@article{WernerSchwedeGenieseretal.2011,
  author    = {Werner, Katharina and Schwede, Frank and Genieser, Hans-Gottfried and Geiger, J{\"o}rg and Butt, Elke},
  title     = {Quantification of cAMP and cGMP analogs in intact cells: pitfalls in enzyme immunoassays for cyclic nucleotides},
  series = {Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology},
  volume    = {384},
  journal   = {Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology},
  number    = {2},
  doi       = {10.1007/s00210-011-0662-6},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141828},
  pages     = {169-176},
  year      = {2011},
  abstract  = {Immunoassays are routinely used as research tools to measure intracellular cAMP and cGMP concentrations. Ideally, this application requires antibodies with high sensitivity and specificity. The present work evaluates the cross-reactivity of commercially available cyclic nucleotide analogs with two non-radioactive and one radioactive cAMP and cGMP immunoassay. Most of the tested cyclic nucleotide analogs showed low degree competition with the antibodies; however, with Rp-cAMPS, 8-Br-cGMP and 8-pCPT-cGMP, a strong cross-reactivity with the corresponding cAMP and cGMP, respectively, immunoassays was observed. The determined EIA-binding constants enabled the measurement of the intracellular cyclic nucleotide concentrations and revealed a time- and lipophilicity-dependent cell membrane permeability of the compounds in the range of 10-30\% of the extracellular applied concentration, thus allowing a more accurate prediction of the intracellular analog levels in a given experiment.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Sutor2016,
  author    = {Sutor, Dominic Christian},
  title     = {Induktion von FGF19 \& FXR in humanen HT-29 Zellen unter Verwendung der nukle{\"a}ren Agonisten Vitamin D3, Vitamin A \& CDCA},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141152},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit ist es, weitere Einblicke in die Aktivierung von FGF19 und FXR durch diverse nukle{\"a}re Agonisten und deren spezifischer Rezeptoren zu gewinnen. Hierbei soll im humanen Zellmodell versucht und mittels DNA-Analyse untersucht werden, welche messbaren molekularbiologischen Auswirkungen eine Behandlung mit unterschiedlichen Substanzen in variierenden Konzentrationen bewirkt. Genauer soll betrachtet werden, ob sich Vitamin A und Vitamin D als Induktoren von FGF19 in menschlichen Darmzelllinien eignen, da dies bereits im Mausmodel demonstriert werden konnte. Dieser initialen Vermutung folgend, sollen auch die m{\"o}glichen Wechselwirkungen und Synergismen untersucht werden - welche Mechanismen liegen diese zu Grunde und {\"u}ber welche molekularen Signalwege werden dies vermuteten Effekte vermittelt. Hierdurch soll ein besseres Verst{\"a}ndnis f{\"u}r die Rezeptor und Agonistenabh{\"a}ngigen Abl{\"a}ufe erm{\"o}glicht werden, um m{\"o}gliche R{\"u}ckschl{\"u}sse auf weitere Funktionen bereits bekannter Vertreter zu erlauben. Aufgrund der bereits oben beschriebenen Tiermodelle und der daraus gewonnenen Einsichten w{\"u}rde sich durch ein noch besseres Verst{\"a}ndnis des FGF15/19 und des Farnesoid X Rezeptors in menschlichen Zellen, auf eine zuk{\"u}nftige Anwendung in analytischen und/oder therapeutischen Bereichen hoffen lassen. Diese Arbeit soll sich deshalb den Fragen widmen, ob eine FGF19 Induktion in humanen Darmzellen durch die nukle{\"a}ren Agonisten VD3, 9-cis RA und CDCA, {\"a}hnlich dem Mausmodel, m{\"o}glich ist und welche Faktoren dabei Einfl{\"u}sse auf die beschriebenen Effekte haben.},
  subject      = {Fibroblastenwachstumsfaktor},
  language  = {de}
}
@article{WilliamsMachannKuehleretal.2011,
  author    = {Williams, Tatjana and Machann, Wolfram and K{\"u}hler, Leif and Hamm, Henning and M{\"u}ller-H{\"o}cker, Josef and Zimmer, Michael and Ertl, Georg and Ritter, Oliver and Beer, Meinrad and Sch{\"o}nberger, Jost},
  title     = {Novel desmoplakin mutation: juvenile biventricular cardiomyopathy with left ventricular non-compaction and acantholytic palmoplantar keratoderma},
  series = {Clinical Research in Cardiology},
  volume    = {100},
  journal   = {Clinical Research in Cardiology},
  number    = {12},
  doi       = {10.1007/s00392-011-0345-9},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141198},
  pages     = {1087-1093},
  year      = {2011},
  abstract  = {Two sons of a consanguineous marriage developed biventricular cardiomyopathy. One boy died of severe heart failure at the age of 6 years, the other was transplanted because of severe heart failure at the age of 10 years. In addition, focal palmoplantar keratoderma and woolly hair were apparent in both boys. As similar phenotypes have been described in Naxos disease and Carvajal syndrome, respectively, the genes for plakoglobin (JUP) and desmoplakin (DSP) were screened for mutations using direct genomic sequencing. A novel homozygous 2 bp deletion was identified in an alternatively spliced region of DSP. The deletion 5208_5209delAG led to a frameshift downstream of amino acid 1,736 with a premature truncation of the predominant cardiac isoform DSP-1. This novel homozygous truncating mutation in the isoform-1 specific region of the DSP C-terminus caused Carvajal syndrome comprising severe early-onset heart failure with features of non-compaction cardiomyopathy, woolly hair and an acantholytic form of palmoplantar keratoderma in our patient. Congenital hair abnormality and manifestation of the cutaneous phenotype in toddler age can help to identify children at risk for cardiac death.},
  language  = {en}
}
@article{OrthCazesButtetal.2015,
  author    = {Orth, Martin F. and Cazes, Alex and Butt, Elke and Grunewald, Thomas G. P.},
  title     = {An update on the LIM and SH3 domain protein 1 (LASP1): a versatile structural, signaling, and biomarker protein},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {6},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {1},
  doi       = {10.18632/oncotarget.3083},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144546},
  pages     = {26-42},
  year      = {2015},
  abstract  = {The gene encoding the LIM and SH3 domain protein (LASP1) was cloned two decades ago from a cDNA library of breast cancer metastases. As the first protein of a class comprising one N-terminal LIM and one C-terminal SH3 domain, LASP1 founded a new LIM-protein subfamily of the nebulin group. Since its discovery LASP1 proved to be an extremely versatile protein because of its exceptional structure allowing interaction with various binding partners, its ubiquitous expression in normal tissues, albeit with distinct expression patterns, and its ability to transmit signals from the cytoplasm into the nucleus. As a result, LASP1 plays key roles in cell structure, physiological processes, and cell signaling. Furthermore, LASP1 overexpression contributes to cancer aggressiveness hinting to a potential value of LASP1 as a cancer biomarker. In this review we summarize published data on structure, regulation, function, and expression pattern of LASP1, with a focus on its role in human cancer and as a biomarker protein. In addition, we provide a comprehensive transcriptome analysis of published microarrays (n=2,780) that illustrates the expression profile of LASP1 in normal tissues and its overexpression in a broad range of human cancer entities.},
  language  = {en}
}
@article{BuschHoffjanBergmannetal.2016,
  author    = {Busch, Albert and Hoffjan, Sabine and Bergmann, Frauke and Hartung, Birgit and Jung, Helena and Hanel, Daniela and Tzschach, Andeas and Kadar, Janos and von Kodolitsch, Yskert and Germer, Christoph-Thomas and Trobisch, Heiner and Strasser, Erwin and Wildenauer, Ren{\´e}},
  title     = {Vascular type Ehlers-Danlos syndrome is associated with platelet dysfunction and low vitamin D serum concentration},
  series = {Orphanet Journal of Rare Diseases},
  volume    = {11},
  journal   = {Orphanet Journal of Rare Diseases},
  number    = {111},
  doi       = {10.1186/s13023-016-0491-2},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-147757},
  year      = {2016},
  abstract  = {Background The vascular type represents a very rare, yet the clinically most fatal entity of Ehlers-Danlos syndrome (EDS). Patients are often admitted due to arterial bleedings and the friable tissue and the altered coagulation contribute to the challenge in treatment strategies. Until now there is little information about clotting characteristics that might influence hemostasis decisively and eventually worsen emergency situations. Results 22 vascular type EDS patients were studied for hemoglobin, platelet volume and count, Quick and activated partial thromboplastin time, fibrinogen, factor XIII, von Willebrand disease, vitamin D and platelet aggregation by modern standard laboratory methods. Results show a high prevalence of over 50 \% for platelet aggregation disorders in vascular type EDS patients, especially for collagen and epinephrine induced tests, whereas the plasmatic cascade did not show any alterations. Additionally, more than half of the tested subjects showed low vitamin D serum levels, which might additionally affect vascular wall integrity. Conclusion The presented data underline the importance of detailed laboratory screening methods in vascular type EDS patients in order to allow for targeted application of platelet-interacting substances that might be of decisive benefit in the emergency setting.},
  language  = {en}
}
@article{SubramanianDoeringKollertetal.2016,
  author    = {Subramanian, Hariharan and D{\"o}ring, Frank and Kollert, Sina and Rukoyatkina, Natalia and Sturm, Julia and Gambaryan, Stepan and Stellzig-Eisenhauer, Angelika and Meyer-Marcotty, Philipp and Eigenthaler, Martin and Wischmeyer, Erhard},
  title     = {PTH1R Mutants Found in Patients with Primary Failure of Tooth Eruption Disrupt G-Protein Signaling},
  series = {PLoS One},
  volume    = {11},
  journal   = {PLoS One},
  number    = {11},
  doi       = {10.1371/journal.pone.0167033},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-147967},
  pages     = {e0167033},
  year      = {2016},
  abstract  = {Aim Primary failure of tooth eruption (PFE) is causally linked to heterozygous mutations of the parathyroid hormone receptor (PTH1R) gene. The mutants described so far lead to exchange of amino acids or truncation of the protein that may result in structural changes of the expressed PTH1R. However, functional effects of these mutations have not been investigated yet. Materials and Methods In HEK293 cells, PTH1R wild type was co-transfected with selected PTH1R mutants identified in patients with PFE. The effects on activation of PTH-regulated intracellular signaling pathways were analyzed by ELISA and Western immunoblotting. Differential effects of wild type and mutated PTH1R on TRESK ion channel regulation were analyzed by electrophysiological recordings in Xenopus laevis oocytes. Results In HEK293 cells, activation of PTH1R wild type increases cAMP and in response activates cAMP-stimulated protein kinase as detected by phosphorylation of the vasodilator stimulated phosphoprotein (VASP). In contrast, the PTH1R mutants are functionally inactive and mutant PTH1R/Gly452Glu has a dominant negative effect on the signaling of PTH1R wild type. Confocal imaging revealed that wild type PTH1R is expressed on the cell surface, whereas PTH1R/Gly452Glu mutant is mostly retained inside the cell. Furthermore, in contrast to wild type PTH1R which substantially augmented K+ currents of TRESK channels, coupling of mutated PTH1R to TRESK channels was completely abolished. Conclusions PTH1R mutations affect intracellular PTH-regulated signaling in vitro. In patients with primary failure of tooth eruption defective signaling of PTH1R mutations is suggested to occur in dento-alveolar cells and thus may lead to impaired tooth movement.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Moeller2011,
  author    = {M{\"o}ller, Christian},
  title     = {Mutationen im Gen der Dihydrolipoamid-Dehydrogenase bei Patienten mit famili{\"a}rer dilatativer Kardiomyopathie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74278},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Arbeitsgruppe Zimmer am Institut f{\"u}r Klinische Biochemie und Pathobiochemie der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg detektierte im Gen der Dihydrolipoamid-Dehydrogenase (DLD) eine bisher nicht bekannte Mutation, die f{\"u}r die Entwicklung einer famili{\"a}ren Form der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) verantwortlich ist. Die DLD spielt als Teil von mitochondrialen Enzymkomplexen eine wichtige Rolle im Energie- und Aminos{\"a}urestoffwechsel der Zelle. Mutationen im DLD-Gen f{\"u}hren dabei meist zu neurologischen Syndromen mit Erscheinungsbildern wie mentaler Entwicklungsverz{\"o}gerung, Krampfanf{\"a}llen und spastischen Bewegungsst{\"o}rungen. F{\"a}lle von Herzinsuffizienz und fr{\"u}hkindlicher Hypertropher Kardiomyopathie wurden ebenfalls beschrieben. Von den zahlreichen Gendefekten, die als Ausl{\"o}ser f{\"u}r die dilatative Kardiomyopathie bekannt sind, ist bisher noch keiner im Gen der DLD beschrieben worden. Vielmehr sind DCM-Mutationen in Genen zu finden, die f{\"u}r muskelspezifische Proteine kodieren. Dadurch f{\"u}hren sie oft zu einer Beeinflussung der Kraft{\"u}bertragung im Sarkomer. Die durch die Arbeitsgruppe Zimmer beschriebene DLD-Mutation wurde in einer portugiesischen Großfamilie entdeckt, in welcher das Auftreten der dilatativen Kardiomyopathie {\"u}ber mehrere Generationen hinweg zu verfolgen ist. {\"A}hnliche F{\"a}lle außerhalb dieser Familie sind nicht bekannt. Demnach gibt es keine Daten, die die H{\"a}ufigkeit DCM-assoziierter Mutationen im Gen der Dihydrolipoamid-Dehydrogenase beschreiben. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich damit weitere Zusammenh{\"a}nge zwischen genetischen Alterationen im DLD-Gen und dem Auftreten einer DCM aufzudecken. In diesem Rahmen wurden DCM-Patienten, die erwiesenermaßen an einer famili{\"a}ren Form dieser Erkrankung leiden, gezielt auf Ver{\"a}nderungen in den Exons des DLD-Gens untersucht. Insgesamt wurden die Exons von 88 Patienten auf das Vorhandensein heterozygoter Mutationen {\"u}berpr{\"u}ft. Hierf{\"u}r wurden PCR-Produkte, die die jeweiligen Exons enthielten, mit Hilfe der Denaturing High-Performance Liquid Chromatography (DHPLC) untersucht. Diese Methode erm{\"o}glicht eine hochsensitive und gleichermaßen {\"a}ußerst spezifische Detektion heterozygoter Mutationen. Auff{\"a}llige Ergebnisse wurden anschließend mittels Sequenzierung verifiziert. Insgesamt wurden bei elf Patienten f{\"u}nf unterschiedliche Mutationen nachgewiesen. Es handelte sich um vier bereits bekannte Einzelnukleotid-Polymorphismen und eine bisher nicht beschriebene Mutation. Dabei lagen vier Mutationen in nicht n{\"a}her bezeichneten Intron-Bereichen, eine Mutation in einer 3' Spleißstelle und eine weitere Mutation in der 3' UTR (untranslated region) der mRNA. Somit befanden sich also einige Mutationen an f{\"u}r die Regulation der Genfunktion strategisch wichtigen Positionen. Da es sich dabei um bekannte Polymorphismen handelte, wurde mit Hilfe der Daten des HapMap Projekts {\"u}berpr{\"u}ft, ob es bereits Hinweise f{\"u}r eine klinische Assoziation gab. Die Daten zeigten, dass bisher keiner der hier detektierten SNPs mit klinischen Erscheinungsbildern in Verbindung gebracht werden konnte. Es gab auch keine Hinweise daf{\"u}r, dass die erfassten SNPs im Patientenkollektiv h{\"a}ufiger vorkamen als in der Normalbev{\"o}lkerung. Einer der hier beschriebenen Mutationen war nicht in den verwendeten Datenbanken aufgef{\"u}hrt. Daher kann ein pathologischer Einfluss dieser Mutation zwar nicht ausgeschlossen werden, erscheint aber aufgrund ihrer Lage in einem weit vom Exon entfernten Intron-Bereich nicht offensichtlich. Es ließen sich also f{\"u}r keine der detektierten Mutationen pathogene Eigenschaften nachweisen. In Protein-kodierenden Sequenzbereichen konnten keine Mutationen nachgewiesen werden. Abschließend l{\"a}sst sich also sagen, dass eine Assoziation zwischen Mutationen im DLD-Gen und dem Auftreten einer famili{\"a}ren DCM im Rahmen dieser Arbeit nicht best{\"a}tigt werden konnte. Es ist jedoch m{\"o}glich, dass DCM-assoziierte Mutationen im DLD-Gen nur {\"a}ußerst selten auftreten oder aber die durch die Arbeitsgruppe Zimmer detektierte Mutation im DLD-Gen die bisher einzige ist, die mit DCM in Verbindung gebracht werden kann. Um diese Frage zu kl{\"a}ren m{\"u}ssen Untersuchungen mit gr{\"o}ßeren Patientenkollektiven angeschlossen werden.},
  subject      = {Kongestive Herzmuskelkrankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dettling2011,
  author    = {Dettling, Aurelia Katharina [verh.: Filser]},
  title     = {Plakophilin-2-Gen und Troponin-I-Gen als Krankheitskandidatengene f{\"u}r die arrhythmogene rechtsventrikul{\"a}re Kardiomyopathie und die restriktive Kardiomyopathie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74803},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die arrhythmogene rechtsventrikul{\"a}re Kardiomyopathie ARVC ist eine seltene Erkrankung des Herzmuskels. Die ARVC tritt oft famili{\"a}r geh{\"a}uft auf und geht meist mit einer autosomal dominanten Vererbung einher. Durch molekulargenetische Untersuchungen konnten bisher neun Genmutationen identifiziert werden, davon ein Großteil in Bestandteilen der kardialen Desmosomen, am h{\"a}ufigsten im Plakophilin-2-Gen. Das Protein Plakophilin 2 ist Bestandteil kardialer Desmosomen und geh{\"o}rt zur Familie der Armadillo-Proteine. Es wird vermutet, dass Ver{\"a}nderungen im Protein Plakophilin 2 zu Sch{\"a}digungen der Zell-Zell-Verbindungen f{\"u}hren. Der Verlust der Myocytenadh{\"a}sion f{\"u}hrt zum Zelltod und regionalen Fibrosierung. Da Mutationen im PKP-2-Gen am h{\"a}ufigsten in den westlichen L{\"a}ndern f{\"u}r die famili{\"a}r auftretende ARVC verantwortlich sind, entschieden wir uns f{\"u}r das PKP-2-Gen als Kandidatengen f{\"u}r Familie A, die f{\"u}r ein signifikantes Ergebnis einer Kopplungsanalyse zu klein war. Bei der direkten Sequenzierung der 14 Exons des PKP2-Gens, konnte auf Exon 11 von Patient II-2 ein Einzelnucleotidpolymorphismus SNP identifiziert werden, der sich allerdings auch in gesunder Kontroll-DNA best{\"a}tigte und somit als nicht krankheitsrelevant gewertet werden konnte. Die restriktive Kardiomyopathie RCM ist ebenfalls eine sehr seltene Herzmuskelerkrankung. Sie ist durch eine Verminderung der diastolischen Dehnbarkeit der Ventrikel charakterisiert. Die RCM kann im Rahmen systemischer Erkrankungen auftreten oder genetisch bedingt sein. Bisher wurden 6 Mutationen im kardialen Troponin-I-Gen als Ursache identifiziert. Troponin I geh{\"o}rt zusammen mit Troponin C und T zum kardialen Troponinkomplex und ist f{\"u}r die Regulation der Ca2+-abh{\"a}ngigen Kontraktion der kardialen Myocyten verantwortlich. Kommt es zu Ver{\"a}nderungen im Troponin I, wird die physiologische Relaxation des myokardialen Gewebes gest{\"o}rt. Da Mutationen im TNNI3-Gen h{\"a}ufig an der Pathogenese der famili{\"a}ren RCM beteiligt sind, untersuchten wir bei Familie B das TNNI3-Gen durch Direktsequenzierung. Dabei wurden bei der Sequenzierung des Exon 2 des erkrankten Kindes III-1 vier zus{\"a}tzliche, intronisch gelegene Basen auf einem Strang entdeckt, die zu einer Verschiebung des Leserasters f{\"u}hrten. Die Kontrolle der Auff{\"a}lligkeit durch die Sequenzierung des DNA-Abschnitts bei der ebenfalls erkrankten Mutter II-1, der Tante II-3 und des gesunden Vaters II-2 zeigten, dass die vier zus{\"a}tzlichen Basen vom gesunden Vater II-2 auf das Kind III-1 vererbt wurden und somit nicht mit der monogen vererbten Krankheit korrelieren. Die Charakterisierung der genetischen Ursachen von famili{\"a}r bedingten Kardiomyopathien bringt weitere Erkenntnisse der pathophysiologischen Mechanismen der Erkrankungen. Dies ist die Voraussetzung zur Entwicklung und Verbesserung von pr{\"a}ventiven, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen. Sollte sich bei Patienten, die an einer idiopathischen Kardiomyopathie erkrankt sind, eine genetische Ursache finden, so ist es f{\"u}r Verwandte empfehlenswert sich ebenfalls einer klinischen und genetischen Untersuchung zu unterziehen, um im Falle eines positiven Ergebnisses rechtzeitig Komplikationen der Erkrankung vermeiden und eine pr{\"a}ventive Therapie einleiten zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Herzmuskelkrankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kramer2011,
  author    = {Kramer, Daniel},
  title     = {Das Phosphatidylinositol-Transfer-Protein PITPnm2 in humanen Thrombozyten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76638},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Analyse des Phosphoproteoms in ruhenden und in aktivierten humanen Pl{\"a}ttchen f{\"u}hrte zur Identifikation des PITPnm2-Proteins. Dieses Protein wird bei einer Stimulation von Thrombozyten mit dem Prostazyklinanalogon Iloprost phosphoryliert. Diese Ergebnisse gaben Anlass zu weiteren Untersuchungen zum Vorkommen und zur Funktion dieses Proteins in Thrombozyten. In der Arbeit wurde gezeigt, dass das PITPnm2-Protein das einzige Protein der PITP-Familie ist, welches in humanen Thrombozyten exprimiert wird. Die membranassoziierten Phosphatidylinositol-Transfer-Proteine PITPnm1 und PITPnm3 sind auf cDNA-Ebene nicht in Thrombozyten nachweisbar. Von den drei zur Zeit der Untersuchung bekannten Splicevarianten des PITPnm2-Proteins konnten zwei Varianten in Thrombozyten mittels RT-PCR identifiziert werden. Diese zwei Varianten unterscheiden sich durch ein unterschiedlich exprimiertes Exon, welches im zentralen Teil des Proteins liegt. Ein weiteres Spliceprodukt, dem die Aminos{\"a}uren 50 bis 328 im vorderen Teil des Proteins fehlen, wird nicht in Thrombozyten exprimiert. PITPNM2 (Splicevariante 1) wurde als Fusionsprotein mit einem sogenannten „Flag-Tag" kloniert und in Eukaryonten exprimiert (pCMV-SC-CF, Stratagene). Mit dem rekombinanten Fusionsprotein wurden gegen PITPnm2 gerichtete Antik{\"o}rper getestet. Der Vergleich mit Flag-Tag-spezifischen Antik{\"o}rpern zeigte, dass der PITPnm2-spezifische Antik{\"o}rper zahlreiche Banden detektiert und f{\"u}r weitere Untersuchungen nicht geeignet ist. Dieser PITPnm2-Klon wird auch in weiterf{\"u}hrenden Arbeiten eingesetzt werden, die sich mit der Identifizierung der Interaktionspartner dieses Proteins, der subzellul{\"a}ren Lokalisierung und der Teilnahme des Proteins an spezifischen Zell-Signalwegen besch{\"a}ftigen werden.},
  subject      = {Thrombozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mihlan2012,
  author    = {Mihlan, Sabrina [geb. Jasper]},
  title     = {Identifikation von Zonula Occludens 2 (ZO-2) als neuen LASP-1 Interaktionspartner und Aufkl{\"a}rung der LASP-1/ZO-2 Kern-Zytosol Translokation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73442},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {LASP-1 (LIM und SH3 Dom{\"a}nen Protein) ist ein in Zellen ubiquit{\"a}r vorkommendes Protein, welches in verschiedenen Tumorgeweben eine pathophysiologische {\"U}berexpression aufweist. Das Protein besitzt eine LIM Dom{\"a}ne, zwei Aktinbindungsregionen sowie eine SH3 Dom{\"a}ne und bindet einerseits an dynamischen Aktinstrukturen wie den fokalen Kontakten, Lamellopodien und Membranforts{\"a}tzen, kann andererseits aber auch in den Zellkern translokalisieren. F{\"u}r Aktinstrukturen wirkt LASP-1 als Ger{\"u}stprotein und ist wichtig f{\"u}r die Migration und Proliferation der Zellen. Die Funktion von LASP-1 im Zellkern ist noch nicht bekannt, da aber in Tumorzellen eine erh{\"o}hte nukleare Akkumulation von LASP-1 beobachtet werden konnte, deren Intensit{\"a}t mit der Tumorgr{\"o}ße sowie dem Langzeit{\"u}berleben der Patientinnen korreliert, ist LASP-1, zus{\"a}tzlich zu seiner Funktion als Strukturprotein, vermutlich auch ein Transkriptionsfaktor oder ein transkriptioneller Kofaktor. Eine Herunterregulation von LASP-1 in verschiedenen Tumorentit{\"a}ten f{\"u}hrt zur Inhibition der Proliferation und Migration. In dieser Arbeit konnte der bisher unbekannte Zellkernimport und -export von LASP-1 aufgekl{\"a}rt werden. Maßgeblich daran beteiligt ist ein durch Pulldown Experimente neu identifizierter LASP-1 Bindungspartner: das Zonula Occludens 2 Protein (ZO-2). Mittels Immunpr{\"a}zipitationen und Immunfluoreszenzen wurde diese Interaktion best{\"a}tigt. Nach Phosphorylierung von LASP-1 an Ser-146 durch Aktivierung der cAMP-abh{\"a}ngigen Proteinkinase (PKA) kommt es zu einer partiellen Abl{\"o}sung des LASP-1/ZO-2 Komplexes aus den fokalen Kontakten hin zu einer vermehrten Kernlokalisation beider Proteine. Dies l{\"a}sst sich durch Kern/Zytosol Trennungen belegen. Dabei ist die Bindung von LASP-1 an ZO-2 essentiell f{\"u}r die Translokation in den Zellkern, da bei einem ZO-2 Knockdown auch nach PKA Aktivierung LASP-1 zytosolisch lokalisiert bleibt. Wie Mutationsanalysen zeigen, findet die Interaktion zwischen der C-terminalen SH3 Dom{\"a}ne im LASP-1 und der Prolin-reichen SH3-Bindungssequenz im Bereich der Aminos{\"a}uren 1103-1121 am C-Terminus im ZO-2 statt. Die Translokation des Komplexes in den Kern erfolgt dabei {\"u}ber das Kernlokalisationssignal im ZO-2, da die LASP-1 Sequenz selbst keine nukleare Importsequenz aufweist. Im Zellkern konnte die direkte Interaktion von LASP-1 und ZO-2 mittels Duolink® Proximity Ligation Assay sichtbar gemacht werden. Der Export der Proteine erfolgt {\"u}ber das Protein CRM1. Eine Inhibition der Kernexportmaschinerie mit Leptomycin B erh{\"o}ht die Konzentration beider Proteine im Zellkern. Das nukleare Exportsignal (NES) im LASP-1 konnte durch Punktmutationen N-terminal der Leucin-reichen Aminos{\"a}uresequenz 70-77 zugeordnet werden (NLRLKQQS). Im letzten Schritt dieses Zyklus erfolgt die Relokalisation von LASP-1 zur{\"u}ck an die Zellmembranstrukturen. Der neu gefundene Signalweg dient wahrscheinlich zur Weiterleitung von externen Stimuli in den Kern und zur Genregulation - mit LASP-1 als Transkriptionsfaktor oder transkriptionellen Kofaktor.},
  subject      = {Tumorzelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hubertus2012,
  author    = {Hubertus, Katharina},
  title     = {Regulation des cAMP Spiegel und der Signaltransduktion in humanen Thrombozyten durch Prostanoid-Rezeptoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71996},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Prostanoide wirken {\"u}ber Prostanoid-Rezeptoren auf die Aktivierung oder Hemmung der Thrombozyten. In dieser Arbeit wurde die Existenz und Funktionsweise der Prostanoid-Rezeptoren anhand synthetischer Agonisten und Antagonisten in humanen Thrombozyten nachgewiesen. Weiter wurde untersucht, {\"u}ber welche Prostanoid-Rezeptoren die Signaltransduktion der nat{\"u}rlichen Agonisten wie PGE2, PGE1 und PGA1 vermittelt wird, sowie das Zusammenspiel der Prostanoid-Rezeptoren auf die Aktivierung oder Hemmung der Thrombozyten gezeigt. Das Vorhandensein der Prostaglandin E2 Synthase 3 wurde nachgewiesen sowie erste Anhaltspunkte f{\"u}r die Existenz eines Komplexes aus Prostaglandin E2 Synthase 3, Hitzeschockprotein-90 sowie Casein Kinase 2 gezeigt.},
  subject      = {Prostaglandine},
  language  = {de}
}
@article{BeyrichLoefflerKobsaretal.2011,
  author    = {Beyrich, Claudia and L{\"o}ffler, J{\"u}rgen and Kobsar, Anna and Speer, Christian P. and Kneitz, Susanne and Eigenthaler, Martin},
  title     = {Infection of Human Coronary Artery Endothelial Cells by Group B Streptococcus Contributes to Dysregulation of Apoptosis, Hemostasis, and Innate Immune Responses [Research Article]},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68834},
  year      = {2011},
  abstract  = {Early onset sepsis due to group B streptococcus leads to neonatal morbidity, increased mortality, and long-term neurological deficencies. Interaction between septicemic GBS and confluent monolayers of human coronary artery endothelial cells (HCAECs) was analyzed by genome wide expression profiling. In total, 124 genes were differentially expressed (89 upregulated, 35 downregulated) based on a more than 3-fold difference to control HCAEC. Regulated genes are involved in apoptosis, hemostasis, oxidative stress response, infection, and inflammation. Regulation of selected genes and proteins identified in the gene array analysis was confirmed by Real-time RT-PCR assay (granulocy te chemotactic protein 2), ELISA (urokinase, cyclooxygenase 2, granulocyte chemotactic protein 1), and western blotting (Heme oxygenase1, BCL2 interacting protein) at various time points between 4 and 24 hours. These results indicate that GBS infection might influence signalling pathways leading to impaired function of the innate immune system and hemorrhagic and inflammatory complications during GBS sepsis.},
  subject      = {Medizin},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Plass2011,
  author    = {Plaß, Armin},
  title     = {Molekulargenetische Diagnostik des Von-Willebrand-Syndroms basierend auf der Analyse der genomischen DNA und der vWF-cDNA},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72822},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Der vWF ist ein sehr großes Protein, das im Plasma als Multimer vorliegt und an der Blutgerinnung beteiligt ist. Der Gr{\"o}ße entsprechend handelt es sich um ein Protein, das zahlreiche Funktionen bei diesem Prozess {\"u}bernimmt. Genauso vielf{\"a}ltig k{\"o}nnen sich auch unterschiedliche Defekte des vWF auf die H{\"a}mostase auswirken. Die genetische Analyse der zu Grunde liegenden Defekte kann bei der Diagnose der von-Willebrand-Erkrankung aber auch bei der Therapie zus{\"a}tzliche Informationen liefern. Ziel dieser Arbeit war es, die Mutationen im vWF-Gen zweier Patienten auf cDNA-Ebene nachzuweisen und diese in Zusammenhang mit ihrem klinischen Erscheinungsbild und den Laborparametern zu stellen. Zu diesem Zweck wurde Thrombozyten-RNA der Patienten isoliert, durch RT-PCR in cDNA umgeschrieben und sequenziert. Bei Patient 1, der eine milde Klinik aufweist, fanden sich die nicht-gekoppelten Mutationen p.R760C und p.R854Q, die bereits von Casonato und Mitarbeitern 2007 beschriebenen wurden. Im Gegensatz zu den dort festgestellten quantitativen und funktionellen Ver{\"a}nderungen des vWF resultiert bei unserem Patienten ein rein quantitativer Defekt. Eine de novo Mutation k{\"o}nnte bei Patient 1 Ursache eines somatischen Mosaiks und damit des milden Ph{\"a}notyps sein. Bei Patientin 2 fand sich ein Basenaustausch von Adenin nach Thymin an der Transkript-Position 3437 (c.3437A>G). Im Gegensatz zu dem von Goodeve et al. 2007 beschriebenen Patienten mit der von-Willebrand-Erkrankung vom Typ 1, der genau diese Mutation zeigte 51, konnte bei unserer Patientin keine weitere Mutation im vWF-Gen festgestellt werden. Diese Mutation alleine f{\"u}hrt jedoch auch zu der von-Willebrand-Erkrankung vom Typ 1, die sich in einer Verringerung der vWF-Menge, also einem quantitativen Defekt, {\"a}ußert. Die Etablierung der RNA-Isolation und cDNA-Synthese aus Pl{\"a}ttchen konnte dar{\"u}ber hinaus eingesetzt werden, um spezifische Transkripte in Pl{\"a}ttchen nachzuweisen. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass f{\"u}r die massenspektrometrisch in Pl{\"a}ttchen nachgewiesene Metalloendopeptidase Nardilysin auch das Transkript detektiert werden kann. Durch RT-PCR konnte belegt werden, dass die mRNA der beiden Isoformen NRD1-001 und NRD1-002 in Thrombozyten vorkommt.},
  subject      = {Willebrand-J{\"u}rgens-Syndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klett2009,
  author    = {Klett, Sebastian},
  title     = {Untersuchungen zur Rolle der Proteinkinase B auf die Expression fibroserelevanter Gene},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50178},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Kardiovaskul{\"a}re Erkrankungen stellen im Alter f{\"u}hrende Todesursachen in der westlichen Welt dar. Der Proteinkinase B, auch AKT genannt, kommt am Herzen eine zentrale Rolle bez{\"u}glich der Organogenese zu. Ihre Funktion wird in Verbindung mit der Insulinwirkung, dem Einfluss auf den Kohlenhydrat-stoffwechsel sowie die Steuerung von Entwicklung und Differenzierung von Geweben durch Modulation des Zell{\"u}berlebens, des Zellwachstum und der Zellteilung diskutiert. Auch das postnatale Herzwachstum in physiologischer sowie pathologischer Auspr{\"a}gung wird durch den PKB/AKT-Signalweg reguliert. Diez et al.zeigten bei seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte in vitro eine reduzierte Expression der PKB/AKT-1. Auch bei Myokard-Biopsaten von jungen und alten Patienten (ohne Myokardpathologie) konnte gezeigt werden, dass die Expressionst{\"a}rke der AKT-1/PKB mit dem Alter abnahm. Die vorliegende Arbeit sollte die Frage kl{\"a}ren ob AKT/PKB zu einer ver{\"a}nderten Expression von extrazellul{\"a}ren Matrix-Proteinen, die sie abbauenden Matrixmetalloproteinasen bzw. deren Inhibitoren f{\"u}hrt und damit zu einer Umstrukturierung der Extrazellul{\"a}ren Matrix im Sinne einer Fibrose des Myokards beitragen k{\"o}nnte. Nach adenoviraler Transfektion von Kardiofibroblasten mit einer konstitutiv aktiven bzw. inaktiven PKB/AKT-Mutanten, erfolgte die Analyse der differentiellen Genexpression fibroserelevanter Gene mittels RT-PCR und Agarosegelelektrophorese in drei verschiedenen Zellzust{\"a}nden. Die Auswertung der gewonnen Daten zeigte, dass von den untersuchten Genen lediglich die Matrix-Metalloproteinasen (MMPs).-2/-9/-13 einer deutlichen Regulation unterworfen sind. Die Darstellung auf Proteinebene gelang f{\"u}r die MMP-9 und MMP-2 letztendlich mittels Zymographie. Bezugnehmend auf die Fragestellung zeigte sich bei der durchgef{\"u}hrten Genexpressionsanalyse fibroserelevanter Gene eine Regulation der MMP-2/-9 und -13 durch die PKB/AKT auf m-RNS-Ebene, mit deutlichem Anstieg der f{\"u}r die MMP-9 und MMP-13 kodierenden m-RNS bei Inaktivierung der PKB/AKT. Auf Proteinebene besteht lediglich bei der MMP-9 eine entsprechende {\"A}nderung der Proteinmenge. Die MMP-2-Enzymmenge zeigte sich auf basalem Expressionsniveau als nicht reguliert. Die MMP-13 konnte zymographisch nicht nachgewiesen werden. Bezugnehmend auf die durch Diez et al. gefundene Herabregulation der PKB-Akt in seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte k{\"o}nnte die in der Arbeit gezeigte Steigerung der Genexpression der MMP-2/-9 und 13 die Voraussetzung eines zur Fibrose f{\"u}hrenden Remodelings der kardialen extrazellul{\"a}ren Matrix im Sinne einer Degradation der EZM darstellen. Nach Schram und Sweeney et al. kann sich ein Remodeling der extrazellul{\"a}ren Matrix des Herzens schwerpunktm{\"a}ßig sowohl als Ver{\"a}nderungen in der Synthese von matrixbildenden Proteinen als auch in Ver{\"a}nderungen der Expression und Aktivit{\"a}t von MMPs und TIMPs darstellen. Neben der wichtigen Wirkung eines antiapoptotischen Zellschutzes k{\"o}nnte die Serin-Threonin-Kinase PKB/AKT mit an der Entstehung einer myokardialen Fibrose beteiligt sein. Weitere Untersuchungen sind aber n{\"o}tig, diese Frage eindeutig zu kl{\"a}ren.},
  subject      = {Proteinkinase B},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schleider2010,
  author    = {Schleider, Elisa},
  title     = {Angiogenese-Modellsysteme zur Funktionsanalyse des humanen CCM3 Proteins},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51504},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Zerebrovaskul{\"a}re kavern{\"o}se Malformationen (CCM) sind Blutgef{\"a}ßfehlbildungen, welche haupts{\"a}chlich im Gehirn vorkommen. Sie sind gekennzeichnet durch stark dilatierte kapillar{\"a}hnliche Gef{\"a}ße mit niedriger Flussrate („slow-flow lesions"). Intervenierendes Gehirnparenchym fehlt ebenso wie Perizyten oder glatte Gef{\"a}ßmuskelzellen. Die klinischen Symptome reichen von starken Kopfschmerzen {\"u}ber Epilepsie bis hin zum Schlaganfall. Dennoch bleiben viele Kavernomtr{\"a}ger aufgrund unvollst{\"a}ndiger Penetranz ihr Leben lang asymptomatisch. Die Pr{\"a}valenz betr{\"a}gt ca. 0,5\% in der Gesamtbev{\"o}lkerung. Es gibt sowohl sporadische als auch dominant vererbte Krankheitsformen. In den letzten Jahren konnten 3 Gene urs{\"a}chlich mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden. Mutationen in CCM1, CCM2 oder CCM3 f{\"u}hren zu einem nicht unterscheidbaren klinischen Ph{\"a}notyp. Alle drei Proteine bilden einen tern{\"a}ren Komplex in vitro, was eine Beteiligung an einem gemeinsamen molekularen Signalweg bekr{\"a}ftigt. W{\"a}hrend die Proteine CCM1 und CCM2 in den letzten Jahren umfangreich erforscht wurden, ist {\"u}ber das CCM3-Protein bis heute wenig bekannt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass CCM3 eine wichtige Rolle in der Angiogenese spielt und diese bei {\"U}berexpression in humanen Endothelzellen stark negativ reguliert: die Migration, die Proliferation und die F{\"a}higkeit, kapillar{\"a}hnliche Strukturen in Matrix-Gelen zu bilden kommt nahezu zum Erliegen. Ein gegenl{\"a}ufiger Effekt nach siRNA induziertem Knock-down von CCM3 war weniger stark ausgepr{\"a}gt. Einzig die F{\"a}higkeit, gef{\"a}ß{\"a}hnliche Strukturen in Matrigelen zu bilden, war erh{\"o}ht. Um weiterhin Klarheit {\"u}ber die intrazellul{\"a}ren, von CCM3 beeinflussten Signalwege zu schaffen, wurden Tyrosin Kinase Arrays durchgef{\"u}hrt, bei welchen CCM3-{\"u}berexprimierende HUVEC Lysate mit Kontrolllysaten verglichen wurden. Dabei stellte sich heraus, dass 5 Substrate signifikant erh{\"o}ht phosphoryliert wurden: der Discoidin Dom{\"a}nen Rezeptor 1 (discoidin domain receptor; DDR1), die duale spezifit{\"a}tstyrosinphosphorylierungsregulierte Kinase 1A (dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A; DYR1A), die Protoonkogen Tyrosin- Protein Kinase FER (proto-oncogene tyrosine-protein kinase FER; FER), die fynbezogene Kinase (Fyn-related kinase; FRK) und die phosphoinositolabh{\"a}ngige Kinase 1 (Phosphoinositide-dependent kinase 1, PDPK-1). Im Folgenden best{\"a}tigten Western Blot, dass die {\"U}berexpression von CCM3 in Endothelzellen die phosphoinositolabh{\"a}ngige Kinase 1 und die nachgeschaltete Serin-Threonin Kinase Akt/PBK aktiviert, welche ein bedeutsames {\"U}berlebenssignal der Zelle darstellt. Schließlich konnte gezeigt werden, dass CCM3 nicht nur antiangiogen, sondern auch antiapoptotisch wirkt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit legen nahe, dass CCM3 f{\"u}r die Integrit{\"a}t des ruhenden, adulten Endothelbettes wichtig ist.},
  subject      = {Blutgef{\"a}ß},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Froehling2010,
  author    = {Fr{\"o}hling, Tobias Marius},
  title     = {Untersuchungen zur Wirkungsweise von Zyklonukleotiden auf die Thrombozytenaktivierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53473},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit ging es darum, die inhibierende Wirkung von extrazellul{\"a}r zugef{\"u}gten GMP-Derivaten auf die Thrombozytenaktivierung nachzuweisen. Anhand verschiedener thrombozyt{\"a}rer Aktivierungsmarker wie ERK, der Expression von P-Selektin und intrazellul{\"a}rem Kalziumeinstrom zeigte sich eine signifikante Inhibition der Thrombozytenaktivierung durch zyklische GMP-Analoga. Neu ist, dass auch nicht-zyklische GMP-Derivate eindeutig einen hemmenden Effekt aufweisen. Guanosin-Derivate alleine f{\"u}hren dagegen weder zu einer Hemmung noch zu einer vermehrten Stimulation der Pl{\"a}ttchenaktivierung. Die Wirkung der GMP-Analoga scheint von der negativen Phosphatgruppe abh{\"a}ngig zu sein. Der fr{\"u}he Zeitpunkt der Inhibition und die Tatsache, dass auch Hemmer der PKG einen inhibierenden Effekt auf die Thrombozytenaktierung aufweisen, f{\"u}hren zu der Hypothese, dass es sich um PGK-unabh{\"a}ngige Effekte handelt. Der Thrombinrezeptor als Wirkort der GMP-Analoga konnte in Biacore-Messungen ausgeschlossen werden. Es gilt nun, speziell den Thromboxanrezeptor auf m{\"o}gliche Interaktionen mit GMP-Derivaten hin zu untersuchen.},
  subject      = {Cyclonucleotide},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Frietsch2011,
  author    = {Frietsch, Jochen},
  title     = {Genetische Untersuchungen zur Amplifikation des Gens lasp-1 sowie statistische Auswertung der Auswirkungen der Proteinlokalisation auf das Langzeit{\"u}berleben},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54262},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Brustkrebs ist gegenw{\"a}rtig die h{\"a}ufigste b{\"o}sartige Erkrankung der Frau weltweit und verantwortlich f{\"u}r 15 \% der Krebs¬todes-ursachen in der westlichen Welt. Maligne Erkrankungen in metastasierten Stadien gelten generell als unheilbar mit einem medianen {\"U}berleben von wenigen Jahren. Das LIM und SH3 Dom{\"a}nen Protein (LASP-1) ist ein spezielles fokales Ad¬h{\"a}¬sions-protein, das an den Vorg{\"a}ngen der Zellproliferation und -migration beteiligt ist. Der Knockdown von LASP-1 in metastatischen Brust- und Eier¬stock¬krebs-zelllinien f{\"u}hrt zu einer starken Hemmung der Zellmigration und -proliferation. Um¬ge-kehrt kommt es nach {\"U}berexpression des Proteins in nicht neoplastischen Zellen zu einer erh{\"o}hten Migration. Bei den von uns untersuchten Patientinnen mit Brust- oder Eierstockkrebs korreliert die {\"U}berexpression des Proteins mit fortgeschrittener Tumor-gr{\"o}ße und Lymphknoten-Metastasierung. Die genetische Analyse von 63 mikrodissektierten histologischen Brust-krebs-Schnittpr{\"a}paraten mit anschließender qRT PCR auf LASP-1 ergab (mit nur einer positiven Probe; 1,6 \%) allerdings keine Amplifikation des Gens. Es scheint, dass die LASP 1 Protein{\"u}berexpression als aktiver Prozess in der Tumorgenese aufgefasst werden kann und in der Mehrheit der Brustkrebsf{\"a}lle bevorzugt durch trans¬krip-tionelle Regulation als durch Gen¬amplifi¬ka-tion hervorgerufen wird. LASP-1 ist nicht ausschließlich ein zytosolisch lokalisiertes Protein, sondern in malignen Zellen außerdem im Zellkern nachweisbar. In einer Langzeitstudie (Januar 1985 - Dezember 2007) wurde anhand anti-LASP-1 gef{\"a}rbter histologischer Schnittpr{\"a}parate die LASP Expression bestimmt und mit dem Patienten-{\"U}berleben korreliert. Patientinnen mit nukle{\"a}rer LASP-1-Lokalisation zeigen, im Vergleich zu nukle{\"a}r-LASP-1 negativen Schnitten, ein signifikant (p = 0,0250) reduziertes Langzeit{\"u}berleben. Mit diesen Ergebnissen lassen sich zuk{\"u}nftig vielleicht prognostische Aussagen {\"u}ber die Auswirkungen der LASP-1-Expression f{\"u}r den einzelnen Patienten treffen.},
  subject      = {Brustkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schnurr2009,
  author    = {Schnurr, Axel},
  title     = {Variabilit{\"a}t der Thrombozytenhemmung durch den ADP-Antagonisten Clopidogrel bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49677},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Zum Nachweis einer interindividuellen Variabilit{\"a}t bei der Therapie mit Clopidogrel wurden in dieser Promotionsarbeit Patienten mit ausreichender Therapiedauer auf eine verbleibende Aktivierbarkeit der Thrombozyten untersucht. Hierf{\"u}r wurde eine auf Phosphorylierung des Proteins VASP basierender Assay, der mittlerweile auch kommerziell verf{\"u}gbar ist, eingesetzt. Dieser auf einer durchflusszytometrische Analyse beruhende Test zeigte bei 10 \% der untersuchten Patienten eine Restaktivierbarkeit der Thrombozyten trotz ausreichender Thienopyridin-Einnahme. Die statistische Analyse erbrachte den Nachweis von zwei Untergruppen: Eine Untergruppe zeigte trotz Clopidogrel-Therapie eine fast normale Aktivierbarkeit der Thrombozyten („non-responder"), die andere zeigt eine teilweise Thrombozytenfunktionshemmung („low-responder"). In der statistischen Analyse wurde eine deutliche Signifikanz der Ergebnisse mittels Students-t-Test festgestellt. Aus zuf{\"a}llig ausgew{\"a}hlten Proben der „non-responder" und der ad{\"a}quat reagierenden Patienten konnte eine Ver{\"a}nderung intrazellul{\"a}re Signalwege nicht nachgewiesen werden. Nach Ver{\"o}ffentlichung der Gensequenz f{\"u}r den P2Y12 Rezeptor erfolgte die entsprechende Genanalyse bei diesen Patienten. Es konnten 2 stumme Polymophismen nachgewiesen werden, diese jedoch sowohl in der Gruppe der Responder als auch bei Low-/Non-Respondern. Somit wurde in dieser Promotionsarbeit das mittlerweile von verschiedenen Arbeitsgruppen diskutierte, bei etwa 10 \% der Patienten auftretende Therapieversagen von Thienopyridinen best{\"a}tigt. Eine Genver{\"a}nderung oder {\"A}nderungen intrazellul{\"a}rer Signalwege konnte als molekulare Ursache nicht gezeigt werden.},
  subject      = {Clopidogrel},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hilfer2013,
  author    = {Hilfer, Oxana},
  title     = {Stabilit{\"a}t plasmatischer Gerinnungsfaktoren in humanen Thrombozytenkonzentraten und Plasma},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-106977},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit untersuchte die Ver{\"a}nderungen der wichtigsten h{\"a}mostatischen Komponenten der plasmatischen Gerinnung in Thrombozyten- und Plasmakonzentraten w{\"a}hrend der achtt{\"a}gigen Lagerung bei Raumtemperatur. Es wurden keine signifikanten und klinisch relevanten Ver{\"a}nderungen der plasmatischen h{\"a}mostatischen Kapazit{\"a}t des Plasmas f{\"u}r Fibrinogen, Gerinnungsfaktor XI, XII und XIII, Protein S und C (quantitative Messung), D-Dimere, von Willebrand-Faktor, Kollagenbindungs-aktivit{\"a}t und Ristocetin-Cofaktor nachgewiesen. Es kam jedoch zu einer zeitabh{\"a}ngigen Ver{\"a}nderung w{\"a}hrend der Lagerung bei PTT, Quick, Thrombinzeit, Gerinnungsfaktoren II, V, VII, VIII, IX, und X, Antithrombin III, Protein S und C (funktionelle Messung), Prothrombinfragmente F1+F2 und APC-Resistenz. Diese Ver{\"a}nderungen fanden sich zudem insbesondere in den gelagerten Thrombozytenkonzentraten. Die wenigen, in der Literatur verf{\"u}gbaren Untersuchungen zeigen Ergebnisse, die den unseren vergleichbar sind. Erstmal wurden mit dieser Dissertationsarbeit jedoch umfassend alle diese Parameter in einem Ansatz verglichen. Vorausgesetzt, dass h{\"a}mostaseologische Faktoren auch unter ung{\"u}nstigen Lagerungsbedingungen weitgehend ihre h{\"a}mostatische Kapazit{\"a}t behalten, kann bei Infusionen von Fr{\"u}h- oder Neugeborenen praktische Bedeutung erlangen, da die plasmatische h{\"a}mostatische Kapazit{\"a}t in Thrombozytenkonzentraten nun in den Gesamtbedarf einbezogen werden kann. Ebenso k{\"o}nnen vereinfachte Lagerbedingungen (Raumtemperatur versus Tiefk{\"u}hlung) in Krisensituationen enorme logistische Vorteile mit sich bringen. Weitere, insbesondere klinische Transfusionsstudien m{\"u}ssen nun zeigen, ob die ex vivo gewonnenen Erkenntnisse zur Haltbarkeit h{\"a}mostatischer Gerinnungsfaktoren sich in den klinisch-praktischen Einsatz {\"u}bertragen lassen. Mit unseren Versuchen wollten wir auch dazu beitragen, zuk{\"u}nftig m{\"o}glichst schnelle und praktikable Therapievorschl{\"a}ge f{\"u}r Notf{\"a}lle bereitzustellen. Eine bedeutende Rolle kann das bei Raumtemperatur gelagerten Plasma in der Transfusionsmedizin, Notfallmedizin, bei Operationen und in Kriseneins{\"a}tzen spielen. Es bleiben noch viele Fragen zu diesem Thema offen. Diese Arbeit wird zu weiterer Forschung anregen.},
  subject      = {Gerinnungsfaktoren in Thrombozytenkonzentraten},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Willier2015,
  author    = {Willier, Semjon Manuel},
  title     = {Funktionelle Charakterisierung des Proteins Thyroid Receptor Interacting Protein 6 (TRIP6) in Ewing-Sarkomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-119241},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Das Ewing-Sarkom (EFT) ist nach dem Osteosarkom das zweih{\"a}ufigste Knochen-assoziierte Malignom im Kindesalter. Das entscheidende Ereignis in der Pathogenese dieser Entit{\"a}t stellt eine chromosomale Translokation dar, welche zur Entstehung eines chim{\"a}ren Transkriptionsfaktors, meist EWS-FLI1, f{\"u}hrt. Unsere Absicht war es, die Mechanismen zu verstehen, die letztlich zur Metastasierung von Ewing-Sarkomen mit der damit verbundenen, infausten Prognose f{\"u}hren. Die Mitglieder der Zyxin-Proteinfamilie sind in vielf{\"a}ltige zellul{\"a}re Funktionen involviert. Hierbei nehmen sie, teilweise funktionell redundant, Einfluss auf zytoplasmatische und nukle{\"a}re Prozesse. Durch Analyse von {\"o}ffentlich verf{\"u}gbaren Microarraydaten konnten wir belegen, dass lediglich das Protein TRIP6 (thyroid receptor interacting protein 6) aus der Familie in EFT deutlich {\"u}berexprimiert ist. Dieses Protein ist, neben seiner Funktion in der Organisation des Zytoskeletts, auch nukle{\"a}r als Kotranskriptionsfaktor und als Element der Telomerprotektion t{\"a}tig. Vielfach wurde eine Implikation des multifunktionellen Adaptorproteins in maligne Prozesse dokumentiert. Die {\"U}berexpression von TRIP6 in EFT ist jedoch unabh{\"a}ngig von EWS-FLI1. Eine Bindung von EWS-FLI1 an eine putative Bindungsstelle im Promotor von TRIP6 konnte nicht nachgewiesen werden. Die Analyse von Microarrays nach TRIP6-Knockdown in EFT-Zelllinien identifizierte mehrere Gensets, welche mit Proliferation und Invasivit{\"a}t assoziiert sind und die nach TRIP6-Knockdown vermindert exprimiert werden. Die f{\"u}r Malignome pathogenetisch relevanten Zielgene Radixin, CD164 und CRYZ konnten als Zielgene des Kotranskriptionsfaktors TRIP6 durch qRT-PCR und Western Blot best{\"a}tigt werden. Durch RNA-Interferenz-mediierte Verminderung der Proteinmenge von TRIP6 in EFT kam es zu einer deutlich reduzierten Klonogenit{\"a}t und Migration der Zellen in vitro. Nach induzierbarem TRIP6-Knockdown konnte eine verminderte Tumorigenit{\"a}t und hepatische Metastasierung von hierf{\"u}r generierten EFT-Einzelzellklonen in vivo beobachtet werden. Zusammengefasst deuten diese Daten auf eine Rolle von TRIP6 in der Pathogenese der EFT und insbesondere beim Prozess der Metastasierung hin. Somit legen diese Ergebnisse eine weitere Evaluierung von TRIP6 als Biomarker oder molekulare Zielstruktur f{\"u}r therapeutische Ans{\"a}tze in EFT nahe.},
  subject      = {Kind / Onkologie},
  language  = {de}
}