkungen im Sinne einer Simulator Sickness auf und es wurden auch keine Erh{\"o}hungen der Herzfrequenzen nach den VR-Bedingungen detektiert. Die Bewertungen des Pr{\"a}senzerlebens waren in beiden Gruppen in der HMD-Bedingung h{\"o}her als in der Monitor-Bedingung. Beide VR-Bedingungen erhielten hohe Bewertungen f{\"u}r die Benutzerfreundlichkeit. Die meisten der gesunden Teilnehmer (89 \%) und Patienten (71 \%) pr{\"a}ferierten das HMD-basierte Laufbandtraining unter den drei Trainingsformen und die meisten Patienten k{\"o}nnten sich vorstellen, es h{\"a}ufiger zu nutzen. Mit der vorliegenden Studie wurde eine strukturierte Evaluation der Anwendbarkeit eines immersiven VR-Systems f{\"u}r die Gangrehabilitation gepr{\"u}ft und dieses erstmals in den direkten Vergleich zu einem semi-immersiven System und einem konventionellen Training ohne VR gesetzt. Die Studie best{\"a}tigte die Praktikabilit{\"a}t der Kombination eines Laufbandtrainings mit immersiver VR. Aufgrund ihrer hohen Benutzerfreundlichkeit und der geringen Nebenwirkungen scheint diese Trainingsform besonders f{\"u}r Patienten geeignet zu sein, um deren Trainingsmotivation und Trainingserfolge, wie z. B. die Laufgeschwindigkeit, zu steigern. Da immersive VR-Systeme allerdings nach wie vor spezifische technische Installationsprozeduren erfordern, sollte f{\"u}r die spezifische klinische Anwendung eine Kosten-Nutzen-Bewertung erfolgen.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zugelder2019,
  author    = {Zugelder, Laurens},
  title     = {Etablierung eines stabilen induzierbaren Multikassetten-Systems f{\"u}r shRNA-Knockdown-Konstrukte in Myelom Zelllinien und Anwendung zur Analyse des NFκB-Signalwegs},
  doi       = {10.25972/OPUS-18837},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188377},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Das Multiple Myelom muss trotz stetiger Fortschritte im Hinblick auf die verf{\"u}gbaren Therapieoptionen und die Krankheitsprognose weiterhin im Wesentlichen als eine unheilbare Erkrankung angesehen werden. Dies kann vor allem auf die große inter- und intraindividuelle Heterogenit{\"a}t des MM zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden, welche die Entwicklung gezielter molekularer Therapiestrategien erheblich erschwert. Hierbei stellen loss-of-function- Experimente, welche die Identifikation einzelner oder mehrerer potenziell therapeutisch relevanter Zielstrukturen durch die (kombinierte) Depletion von Proteinen erm{\"o}glichen, eine wichtige S{\"a}ule dar, f{\"u}r deren Durchf{\"u}hrung verschiedene Systeme mit jeweils eigenen Vor- und Nachteilen zur Verf{\"u}gung stehen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Etablierung eines auf RNA-Interferenz basierenden stabilen und induzierbaren Knockdownsystems durch Elektroporation von MM Zelllinien mit Einzel- und Mehrfach-shRNA-Vektoren abgeschlossen werden. Die Transfektion von tet-Repressor-exprimierenden Zellinien mit einer oder mehreren shRNAExpressionskassetten innerhalb eines Plasmidvektors erm{\"o}glicht durch die vollst{\"a}ndige Repression der shRNA-Transkription im nicht-induzierten Zustand die Selektion erfolgreich transponierter Zellen ohne Effekt-vermittelte Bias und die Generierung großer Zellmengen f{\"u}r Versuchsreihen in vergleichsweise kurzer Zeit. Die Induktion der verschiedenen in dieser Arbeit evaluierten Einzel- und Mehrfach-shRNA-Konstrukte gegen (Kombinationen von) Zielstrukturen im Ras/MAPK- sowie im NFκB-Signalsystem mittels Doxyzyklin als Induktionsagens zeigte durchweg deutliche und den Erwartungen aus transienten Experimenten entsprechende Knockdownergebnisse. Auch die Resultate hinsichtlich funktioneller Readouts und zellphysiologischer Effekte der induzierten Knockouts stehen im Einklang mit vorangegangenen Experimenten und best{\"a}tigen somit die {\"A}quivalenz des stabilen induzierbaren Systems zu transienten Ans{\"a}tzen auf RNAi-Basis oder zu pharmakologischen Inhibitoren. Der hierbei erzielte hypomorphe Ph{\"a}notyp innerhalb einer polyklonalen Zellpopulation bildet die Realit{\"a}t einer medikament{\"o}sen Blockade einer oder weniger Zielstrukturen einer heterogenen MM Tumorpopulation n{\"a}herungsweise ab, weshalb das vorgestellte System ein hilfreiches, kosteneffizientes und leicht zu handhabendes Werkzeug f{\"u}r die Identifikation potenziell relevanter Zielstrukturen f{\"u}r molekulare Therapieans{\"a}tze im Multiplen Myelom darstellt},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ickrath2021,
  author    = {Ickrath, Katrin Marie},
  title     = {DNA-Stabilit{\"a}t und -Regenerationsf{\"a}higkeit von humanen Nasenschleimhautzellen in Kulturmodellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-23043},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-230438},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Kulturmodelle des respiratorischen Epithels werden zur Kl{\"a}rung multipler Fragestellungen, zum Beispiel der Untersuchung seltener respiratorischer Erkrankungen, wie der prim{\"a}ren Ziliendyskinesie (PCD) herangezogen. Hierbei k{\"o}nnten in Zukunft Kulturmodelle integraler Bestandteil des Diagnosealgorithmus werden. Die Isolierung und Kultivierung von Prim{\"a}rzellen des menschlichen Respirationstrakts ist dabei wesentlich komplexer als die Nutzung etablierter Zelllinien. Jedoch erm{\"o}glicht die Verwendung der Prim{\"a}rzellkulturen eine exaktere Darstellung des mehrreihigen Flimmerepithels der oberen Atemwege. Die Gewinnung der Prim{\"a}rzellen kann mechanisch mit zus{\"a}tzlichem enzymatischen Verdau, oder durch sequentielles Auswachsen der Zellen erfolgen. Angewendet werden sowohl Epithelzell-Monokulturen wie auch Cokulturen mit Fibroblasten. Die Nutzung des Air-Liquid Interface in Transwell Systemen erm{\"o}glicht in beiden Kulturen die Differenzierung zu einem Kinozilien tragenden Flimmerepithel. Hierbei ist nicht endg{\"u}ltig gekl{\"a}rt, welches Modell die in vivo Gegebenheiten besser darstellt und welche Vorteile diese haben. Außerdem liegen bislang keine Daten {\"u}ber die Zellstabilit{\"a}t und -regenerationsf{\"a}higkeit nach genotoxischer Behandlung sowie Informationen {\"u}ber chromosomale Ver{\"a}nderungen w{\"a}hrend des Zellkultivierungsprozesses {\"u}ber mehrere Passagen vor. Derartige Informationen sind allerdings f{\"u}r die Etablierung eines Kulturmodells der oberen Atemwege von essentieller Bedeutung. Das Ziel der Arbeit war die Untersuchung der DNA-Stabilit{\"a}t und -Regenerationsf{\"a}higkeit {\"u}ber drei Passagen nach genotoxischer Behandlung, vergleichend f{\"u}r beide Kulturmodelle sowie die {\"U}berpr{\"u}fung der chromosomalen Stabilit{\"a}t innerhalb des Kultivierungsprozesses und der Funktionsf{\"a}higkeit beider Zellkulturen. Zu diesem Zweck wurde eine toxikologische Versuchsreihe von jeweils 10 Spendern f{\"u}r beide Kulturmodelle, Mono- bzw. Cokultur im Air-Liquid Interface {\"u}ber drei Passagen durchgef{\"u}hrt. Hierbei wurde die Grundsch{\"a}digung, die Sch{\"a}digung nach einst{\"u}ndiger Behandlung mit 300μl des Alkylanz Methylmethansulfonat (MMS) und nach einer 24-st{\"u}ndigen Regenerationszeit mit dem Comet Assay {\"u}berpr{\"u}ft. Zur Untersuchung der chromosomalen Stabilit{\"a}t innerhalb des Kulturprozesses wurden parallel Chromosomenaberrationstests an unbehandelten Zellen {\"u}ber drei Passagen durchgef{\"u}hrt. Zur {\"U}berpr{\"u}fung der Funktionsf{\"a}higkeit der Zellen wurde ein Interleukin-8 (IL-8) ELISA f{\"u}r 10 Versuchsans{\"a}tze in der jeweils ersten Passage beider Kulturen verwendet. Hierbei wurde die IL-8-Konzentration im {\"U}berstand der unbehandelten Zellkulturen sowie nach 1μg/ml bzw. 10μg/ml Lipopolysaccarid(LPS)- Exposition untersucht. F{\"u}r die Cokultur wurden sowohl beide Zelltypen gemeinsam als auch die Epithelzellen bzw. die Fibroblasten getrennt betrachtet. In beiden Modellen wurden zus{\"a}tzlich rasterelektronenmikroskopische (REM) Aufnahmen zur Untersuchung der zili{\"a}ren Strukturen durchgef{\"u}hrt. Zur {\"U}berpr{\"u}fung der Fibroblastenkontamination in der Monokultur wurden als einmaliger Versuchsablauf Vimentin- F{\"a}rbungen {\"u}ber drei Passagen angewendet. Mit dem Comet Assay konnte in beiden Modellen eine gute Regeneration der DNA-Integrit{\"a}t nach MMS-induzierter DNA-Sch{\"a}digung {\"u}ber alle Passagen nachgewiesen werden. Als einmaliger Versuchsansatz wurde das Enzym Methylpuringlykosylase (MPG) als Teil der Basenexzisionsreparatur nachgewiesen. Es ergaben sich Unterschiede in der Kultivierbarkeit der Zellen: die Monokultur zeigte eine gute Zellkultivierbarkeit bis zur dritten Passage. Es konnte jedoch mit der Vimentinf{\"a}rbung eine Fibroblastenkontamination von Beginn an sowie eine Zunahme mit H{\"o}he der Passage nachgewiesen werden. Es handelt sich hierbei demnach nicht um eine Reinkultur respiratorischer Epithelzellen. Die Cokultur erm{\"o}glicht getrennte Epithelzell- bzw. Fibroblastenkulturen, jedoch keine gute Kultivierbarkeit bis in h{\"o}here Passage. Methodisch konnte die prinzipielle Funktionsf{\"a}higkeit des Chromosomenaberrationstests an prim{\"a}ren Nasenschleimhautzellen erstmals f{\"u}r eine große Stichprobenanzahl gezeigt werden. In den durchgef{\"u}hrten Chromosomenaberrationstests konnte eine gewisse Grundsch{\"a}digung {\"u}ber alle Passagen nachgewiesen werden, jedoch sollten weitere Tests erfolgen, um diese Tendenz zu verifizieren. Die funktionelle Integrit{\"a}t wurde mit dem IL-8 ELISA nach LPS-Exposition sowie durch den Nachweis zili{\"a}rer Strukturen im REM exemplarisch best{\"a}tigt. Die erhobenen Daten liefern zusammengefasst wichtige Informationen {\"u}ber die Zellstabilit{\"a}t und -regenerationsf{\"a}higkeit der bislang verwendeten Kulturmodelle. Insbesondere Informationen {\"u}ber chromosomale Ver{\"a}nderungen sollten in Zukunft genauer betrachtet werden. Von großem Interesse w{\"a}re außerdem die {\"U}berpr{\"u}fung derartige Zelleigenschaften in Zellkulturen von PCD erkrankten Spendern.},
  subject      = {Prim{\"a}relement},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Seibold2020,
  author    = {Seibold, Marcel},
  title     = {Funktionelle Charakterisierung des Ras family small GTP binding protein RAL im Multiplen Myelom},
  doi       = {10.25972/OPUS-20800},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-208003},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die monoklonale Proliferation maligner Plasmazellen im Knochenmark ist charakteristisch f{\"u}r das multiple Myelom (MM) und kann bei Erkrankten zu St{\"o}rungen in der H{\"a}matopoese sowie zu Knochenl{\"a}sionen und Niereninsuffizienz f{\"u}hren. Die Weiterentwicklung und der Einsatz neuer Therapieoptionen konnten das {\"U}berleben von MM-Patienten zwar erheblich verbessern, jedoch gilt diese Krankheit weiterhin als unheilbar. Onkogene Mutationen und das Knochenmarkmikromilieu f{\"u}hren in MM-Zellen zur Entstehung eines onkogenen Signalnetzwerks, das das Wachstum und {\"U}berleben der Zellen aufrechterh{\"a}lt. Mutationen der GTPase RAS treten bei bis zu 50 \% der MM-Patienten auf und tragen zum {\"U}berleben von MM-Zellen bei. Trotz der H{\"a}ufigkeit und Bedeutsamkeit von onkogenem RAS, auch in anderen Tumorentit{\"a}ten, ist die GTPase nach wie vor therapeutisch nicht angreifbar. Die GTPase RAL aus der Familie der RAS-GTPasen wird als Downstream-Effektor von RAS angesehen, der damit ebenfalls zur Aufrechterhaltung des Tumorzell{\"u}berlebens beitragen k{\"o}nnte. In einigen Tumorentit{\"a}ten konnte bisher gezeigt werden, dass eine {\"U}berexpression von RAL in den Tumorzellen vorliegt und die Proliferation und Apoptose von Tumorzellen durch RAL beeinflusst wird. Daher stellte sich die Frage, ob RAL im MM ebenfalls das {\"U}berleben von Tumorzellen beeinflusst und ob eine direkte Verbindung zwischen onkogenem RAS und RAL besteht. In dieser Arbeit wurde die funktionelle Rolle von RAL sowie dessen Zusammenhang mit onkogenem RAS im MM untersucht. Hierbei konnte eine {\"U}berexpression von RAL in MM-Zellen im Vergleich zu MGUS oder normalen Plasmazellen beobachtet werden. In Knockdown-Analysen wurde gezeigt, dass RAL {\"u}berlebensnotwendig f{\"u}r MM-Zellen ist. Dabei wurde in Western Blot-Analysen festgestellt, dass diese {\"U}berlebenseffekte unabh{\"a}ngig von MAPK/ERK-Signaling vermittelt werden. Es konnte teilweise jedoch eine Abh{\"a}ngigkeit von der AKT-Aktivit{\"a}t beobachtet werden. Da RAL-Knockdown Einfluss auf das {\"U}berleben von MM-Zellen hat, wurde eine pharmakologische Inhibition von RAL durch den Inhibitor RBC8 untersucht. RBC8 zeigte in h{\"o}heren Dosen nur bei einem Teil der MM-Zelllinien eine Wirkung auf das Zell{\"u}berleben sowie auf die RAL-Aktivierung. Die Weiterentwicklung potenter RAL-Inhibitoren ist daher f{\"u}r eine klinische Translation einer RAL-Inhibition von großer Bedeutung. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen onkogenem RAS und der RAL-Aktivierung wurden RAL-Pulldown-Analysen nach Knockdown von onkogenem RAS durchgef{\"u}hrt. In diesen Experimenten wurde keine Abh{\"a}ngigkeit der RAL-Aktivierung von onkogenem RAS festgestellt. Dar{\"u}ber hinaus zeigten Genexpressionsanalysen nach RAS- bzw. RAL-Knockdown unterschiedliche Genexpressionsprofile. In Massenspektrometrie-Analysen wurden m{\"o}gliche Effektoren, die mit RAL an der Beeinflussung des Zell{\"u}berlebens beteiligt sein k{\"o}nnten, untersucht. Hierbei wurden die Komponenten des Exozyst-Komplexes EXO84 und SEC5 als Interaktionspartner von RAL identifiziert. Nachdem gezeigt wurde, dass RAL ausschlaggebend f{\"u}r das {\"U}berleben von MM-Zellen ist, wurde eine Kombination von RAL-Knockdown mit klinisch relevanten Wirkstoffen analysiert. Diese zeigte bei der Kombination mit PI3K oder AKT-Inhibitoren verst{\"a}rkte Effekte auf das Zell{\"u}berleben der MM-Zellen. Zusammenfassend wurde die Bedeutung von RAL f{\"u}r das {\"U}berleben von Tumorzellen im MM gezeigt und RAL als potentielles therapeutisches Target im MM beschrieben, welches unabh{\"a}ngig von onkogenem RAS reguliert wird.},
  subject      = {Kleine GTP-bindende Proteine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mohammadi2019,
  author    = {Mohammadi, Milad},
  title     = {Role of oxidized phospholipids in inflammatory pain},
  doi       = {10.25972/OPUS-19240},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-192402},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Introduction: During inflammation, reactive oxygen species (ROS) such as Hydrogen peroxide accumulate at the inflammation site and by oxidizing lipids, they produce metabolites such as 4-hydroxynonenal (4-HNE) and oxidized phospholipids (OxPLs). Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) and vanilloid 1 (TRPV1) are ligand gated ion channels that are expressed on nociceptors and their activation elicits pain. Hydrogen peroxide and 4-HNE are endogenous ligands for TRPA1 and their role in inflammatory pain conditions has been shown. OxPLs play a major pro-inflammatory role in many pathologies including atherosclerosis and multiple sclerosis. E06/T15 is a mouse IgM mAb that specifically binds oxidized phosphatidylcholine. D-4F is an apolipoprotein A-I mimetic peptide with a very high affinity for OxPLs and possess anti-inflammatory properties. E06 mAb and D-4F peptide protect against OxPLs-induced damage in atherosclerosis in vivo. Methods: To investigate the role of ROS and their metabolites in inflammatory pain, I utilized a combination of diverse and complex behavioral pain measurements and binding assays. I examined E06 mAb and D-4F as local treatment options for hypersensitivity evoked by endogenous and exogenous activators of TRPA1 and TRPV1 as well as in inflammatory and OxPL-induced pain models in vivo. 4-HNE, hydrogen peroxide as ROS source and mustard oil (AITC) were used to activate TRPA1, while capsaicin was used to activate TRPV1. Results: Intraplantar injection of oxidized 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (OxPAPC) into rats' hind paw elicited thermal and mechanical hypersensitivity. Genetic and pharmacological evidence in vivo confirmed the role of TRPA1 in OxPLs-induced hypersensitivity. OxPLs formation increased in complete Freund's adjuvant (CFA)-induced inflamed rats' paw. E06 mAb and D-4F prevented OxPAPC-induced mechanical and thermal hypersensitivity (hyperalgesia) as well as CFA-induced mechanical hypersensitivity. Also, all irritants induced thermal and mechanical hypersensitivity as well as affective-emotional responses and spontaneous nocifensive behaviors. E06 mAb blocked prolonged mechanical hypersensitivity by all but hydrogen peroxide. In parallel, D-4F prevented mechanical hypersensitivity induced by all irritants as well as thermal hypersensitivity induced by capsaicin and 4-HNE. In addition, competitive binding assays showed that all TRPA1/V1 agonists induced prolonged formation of OxPLs in the paw tissue explaining the anti-nociceptive properties of E06 mAb and D-4F. Finally, the potential of gait analysis as a readout for non-provoked pain behavioral measurements were examined. Conclusion and implications: OxPLs were characterized as novel targets in inflammatory pain. Treatment with the monoclonal antibody E06 or apolipoprotein A-I mimetic peptide D-4F are suggested as potential inflammatory pain medications. OxPLs' role in neuropathic pain is yet to be investigated.},
  language  = {en}
}
@article{BaumannRakowskiBuchhorn2018,
  author    = {Baumann, Christoph and Rakowski, Ulla and Buchhorn, Reiner},
  title     = {Omega-3 Fatty Acid Supplementation Improves Heart Rate Variability in Obese Children},
  series = {International Journal of Pediatrics},
  volume    = {2018},
  journal   = {International Journal of Pediatrics},
  number    = {Article ID 8789604},
  issn      = {1687-9759},
  doi       = {10.1155/2018/8789604},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-158769},
  pages     = {5},
  year      = {2018},
  abstract  = {Obese children and adolescents are at high risk of developing cardiovascular diseases later in life. We hypothesized that cardiovascular prophylaxis with omega-3 fatty acids could benefit them. In our study, 20 children and adolescents (mean body mass index percentile: 99.1; mean age: 11.0 years) underwent two ambulatory 24 h Holter electrocardiography (ECG) recordings (before and after at least 3 months of omega-3 fatty acid supplementation). Time domain heart rate variability (HRV) and heart rate (HR) were examined for these patients. As a control, we used 24 h Holter ECG recordings of 94 nonobese children and adolescents. Time domain HRV parameters, which are indicators of vagal stimulation, were significantly lower in obese patients than in healthy controls, but HR was higher (standard deviation of the normal-to-normal [SDNN] interbeat intervals: -34.02\%; root mean square of successive differences [RMSSD] between normal heartbeats: -40.66\%; percentage of consecutive RR intervals [pNN50]: -60.24\%; HR: +13.37\%). After omega-3 fatty acid supplementation, time domain HRV parameters and HR of obese patients were similar to the values of healthy controls (SDNN interbeat intervals: -21.73\%; RMSSD: -19.56\%; pNN50: -25.59\%; HR: +3.94\%). Therefore, omega-3 fatty acid supplementation may be used for cardiovascular prophylaxis in obese children and adolescents.},
  subject      = {Adipositas},
  language  = {en}
}
@article{ArnoldMuellerOerlinghausenHemrichetal.2020,
  author    = {Arnold, Michaela Maria and M{\"u}ller-Oerlinghausen, Bruno and Hemrich, Norbert and B{\"o}nsch, Dominikus},
  title     = {Effects of Psychoactive Massage in Outpatients with Depressive Disorders: A Randomized Controlled Mixed-Methods Study},
  series = {Brain Sciences},
  volume    = {10},
  journal   = {Brain Sciences},
  number    = {10},
  issn      = {2076-3425},
  doi       = {10.3390/brainsci10100676},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-213385},
  year      = {2020},
  abstract  = {The clinical picture of depressive disorders is characterized by a plethora of somatic symptoms, psychomotor retardation, and, particularly, anhedonia. The number of patients with residual symptoms or treatment resistance is high. Touch is the basic communication among humans and animals. Its application professionally in the form of, e.g., psychoactive massage therapy, has been shown in the past to reduce the somatic and mental symptoms of depression and anxiety. Here, we investigated the effects of a specially developed affect-regulating massage therapy (ARMT) vs. individual treatment with a standardized relaxation procedure, progressive muscle relaxation (PMR), in 57 outpatients with depression. Patients were given one ARMT or PMR session weekly over 4 weeks. Changes in somatic and cognitive symptoms were assessed by standard psychiatric instruments (Hamilton Depression Scale (HAMD) and the Bech-Rafaelsen-Melancholia-Scale (BRMS)) as well as a visual analogue scale. Furthermore, oral statements from all participants were obtained in semi-structured interviews. The findings show clear and statistically significant superiority of ARMT over PMR. The results might be interpreted within various models. The concept of interoception, as well as the principles of body psychotherapy and phenomenological aspects, offers cues for understanding the mechanisms involved. Within a neurobiological context, the significance of C-tactile afferents activated by special touch techniques and humoral changes such as increased oxytocin levels open additional ways of interpreting our findings.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Baumann2020,
  author    = {Baumann, Christoph},
  title     = {Herzfrequenzregulation bei Patienten mit einer Anorexia nervosa},
  doi       = {10.25972/OPUS-21885},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218858},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde die Herzratenvariabilit{\"a}t (HRV), das Interbeat-Intervall (IBI) sowie die Beziehung zwischen HRV und IBI bei gesunden Probanden, bradykarden Patienten mit einer Mutation im hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4-(HCN4) Gen sowie Patienten mit einer Anorexie nervosa (AN) untersucht. Die Haupthypothese lautete, dass die bei Patienten mit AN oft zu beobachtenden Bradykardien durch neurale Mechanismen verursacht werden. Daher wurde angenommen, dass ein S{\"a}ttigungseffekt der HRV/IBI Beziehung infolge einer anhaltenden parasympathischen Kontrolle des Sinusknotenareals lediglich bei Patienten mit einer AN nachzuweisen ist. In dieser Arbeit konnte ein S{\"a}ttigungseffekt der HRV/IBI-Beziehung bei Patienten mit einer Anorexia nervosa sowie bei zwei von vier Patienten mit einer HCN4-Mutation nachgewiesen werden. Bei Kontrollen konnten hingegen kaum Zeichen eines S{\"a}ttigungseffekts der HRV/IBI Beziehung nachgewiesen werden. Es wurde daher geschlussfolgert, dass ein S{\"a}ttigungseffekt der HRV/IBI Beziehung keine parasympathisch-vermittelte Bradykardie beweist. Es zeigt sich vielmehr, dass die Regulation des HCN4-Gens f{\"u}r die Bradykardie und den festgestellten HRV-S{\"a}ttigungseffekt bei Patienten mit einer AN verantwortlich sein k{\"o}nnte.},
  subject      = {Anorexia nervosa},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Haberzettl2020,
  author    = {Haberzettl, Martin},
  title     = {Mittelfristige Ergebnisse nach stadienadaptierter, operativer Versorgung der Ruptur des Bandes zwischen Skaphoid und Lunatum mittels SL-Bandnaht zuz{\"u}glich dorsaler Kapsulodese oder 3-Ligament-Tenodese},
  doi       = {10.25972/OPUS-19994},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-199943},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Einzeitige, retrospektive klinische Studie {\"u}ber die klinischen und radiologischen Ergebnisse nach stadienadaptierter Therapie der vollst{\"a}ndigen SL-Bandruptur {\O} 7,5 Jahre postoperativ. Es wurden 33 Patienten nach SL-Bandnaht zuz{\"u}glich dorsaler Kapsulodese (bei intraoperativ vorhandenen, n{\"a}hbaren SL-Bandresten) und 39 Patienten nach SL-Bandrekonstruktion mittels 3-Ligament-Tenodese (bei fehlenden SL-Bandresten) nachuntersucht. Ein Erhalt des physiologischen karpalen Gef{\"u}ges nach SL-Bandnaht zzgl. Kapsulodese war zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung allenfalls in den statischen R{\"o}ntgenbildern, jedoch nicht in den Belastungsaufnahmen und nur in der Gruppe mit pr{\"a}operativ dynamischer SL-Instabilit{\"a}t ersichtlich. In allen Gruppen hatte sich bei >50\% der Patienten eine (posttraumatische) Handgelenksarthrose entwickelt. Die Handgelenksbeweglichkeit, die Griffkraft, die Schmerzsituation und die Funktionsscores waren leicht eingeschr{\"a}nkt, jedoch zufriedenstellend. Nach SL-Bandnaht zzgl. Kapsulodese resultierte lediglich eine revisionspflichtige Komplikation (3\%). Nach 3LT resultierten >30\% revisionspflichtige Komplikationen und >20\% Rettungsoperationen. Die 3LT ist ein komplexer, hochinvasiver operativer Eingriff mit hohen Komplikationsrisiken. Als Resultat unserer Studie stellen wir die Wertigkeit der 3LT zur kurativen Therapie der SL-Bandl{\"a}sion g{\"a}nzlich in Frage. Falls intraoperativ noch vitale und n{\"a}hbare SL-Bandreste vorliegen, sollte die Naht des SL-Bandes zuz{\"u}glich dorsaler Kapsulodese bevorzugt werden.},
  subject      = {Handgelenk},
  language  = {de}
}
@article{ReinersSchneiderPlatonovaetal.2020,
  author    = {Reiners, Christoph and Schneider, Rita and Platonova, Tamara and Fridman, Mikhail and Malzahn, Uwe and M{\"a}der, Uwe and Vrachimis, Alexis and Bogdanova, Tatiana and Krajewska, Jolanta and Elisei, Rossella and Vaisman, Fernanda and Mihailovic, Jasna and Costa, Gracinda and Drozd, Valentina},
  title     = {Breast Cancer After Treatment of Differentiated Thyroid Cancer With Radioiodine in Young Females: What We Know and How to Investigate Open Questions. Review of the Literature and Results of a Multi-Registry Survey},
  series = {Frontiers in Endocrinology},
  volume    = {11},
  journal   = {Frontiers in Endocrinology},
  issn      = {1664-2392},
  doi       = {10.3389/fendo.2020.00381},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-207766},
  year      = {2020},
  abstract  = {Published studies on the risk of radiation-induced second primary malignancy (SPM) after radioiodine treatment (RAI) of differentiated thyroid cancer (DTC) refer mainly to patients treated as middle-aged or older adults and are not easily generalizable to those treated at a younger age. Here we review available literature on the risk of breast cancer as an SPM after RAI of DTC with a focus on females undergoing such treatment in childhood, adolescence, or young adulthood. Additionally, we report the results of a preliminary international survey of patient registries from academic tertiary referral centers specializing in pediatric DTC. The survey sought to evaluate the availability of sufficient patient data for a potential international multicenter observational case-control study of females with DTC given RAI at an early age. Our literature review identified a bi-directional association of DTC and breast cancer. The general breast cancer risk in adult DTC survivors is low, ~2\%, slightly higher in females than in males, but presumably lower, not higher, in those diagnosed as children or adolescents than in those diagnosed at older ages. RAI presumably does not substantially influence breast cancer risk after DTC. However, data from patients given RAI at young ages are sparse and insufficient to make definitive conclusions regarding age dependence of the risk of breast cancer as a SPM after RAI of DTC. The preliminary analysis of data from 10 thyroid cancer registries worldwide, including altogether 6,449 patients given RAI for DTC and 1,116 controls, i.e., patients not given RAI, did not show a significant increase of breast cancer incidence after RAI. However, the numbers of cases and controls were insufficient to draw statistically reliable conclusions, and the proportion of those receiving RAI at the earliest ages was too low.In conclusion, a potential international multicenter study of female patients undergoing RAI of DTC as children, adolescents, or young adults, with a sufficient sample size, is feasible. However, breast cancer screening of a larger cohort of DTC patients is not unproblematic for ethical reasons, due to the likely, at most slightly, increased risk of breast cancer post-RAI and the expected ~10\% false-positivity rate which potentially produced substantial "misdiagnosis."},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Liang2021,
  author    = {Liang, Raimunde},
  title     = {Identification of new drug targets in adrenocortical carcinoma through targeted mRNA analysis},
  doi       = {10.25972/OPUS-23554},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-235545},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Adrenocortical carcinomas (ACC) are aggressive tumors associated with a heterogeneous but generally poor prognosis and limited treatment options for advanced stages. Despite promising molecular insights and improved understanding of ACC biology, efficient targeted therapies have not been identified yet. Thus, this study aims to identify potential new drug targets for a future personalized therapeutic approach. RNA was isolated from 104 formalin-fixed paraffin-embedded tumor samples from ACC patients, 40 of those 104 cases proved to be suitable for further mRNA analyses according to the quality check of the extracted RNA. Gene expression of 84 known cancer drug targets was evaluated by quantitative real-time PCR using 5 normal adrenal glands as reference. Protein expression was investigated for selected candidate drug targets by immunohistochemistry in 104 ACC samples, 11 adenomas and 6 normal adrenal glands. Efficacy of an available inhibitor of the most promising candidate was tested by functional in vitro experiments in two ACC cell lines (NCI-H295R and MUC1) alone or in combination with other drugs. Most frequently overexpressed genes were TOP2A, IGF2, CDK1, CDK4, PLK4 and PLK1. Nuclear immunostaining of CDK1, CDK4 and PLK1 significantly correlated with the respective mRNA expression. CDK4 was chosen as the most promising candidate for functional validation as it is actionable by FDA-approved CDK4/6 inhibitors. ACC samples with copy number gains at CDK4 locus presented significantly higher CDK4 expression levels. The CDK4/6 inhibitor palbociclib showed a concentration- and time- dependent reduction of cell viability in vitro, which was more pronounced in NCI-H295R than in MUC1 cells. This was in line with higher CDK4 expression at western blot analysis in NCI-H295R cells. Furthermore, palbociclib was applied in combination with dual IGFR/IR inhibitor linsitinib showing a synergistic effect on reducing cell viability. In conclusion, this proof-of-principle study confirmed RNA profiling to be useful to discover potential drug targets. Detected drug targets are suitable to be investigated by immunohistochemistry in the clinical setting. Moreover, CDK4/6 inhibitors are promising candidates for treatment of a subset of patients with tumors presenting CDK4 copy number gains and/or overexpression, while linsitinib might be an interesting combination partner in patients with both IGF2 and IGF1R overexpression. These results are intended as a basis for a validation study in a prospective cohort, further evaluation in vivo in suitable mouse models or testing in patients with ACC in clinical trials are needed and might improve the future management of patients with ACC in terms of precision medicine.},
  subject      = {Adrenokortikales Karzinom},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Stark2024,
  author    = {Stark, Irmgard Katharina},
  title     = {Einfluss von Interferon auf das Infektionsverhalten von Herpes simplex Virus 1 und seiner DUB - Mutante C65A in der Zellkultur},
  doi       = {10.25972/OPUS-35195},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-351950},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die Erforschung viraler Proteine ist wichtig, um virale Infektionen besser verstehen und damit therapieren zu k{\"o}nnen. Die Aufkl{\"a}rung der DUB-Funktion auf dem viralen Herpesprotein pUL36 erm{\"o}glicht ein besseres Verst{\"a}ndnis des Infektionshergangs und k{\"o}nnte zur Entwicklung eines Enzyminhibitors f{\"u}hren, der nur an diesem Enzym ansetzt, nachdem es sich von den zellul{\"a}ren DUBs unterscheidet (Kattenhorn et al., 2005). In dieser Arbeit konnten die vorherigen Daten, die eine st{\"a}rkere Hemmung der DUB- Mutante unter Interferoneinfluss zeigten, in unterschiedlichen Assay-Designs best{\"a}tigt werden. Auch Versuche mit einem anderen Herpes simplex Virus Strang, best{\"a}tigten die vorherigen Daten. Die Ergebnisse zeigen, dass die DUB-Funktion f{\"u}r HSV-1 wichtig ist f{\"u}r die virale Evasion der zellul{\"a}ren Immunantwort. Die genaue Funktion der DUB in der Infektion ist jedoch unklar. Aufgrund der vorbestehenden Datenlage erschien am wahrscheinlichsten, dass die DUB-Funktion vor Eindringen des Herpes Simplex Virus in den Zellkern zum Tragen kommt, womit es nach Abnahme des Interferons nicht zu einer viralen Reaktivierung k{\"a}me. Deshalb wurden Untersuchungen unternommen, um eine m{\"o}gliche Reaktivierung nach Abnahme des Interferons n{\"a}her zu untersuchen. Hierf{\"u}r wurden zwei verschiedene Experimente entwickelt. Einmal wurde das Interferon direkt nach Infektion und einmal 3 Tage nach Infektion (3dpi) abgenommen. Die Ergebnisse zeigten beide eine st{\"a}rkere Hemmung der DUB-HSV-1-Mutante unter Interferoneinfluss. Bei Abnahme des Interferons direkt nach Infektion lag bei Wildtyp und Mutante ein leichter Anstieg der Plaquezahlen vor, wobei dieser Effekt von der Dosis des Interferons abh{\"a}ngig war. Eine hohe Interferondosis beg{\"u}nstigte bei beiden eine st{\"a}rkere Hemmung, allerdings bei beiden auch eine leichte Erh{\"o}hung der Plaquezahl nach Abnahme. Bei einer niedrigen Dosis konnte nur eine st{\"a}rkere Hemmung der DUB-Mutante, jedoch keine Reaktivierung bei Wildtyp und Mutante nach Abnahme des Interferons gezeigt werden. Bei Abnahme drei Tage nach Infektion zeigte sich sowohl bei dem Wildtyp-Virus als auch der DUB- Mutante kein Anstieg in den Plaquezahlen. Es sind, nachdem Deubiquitinierung nicht nur eine Rolle in der Verhinderung des proteosomalen Abbaus von in die Zelle eingedrungenem Virus spielt, sondern auch der Zellregulation, mehrere Szenarien denkbar, die diesen Ph{\"a}notyp erkl{\"a}ren k{\"o}nnten. Die DUB-Funktion k{\"o}nnte zwar den proteosomalen Abbau durch Deubiqutinierung und damit Verhinderung der Markierung des Virus zum zellul{\"a}ren Abbau verhindern. Allerdings k{\"o}nnten sich durch einen langsameren Transport aus der Zelle oder in den Nucleus auch weniger Plaques bei der Mutante als wie beim Wildtyp unter Interferoneinfluss bilden, nachdem das Virus dann leichter Ziel antiviraler Proteine werden k{\"o}nnte. Oder die DUB-Funktion spielt eine Rolle beim Eintritt in den Kern durch Modifikationen anderer Proteine. Virengenome k{\"o}nnten auch durch eine fehlende DUB-Funktion reprimiert werden oder die Zelle durch Apoptose absterben. Interessanterweise konnte keine Hemmung der DUB-Mutante in Interferon behandelten U-2 OS Zellen gezeigt werden, von denen ein Defekt im STING- vermittelten Signalweg bekannt ist. Vielleicht zeigt dies, dass das STING-Protein an dem gezeigten DUB-Ph{\"a}notyp beteiligt ist. Nachgewiesen ist außerdem bereits eine Funktion des Enzyms bei der zweiten Umh{\"u}llung der Kapside bei Pseudorabiesvirus (M{\"o}hl, 2011). Weitere Untersuchungen unter Einsatz bspw. von Immunfluoreszenz, Proteasominhibitoren oder weiteren Zelllinien wie Saos-2, sind n{\"o}tig, um die genaue Funktion zu kl{\"a}ren.},
  subject      = {Interferon},
  language  = {de}
}
@phdthesis{CruzdeCasas2024,
  author    = {Cruz de Casas, Paulina},
  title     = {Sphingolipids as modulators of T cell function},
  doi       = {10.25972/OPUS-35969},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-359698},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {The immune system is responsible for the preservation of homeostasis whenever a given organism is exposed to distinct kinds of perturbations. Given the complexity of certain organisms like mammals, and the diverse types of challenges that they encounter (e.g. infection or disease), the immune system evolved to harbor a great variety of distinct immune cell populations with specialized functions. For instance, the family of T cells is sub-divided into conventional (Tconv) and unconventional T cells (UTCs). Tconv form part of the adaptive arm of the immune system and are comprised of αβ CD4+ or CD8+ cells that differentiate from na{\"i}ve to effector and memory populations upon activation and are essential during infection and cancer. Furthermore, UTCs, which include γδ T cells, NKT and MAIT, are involved in innate and adaptive immune responses, due to their dual mode of activation, through cytokines (innate-like) or TCR (adaptive), and function. Despite our understanding of the basic functions of T cells in several contexts, a great number of open questions related to their basic biology remain. For instance, the mechanism behind the differentiation of na{\"i}ve CD4+ and CD8+ T cells into effector and memory populations is not fully understood. Moreover, the exact function and relevance of distinct UTC subpopulations in a physiological context have not been fully clarified. Here, we investigated the factors mediating na{\"i}ve CD8+ T cell differentiation into effector and memory cells. By using flow cytometry, mass spectrometry, enzymatic assays, and transgenic mouse models, we found that the membrane bound enzyme sphingomyelin-phosphodiesterase acid-like 3b (Smpdl3b) is crucial for the maintenance of memory CD8+ T cells. Our data show that the absence of Smpdl3b leads to diminished CD8+ T cell memory, and a loss of stem-like memory populations due to an aggravated contraction. Our scRNA-seq data suggest that Smpdl3b could be involved in clathrinmediated endocytosis through modulation of Huntingtin interacting protein 1 (Hip1) levels, likely regulating TCR-independent signaling events. Furthermore, in this study we explored the role of UTCs in lymph node-specific immune responses. By using transgenic mouse models for photolabeling, lymph node transplantation models, infection models and flow cytometry, we demonstrate that S1P regulates the migration of tissue-derived UTC from tissues to draining lymph nodes, resulting in heterogeneous immune responses mounted by lymph nodes draining different tissues. Moreover, our unbiased scRNAseq and single lineage-deficient mouse models analysis revealed that all UTC lineages (γδ T cells, NKT and MAIT) are organized in functional units, based on transcriptional homogeneity, shared microanatomical location and migratory behavior, and numerical and functional redundancy. Taken together, our studies describe additional cell intrinsic (Smpdl3b) and extrinsic (S1Pmediated migration) functions of sphingolipid metabolism modulating T cell biology. We propose the S1P/S1PR1/5 signaling axis as the potential survival pathway for Smpdl3b+ memory CD8+ T cells and UTCs, mainly in lymph nodes. Possibly, Smpdl3b regulates S1P/S1PR signaling by balancing ligandreceptor endocytosis, while UTCs migrate to lymph nodes during homeostasis to be exposed to specific levels of S1P that assure their maintenance. Our results are clinically relevant, since several drugs modulating the S1P/S1PR signaling axis or the levels of Smpdl3b are currently used to treat human diseases, such as multiple sclerosis and B cell-mediated diseases. We hope that our discoveries will inspire future studies focusing on sphingolipid metabolism in immune cell biology.},
  subject      = {T-Lymphozyt},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Yu2024,
  author    = {Yu, Yanying},
  title     = {Applied machine learning for the analysis of CRISPR-Cas systems},
  doi       = {10.25972/OPUS-32021},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-320219},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Among the defense strategies developed in microbes over millions of years, the innate adaptive CRISPR-Cas immune systems have spread across most of bacteria and archaea. The flexibility, simplicity, and specificity of CRISPR-Cas systems have laid the foundation for CRISPR-based genetic tools. Yet, the efficient administration of CRISPR-based tools demands rational designs to maximize the on-target efficiency and off-target specificity. Specifically, the selection of guide RNAs (gRNAs), which play a crucial role in the target recognition of CRISPR-Cas systems, is non-trivial. Despite the fact that the emerging machine learning techniques provide a solution to aid in gRNA design with prediction algorithms, design rules for many CRISPR-Cas systems are ill-defined, hindering their broader applications. CRISPR interference (CRISPRi), an alternative gene silencing technique using a catalytically dead Cas protein to interfere with transcription, is a leading technique in bacteria for functional interrogation, pathway manipulation, and genome-wide screens. Although the application is promising, it also is hindered by under-investigated design rules. Therefore, in this work, I develop a state-of-art predictive machine learning model for guide silencing efficiency in bacteria leveraging the advantages of feature engineering, data integration, interpretable AI, and automated machine learning. I first systematically investigate the influential factors that attribute to the extent of depletion in multiple CRISPRi genome-wide essentiality screens in Escherichia coli and demonstrate the surprising dominant contribution of gene-specific effects, such as gene expression level. These observations allowed me to segregate the confounding gene-specific effects using a mixed-effect random forest (MERF) model to provide a better estimate of guide efficiency, together with the improvement led by integrating multiple screens. The MERF model outperformed existing tools in an independent high-throughput saturating screen. I next interpret the predictive model to extract the design rules for robust gene silencing, such as the preference for cytosine and disfavoring for guanine and thymine within and around the protospacer adjacent motif (PAM) sequence. I further incorporated the MERF model in a web-based tool that is freely accessible at www.ciao.helmholtz-hiri.de. When comparing the MERF model with existing tools, the performance of the alternative gRNA design tool optimized for CRISPRi in eukaryotes when applied to bacteria was far from satisfying, questioning the robustness of prediction algorithms across organisms. In addition, the CRISPR-Cas systems exhibit diverse mechanisms albeit with some similarities. The captured predictive patterns from one dataset thereby are at risk of poor generalization when applied across organisms and CRISPR-Cas techniques. To fill the gap, the machine learning approach I present here for CRISPRi could serve as a blueprint for the effective development of prediction algorithms for specific organisms or CRISPR-Cas systems of interest. The explicit workflow includes three principle steps: 1) accommodating the feature set for the CRISPR-Cas system or technique; 2) optimizing a machine learning model using automated machine learning; 3) explaining the model using interpretable AI. To illustrate the applicability of the workflow and diversity of results when applied across different bacteria and CRISPR-Cas systems, I have applied this workflow to analyze three distinct CRISPR-Cas genome-wide screens. From the CRISPR base editor essentiality screen in E. coli, I have determined the PAM preference and sequence context in the editing window for efficient editing, such as A at the 2nd position of PAM, A/TT/TG downstream of PAM, and TC at the 4th to 5th position of gRNAs. From the CRISPR-Cas13a screen in E. coli, in addition to the strong correlation with the guide depletion, the target expression level is the strongest predictor in the model, supporting it as a main determinant of the activation of Cas13-induced immunity and better characterizing the CRISPR-Cas13 system. From the CRISPR-Cas12a screen in Klebsiella pneumoniae, I have extracted the design rules for robust antimicrobial activity across K. pneumoniae strains and provided a predictive algorithm for gRNA design, facilitating CRISPR-Cas12a as an alternative technique to tackle antibiotic resistance. Overall, this thesis presents an accurate prediction algorithm for CRISPRi guide efficiency in bacteria, providing insights into the determinants of efficient silencing and guide designs. The systematic exploration has led to a robust machine learning approach for effective model development in other bacteria and CRISPR-Cas systems. Applying the approach in the analysis of independent CRISPR-Cas screens not only sheds light on the design rules but also the mechanisms of the CRISPR-Cas systems. Together, I demonstrate that applied machine learning paves the way to a deeper understanding and a broader application of CRISPR-Cas systems.},
  subject      = {Maschinelles Lernen},
  language  = {en}
}
@article{AltieriDiDatoMartinietal.2019,
  author    = {Altieri, Barbara and Di Dato, Carla and Martini, Chiara and Sciammarella, Concetta and Di Sarno, Antonella and Colao, Annamaria and Faggiano, Antongiulio},
  title     = {Bone Metastases in Neuroendocrine Neoplasms: From Pathogenesis to Clinical Management},
  series = {Cancers},
  volume    = {11},
  journal   = {Cancers},
  doi       = {10.3390/cancers11091332},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-221079},
  pages     = {1-20},
  year      = {2019},
  abstract  = {Bone represents a common site of metastases for several solid tumors. However, the ability of neuroendocrine neoplasms (NENs) to localize to bone has always been considered a rare and late event. Thanks to the improvement of therapeutic options, which results in longer survival, and of imaging techniques, particularly after the introduction of positron emission tomography (PET) with gallium peptides, the diagnosis of bone metastases (BMs) in NENs is increasing. The onset of BMs can be associated with severe skeletal complications that impair the patient's quality of life. Moreover, BMs negatively affect the prognosis of NEN patients, bringing out the lack of curative treatment options for advanced NENs. The current knowledge on BMs in gastro-entero-pancreatic (GEP) and bronchopulmonary (BP) NENs is still scant and is derived from a few retrospective studies and case reports. This review aims to perform a critical analysis of the evidence regarding the role of BMs in GEP- and BP-NENs, focusing on the molecular mechanisms underlining the development of BMs, as well as clinical presentation, diagnosis, and treatment of BMs, in an attempt to provide suggestions that can be used in clinical practice.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Gronemeyer2024,
  author    = {Gronemeyer, Karen},
  title     = {Kardiovaskul{\"a}re und renale Komorbidit{\"a}ten in Zusammenhang mit chronischem Hypoparathyreoidismus},
  doi       = {10.25972/OPUS-36069},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360693},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Der cHPT ist eine seltene Erkrankung, die durch zu niedriges Kalzium im Serum aufgrund einer zu geringen PTH-Sekretion {\"u}ber 6 Monate charakterisiert ist. Auch bei Patienten mit einem gut kontrollierten cHPT treten Komorbidit{\"a}ten und Langzeitkomplikationen auf, die jedoch bisher kaum in prospektiven Studien untersucht wurden. Ziel dieser Arbeit war es daher, im Rahmen einer systematischen und prospektiv erfassten Studie das Auftreten kardiovaskul{\"a}rer und renaler Komorbidit{\"a}ten bei Patienten mit cHPT zu untersuchen und m{\"o}gliche Pr{\"a}diktoren f{\"u}r diese zu ermitteln. Außerdem erfolgte ein Vergleich mit gematchten Kontrollgruppen der deutschen Normalbev{\"o}lkerung mithilfe der SHIP-TREND Studie. Patienten mit cHPT zeigten eine signifikant h{\"o}here QTc-Zeit, eine h{\"o}here Pr{\"a}valenz f{\"u}r QTc-Zeit-Verl{\"a}ngerung und signifikant h{\"o}here systolische und diastolische Blutdruckwerte trotz tendenziell, jedoch nicht signifikant, h{\"a}ufigerer Einnahme antihypertensiver Medikamente. In der Echokardiographie lagen eine geringere linksventrikul{\"a}re Masse, eine geringere Pr{\"a}valenz f{\"u}r linksventrikul{\"a}re Hypertrophie und signifikant h{\"a}ufiger Klappenstenosen vor. Eine renale Insuffizienz lag mit 21\% der Patienten mit cHPT signifikant h{\"a}ufiger als bei gesunden Kontrollpersonen vor. Die Pr{\"a}valenz renaler Kalzifikationen betrug 9,6\%. M{\"o}gliche Risikofaktoren f{\"u}r das Auftreten kardiovaskul{\"a}rer und renaler Komorbidit{\"a}ten bei cHPT sind weiterhin unklar. In dieser Studie zeigte sich eine m{\"o}gliche Assoziation zwischen den Elektrolytst{\"o}rungen wie Hyperphosphat{\"a}mie und Hypomagnesi{\"a}mie, der Hyperkalziurie und dem PTH-Mangel mit valvul{\"a}ren, vaskul{\"a}ren und renalen Kalzifikationen sowie den Blutdruckwerten und der Nierenfunktion. Demnach erscheint eine {\"U}berwachung der Serumelektrolyte sowie der Kalziumausscheidung im Urin notwendig und essenziell. Auch die Bedeutung der PTH-Ersatztherapie ist weiterhin im Hinblick auf die Pr{\"a}vention kardiovaskul{\"a}rer und renaler Erkrankungen unklar.},
  subject      = {Hypoparathyreoidismus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Papay2024,
  author    = {Papay, Marion},
  title     = {Notwendigkeit der pr{\"a}operativen Reposition von distalen, nach dorsal dislozierten Radiusfrakturen bei bestehender Operationsindikation im Hinblick auf das Schmerzniveau sowie postoperative Ergebnisse},
  doi       = {10.25972/OPUS-36388},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363882},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die distale Radiusfraktur geh{\"o}rt zu den h{\"a}ufigsten Frakturen in Deutschland mit einem Inzidenzanstieg im Alter unter Betonung des weiblichen Geschlechts. Dabei zeigt sich ein zunehmender Trend in Richtung operative Versorgung, allen voran die Versorgung mittels winkelstabiler Plattensysteme. Instabile, distale Radiusfrakturen werden dabei vor geplanter operativer Versorgung im Rahmen der Initialbehandlung {\"u}blicherweise geschlossen reponiert und im Gipsverband retiniert. Ziel der vorliegenden monozentrischen, prospektiv randomisierten Studie mit zwei Studiengruppen war es herauszufinden, ob sich das Unterlassen der Reposition vor geplanter Operation nachteilig auf das Schmerzniveau in der pr{\"a}operativen Phase auswirkt und ob sich durch die Dislokation Nachteile in Bezug auf den Nervus medianus im Sinne eines Traktionsschadens sowie bez{\"u}glich des klinisch-radiologischen Ausheilungsergebnisses zeigen. Die Studie zeigte, dass das Schmerzempfinden w{\"a}hrend der pr{\"a}operativen Gipsbehandlung unabh{\"a}ngig von einer vorherigen Reposition war. F{\"u}r den prim{\"a}ren Endpunkt an Tag 1 nach der Akutbehandlung konnte statistisch signifikante Nichtunterlegenheit der Gruppe ohne Reposition gegen{\"u}ber der Gruppe mit Reposition nachgewiesen werden. Gleiches galt f{\"u}r Tag 2, sowohl f{\"u}r die absoluten Schmerzniveaus als auch f{\"u}r die Schmerzlinderung. Das Unterlassen der Reposition hatte zudem keine nachteiligen Effekte auf den Nervus medianus. Gleiches zeigte sich f{\"u}r das klinische und radiologische Ausheilungsergebnis. F{\"u}r die funktionellen DASH- und Krimmer-Scores konnte ein Jahr postoperativ ebenfalls statistisch signifikante Nichtunterlegenheit der Gruppe ohne Reposition nachgewiesen werden. Diese Erkenntnisse best{\"a}tigen die in der Literatur vorhandenen Ergebnisse verschiedener Studien dahingehend, dass das Unterlassen der Reposition keine nachteiligen Effekte auf das postoperative Outcome hat. Einige Studien verdeutlichen zudem, dass es nach Reposition, insbesondere bei Vorliegen gewisser Risiko- und Instabilit{\"a}tsfaktoren, ohnehin zur sekund{\"a}ren Dislokation kommt, sodass die generelle Notwendigkeit der Reposition vor Gipsanlage sowohl vor einer operativen als auch vor einer konservativen Weiterbehandlung angezweifelt werden muss.},
  subject      = {distale Radiusfraktur},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Reissland2024,
  author    = {Reissland, Michaela},
  title     = {USP10 is a \(de\) \(novo\) tumour-specific regulator of β-Catenin and contributes to cancer stem cell maintenance and tumour progression},
  doi       = {10.25972/OPUS-31957},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-319579},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Colorectal Cancer (CRC) is the third most common cancer in the US. The majority of CRC cases are due to deregulated WNT-signalling pathway. These alterations are mainly caused by mutations in the tumour suppressor gene APC or in CTNNB1, encoding the key effector protein of this pathway, β-Catenin. In canonical WNT-signalling, β-Catenin activates the transcription of several target genes, encoding for proteins involved in proliferation, such as MYC, JUN and NOTCH. Being such a critical regulator of these proto-oncogenes, the stability of β-Catenin is tightly regulated by the Ubiquitin-Proteasome System. Several E3 ligases that ubiquitylate and degrade β-Catenin have been described in the past, but the antagonists, the deubiquitylases, are still unknown. By performing an unbiased siRNA screen, the deubiquitylase USP10 was identified as a de novo positive regulator of β-Catenin stability in CRC derived cells. USP10 has previously been shown in the literature to regulate both mutant and wild type TP53 stability, to deubiquitylate NOTCH1 in endothelial cells and to be involved in the regulation of AMPKα signalling. Overall, however, its role in colorectal tumorigenesis remains controversial. By analysing publicly available protein and gene expression data from colorectal cancer patients, we have shown that USP10 is strongly upregulated or amplified upon transformation and that its expression correlates positively with CTNNB1 expression. In contrast, basal USP10 levels were found in non-transformed tissues, but surprisingly USP10 is upregulated in intestinal stem cells. Endogenous interaction studies in CRC-derived cell lines, with different extend of APCtruncation, revealed an APC-dependent mode of action for both proteins. Furthermore, by utilising CRISPR/Cas9, shRNA-mediated knock-down and overexpression of USP10, we could demonstrate a regulation of β-Catenin stability by USP10 in CRC cell lines. It is widely excepted that 2D cell culture systems do not reflect complexity, architecture and heterogeneity and are therefore not suitable to answer complex biological questions. To overcome this, we established the isolation, cultivation and genetically modification of murine intestinal organoids and utilised this system to study Usp10s role ex vivo. By performing RNA sequencing, dependent on different Usp10 levels, we were able to recapitulate the previous findings and demonstrated Usp10 as important regulator of β-dependent regulation of stem cell homeostasis. Since genetic depletion of USP10 resulted in down-regulation of β-Catenin-dependent transcription, therapeutic intervention of USP10 in colorectal cancer was also investigated. Commercial and newly developed inhibitors were tested for their efficacy against USP10, but failed to significantly inhibit USP10 activity in colorectal cancer cells. To validate the findings from this work also in vivo, development of a novel mouse model for colorectal cancer has begun. By combining CRISPR/Cas9 and classical genetic engineering with viral injection strategies, WT and genetically modified mice could be transformed and, at least in some animals, intestinal lesions were detectable at the microscopic level. The inhibition of USP10, which we could describe as a de novo tumour-specific regulator of β-Catenin, could become a new therapeutic strategy for colorectal cancer patients.},
  subject      = {Biomedizin},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hahn2024,
  author    = {Hahn, Sarah},
  title     = {Investigating non-canonical, 5' UTR-dependent translation of MYC and its impact on colorectal cancer development},
  doi       = {10.25972/OPUS-36420},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-364202},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Colorectal cancer (CRC) is the second most common tumour disease in Germany, with the sequential accumulation of certain mutations playing a decisive role in the transition from adenoma to carcinoma. In particular, deregulation of the Wnt signalling pathway and the associated deregulated expression of the MYC oncoprotein play a crucial role. Targeting MYC thus represents an important therapeutic approach in the treatment of tumours. Since direct inhibition of MYC is challenging, various approaches have been pursued to date to target MYC indirectly. The MYC 5' UTR contains an internal ribosomal entry site (IRES), which has a particular role in the initiation of MYC translation, especially in multiple myeloma. As basis for this work, it was hypothesised on the basis of previous data that translation of MYC potentially occurs via its IRES in CRC as well. Based on this, two IRES inhibitors were tested for their potential to regulate MYC expression in CRC cells. In addition, alternative, 5' UTR-dependent translation of MYC and interacting factors were investigated. EIF3D was identified as a MYC 5' UTR binding protein which has the potential to regulate MYC expression in CRC. The results of this work suggest that there is a link between eIF3D and MYC expression/translation, rendering eIF3D a potential therapeutic target for MYC-driven CRCs.},
  subject      = {Myc},
  language  = {en}
}