@phdthesis{Reichel2001,
  author    = {Reichel, Sonja},
  title     = {Klonierung der cDNA des Protein A Kinase-Adaptor-Proteins-2 und Untersuchungen zur Regulation seiner mRNA in humanen f{\"o}talen Osteoblasten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-1274},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig die vollst{\"a}ndige cDNA-Sequenz des Proteinkinase A-Ankerproteins-2 (AKAP-2, 7,5kB) ermittelt. Zu diesem neuen humanen Gen sind bis dato außer einem unvollst{\"a}ndigem Datenbankeintrag noch keine experimentellen Daten zur cDNA, mRNA oder zum Protein ver{\"o}ffentlicht. Mittels Northernblot wurde die Regulation der Expression der mRNA von AKAP-2 in humanem osteoblast{\"a}ren hFOB-Zellen sowie ihre Expression in unterschiedlichen Geweben untersucht: In hFOB-Zellen wird die mRNA bereits basal in geringem Maße exprimiert und kann schnell und transient induziert werden.Das Maximum der Induktion sowohl durch TNFa als auch durch TPA erfolgt nach f{\"u}nf Stunde, v.a. durch ver{\"a}nderte Transskription. Dies entspricht der Kinetik eines sogenannten schnell induzierbaren Gens. Beide Stoffe wirken u.a. {\"u}ber den Transkriptionsfaktor NFkB. Andere Faktoren wie die Phosphatidylinositol-3-Kinase und cAMP dagegen scheinen keine Relevanz f{\"u}r die Expressionsinduktion der mRNA zu haben. TNFa spielt im Knochenstoffwechsel eine wichtige Rolle bei Osteoklastenaktivierung, Knochenresorption und bei der Entstehung von Osteoporose. AKAP-2 wird in Osteoblasten, aber auch in undifferenzierten monozyt{\"a}ren Zellen, Vorl{\"a}ufern von Osteoklasten, exprimiert. AKAP-2 k{\"o}nnte also bei der interzellul{\"a}ren Kommunikation zwischen Osteoblasten und Osteoklasten von Bedeutung sein. Bisher wurden Vertreter der Familie der Proteinkinase A-Ankerproteine noch nicht in Knochengewebe nachgewiesen. Ihre Bedeutung f{\"u}r die Organfunktion ist vielf{\"a}ltig. Auf zellul{\"a}rem Niveau kommt es durch Bindung der PKA in der N{\"a}he der Adenylatzyklase und des hier entstehenden cAMP zu einer lokal erh{\"o}hten Wirkung von cAMP-vermittelten Signalen. Da die Expression der mRNA von AKAP-2 selbst unabh{\"a}ngig von cAMP ist, scheint es sich hier um eine Kreuzungsstelle verschiedener Signaltransduktionswege zu handeln, bei der von TNFa aktivierte zweite Botenstoffe bzw. Transkriptionsfaktoren (z.B. NFkB), die PKC und m{\"o}glicherweise weitere, hier jedoch nicht weiter identifizierte Zytokine und Wachstumsfaktoren zur vermehrten Bereitstellung eines Ankerproteins der PKA f{\"u}hren.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wohlleben2004,
  author    = {Wohlleben, Michael},
  title     = {Sequenzanalyse des humanen 5´-Deiodase (Typ I) -Gens bei Patienten mit Schilddr{\"u}senfunktionsst{\"o}rungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7621},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Durch ihre Aufgaben im Metabolismus der Schilddr{\"u}senhormone kommt der Enzymfamilie der Deiodasen im feinregulierten Zusammenspiel der Aktivierung und Inaktivierung dieser signalgebenden Stoffe eine zentrale Rolle zu. St{\"o}rungen in diesem System ziehen weitreichende Folgen auf der Ebene der Entwicklung und Steuerung des gesamten Organismus nach sich. Verminderte Aktivit{\"a}t der 5´DI, sei sie durch unzureichende Expression des Gens oder posttranskriptionelle Fehlsteuerung bedingt, geht dabei mit einer sogenannten „Konversionshemmung" einher, die sich in erh{\"o}hten T4- und rT3-Spiegeln bei vermindertem Plasma-T3-Gehalt {\"a}ußert. Diese Konstellation wird in Tiermodellen, bei denen ein 5´DI-Defekt auf molekularer Ebene bekannt ist, beobachtet. Ein derartiger Defekt ist jedoch beim Menschen bislang nicht festgestellt worden. Eine routinem{\"a}ßige Untersuchung des 5´DI-Gens von Patienten, bei denen ein Enzymdefekt die Ursache ihrer Symptomatik sein k{\"o}nnte, ist mit Hilfe des hier aufgef{\"u}hrten Verfahrens unter einfachen Bedingungen m{\"o}glich. In dieser Arbeit wird neben der Beschreibung eines stummen Polymorphismus im Exon 1 erstmals eine potentiell relevante Ver{\"a}nderung im translatierten Bereich des 5´DI-Gens beschrieben. Ausgew{\"a}hlte Patienten, deren Symptome den Verdacht auf eine Konversionshemmung aufkommen lassen, sind (bei sonst unver{\"a}nderter Exonstruktur) heterozygot f{\"u}r eine Punktmutation im Codon 108 im Exon 1. Durch den Austausch von G durch A ergibt sich bei ihnen aus dem Codon UGG f{\"u}r die Aminos{\"a}ure Tryptophan das Stop- beziehungsweise SeCys-Codon UGA. Im ersten Fall entsteht dadurch ein etwa um die H{\"a}lfte verk{\"u}rztes und damit wohl funktionsunf{\"a}higes Protein, im zweiten ein in Konformation und Aktivit{\"a}t sicherlich beeintr{\"a}chtigtes Enzym, vorausgesetzt, das im 3'-untranslatierten Bereich der mRNA befindliche SECIS-Element ist f{\"u}r dieses UGA-Codon wirksam. Bei beiden Varianten ist jedoch zu kl{\"a}ren, ob der Defekt durch das zweite wildtypische Allel teilweise oder v{\"o}llig kompensiert werden kann, wozu Untersuchungen von Gewebeproben aus Leber und Niere beziehungsweise die Expression des ver{\"a}nderten Gens in Zellkultur erforderlich w{\"a}ren.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gross2003,
  author    = {Gross, Tim Philipp},
  title     = {Transkriptionelle Regulation des CD23a-Promotors in Zellen chronischer lymphatischer Leuk{\"a}mien vom B-Zelltyp},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7344},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Die Expression und Regulation des Gens f{\"u}r den niedrig affinen Immunglobulin E-Rezeptor, von welchem beim Menschen zwei Isoformen existieren, unterscheidet sich deutlich zwischen B-Lymphozyten der chronisch lymphatischen Leuk{\"a}mie und normalen B-Zellen. Eine Untersuchung auf Promotorebene erscheint daher interessant; da der Promotor der Isoform b schon relativ gut charakterisiert ist, wurde in dieser Arbeit der CD23a-Core-Promotor n{\"a}her betrachtet. Ein besonderes Augenmerk galt dabei putativen Bindungsstellen f{\"u}r STAT6. Das Bindungsverhalten von Transkriptionsfaktoren an Promotor-DNA wurde mit Gel-Retardierungsexperimenten (EMSA) untersucht. Hierzu wurden CD23a-Core-Promotor-Oligonukleotide zusammen mit Kernproteinextrakten aus Stimulationsans{\"a}tzen von B-CLL- und normalen B-Zellen mit IL-4, IFN-g und PMA genutzt. Die EMSA-Experimente zeigten trotz unterschiedlicher Stimulationsans{\"a}tze ein sich wiederholendes Bandenmuster, sodass die DNA-Protein-Interaktion auf Core-Promotorebene keine ausreichende Erkl{\"a}rung f{\"u}r die differentielle Regulation der Genexpression lieferte. Allerdings zeigten analoge EMSA-Versuche mit Kernextrakten einer EBV-transformierten Zelllinie ein leicht ver{\"a}ndertes Bandenmuster, was auf ein ver{\"a}ndertes Profil an Transkriptionsfaktoren am CD23a-Core-Promotor nach EBV-Transformation hindeuten kann. Eine weitere Analyse der Core-Promotorregion mittels der DNase-I-Footprint-Technik wurde durch die Klonierung geeigneter Vektoren und Etablierung einer Positivkontrolle vorbereitet. Da IL-4 den Hauptregulator auch der CD23a-Expression darstellt, war ein zentraler Teil der Arbeit die Charakterisierung von STAT6-Bindungsstellen im CD23a-Core-Promotor. Durch Sequenzanalyse wurden 2 putative STAT6-Bindungsstellen identifiziert. Mit Hilfe von Kompetitionsexperimenten konnte f{\"u}r eine der beiden Stellen (Nukleotidsequenz TAC CTGA GAA, Position 77-86 im CD23a-Core-Promotor) eine STAT6-Bindungsf{\"a}higkeit nachgewiesen werden; diese Bindungsstelle zeigte im Vergleich zu ihrem schon bekannten Gegenpart im CD23b-Promotor ein etwas schw{\"a}cheres Bindungsverm{\"o}gen f{\"u}r STAT6.Entscheidend f{\"u}r die Regulation der CD23-Expression sind wahrscheinlich das Zusammenspiel von STAT6 mit anderen Transkriptionsfaktoren wie Krox20 und NF-kB sowie alternative Signaltransduktionswege; auch Proto-Onkogene wie bcl-6 und Notch2 sind bei der Expression von CD23 von Bedeutung. Deren Rolle f{\"u}r die Pathogenese der B-CLL muss noch untersucht werden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wenk2005,
  author    = {Wenk, Florian},
  title     = {Charakteristika ergospirometrischer und metabolischer Parameter w{\"a}hrend submaximaler Belastung {\"u}ber 100 Minuten auf einem Fahrradergometer},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15148},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Traditioneller Parameter zur Festlegung der Herzfrequenzen f{\"u}r die verschiedenen Trainingsbereiche in Ausdauersportarten ist die Laktatkonzentration des Athleten in einem Stufenleistungstest. Nur wenige Autoren beschreiben bisher das Verhalten physiologischer Parameter w{\"a}hrend l{\"a}ngerer Belastung. Daher untersuchten wir {\"u}ber eine Dauer von 100 Minuten sowohl metabolische als auch spirometrische Daten von 18 Probanden (13 "gut-trainierte" Radrennfahrer und 5 "trainierte" Tourenfahrer) auf einem Radergometer (Vita-maxima-Stufenleistungstest (Test 1) zur Festlegung der Intensit{\"a}ten, Test 2 bei konstanter Herzfrequenz-, Test 3 bei konstanter Leistungsvorgabe). Die individuellen Vorgaben f{\"u}r die beiden 100-min{\"u}tigen Tests wurden ausgehend von einer Laktatkonzentration von 3,0 mmol/l im Stufenleistungstest festgelegt, der nach dem Protokoll des Bundes Deutscher Radfahrer (BDR, Beginn mit 100 W, Steigerung 20 W, Stufendauer 3 Minuten) durchgef{\"u}hrt wurde. Ergebnis der vorliegenden Untersuchung ist, dass 1. Stufenleistungstests mit einer Stufendauer von 3 Minuten weder eine verl{\"a}ssliche Sch{\"a}tzung eines Laktat-Steady-States noch eine Voraussage {\"u}ber die Leistung des Athleten w{\"a}hrend l{\"a}ngerer Belastung mit konstanter Intensit{\"a}t zulassen, 2. Sauerstoffaufnahme, Leistung und Herzfrequenz zwischen Stufenleistungstest und Belastungen bei konstanter Herzfrequenz- bzw. Leistungsvorgabe auch bei Gruppen von Athleten mit unterschiedlichem Trainingshintergrund viel besser korrespondieren als der metabolische Parameter Laktat, 3. basierend hierauf Leistung in Verbindung mit Herzfrequenz eine ideale M{\"o}glichkeit zur Vorgabe von Trainingsintensit{\"a}ten und somit zur Trainingssteuerung im Radsport darstellen k{\"o}nnte.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sienz2004,
  author    = {Sienz, Michael},
  title     = {Therapeutisches Drug-Monitoring von Nevirapin : Bedeutung in der Therapie der HIV-Infektion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15153},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Nevirapin ist ein Nicht-Nukleosidaler Reverse Transkriptase Inhibitor, welcher seit 1996 in der Therapie der HIV-Infektion eingesetzt wird. Im wissenschaftlichen Labor des Schwerpunktes Hepatologie/Infektiologie der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg werden im Rahmen der therapiebegleitenden Diagnostik bei Patienten mit HIV-Infektion regelm{\"a}ßig Nevirapin-Plasmakonzentrationen bestimmt. Anhand einer statistischen Auswertung der von 1996 bis 7/2002 gemesssenen Nevirapinspiegel werden in der vorliegenden Arbeit zun{\"a}chst Einflussgr{\"o}ßen auf inter- und intraindividuelle Variabilit{\"a}t der Plasmakonzentrationen identifiziert. Den st{\"a}rksten Einfluss auf die interindividuelle Streuung hat dabei das Patientengewicht, weitere Einflussfaktoren sind Rauchen und Compliance der Patienten. Auf Grundlage der Ergebnisse werden Kriterien f{\"u}r eine Dosisanpassung in bestimmten klinischen Situationen erarbeitet. Im zweiten Teil der Arbeit werden akute und langfristige Nebenwirkungen der Nevirapintherapie untersucht. Hautausschlag und Leberwerterh{\"o}hung treten vor allem in den ersten Wochen der Therapie auf. Weibliches Geschlecht und hohe CD 4-Zellzahl am Therapiebeginn k{\"o}nnen als Risikofaktoren f{\"u}r das Auftreten dieser Nebenwirkungen identifiziert werden. Eine Steroidtherapie erscheint aufgrund der vorliegenden Einzelfalldarstellungen vorteilhaft und damit indiziert. Im langfristigen Verlauf steigt die GGT-Aktivit{\"a}t auf etwa das doppelte des Ausgangswertes an, GOT- und GPT-Aktivit{\"a}ten {\"a}ndern sich kaum und bei der LDH und der AP kann ein Anstieg in den ersten acht Therapiewochen beobachtet werden. Hepatitis B- und C-Koinfetion haben in dieser Auswertung keinen Einfluss auf nevirapinbedingte Leberwerterh{\"o}hung. In {\"U}bereinstimmung mit Daten aus der Literatur wird ein deutlicher Anstieg des HDL unter der Nevirapintherapie gefunden. Schließlich wird im dritten Teil dieser Untersuchung die Wirksamkeit der NVP-Therapie anhand von Viruslast- und CD4-Ver{\"a}nderungen analysiert. Bei der Mehrzahl der Patienten kann eine gute Wirksamkeit mit anhaltender Suppression der Viruslast und kontinuierlichem Anstieg der CD4-Zellzahl beobachtet werden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Laubner2005,
  author    = {Laubner, Katharina},
  title     = {Leptin vermittelte Signal{\"u}bertragung und Proinsulingenregulation in Beta-Zellen des endokrinen Pankreas},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18817},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Das Fettgewebshormon Leptin hemmt in Beta-Zellen des endokrinen Pankreas die Insulinbiosynthese und -sekretion. Insulin dagegen als adipogenes Hormon f{\"o}rdert die Leptinproduktion, so dass ein Regelkreis, die so genannte "Adipoinsul{\"a}re Achse" entsteht. Fehlregulationen dieser Achse werden vor allem bei {\"u}bergewichtigen Menschen mit einer Hyperleptin{\"a}mie im Rahmen der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 diskutiert. Die genauen molekularen Mechanismen {\"u}ber die die transkriptionellen Effekte von Leptin auf die Proinsulingen Expression erfolgen sind bis dato nicht ausreichend verstanden. Die Signal{\"u}bertragung von Leptin erfolgt {\"u}ber den JAK-STAT-Signal{\"u}bertragungsweg. Dieser Signal{\"u}bertragungsweg kann durch Molek{\"u}le aus der Familie der Suppressors of Cytokine Signalling (SOCS) gehemmt werden. Ziel dieser Arbeit war die Leptin vermittelte Signaltransduktion in Beta-Zellen des endokrinen Pankreas sowie die Insulingen Expression n{\"a}her zu charakterisieren. Stimulation mit Leptin f{\"u}hrt zu einer JAK2 abh{\"a}ngigen Phosphorylierung und zeitabh{\"a}ngigen nukle{\"a}ren Translokation von STAT3 und STAT5b in INS-1 Zellen. Sowohl STAT3 als auch STAT5b aktivieren den Proinsulingen Promotor in INS-1 Zellen. F{\"u}r STAT5b konnte in INS-1 Zellen gezeigt werden, dass diese Aktivierung durch Interaktion mit PDX-1, dem zentralen Regulator der \&\#61538;-Zelldifferenzierung und -funktion, und Koaktivator CBP/p300 erfolgt. Diese synergistische Aktivierung ist abh{\"a}ngig von der PDX-1 Bindungsstelle, dem A3/A4 Element im Ratten-Insulingenpromotor 1. Weiterhin konnte in INS-1 Zellen in vitro gezeigt werden, dass Leptin die mRNA Expression von SOCS3 induziert. Eine Aktivierung des Ratten SOCS3 Promotors konnte sowohl durch Leptin, als auch durch STAT3 und STAT5b nachgewiesen werden. Diese Aktivierung erfolgt {\"u}ber spezifische Bindung von STAT3 und STAT5b an bekannte STAT-Bindungsstellen im SOCS3 Promotor, was durch EMSAs mit Kernextrakten von INS-1 Zellen demonstriert werden konnte. SOCS3 wiederum hemmt sowohl die basale als auch die STAT3 und STAT5b vermittelte Aktivierung des Ratten-Insulinpromotors 1 in INS-1 Zellen. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass SOCS3 ein Leptin induzierter Inhibitor der Proinsulingen Expression in pankreatischen Beta-Zellen ist, im Sinne einer negativen R{\"u}ckkoppelung. SOCS3 ist somit ein direkter Vermittler der Leptin Signal{\"u}bertragung distal von JAK-STAT in Beta-Zellen des endokrinen Pankreas.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lex2004,
  author    = {Lex, Benno Franziskus Johannes},
  title     = {Differenzierte molekulare Expression von Selenoproteinen im menschlichen Gastrointestinaltrakt und in gastrointestinalen Tumorzelllinien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-10965},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Von den bisher entdeckten Selenoproteinen im Organismus von Eu- und Prokaryonten sind nur wenige Proteine hinsichtlich ihrer biologischen Funktion weitgehend analysiert. Mit zunehmenden Erkenntnisgewinn {\"u}ber Funktion und Regulation einzelner Selenoproteine kristallisiert sich eine Gewebsspezifit{\"a}t heraus. {\"U}ber die Genexpression von Selenoproteinen im Gastrointestinaltrakt des Menschen gibt es nur wenige Daten. Da f{\"u}r die kontinuierliche nutritive Selensupplementation ein eindrucksvoller pr{\"a}ventiver Effekt auf die Inzidenz kolorektaler Karzinome nachgewiesen wurde, erscheint der Gastrointestinaltrakt als wichtiges Zielorgan f{\"u}r Selen und Selenoproteine. In der vorliegenden Arbeit wurden molekularbiologische und proteinbiochemische Untersuchungen zur Genexpression und Funktion einzelner Selenoproteine im Gastrointestinaltrakt durchgef{\"u}hrt. Dabei wurden mit Selenoprotein P (SeP), Thioredoxinreduktase (TrxR1) und den beiden Isoformen der Glutathionperoxidase GPx-GI und pGPx erstmals vier verschiedene gastrointestinale Selenoproteine auf mRNA-Ebene identifiziert. Hier zeigte sich ein differenzielles Expressionsmuster in den verschiedenen Kompartimenten des humanen Verdauungstraktes. Dieser Befund bildete die Grundlage f{\"u}r weitere Untersuchungen, in welchen ver{\"a}nderte Expressionsmuster der Selenoproteine in gastrointestinalen Pr{\"a}kanzerosen wie kolorektale Adenome oder Barrett-{\"O}sophagus nachgewiesen werden konnten. Analog hierzu fand sich eine Expression dieser Selenoproteine in den humanen Kolon- und Magenkarzinomzelllinien Caco 2 und ST23132, was diese als geeignetes Zellkultursystem zur Untersuchung der Regulation der Genexpression ausweist. Die Detektion der zu den genannten Proteinen zugeh{\"o}rigen Banden in metabolischen Markierungsversuchen mit 75Se (in Zellkultur und gastrointestinalen Schleimhautbiopsien) ist als Nachweis der Translation dieser Gene zu werten. Von besonderem Interesse ist die Rolle der GPx-GI bei der gastrointestinalen Karzinogenese. Die aus epidemiologischen Daten als Karzinogene einzustufenden Stoffe Ethanol und Tamoxifen bewirken in der Zellkultur eine gesteigerte Genexpression der GPx-GI. Die vermehrte Bildung von GPx-GI wurde auch in kolorektalen Adenomen, einer fakultativen Pr{\"a}kanzerose, gefunden. Der Stellenwert der ver{\"a}nderten Genexpression von gastrointestinalen Selenoproteinen im Rahmen der Karzinogenese bleibt noch weiter zu untersuchen. Eine Wirkung von {\"O}strogen auf die gastrointestinalen Selenoproteine war nicht nachweisbar. Diese Frage war Gegenstand dieser Arbeit, da f{\"u}r {\"O}strogen (wie auch f{\"u}r Selen) epidemiologisch ein Schutzeffekt gegen kolorektale Karzinome bekannt ist. Zu den zuk{\"u}nftig weiter zu kl{\"a}renden Fragen geh{\"o}rt insbesondere die weitere Aufkl{\"a}rung der biologischen Funktionen von Selenoproteinen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Berova2004,
  author    = {Berova, Marinela Gueorguieva},
  title     = {Untersuchungen zur Beteiligung von p38 MAPK beim Remodelingprozeß nach Myokardinfarkt in vivo und bei der Fibronektinexpression in Rahmen der Neointima - Entstehung nach Angioplastie in vitro},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-10164},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {6.0. Zusammenfassung und Ausblick Die Signaltransduktion vermittelt zellul{\"a}re Stimuli von der Zellmembran ins Zellinnere (Zytosol bzw. Zellkern) und steuert physiologische und pathophysiologische Vorg{\"a}nge in der Zelle. Die Aufschl{\"u}sselung des komplexen Netzwerks der Signaltransduktion ist eine Voraussetzung f{\"u}r die gezielte experimentelle und auch therapeutische Beeinflussung zellul{\"a}rer Vorg{\"a}nge. In der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen zur Beteiligung von p38 MAPK beim Remodeling-Prozeß nach Myokardinfarkt in vivo und bei der Fibronektin-Expression in Rahmen der Neointima- Entstehung nach Angioplastie in vitro durchgef{\"u}hrt. Im Bereich der kardiovaskul{\"a}ren Forschung hat die Familie der Mitogen Aktivierten Protein Kinasen besonderes Interesse gewonnen. Sie besteht aus drei Subgruppen - JNK, ERK und p38 MAPK. Diese sind durch Vermittlung vieler neurohumoraler, mechanischer und inflammatorischer Stimuli am Remodeling-Prozeß des Herzmuskelgewebes und der arteriellen Gef{\"a}ßwand beteiligt. In vitro Experimente zeigten eine p38 MAPK-Aktivierung bei akuter Isch{\"a}mie und eine konsekutive Beteiligung dieser Kinase bei der Hypertrophie bzw. Apoptose von Kardiomyozyten. Die Rolle von p38 MAPK bei der absoluten Isch{\"a}mie in vivo wurde bislang nicht untersucht. Als erstes sollte in einer Pilotstudie untersucht werden, ob p38 MAPK nach akutem Myokardinfarkt eine erh{\"o}hte Aktivit{\"a}t in vivo aufweist. Des Weiteren sollte, f{\"u}r den Fall einer erh{\"o}hten p38 MAPK Aktivit{\"a}t, der zeitliche Verlauf beschrieben werden. Von besonderem Interesse dabei war, wie lange eine erh{\"o}hte p38 MAPK Aktivit{\"a}t nach Myokardinfarkt nachweisbar ist. Bei l{\"a}nger anhaltender p38 MAPK Aktivit{\"a}t liegt es nahe, daß diese Kinase am postisch{\"a}mischen Remodeling- Prozeß beteiligt ist. Man w{\"u}rde damit einen m{\"o}glichen Ansatzpunkt f{\"u}r eine pharmakologische Beeinflussung gewinnen. Dar{\"u}ber hinaus sollte anhand klinischer Parameter und Remodelingmarker, wie des atrialen natriuretischen Peptides (ANP), untersucht werden, ob ein zeitlicher Zusammenhang zwischen der p38 MAPK Aktivit{\"a}t und der Entstehung einer Herzinsuffizienz besteht. Es wurden in einem ersten Teil der Arbeit mittels Ligatur der linken Koronararterie Myokardinfarkte bei m{\"a}nnlichen 4 Monate alten Lewis Ratten erzeugt. Schein operierte Ratten dienten als Kontrollgruppe. Die Infarktgr{\"o}ße wurde echokardiographisch, sowie bei Organentnahme visuell beurteilt. Die p38 MAPKAktivierung wurde mittels nicht radioaktivem MAPK-Assay und anschließendem Western Blot nach 15 Minuten, 1, 4, 24 Stunden, sowie 1, 3 und 6 Wochen im linksventrikul{\"a}ren Myokard gemessen. Pro Zeitpunkt wurden mindestens 10 Tiere untersucht. Zur Bestimmung von ANP im Serum und im linksventrikul{\"a}ren Gewebe wurde die ELISA Methode angewandt. Wichtigstes Ergebnis war, daß eine deutliche p38 MAPK-Aktivierung bis 6 Wochen nach Myokardinfarkt im Vergleich zu den Kontrolltieren festgestellt wurde. Im Verlauf zeigten sich zwei signifikante Spitzen der p38 MAPK-Aktivierung, n{\"a}mlich nach 1 Stunde und nach 1 Woche. Innerhalb der unterschiedlichen Gruppen wurde eine deutlichere p38 MAPK-Aktivierung bei mittelgroßen bis großen Myokardinfarkten beobachtet. In diesen Proben wurde auch eine linksventrikul{\"a}re ANP-Expression nachgewiesen. Somit konnte in dieser Untersuchung erstmalig eine prolongierte p38 MAPK-Aktivit{\"a}t bis zu 6 Wochen nach Myokardinfarkt in vivo gezeigt werden. Die Tatsache, daß p38 MAPK bei mittelgroßen und großen Infarkten, die mit einer ventrikul{\"a}ren ANP Expression einhergehen, aktiviert ist, weist auf eine Beteiligung von p38 MAPK beim Remodeling-Prozeß nach Myokardinfarkt hin. Die erste Spitze der p38 MAPK Aktivit{\"a}t nach einer Stunde ist im Zusammenhang der akuten Isch{\"a}mie und der erh{\"o}hten Wandspannung, evtl. auch mit der Manipulation bei der Operation zu sehen und ist in ihrer Bedeutung nicht gekl{\"a}rt. P38 MAPK k{\"o}nnte hier m{\"o}glicherweise zum einen proapoptotische Vorg{\"a}nge ausl{\"o}sen, zum anderen aber auch eine Zellprotektion im Rahmen der durch die akute Isch{\"a}mie bedingten Entstehung von Zellnekrosen, z. B. mittels Heat Schock Proteine, vermitteln. Die zweite Spitze der p38 MAPK Aktivit{\"a}t nach einer Woche weist auf eine Beteiligung an den adaptiven Prozessen nach Myokardinfarkt hin und wird am ehesten durch Neurohormone, Zytokine und Wachstumsfaktoren chronisch unterhalten. Die Ergebnisse unserer Studie k{\"o}nnen hier als Grundlage f{\"u}r zuk{\"u}nftige Untersuchungen bez{\"u}glich der Rolle von p38 MAPK nach Myokardinfarkt dienen. Von besonderem Interesse w{\"a}re die Bestimmung der beiden im kardialen Gewebe nachgewiesenen p38 MAPK Isoformen, der p38\&\#945; MAPK und der p38\&\#946; MAPK. Diese k{\"o}nnten unterschiedliche Auswirkungen bez{\"u}glich der Apoptose und des Zell{\"u}berlebens aufweisen, sowie zeitlich getrennt aktiviert werden. Weiterer wichtiger Ansatz zuk{\"u}nftiger Untersuchungen ist die Lokalisation der p38 MAPK Aktivit{\"a}t im isch{\"a}mischen Gewebe, im direkt angrenzenden Gebiet, sowie im {\"u}brigen Myokard. Eine Restenose ist eine h{\"a}ufige Komplikation nach Angioplastie. Sie entsteht aufgrund einer Neointimabildung. Die Neointima ist charakterisiert durch die Proliferation und Migration von Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur, sowie durch eine {\"u}berschießende und in ihrer Zusammensetzung ver{\"a}nderte extrazellul{\"a}re Matrix- Bildung. Ein in vivo Experiment, von dem die vorliegende Arbeit einen Teilaspekt darstellt (61), zeigte eine erh{\"o}hte p38 MAPK Aktivit{\"a}t w{\"a}hrend der Neointimaentstehung nach PTA f{\"u}r 28 Tage. Die Hemmung der p38 MAPK Aktivit{\"a}t mittels eines selektiven Inhibitors f{\"u}hrte zu einer verringerten Neointima-Bildung. Bisherige Untersuchungen weisen auf eine Beteiligung von p38 MAPK bei den Prozessen der Migration und der Proliferation von Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur hin, wobei diese zum Teil kontrovers diskutiert werden. Eine Untersuchung zur Beteiligung von p38 MAPK bei der Modulation der extrazellul{\"a}ren Matrix-Zusammensetzung war bis lang nicht untersucht worden. Fibronektin ist ein Bestandteil der Extrazellul{\"a}rmatrix und spielt eine wichtige Rolle in der Fr{\"u}hphase der Neointimabildung. Fibronektin tr{\"a}gt zur ph{\"a}notypischen {\"A}nderung der glatten Gef{\"a}ßmuskelzellen bei und erm{\"o}glicht deren Proliferation und Migration. TGF-ß ist ein bekannter Stimulus f{\"u}r eine verst{\"a}rkte Fibronektin-Expression. Es wird unmittelbar nach Angioplastie durch Thrombozyten in der Gef{\"a}ßwand freigesetzt. Die Signaltransduktion von TGF-ß kann durch p38 MAPK vermittelt werden. Der Zusammenhang zwischen einer TGF-ß induzierten p38 MAPK Aktivierung und der Fibronektin-Expression in Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur war bislang nicht gekl{\"a}rt. Daher wurden im zweiten Teil dieser Arbeit prim{\"a}re Kulturen aus Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur aus der Arterie femoralis von Kaninchen (6 Monate alt, m{\"a}nnlich) angelegt und mit TGF-\&\#946; {\"u}ber 48h stimuliert. Durch unterschiedliche Konzentrationen von SB 239063, einem spezifischen p38 MAPK Inhibitor, wurde die Beteiligung von p38 MAPK bei der Fibronektin-Expression untersucht. Die Bestimmung der Expression von zellul{\"a}rem Fibronektin erfolgte im Western Blot. TGF-\&\#946; bewirkte eine verst{\"a}rkte Expression von zellul{\"a}rem Fibronektin in Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur. Die Fibronektinproduktion konnte durch SB 239063 konzentrationsabh{\"a}ngig signifikant reduziert werden. Am Beispiel der Induktion der Fibronektin-Expression konnte erstmalig ein Hinweis auf eine Beteiligung der p38 MAPK an der Modulation der Extrazellul{\"a}rmatrix bei der Restenose nach perkutaner transarterieller Angioplastie gewonnen werden. Dies ist in den ersten Tagen nach Angioplastie von besonderer Bedeutung, da Fibronektin die Dedifferenzierung, Proliferation und Migration von Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur f{\"o}rdert. Somit k{\"o}nnte p38 MAPK direkt bei den Umbauvorg{\"a}ngen der Extrazellul{\"a}r-Matrix beteiligt sein und indirekt auch die Proliferation und Migration der Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur nach PTA beeinflussen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Heist2004,
  author    = {Heist, Katrin},
  title     = {Die Bedeutung der Proteasehemmer-Plasmakonzentration f{\"u}r das Lipodystrophiesyndrom bei Patienten mit HIV-Infektion unter HAART},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9916},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Durch die Entwicklung neuer antiretroviral wirksamer Therapieschemata konnte in den letzten Jahren die Letalit{\"a}t HIV-Positiver deutlich gesenkt werden. Zur Gruppe der Hochaktiven Antiretroviralen Therapie (HAART) geh{\"o}ren die Proteaseinhibitoren (PI) mit den Substanzen Ritonavir (RTV), Saquinavir (SQV), Indinavir (IDV) und Nelfinavir (NVF) sowie den neueren Substanzen Amprenavir und Lopinavir, die in Kombination mit Substanzen der Nukleosidischen- (NRTI) und Nicht-Nukleosidalen-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) eingenommen werden. Nach Einf{\"u}hrung einer solchen HAART trat ein bisher {\"a}tiologisch unbekannter Symtpomenkomplex auf, den man vor allem mit den Proteaseinhibitoren in Verbindung brachte. Dazu geh{\"o}rt die Ausbildung einer Fettverteilungsst{\"o}rung mit Fettatrophie im Gesicht, an den Extremit{\"a}ten, am Ges{\"a}ß und Fettakkumulation im Brust-, Bauch- und Nackenbereich. Diese {\"a}ußerlichen Fettumverteilungen k{\"o}nnen mit metabolischen Ver{\"a}nderungen im Sinne einer Hypertriglyzerid{\"a}mie oder Hypercholesterin{\"a}mie, einer Insulinresistenz und seltener einer diabetische Stoffwechsellage einhergehen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung einer HAART f{\"u}r die Entstehung des HIV-assoziierten Lipodystrophiesyndroms untersucht. Von besonderem Interesse waren dabei die Plasmakonzentrationen der verschiedenen Proteaseinhibitoren. Die Triglyzerid-, Cholesterin- und Glukosewerte im Blut von 79 HIV-Infizierten, deren Laborparameter sowohl vor als auch nach PI-Therapiebeginn bekannt waren, erh{\"o}hten sich unter PI-Medikation signifikant. Ebenso fand sich ein signifikanter Anstieg der Anzahl von Personen mit Hypertriglyzerid{\"a}mie und Hypercholesterin{\"a}mie nach PI-Medikation. Eine Hyperglyk{\"a}mie wurde im gesamten Kollektiv von 91 Patienten bei nur einem diagnostiziert. Die Plasmakonzentrationen der PI-Substanzen Ritonavir und Saquinavir korrelierten bei 91 Patienten positiv mit den Cholesterinwerten. Die Triglyzeride und Glukosewerte korrelierten positiv mit der H{\"o}he der Plasmakonzentrationen von Saquinavir. Dar{\"u}ber hinaus zeigte sich ein Zusammenhang zwischen den Plasmakonzentrationen der PI-Substanzen Ritonavir und Saquinavir und dem Auftreten von Hypertriglyzerid{\"a}mien sowie Hypercholesterin{\"a}mien. Patienten mit derartigen Fettstoffwechselst{\"o}rungen hatten signifikant h{\"o}here RTV- und SQV- Plasmakonzentrationen als Patienten mit Lipidwerten im Normbereich. Ritonavir und Saquinavir sind beides PI-Substanzen, die bisher vornehmlich mit Ver{\"a}nderungen im Fettstoffwechsel in Verbindung gebracht wurden. Nach den vorliegenden Ergebnissen k{\"o}nnten deren Plasmakonzentrationen Einfluss auf die Entstehung von Hyperlipid{\"a}mien haben. Bei 21 der 91 Patienten (23\%) wurde eine Fettverteilungsst{\"o}rung unterschiedlichen Ausmaßes diagnostiziert, davon bei 13 eine milde, bei 6 eine moderate und bei 2 Patienten eine schwere Form. Bei 3 der 21 Patienten trat eine isolierte Fettatrophie ohne Anzeichen einer Fettakkumulation auf, die restlichen 18 Patienten zeigten eine Kombination aus beiden Komponenten. Ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Fettverteilungsst{\"o}rungen und den einzelnen PI- Plasmakonzentrationen konnte in dieser Untersuchung nicht gefunden werden. Es zeigte sich jedoch ein Zusammenhang zwischen der Einnahme der NRTI-Substanzen Stavudin (D4T) und Didanosin (DDI) und den Fettverteilungsst{\"o}rungen. Patienten mit einer solchen K{\"o}rperfettumverteilung wurden signifikant l{\"a}nger mit diesen beiden Medikamenten behandelt als Patienten, bei denen keine Fettverteilungsst{\"o}rung auftrat. Die NRTI sind Substanzen, die vermutlich aufgrund ihrer Mitochondrialen Toxizit{\"a}t f{\"u}r das Auftreten von Fettatrophien verantwortlich sind. Den st{\"a}rksten Einfluss scheint dabei bisherigen Studien zufolge die Substanz Stavudin zu haben. Die Dauer einer Therapie mit Stavudin korrelierte in der vorliegenden Untersuchung ebenfalls signifikant mit dem Auftreten von Hypertriglyzerid{\"a}mien. Aufgrund der l{\"a}ngeren {\"U}berlebenszeit und des ausgepr{\"a}gten kardiovaskul{\"a}ren Risikoprofils wird der Arteriosklerose eine zunehmende Bedeutung bei der Behandlung HIV-Infizierter zugeschrieben. In der vorliegenden Arbeit hatten insgesamt 4 der 91 Patienten eine kardiovaskul{\"a}re Komplikation: Bei einem Patienten trat ein apoplektischer Insult auf und 3 Patienten erlitten einen Herzinfarkt. Als kardiovaskul{\"a}re Risikofaktoren fanden sich bei 2 der Patienten mit Herzinfarkt erh{\"o}hte mittlere Cholesterin- und Triglyzeridwerte, ein Nikotinabusus sowie eine famlili{\"a}re Disposition f{\"u}r kardiovaskul{\"a}re Erkrankungen. Die Inzidenz von Herzinfarkten lag in der vorliegenden Untersuchung mit 3,3\% innerhalb von 4 Jahren bzw. 0,8\% pro Jahr weit {\"u}ber der derzeitigen Inzidenz von Herzinfarkten in der Bundesrepublik Deutschland (0,3\% pro Jahr).},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kung2004,
  author    = {Kung, Margret},
  title     = {Diagnostische und prognostische Wertigkeit der kontrastmittelverst{\"a}rkten Dobutamin-Stressechokardiographie bei herztransplantierten Patienten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-10133},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {F{\"u}r Patienten im terminalen Stadium der Herzinsuffizienz bleibt h{\"a}ufig als letzte Alternative die orthotope Herztransplantation. Weltweit wurden bis heute 63.000 Herztransplantationen durchgef{\"u}hrt. Postoperativ sind lebenslang engmaschige Kontrolluntersuchungen notwendig, um typische Komplikationen wie Transplantatvaskulopathie, akute Transplantatabstoßung, Myokardfibrose und andere Begleiterkrankungen fr{\"u}hzeitig diagnostizieren und therapieren zu k{\"o}nnen. Trotz der Notwendigkeit regelm{\"a}ßiger {\"U}berwachung bedeutet die Herztransplantation f{\"u}r viele Patienten eine deutliche Verbesserung ihrer Lebensqualit{\"a}t. Die Komponenten der Nachsorge von herztransplantierten Patienten sind komplex, so dass diese vorwiegend an spezialisierten Einrichtungen erfolgt.7 Aufgrund der verbesserten immunsuppressiven Therapie und der dadurch bedingten l{\"a}ngeren {\"U}berlebenszeiten nach Herztransplantation gewinnt die Transplantatvaskulopathie in der Langzeitprognose immer mehr an Bedeutung. Die Echokardiographie in Ruhe und unter Belastung ist die wichtigste nicht-invasive Methode, um mit der Transplantatvaskulopathie einhergehende Wandbewegungsst{\"o}rungen rasch und kosteng{\"u}nstig zu diagnostizieren. Voraussetzung f{\"u}r eine aussagekr{\"a}ftige Beurteilung von Wandbewegungsst{\"o}rungen ist die gute Abgrenzbarkeit von Cavum und Endokard. Die Verwendung von lungeng{\"a}ngigen Kontrastmitteln erlaubt eine bessere ventrikul{\"a}re Kontrastierung und Endokarddelineation. Durch vergleichende Untersuchungen der eigenen Arbeitsgruppe zwischen nativen Dobutamin- Stressechokardiographien (DSE) mit intravaskul{\"a}rem Ultraschall und der Koronarangiographie wurde die DSE als sensitive Methode zur Detektion der Transplantatvaskulopathie etabliert. Es ist jedoch ungekl{\"a}rt, ob eine bessere Kontrastierung des Cavums nach Kontrastmittelapplikation eine pr{\"a}zisere Detektion von Wandbewegungsst{\"o}rungen bei herztransplantierten Patienten und damit eine zuverl{\"a}ssigere Aussage zur Langzeitprognose erlaubt. Akosah et al. konnten bereits zeigen, dass der nativen Dobutamin-Stressechokardiographie eine prognostische Aussagekraft bez{\"u}glich kardialer Ereignisse zukommt. Zur prognostischen Aussagekraftder kontrastmittelverst{\"a}rkten Dobutamin-Stressechokardiographie liegen bislang keine ver{\"o}ffentlichten Daten vor. Ebenso ist unklar, ob und welche im klinischen Alltag routinem{\"a}ßig erhobenen Patientencharakteristika und Verlaufsparameter zur Prognoseabsch{\"a}tzung beitragen. Die vorliegende Arbeit untersucht an einem konsekutiv rekrutierten Kollektiv herztransplantierter Patienten die diagnostische und prognostische Wertigkeit der kontrastmittelverst{\"a}rkten Dobutamin-Stressechokardiographie.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kuehnen2005,
  author    = {K{\"u}hnen, Peter},
  title     = {Identifikation und Charakterisierung neuer Leptin regulierter Gene in der Beta-Zelle des endokrinen Pankreas},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15715},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Leptin reguliert die S{\"a}ttigungszentren in den Kerngebieten des Hypothalamus. Zus{\"a}tzlich hemmt es die Insulinsekretion der Beta-Zelle des endokrinen Pankreas. Umgekehrt f{\"o}rdert Insulin die Leptinsekretion des Fettgewebes. Dieser Regelkreis wird als adipoinsul{\"a}re Achse beschrieben. Fehlregulationen dieses Regelkreises werden bei {\"u}bergewichtigen Patienten mit Leptinresistenz als Mechanismus bei der Ausbildung eines Diabetes mellitus Typ 2 diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von Leptin auf die Beta-Zelle des endokrinen Pankreas untersucht. Ziel dieser Arbeit war die Identifikation neuer Leptin regulierter Gene. Daf{\"u}r wurde unter anderem die Insulinom-Zelllinie INS-1 verwandt. In den vorliegenden Untersuchungen hemmte Leptin die mRNA-Expression von Insulin und dem Transkriptionsfaktor NeuoD1 in INS-1 Zellen. Dar{\"u}ber hinaus hemmte Leptin die mRNA- und Proteinexpression von Secretogranin II (Scg II) in INS-1 Zellen. Scg II wurde mit immunzytochemischen F{\"a}rbungen in den Vesikeln von INS-1 Zellen nachgewiesen. Leptin hemmte des Weiteren die mRNA- und Proteinexpression sowie die Enzymaktivit{\"a}t der katalytischen Untereinheit der Protein Phosphatase 1 alpha (PP-1alpha) in INS-1 Zellen. In humanen Pankreasinseln wurde eine Kolokalisation von PP-1alpha und Insulin nachgewiesen. Eine Hemmung von PP-1alpha durch Calyculin A (Cal A) f{\"u}hrte zu einer Reduktion der Insulinsekretion von INS-1 Zellen und humanen Pankreasinseln, sowie zu einer Reduktion des Kalzium-Influxes in INS-1 Beta-Zellen. Anhand dieser Ergebnisse k{\"o}nnte die hemmende Wirkung von Leptin auf die Insulinsekretion durch eine Regulation von PP-1alpha erkl{\"a}rt werden. Dabei f{\"u}hrt die Inhibition von PP-1alpha zu einer Hemmung der Kalzium Kan{\"a}le, die wiederum eine Reduktion der Insulinsekretion bewirkt. In dieser Arbeit wurden neue Leptin regulierte Gene in INS-1 Beta-Zellen identifiziert und charakterisiert. Diese Ergebnisse zeigen neue Einblicke in die Regulation der Insulinsekretion. Dar{\"u}ber hinaus ergeben sich f{\"u}r die Zukunft m{\"o}gliche Ansatzpunkte bei der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Knoll2004,
  author    = {Knoll, Anita},
  title     = {Analyse der Expression des proliferationsassoziierten Proteins P8 in Betazellen des endokrinen Pankreas},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12071},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Diabetes mellitus ist die h{\"a}ufigste endokrine St{\"o}rung des Glukosestoffwechsels und betrifft einen großen Teil der Bev{\"o}lkerung. Der progressive Verlauf der Erkrankung f{\"u}hrt zu schweren Sekund{\"a}rsch{\"a}den und schr{\"a}nkt die Lebensqualit{\"a}t der Betroffenen deutlich ein. Als einzige kausale Therapiem{\"o}glichkeiten stehen bislang nur die Pankreas- und Inseltransplantation zur Verf{\"u}gung. Der Mangel an Spenderorganen und die erforderliche lebenslange Immunsuppression schr{\"a}nken die weite Verf{\"u}gbarkeit dieser Behandlung f{\"u}r die {\"u}berwiegende Anzahl der Diabetiker stark ein. Daher ist es sehr wichtig, neue Therapiestrategien des Diabetes mellitus zu entwickeln. Hierbei ist die Weiterentwicklung der Zelltherapie von zentraler Bedeutung, um durch Differenzierung und Expansion insulinproduzierender Zellen den Mangel an Zellen zur Transplantation zu {\"u}berwinden. In dieser Arbeit wurde eine Analyse der Expression des proliferationsassoziierten Proteins P8 in Betazellen des endokrinen Pankreas durchgef{\"u}hrt. Es konnte eine spezifische Genexpression von P8 in Betazellen und duktalen Vorl{\"a}uferzellen des endokrinen Pankreas nachgewiesen werden. Durch die Etablierung eines spezifischen Antiserums wurde P8 im Zellkern der Betazellen lokalisiert. Expressionsanalysen zeigten im Folgenden eine positive Regulation der P8-mRNA-Expression durch Glukose als bekannten Stimulus f{\"u}r die Insulinsekretion und Betazellreplikation. Gleiches wurde f{\"u}r das Inkretinhormon GLP-1, das die Genexpression von bedeutsamen Transkriptionsfaktoren f{\"u}r die Betazellproliferation und -differenzierung induziert, in Betazellen als auch deren Vorl{\"a}uferzellen nachgewiesen. Anhand von Transfektionsexperimenten und Funktionsuntersuchungen mittels ELISA konnte eine Dedifferenzierung der Betazellen durch eine {\"U}berexpression des potentiell proliferationsinduzierenden Proteins P8 ausgeschlossen werden. Hierbei wurden betazellspezifische Differenzierungsmarker, PDX-1 und Proinsulin, sowie die F{\"a}higkeit der Betazellen, Insulin zu produzieren, w{\"a}hrend einer {\"U}berexpression von P8 analysiert. Zusammenfassend wurde ein proliferationsassoziiertes Protein, das als m{\"o}glicher Transkriptionsfaktor in Betazellen des endokrinen Pankreas fungieren k{\"o}nnte, n{\"a}her charakterisiert, um damit neue Aspekte zur Expansion von Betazellen unter Erhalt ihrer Funktion im Rahmen der Zelltherapie beizutragen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Berlin2003,
  author    = {Berlin, Frauke},
  title     = {Klinische Charakteristika und Verlauf einer Patientengruppe mit Barrett{\"o}sophagus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11009},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Untersuchung eines Patientenkollektives mit Barrett{\"o}sophagus und Follow-up Studie einer APC Studie; Erfassung des Symptomverlaufes vor und nach Therapie und Rezidive.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Braig2004,
  author    = {Braig, Christoph},
  title     = {Nachweis der Expression von Selenoprotein P im menschlichen Gastrointestinaltrakt},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12689},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Zusammenfassung: Ziel der vorliegenden Arbeit war die Etablierung des Western Blots f{\"u}r den semiquantitativen Nachweis von humanem SeP in Rektumbiopsien. Kernst{\"u}ck der Arbeit war die Anpassung der einzelnen Verfahrensschritte des Western Blots an die besonderen Gegebenheiten bei der Verarbeitung von Schleimhautbiopsien. Bei der Probenaufbereitung, Auftrennung und Detektion des SeP musste besonders der geringe SeP-Gehalt der Biopsien beachtet werden. Bei Patienten mit Selensubstitution waren zumeist schw{\"a}chere Signale der SeP-Banden und der meisten anderen Banden im Vergleich zu Patienten ohne Selensubstitution erkennbar. Die Selensubstitution spiegelte sich also nicht im SeP-Gehalt der Biopsien wider. Beim Vergleich der Biopsien gesunder Rektumschleimhaut mit den dazugeh{\"o}rigen Adenombiopsien derselben Patienten ergab sich ein deutlich h{\"o}herer SeP-Gehalt in den Biopsien der gesunden Rektumschleimhaut. Auch das Bandenmuster bei den Adenomen zeigte Unterschiede zur normalen Rektumschleimhaut. So waren bei den Adenomen vermehrt gr{\"o}ßere Proteine, bei der normalen Rektumschleimhaut vermehrt kleinere Proteine als SeP detektierbar. Auffallend war eine 87 kD-Bande, die geh{\"a}uft bei Adenomen auftrat, deren Herkunft bisher nicht bekannt ist. Die niedermolekularen Banden k{\"o}nnten deglykosyliertes oder an einem der UGA-Codons trunkiertes SeP darstellen. Eine genaue Analyse und Identifizierung dieser Banden und ihre Bedeutung steht aber noch aus. In der Zusammenschau der aktuellen Studienlage scheint die Gew{\"a}hrleistung einer ausreichenden t{\"a}glichen Selenzufuhr, gegebenenfalls auch durch orale Substitution als Nahrungserg{\"a}nzung, im Hinblick auf die Pr{\"a}vention maligner Tumore sinnvoll und bei schwerkranken Personen prognoseverbessernd zu sein. Die genauen Ansatzpunkte der Selenwirkung sind aber nach wie vor noch nicht vollst{\"a}ndig gekl{\"a}rt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gehlen2005,
  author    = {Gehlen, Martin Ludwig},
  title     = {Kontrollierte Expansion von Insulin produzierenden Beta-Zellen des endokrinen Pankreas durch das Protein p8},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12027},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {p8 ist ein vor einigen Jahren erstmals im Zusammenhang mit Pankreatitis beschriebenes 80 Aminos{\"a}uren langes Protein, das im exokrinen Pankreas mit vermehrtem Zellwachstum assoziiert ist. Wir konnten p8 auch in beta-Zellen des endokrinen Pankreas nachweisen. Um Informationen {\"u}ber die subzellul{\"a}re Lokalisation zu erhalten, wurde ein Plasmid, das f{\"u}r ein Fusionsprotein aus p8 und GFP (gr{\"u}n fluoreszierendes Protein) kodiert, kloniert und in verschiedene Ziellinien transfiziert. Die Ergebnisse dieser Versuche sprechen daf{\"u}r, dass p8 ein nukle{\"a}res Protein ist. Durch ein Deletionskonstrukt des Fusionsproteins wurde ein nukle{\"a}res Lokalisationssignal (NLS) am C-terminalen Ende des Proteins identifiziert. Um weitere Informationen {\"u}ber Funktion und Wirkungsweise von p8 zu erhalten, wurden induzierbar stabile INS-1-Zellen (beta-Zelllinie) etabliert. Stimulation dieser Zellen mit IPTG f{\"u}hrte zu einer 5fachen {\"U}berexpression von p8. Die Zellzahl der p8-{\"u}berexprimierenden Zellen und die der nicht-p8-{\"u}berexprimierenden Zellen wurde zeitabh{\"a}ngig verglichen. Je nach Versuchsaufbau wurden nach 96 Stunden Zellwachstum unter p8-{\"U}berexpression 31\% bis 37\% mehr Zellen als in dem Vergleichskollektiv ohne p8-{\"U}berexpression ermittelt. Von Seufert et al. wurden in den Zellmedien der p8 {\"u}berexprimierenden stabilen INS-1-Zellen kumulativ erh{\"o}hte Insulin-Spiegel gemessen. Dieses spricht daf{\"u}r, dass {\"U}berexpression von p8 in beta-Zellen Proliferation ausloest, nicht aber zu einem Differenzierungsverlust f{\"u}hrt. Unsere Untersuchungen n{\"a}hren die Hoffnung, dass in Zukunft mit Hilfe von p8 Spender-beta-Zellen in vitro vermehrt und im Rahmen einer Zelltherapie einem Diabetiker transplantiert werden k{\"o}nnten.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Feldmann2005,
  author    = {Feldmann, Doris},
  title     = {Untersuchungen zu Mutationen in Kandidatengenen f{\"u}r die Adipositas in einem Kollektiv von Patienten mit massivem {\"U}bergewicht},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17070},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {1) Der Melanocortin - Rezeptor Typ 4 (im Hypothalamus) ist Bestandteil des Regulationskreislaufes der Nahrungsaufnahme. Ein Kollektiv von Patienten mit extremer Adipositas wurde auf Mutationen im Gen des Rezeptors hin untersucht. Neben bekannten Polymorphismen fand sich eine bisher noch nicht beschriebene Mutation (V166I). 2) PPARg ist ein nukle{\"a}rer Transkriptionsfaktor, der unter anderem die Genexpression im Rahmen der Adipozytendifferenzierung und N{\"a}hrstoffspeicherung reguliert. In einem Kollektiv von Patienten mit extremer Adipositas wurde die H{\"a}ufigkeit eines bekannten Polymorphismus (Pro12 Ala) im Gen des Rezeptors untersucht sowie Adipositasgrad, Erfolg einer Magenbandimplantation, Hypertoniepr{\"a}valenz und Parameter des Glukose- und Lipidhaushaltes zwischen den Genotypen verglichen. Ein signifikanter Zusammenhang von Genotyp und den genannten Parametern fand sich nicht.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hallhuber2007,
  author    = {Hallhuber, Matthias},
  title     = {Inhibition of Nuclear Import of Calcineurin Prevents the Development of Myocardial Hypertrophy},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23536},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {The Calcineurin/NFAT signaling cascade is a crucial transducer of cellular function. It has recently been emerged that in addition to the transcription factor NFAT, the phosphatase Calcineurin is also translocated to the nucleus. Our traditional understanding of Calcineurin activation via sustained high Ca2+-levels was also advanced by recent findings from this working group (AG Ritter), which showed that Calcineurin is activated by proteolysis of the C-terminal autoinhibitory domain. This leads to the constitutive activation and nuclear translocation of Calcineurin. Therefore, Calcineurin is not only responsible for dephosphorylating of NFAT in the cytosol thus enabling its nuclear import, its presence in the nucleus is also significant in ensuring the full transcriptional activity of NFAT. Formation of complexes between transcription factors and DNA regulates the transcriptional process. Therefore, the time that transcription factors remain nuclear is a major determinant of transcriptional activity. The movement of proteins over ~40 kDa into and out of the nucleus is governed by the nuclear pore complex (NPC). Transcription factors and enzymes that regulate the activity of these proteins are shuttled across the nuclear envelope by proteins that recognize nuclear localization signals (NLS) and nuclear export signals (NES) within the amino acid sequence of these transcription factors. In this study, the precise mechanisms of Calcineurin nuclear import and export were identified. Additionally to the nuclear localization sequence (NLS) and the nuclear export sequence (NES) within the sequence of Calcineurin, the respective nuclear cargo proteins, responsible for nuclear import, Importin\&\#946;1, and for nuclear export, CRM1, were identified. Inhibition of the Calcineurin/importin interaction by a competitive peptide, called Import Blocking Peptide (IBP), which mimicked the Calcineurin NLS, prevented nuclear entry of Calcineurin. A non-inhibitory control peptide showed no effect. Using this approach, it was able to prevent the development of myocardial hypertrophy. In Angiotensin II stimulated cardiomyocytes, both the transcriptional and the translational level was suppressed. Additionally, cell size and expression of Brain natriuretic peptide (as molecular marker for hypertrophy) were significantly reduced compared untreated controls. IBP worked dose-dependent, but did not affect the Calcineurin phosphatase activity. In conclusion, Calcineurin is not only capable of dephosphorylating NFAT, thus enabling its nuclear import, its presence in the nucleus is also important for full NFAT transcriptional activity. Using IBP to prevent the nuclear import of Calcineurin is a completely new approach to prevent the development of myocardial hypertrophy.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Buchberger2001,
  author    = {Buchberger, Christoph},
  title     = {Einfluss von Stress am Computerarbeitsplatz auf den Gasaustausch sowie Kreislaufparameter},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1180056},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Studienobjekte: Um angemessene Reaktionen auf die gebotene Stresssituation zu bekommen wurden 29 Probanden, davon 14 M{\"a}nner und 15 Frauen verglichen. Dabei wurde auf einen breiten Querschnitt der beruflichen T{\"a}tigkeit geachtet. Versuchsaufbau: Die Probanden wurden anhand von Rechenaufgaben an einem Computer in Stress gesetzt, die dadurch auftretenden Reaktionen der Atmung wurden mittels Spirometrie aufgezeichnet. Gleichzeitig wurden durchgehend der Blutdruck und die Herzfrequenz bestimmt, zudem in regelm{\"a}ßigen Abst{\"a}nden die Blutgase sowie Urin-Katecholamine abgenommen. Versuchsort: Universit{\"a}t W{\"u}rzburg, Abteilung f{\"u}r Betriebsmedizin Versuchspersonen: 15 Frauen im Alter von 17-31 sowie 15 M{\"a}nner von 19-33 Jahren nahmen an den Versuchen teil. Ergebnisse: Bezugnehmend auf die Urin-Katecholamine zeigte sich ein Anstieg w{\"a}hrend der Stressphase, sowohl bei Frauen, als auch bei M{\"a}nnern. RQ, VO2, VCO2, Vt sowie VE ergaben allesamt einen Anstieg w{\"a}hrend der Stressphase bei beiden Geschlechtern. Die Atemfrequenz fiel stressinduziert ab. Der Blutdruck stieg erwartungsgem{\"a}ß, sowohl systolisch als auch diastolisch an. Der periphere Widerstand verzeichnete seinen h{\"o}chsten Wert direkt im Anschluss an das Testende. Zusammenfassung: W{\"a}hrend Stressbelastung kam es wohl als Ausdruck einer vermehrten Glucoseutilisation zu einem RQ Anstieg, gleichzeitig im Rahmen der Kompensationsmechanismen zu einem Abfall der Atemfrequenz bei gleichzeitigem Anstieg des Atemzugvolumens. Trotz Anstiegs der Blutdruckwerte bei gleichzeitig erh{\"o}hten Katecholaminen kam es zu einem Abfall des peripheren Widerstandes, was als Zentralisationsmechanismus zu deuten ist. Im Anschluss an die Stressbelastung erreichte dieser seinen h{\"o}chsten Wert, somit ist von einer vermehrten Gef{\"a}hrdung eines gef{\"a}ßstenosierenden Prozesses akut nach Beendigung einer psychischen Belastungssituation auszugehen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stich2001,
  author    = {Stich, Oliver},
  title     = {Antik{\"o}rper gegen Saccharomyces cerevisiae bei Morbus Crohn},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-754},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Antik{\"o}rper gegen Saccharomyces cerevisiae bei Morbus Crohn - eine Familienstudie Einleitung: Antik{\"o}rper gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA) stellen einen spezifischen und sensitiven Marker f{\"u}r Morbus Crohn (MC) dar. Die Ursache f{\"u}r die krankheitsspezifische Pr{\"a}valenz dieser Antik{\"o}rper ist ungekl{\"a}rt. Um zu untersuchen, ob genetische oder Umweltfaktoren bei der Entstehung von ASCA eine Rolle spielen, wurde eine Familienstudie durchgef{\"u}hrt. Methoden: 74 Patienten mit MC, 25 Patienten mit Colitis ulcerosa (CU), ihre 267 gesunden Angeh{\"o}rigen ersten Grades und 38 Ehepartner wurden in die Studie eingeschlossen. Als Kontrollen wurden 38 Seren von gesunden Probanden sowie 31 Seren von Patienten mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen auf die Pr{\"a}valenz von ASCA mittels indirekter Immunfluoreszenz und ELISA getestet. Ergebnisse: ASCA fand sich bei 68,8 Prozent (p kleiner als 0,0005) aller Patienten mit MC, w{\"a}hrend ASCA bei Patienten mit CU und Kontrollen nicht signifikant erh{\"o}ht war. Patienten mit Erkrankung alleine des D{\"u}nndarmes und mit Befall von D{\"u}nn- und Dickdarm zeigten eine signifikant erh{\"o}hte Pr{\"a}valenz von ASCA gegen{\"u}ber Patienten mit reinem Kolonbefall (61,1 Prozent, 76,6 Prozent vs. 47,6 Prozent, p kleiner als 0,025). 20,4 Prozent (p kleiner als 0,01) der Angeh{\"o}rigen ersten Grades von MC-Patienten, aber auch 11,6 Prozent (n.s.) der Angeh{\"o}rigen von CU-Patienten waren ASCA-positiv. Es fand sich kein Schwerpunkt in der vertikalen und horizontalen Verteilung von ASCA in den Generationen bei Angeh{\"o}rigen ersten Grades. Der ASCA-Status von Angeh{\"o}rigen war unabh{\"a}ngig vom Geschlecht, Zusammenleben des Angeh{\"o}rigen mit dem Patienten in einem Haushalt und ebenfalls statistisch nicht signifikant korreliert mit dem ASCA-Status des Patienten. Es fand sich kein Zusammenhang zwischen subklinischen Beschwerden von Angeh{\"o}rigen und der Pr{\"a}valenz von ASCA. Weiterhin war ASCA bei Ehepartnern von MC-Patienten nicht erh{\"o}ht. Diskussion: ASCA stellt einen spezifischen und sensitiven Marker f{\"u}r MC dar. Die Pr{\"a}valenz von ASCA bei Patienten ist abh{\"a}ngig vom Befallsmuster des Gastrointestinaltraktes. Da sich diese Antik{\"o}rper bei 20,4 Prozent der gesunden Angeh{\"o}rigen ersten Grades und nicht bei Ehegatten finden, ist die Pr{\"a}valenz von ASCA am ehesten genetisch bedingt und reflektiert einen Defekt in der Immunregulation. Eine Rolle von Umweltfaktoren bei der Genese von ASCA ist jedoch nicht ausgeschlossen. Die Pr{\"a}valenz von ASCA bei Verwandten von CU-Patienten k{\"o}nnte auf einen gemeinsamen genetischen Hintergrund von MC und CU hinweisen; ASCA w{\"u}rde in diesem Zuammenhang eine Pr{\"a}disposition f{\"u}r die Entwicklung einer chronisch entz{\"u}ndlichen Darmerkrankung darstellen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Assmann2002,
  author    = {Aßmann, Jutta},
  title     = {Die Bedeutung des Quotienten aus maximaler Sauerstoffaufnahme und maximalem Laktatwert f{\"u}r die Leistungsdiagnostik},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4377},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Hochleistungssportler verschiedener Sportarten (Sprinter, Marathonl{\"a}ufer, Radrennfahrer) und Nichtsportler wurden mittels Ergospirometrie miteinander verglichen. Dabei wurde v.a. der Quotient aus maximaler Sauerstoffaufnahme und maximalem Laktatwert genauer betrachtet. Dabei fanden wir Ergebnisse, um die Sportler verschiedener Sportarten voneinander zu unterscheiden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rouziere2004,
  author    = {Rouzi{\`e}re, Anne-Sophie},
  title     = {MODULATION OF THE B-CELL REPERTOIRE IN RHEUMATOID ARTHRITIS BY TRANSIENT B-CELL DEPLETION},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9290},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Although the role of B-cells in autoimmunity is not completely understood, their importance in the pathogenesis of autoimmune diseases has been more appreciated in the past few years. It is now well known that they have roles in addition to (auto) antibody production and are involved by different mechanisms in the regulation of T-cell mediated autoimmune disorders. The evolution of an autoimmune disease is a dynamic process, which takes a course of years during which complex immunoregulatory mechanisms shape the immune repertoire until the development of clinical disease. During this course, the B-cell repertoire itself is influenced and a change in the distribution of immunoglobulin heavy and light chain genes can be observed. B-cell depletive therapies have beneficial effects in patients suffering from rheumatoid arthritis (RA), highlighting also the central role of B-cells in the pathogenesis of this disease. Nevertheless, the mechanism of action is unclear. It has been hypothesised that B-cell depletion is able to reset deviated humoral immunity. Therefore we wanted to investigate if transient B-cell depletion results in changes of the peripheral B-cell receptor repertoire. To address this issue, expressed immunoglobulin genes of two patients suffering from RA were analysed; one patient for the heavy chain repertoire (patient H), one patient for the light chain repertoire (patient L). Both patients were treated with rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody that selectively depletes peripheral CD20+ B-cells for several months. The B-cell repertoire was studied before therapy and at the earliest time point after B-cell regeneration in both patients. A longer follow-up (up to 27 months) was performed in patient H who was treated a second time with rituximab after 17 months. Heavy chain gene analysis was carried out by nested-PCR on bulk DNA from peripheral B-cells using family-specific primers, followed by subcloning and sequencing. During the study, patient H received two courses of antibody treatment. B-cell depletion lasted 7 and 10 months, respectively and each time was accompanied by a clinical improvement. Anti-CD20 therapy induced two types of changes in this patient. During the early phase of B-cell regeneration, we noticed the presence of an expanded and recirculating population of highly mutated B-cells. These cells expressed very different immunoglobulin VH genes compared before therapy. They were class-switched and could be detected for a short period only. The long-term changes were more subtle. Nevertheless, characteristic changes in the VH2 family, as well as in specific mini-genes like VH3-23, 4-34 or 1-69 were noticed. Some of these genes have already been reported to be biased in autoimmune diseases. Also in autoimmune diseases, in particular in RA, clonal B-cells have been frequently found in the repertoire. B-cell depletion with anti-CD20 antibody resulted in a long term loss of clonal B-cells in patient H. Thus, temporary B-cell depletion induced significant changes in the heavy chain repertoire. For the light chain gene analysis, the repertoire changes were analysed separately for naive (CD27-) and memory (CD27+) B-cells. Individual CD19+ B-cells were sorted into CD27- and CD27+ cells and single cell RT-PCR was performed, followed by direct sequencing. During the study, patient L received one course of antibody treatment. B-cell depletion lasted 10 months and the light chain repertoire was studied before and after therapy. Before therapy, some differences in the distribution of VL and JL genes were observed between naive and memory B-cells. In particular, the predominant usage of Jk-proximal Vk genes by the CD27- naive B-cells indicated that the receptor editing was less frequent in this population compared to memory cells. In VlJl rearrangements also, some evidence for decreased receptor editing was noticed, with the overrepresentation of the Jl2/3 gene segments. The CDR3 regions of naive and memory cells showed different characteristics: the activity of the terminal deoxynucleotidyl transferase and exonuclease in Vl(5') side was greater in memory cells. Also in the light chain repertoire, we observed some changes induced by the B-cell depletive therapy. There was a tendency of a less frequent usage of Jk-proximal Vk genes in the naive population. Some Vl genes, previously described in autoimmune diseases and connected to rheumatoid factor activity, such as 3p, 3r, 1g, were not found after therapy. The different characteristics of the CDR3 regions of VlJl rearrangements were not observed anymore. Very significantly, the ratio Vk to Vl was shifted toward a greater usage of Vk genes in the naive population after therapy. Taken together, these results indicate that therapeutic transient B-cell depletion by anti-CD20 antibody therapy modulates the immunoglobulin gene repertoire in the two RA patients studied. Measurable changes were observed in the heavy chain as well as in the light chain repertoire, which may be relevant to the course of the disease. This also supports the notion that the composition of the B-cell repertoire is influenced by the disease and that B-cell depletion can reset biases that are typically found in autoimmune diseases.},
  subject      = {Rheumatoide Arthritis},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Gazinski2004,
  author    = {Gazinski, Eva},
  title     = {Die elektrische Leitf{\"a}higkeit als Maß f{\"u}r die Konzentriertheit des menschlichen Urins},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9494},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit werden drei Fragen behandelt: 1.Kann die elektrischen Leitf{\"a}higkeit des Harns, die als Abfallprodukt moderner durchflußzytometrischer Harnanalysen anf{\"a}llt, zur Beurteilung der Harnkonzentriertheit und der renalen Diurese herangezogen werden? 2.Welche der typischerweise im Harn gel{\"o}ßten Stoffe werden durch diese Messung erfaßt? 3.Inwiefern ist die Aussagekraft dieser Messgr{\"o}ßen mit den etablierten Methoden zur Bestimmung der Harnkonzentration vergleichbar?},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lingenauber2003,
  author    = {Lingenauber, Christoph},
  title     = {Viruslastorientierte Interferon-a-2a-Therapie der chronischen Hepatitis-C-Infektion in Kombination mit Ribavirin und Amantadin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9659},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Bei Patienten mit einem Breakthrough oder Relapse nach einer Interferon-Monotherapie oder der Standard-Kombinationstherapie mit Interferon und Ribavirin erreichte eine Re-Therapie mit einer Dreifachkombination aus Interferon, Ribavirin und Amantadin eine hohe Rate an anhaltendem virologischen Response.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Menth2004,
  author    = {Menth, Marianne},
  title     = {Expression und Regulation von Selenoproteinen in der humanen onkozyt{\"a}ren Schilddr{\"u}senkarzinom-Zelllinie XTC.UC1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9784},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Die Schilddr{\"u}se geh{\"o}rt zu den Organen mit dem h{\"o}chsten Gehalt an Selen (Se). Dieses ist haupts{\"a}chlich in Form von Selenoproteinen gebunden. Hierzu geh{\"o}ren die 5'DI, die in den Stoffwechsel der Schilddr{\"u}senhormone involviert ist, die TRxR, die unter anderem die Redoxstatus-abh{\"a}ngige Aktivit{\"a}t verschiedener Transkriptionsfaktoren reguliert, SePP, ein Protein, dem vor allem eine Funktion als Transportprotein zugeschrieben wird, und einige GPx, die w{\"a}hrend der H2O2-abh{\"a}ngigen Schilddr{\"u}senhormonbiosynthese eine Rolle beim Abbau von H2O2 spielen. Die Zelllinie XTC.UC1 ist eine hoch differenzierte Schilddr{\"u}senkarzinom-Zelllinie. Sie wurde aus der Weichteilmetastase eines onkozyt{\"a}ren Schilddr{\"u}senkarzinoms (H{\"u}rthle-Zell-Karzinoms). H{\"u}rthle-Zell-Karzinome weisen charakteristische Anomalien auf, wie z.B. eine hohe Zahl an Mitochondrien und verminderten Iodidtransport. Vermehrte Mitochondrien erzeugen eine erh{\"o}hte Belastung durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Dies wirft die Frage auf, ob die Expression von Selenoproteinen, die in erster Linie f{\"u}r den Schutz der Zellen vor oxidativer Sch{\"a}digung verantwortlich sind, in H{\"u}rthle-Zell-Tumoren intakt ist. Im Rahmen der Arbeit wurde die Synthese der oben genannten Selenoproteine in XTC-Zellen {\"u}berpr{\"u}ft. Retins{\"a}ure (RA) bewirkt bei m{\"a}ßig differenzierten Schilddr{\"u}senkarzinom-Zelllinien wie FTC 133 und 238 eine partielle Redifferenzierung. Aufgrund des seltenen Ansprechens auf eine Radioiodtherapie und der vergleichsweise hohen Tendenz oxyphiler Tumorzellen zur weiteren malignen Entartung wurde die Reaktion von XTC-Zellen auf eine Stimulation mit RA untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die Aktivit{\"a}ten der untersuchten Selenoproteine in XTC-Zellen mit den Aktivit{\"a}ten in anderen Schilddr{\"u}senzelllinien vergleichbar sind. Die GPx-Aktivit{\"a}t steigt nach Se-Behandlung bis zu einem Maximum bei 300 nmol/l Na2SeO3 an. In der Zeitkurve wird auch nach 144 h Inkubation kein Plateau erreicht. Sie ist klar von der Se-Konzentration im Kulturmedium abh{\"a}ngig und kann als Marker f{\"u}r den Se-Status betrachtet werden. Die Aktivit{\"a}t der TrxR wird in der Dosiskurve schon durch 1 nmol/l Na2SeO3 stimuliert und in der Kinetik nach 24 h. Beide Kurven steigen abrupt an und erreichen rasch ein Plateau. H{\"o}here Na2SeO3-Konzentrationen oder l{\"a}ngere Inkubation haben keinen zus{\"a}tzlichen Effekt. GPx und TRxR k{\"o}nnen mittels Enzymassay auch in konditioniertem Medium nachgewiesen werden. Auch SePP kann im Western Blot aus konditioniertem Medium nachgewiesen werden, zeigt aber keine Reaktion auf Na2SeO3-Stimulation. {\"U}berraschende Ergebnisse zeigt die Untersuchung der 5'DI-Aktivit{\"a}t: Bei Passagenzahlen zwischen 20 und 22 wird die Aktivit{\"a}t der 5'DI zeit- und dosisabh{\"a}ngig durch Na2SeO3 stimuliert. Bei Passagenzahlen zwischen 28 und 31 reagiert die 5'DI nicht l{\"a}nger auf Stimulation mit Na2SeO3, kann aber durch zus{\"a}tzliche Stimulation mit 1 µmol/l RA wieder induziert werden. Dieses ungleiche Ansprechen auf Se- und RA-Stimulation entspricht der unterschiedlichen Regulation des Enzyms in verschiedenen Schilddr{\"u}senzelllinien: In differenzierten Zelllinien wie FRTL-5, wo eine hohe basale Aktivit{\"a}t an 5'DI vorhanden ist, zeigt RA keinen Einfluss. In eher entdifferenzierten follikul{\"a}ren Karzinom-Zelllinien wie FTC 133 und 238 ist die basale 5'DI-Aktivit{\"a}t niedrig, kann durch Behandlung mit RA aber induziert werden. Dieser Wechsel in der Reaktion auf Se und RA vollzieht vermutlich einen Teil der Ver{\"a}nderungen nach, die w{\"a}hrend der Entdifferenzierung normaler Thyrozyten zu follikul{\"a}ren Tumorzellen auftreten. Die Selenhierarchie unter den verschiedenen Selenoenzymen ist auch in XTC-Zellen intakt. Wie in anderen Systemen wird die 5'DI in XTC-Zellen im Vergleich zur cGPx bevorzugt mit Se versorgt. Bereits Konzentrationen von 1 nmol/l Na2SeO3 bewirken einen deutlichen Aktivit{\"a}tszuwachs. Bei Se-Depletion kann man noch 5 Tage nach Beginn des Se-Entzugs 50 \% der Maximalaktivit{\"a}t messen, Hinweis auf eine Umverteilung des Se zugunsten der 5'DI. Insgesamt sind also Expression und Aktivit{\"a}t der untersuchten Selenoenzyme in XTC-Zellen im Vergleich mit anderen Schilddr{\"u}senzelllinien nicht erh{\"o}ht, wie man es als Reaktion auf eine verst{\"a}rkte Belastung durch ROS erwarten k{\"o}nnte. Andererseits ist die Aktivit{\"a}t auch nicht vermindert, was als Ursache f{\"u}r eine besonders ausgepr{\"a}gte oxidative Zellsch{\"a}digung inklusive DNA-Mutation und eine dadurch gef{\"o}rderte Tumorentstehung gewertet werden k{\"o}nnte. Diese Resultate bieten keinen Anhaltspunkt f{\"u}r eine Rolle von Selenoenzymen bei der Entstehung dieser Art von Schilddr{\"u}sentumoren. Ferner scheint die Responsivit{\"a}t verschiedener Selenoproteine auf Stimulation mit Na2SeO3 in XTC-Zellen von Passagenzahl oder Differenzierungsstadium abh{\"a}ngig zu sein. Diese Zelllinie k{\"o}nnte daher ein interessantes Modell darstellen, um das Ansprechen menschlicher Schilddr{\"u}senkarzinome auf eine Redifferenzierungstherapie mit RA und evtl. Adjuvanzien wie Se weiter zu untersuchen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Feuchtenberger2003,
  author    = {Feuchtenberger, Martin},
  title     = {Etablierung einer Fluoreszenz-Multiplex-Polymerase-Ketten-Reaktion zur semiquantitativen und qualitativen Analyse des V H-Repertoires in humanen B-Lymphozyten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8426},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Mit der VH-Fluoreszenz-Multiplex-PCR steht ein neuartiges Screeningverfahren zur semiquantitativen und qualitativen Analyse der VH-Familienverteilung der schweren Kette des Immunglobulinmolek{\"u}ls in humanen B-Lymphozyten zur Verf{\"u}gung. In zwei Multiplex-PCRs werden IgH Produkte der sechs h{\"a}ufigsten VH-Familien mit familienspezifischen und fluoreszenzmarkierten Primern (FAM, HEX, NED und ROX) amplifiziert. Die Auftrennung der Produkte erfolgt durch Elektrophorese in einem ABI Prism 377 Sequencer. In verschiedenen Experimenten konnte die hohe Spezifit{\"a}t und Sensitivit{\"a}t der Methode, sowie die gute Reproduzierbarkeit, Reliabilit{\"a}t und Validit{\"a}t der Daten gezeigt werden. Die Analyse des VH-Repertoires gesunder Individuen (n=10) zeigte eine vergleichbare und zugleich charakteristische H{\"a}ufigkeitsverteilung der VH-Familien unter den Probanden, wie sie auch schon in anderen Studien beschrieben wurde. Die gewonnen Daten wurden ferner durch Sequenzierung von Produkten im Anschluss an eine Single-Cell PCR validiert. Mittels FMPCR konnte dar{\"u}ber hinaus die Existenz monoklonaler B-Lymphozyten bei Patienten mit CLL nachgewiesen werden. Erste Befunde bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen zeigten in Einzelf{\"a}llen ein stark restringiertes B-Zellrepertoire. Die familienspezifische Markierung der Primer mit Fluoreszenzfarbstoffen erlaubt folglich neben der Absch{\"a}tzung der H{\"a}ufigkeitsverteilung der VH-Familien auch eine Aussage {\"u}ber die klonale Zusammensetzung des peripheren B-Lymphozytenpools sowie im Falle eines klonalen Peaks die unmittelbare Zuordnung zu einer der sechs VH-Familien. Die FMPCR stellt ein schnell und einfach durchzuf{\"u}hrendes, aber zugleich reliables Screeningverfahren zur Analyse des humanen VH-Repertoires bei Erkrankungen mit einer dominierenden Rolle von B-Lymphozyten dar. Dadurch wird es erstmals m{\"o}glich sein, gr{\"o}ßere Kollektive von Patienten mit Autoimmunerkrankungen bez{\"u}glich eines krankheitsspezifischen Repertoires zu untersuchen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eussner2002,
  author    = {Eußner, Ursula},
  title     = {Selenoprotein P in der kolorektalen Karzinogenese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5586},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {DNA-Sch{\"a}digungen durch Sauerstoff-Radikale werden als bedeutende pathogene Faktoren der kolorektalen Karzinogenese angesehen. Als ein antioxidativer Schutzmechanismus im Gastrointestinaltrakt wird u. a. das Selenoprotein P vermutet, dessen mRNA-Expression in Kolonadenomen im Vergleich zu angrenzender gesunder Darmmukosa stark vermindert nachgewiesen wurde. Interessant ist zudem die Lokalisation des SePP-Gens auf Chromosom 5q31 in der N{\"a}he des APC-Gens, eines schon in fr{\"u}hen Stadien der kolorektalren Karzinogenese alterierten Gens, auf Chromosom 5q21. Die mRNA-Expression wurde an elf Kolonkarzinomen und einem Kolonadenom mittels Northern-Blot jeweilig im Vergleich zu unauff{\"a}lliger Darmmukosa untersucht. Daneben wurde DNA aus 74 mikrodissezierten Kolonkarzinomgeweben mit korrespondierender Normalmukosa, DNA aus Blutproben von 193 Kolonkarzinompatienten sowie 227 gesunder Probanten mittels PCR, Sequenzierung und Restriktionsanalyse auf genetische Ver{\"a}nderungen untersucht. Sowohl SePP-mRNA- als auch SePP-DNA-Untersuchungen erfolgten an f{\"u}nf etablierten Kolonkarzinozelllinien. Auch im Kolonkarzinom ist die Expression der SePP-mRNA vermindert, bzw. z.T. nicht mehr nachweisbar. Auf DNA-Ebene fanden sich keine Alterationen des SePP-Gens, die einen Expressionsverlust erkl{\"a}ren w{\"u}rden. Ein Polymorphismus mit konsekutivem Aminos{\"a}uren-Austausch wurde im Exon 5 des SePP detektiert. Es fand sich keine signifikante Assoziation zwischen diesem und dem Auftreten eines Kolonkarzinomes, klinischen Parametern oder einer Mikrosatelliten-Instabilit{\"a}t. Ein LOH des SePP-Gens wurde nicht gefunden. Der auch im Kolonkarzinom nachweisbare Verlust der SePP-Expresssion beruht nicht auf genetische Ver{\"a}nderungen im SePP-Gen. Eine funktionelle Analyse des SePP-Promotors ergab eine negative Regulierung durch TGF b, welches in Kolonkarzinomen verst{\"a}rkt nachgewiesen wurde und eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung f{\"u}r die verminderte Expression sein k{\"o}nnte neben anderen regulatorischen Einfl{\"u}ssen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hufnagl2002,
  author    = {Hufnagl, Rainer},
  title     = {Differentialdiagnose der chronisch entz{\"u}ndlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa anhand der Autoantik{\"o}rper pANCA, PAK und ASCA},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3919},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Die Differentialdiagnose Morbus Crohn - Colitis ulcerosa kann gelegentlich Schwierigkeiten bereiten. Bislang gibt es keine serologischen Marker, die ausreichend spezifisch und sensitiv sind, um eine sichere Diagnosestellung dieser Erkrankungen zu erm{\"o}glichen. In der vorliegenden Studie wurde die Bedeutung der Antik{\"o}rper gegen neutrophile Granulozyten (pANCA), Antik{\"o}rper gegen Pankreas (PAK) und Antik{\"o}rper gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA) f{\"u}r die Differentialdiagnose dieser chronisch entz{\"u}ndlichen Darmerkrankungen (CED) untersucht. Als Detektionsverfahren wurde die indirekte Immunfluoreszenzmikroskopie (IIF) verwendet und zum Nachweis von ASCA auch ein ELISA-Test etabliert. Im Gegensatz zu anderen bisher bei CED beschriebenen Antik{\"o}rpern zeichneten sich die drei untersuchten Antik{\"o}rper durch eine hohe Krankheitsspezifit{\"a}t aus (pANCA = 91\%; PAK = rund 97\%; ASCA = rund 97\% (IIF), 98,6\% (ELISA)). Aufgrund der eingeschr{\"a}nkten Sensitivit{\"a}t, besonders bei PAK (32,5\%) und pANCA (ca. 61\%), scheinen diese Marker zur Erstdiagnose eines Morbus Crohn bzw. einer Colitis ulcerosa bei Erkrankungsverdacht weniger geeignet zu sein, da bei antik{\"o}rpernegativen Patienten nicht sicher eine CED ausgeschlossen werden kann. Lediglich der ASCA-Test, vor allem im ELISA-Verfahren, k{\"o}nnte mit einer recht hohen Sensitivit{\"a}t von 76\% im ELISA und 72\% in der IIF auch zu diesem Zweck geeignet sein. Die Ergebnisse der beiden Detektionsverfahren korrelierten insgesamt gut miteinander (Korrelationskoeffizient = 0,99), allerdings erlaubte der ELISA eine semiquantitative Analyse und zeigte sich der indirekten Immunfluoreszenztechnik in den Testergebnissen leicht {\"u}berlegen und ist deshalb zur Detektion von ASCA zu pr{\"a}ferieren. ASCA stellte sich somit, im Gegensatz zu PAK, nicht nur als hochspezifischer, sondern auch als vergleichsweise sensitiver serologischer Marker f{\"u}r Morbus Crohn heraus. Bei einem positivem Antik{\"o}rpernachweis ließ sich mit den untersuchten serologischen Markern, besonders mit PAK und ASCA, bei den meisten Patienten eine korrekte Zuordnung der Diagnose erzielen (pANCA = 73,6\%; PAK = rund 97\%; ASCA = 96,8\% (IIF), 99\% (ELISA)). Die gleichzeitige Bestimmung von zwei (pANCA und ASCA) bzw. aller drei Antik{\"o}rper f{\"u}hrte zu einer weiteren Verbesserung der Spezifit{\"a}t und des positiven Vorhersagewerts bez{\"u}glich einer der beiden Erkrankungen. Mit Hilfe der kombinierten serologischen Untersuchungen auf Morbus Crohn konnte eine Spezifit{\"a}t und ein positiver Vorhersagewert von jeweils 100\% bez{\"u}glich dieser Krankheit erreicht werden. Mit der vorliegende Arbeit konnte gezeigt werden, daß die untersuchten Antik{\"o}rper eine klinisch relevante Bedeutung f{\"u}r die Differentialdiagnose chronisch entz{\"u}ndlicher Darmerkrankungen haben.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wissmann2001,
  author    = {Wißmann, Saskia},
  title     = {Evaluation kognitiver St{\"o}rungen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C unter Therapie mit Interferon-alpha und Ribavirin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1182294},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Patienten mit chronischer Hepatitis C in Behandlung mit Interferon-a als Monotherapie oder in Kombination mit dem Guaninanalogon Ribavirin wurden auf h{\"a}ufig geschilderte neurotoxische Nebenwirkungen, insbesondere kognitive St{\"o}rungen sowie die Entwicklung von Symptomen eines depressiven Syndromes objektiv untersucht. Zur Evaluation der geschilderten Beschwerden dienten computergesteuerte neuropsychologische Testverfahren sowie etablierte psychometrische Testverfahren. 39 Patienten mit bioptisch gesicherter Hepatitis C nahmen an der regelm{\"a}ßigen Datenerhebung vor, im Verlauf und nach Therapiebeendigung teil. Die psychometrischen Meßverfahren ergaben nahezu einheitlich statistisch signifikante Zunahmen von Depressivit{\"a}t, Angst und Aggressivit{\"a}t. In den neuropsychologischen Testverfahren best{\"a}tigen sich die h{\"a}ufig, jedoch bisher subjektiv beschriebenen kognitiven St{\"o}rungen w{\"a}hrend einer Langzeittherapie mit Interferon-a auch objektiv. In erster Linie betroffen sind hierbei Vigilanz und Daueraufmerksamkeit. Insgesamt stellt sich das Maximum der Beeintr{\"a}chtigungen zum dritten Meßzeitpunkt, d.h. drei Monate nach Therapiebeginn dar. Sowohl die kognitiven St{\"o}rungen als auch die Entwicklung von Symptomen des depressiven Syndromes sind rasch reversibel. Therapiebedingte kognitive Defizite sind zumindest teilweise im Zusammenhang mit einer auftretenden An{\"a}mie als h{\"a}ufige Nebenwirkung des Ribavirins zu sehen. Die erfaßten kognitiven Defizite stehen jedoch nicht im Zusammenhang mit der depressiven Symptomatik.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Barthelmes2001,
  author    = {Barthelmes, Hans},
  title     = {Aktive DNS-Topoisomerase II Alpha ist eine Komponente des salzresistenten zentrosomalen Strukturger{\"u}stes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3621},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {In einer fr{\"u}heren Arbeit berichteten wir, daß der monoklonale, f{\"u}r die DNA-topoisomerase IIalpha spezifische Antik{\"o}rper Ki-S1 nicht nur die Kerne menschlicher A431-Zellen, sondern auch extranucle{\"a}re Strukturen f{\"a}rbt (Meyer et. al., 1997, J. Cell. Biol. 136, 775). Diese Strukturen waren wahrscheinlich Zentrosomen. In dieser Arbeit best{\"a}tige ich die Kolokalisation von Ki-S1 mit dem zentrosomalen Marker g-Tubulin. Dar{\"u}ber hinaus zeige ich die Erkennung der Zentrosomen durch Peptid-Antik{\"o}rper gegen den N- und den C-Terminus der humanen Topoisomerase IIalpha, und sogar GFP-Chim{\"a}ren der Topoisomerase IIalpha (jedoch nicht IIbeta) in transfizierten Zellen wurden an den Zentrosomen detektiert. Die F{\"a}rbung von Western blots isolierter Zentrosomen mit Topoisomerase IIalpha Antik{\"o}rpern zeigte eine Proteinbande von 170kDA. Zudem zeigten isolierte Zentrosomen eine DNA-Decatenierungs und Relaxierungsaktivit{\"a}t, die mit der enthaltenen Menge an Topoisomerase IIalpha Protein korrelierte und mit gereinigtem rekombinanten Enzym vergleichbar ist. Die Toposimoerase IIa Epitope konnten weder durch Extraktion mit Salz, noch durch Behandlung mit DNase oder RNase von den Zentrosomen entfernt werden, Methoden, durch die das gesamte Enzym aus dem Kern entfernt wurde. Zusammengefasst legen diese Beobachtungen nahe, dass aktive Topoisomerase IIalpha fest und DNA unabh{\"a}ngig an das Zentrosom gebunden ist. Da wir auch in ruhenden Lymphozyten, die im Kern keine Topoisomerase IIalpha haben, zentrosomale Topoisomerase IIalpha finden konnten, nehmen wir an, daß es sich bei der zentrosomalen Variante um eine Speicherform handelt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Feichtinger2002,
  author    = {Feichtinger, Martin},
  title     = {Untersuchungen zu virologischen, immunologischen und klinischen Effekten der antiretroviralen Therapie bei HIV-infizierten Erwachsenen unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung hochaktiver Therapieregime},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1182005},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Die Therapie der HIV-Infektion hat im Zeitraum um 1996 erhebliche Fortschritte gemacht. Entscheidend hierf{\"u}r war insbesondere die Einf{\"u}hrung von Proteaseinhibitoren und die dadurch erm{\"o}glichte Hochaktive Antiretrovirale Therapie (HAART). Wir untersuchten in einer Intent-to-Treat-Analyse im Rahmen der Behandlung in einer spezialisierten Ambulanz die Effekte der antiretroviralen Therapie bei HIV-Infizierten hinsichtlich virologischer, immunologischer und klinischer Effekte. Maßgeblich war der Zeitraum von Januar 1997 bis Juni 1998. Bei der Behandlungspraxis wurde deutlich, dass die bis 1996 {\"u}bliche Therapiepraxis, die Behandlung mit Zweifachkombinationen einzuleiten, im untersuchten Zeitraum sukzessive zu Gunsten der initialen Behandlung mit einem hochaktiven Regime mit drei oder mehr Medikamenten aufgegeben wurde. Die generell gute Vertr{\"a}glichkeit der Therapien und die gute Patientenf{\"u}hrung zeigte sich in einer geringen Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen einer guten Compliance. Eine Querschnittsuntersuchung am Endpunkt der Erhebung ergab eine durchschnittliche Viruslastsenkung um den Faktor 40 und einen durchschnittlichen Anstieg der CD4-Zellzahlen um 99 Zellen/µl. Dies belegt eine gute virologische und immunologische Wirksamkeit. Bei der Untersuchung des Einflusses der Anzahl der Medikamente auf die Ver{\"a}nderung der Viruslast zeigte sich mit zunehmender Anzahl simultan verabreichter Medikamente eine ansteigende Tendenz der Wirksamkeit. Der Zuwachs ist innerhalb der ersten drei Monate nach Ansetzen einer Therapie bei therapienaiven Patienten zwischen Zweifach- und Dreifachkombinationen signifikant, bei vorbehandelten Patienten zwischen Dreifach- und Vierfachkombinationen. Die Grenzziehung zwischen konventionellen und hochaktiven Therapien zwischen 2 und 3 Medikamenten findet sich in diesen Ergebnissen nur bei therapienaive Patienten. F{\"u}r die immunologische Wirksamkeit fanden wir innerhalb der ersten drei Monate keinen signifikanten Zusammenhang mit der Anzahl der Medikamente. In unserer Untersuchung entfalteten vergleichbare Therapien bei therapienaiven Patienten eine signifikant bessere virologische und immunologische Wirkung als bei vorbehandelten. Ebenfalls signifikant war der Zusammenhang zwischen immunologischer Ausgangssituation und virologischer Wirksamkeit. Die H{\"a}ufigkeit relevanter klinischer Ereignisse - opportunistische Infektionen, AIDS-Neuerkrankungen und Todesf{\"a}lle - sank seit 1997 auf einen Bruchteil der zuvor beobachteten H{\"a}ufigkeiten, jeweils um 74 Prozent, 86 Prozent und 87 Prozent. Obwohl der virologische und immunologische Unterschied zwischen konventionellen und hochaktiven Regimen statistisch teilweise nicht signifikant war, f{\"u}hrte doch die seit Mitte 1996 bestehende Option der HAART zu einem bemerkenswerten klinischen Fortschritt. Gemessen an diesem entscheidenden Parameter stellen die neuen M{\"o}glichkeiten der Behandlung einen Meilenstein in der Therapie der HIV-Infektion und eine neue Perspektive f{\"u}r die Betroffenen dar.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Horn2002,
  author    = {Horn, Ulrich},
  title     = {H{\"a}mochromatose assoziierte Mutationen bei Kranken und Gesunden},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-6474},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Ziel der Arbeit ist es, die Bedeutung der C282Y und H63D Mutation in der Pathogenese der heredit{\"a}ren H{\"a}mochromatose und ihre Verteilung, insbesondere in der Region Unterfranken darzustellen. Die oben genannten Mutationen des HFE-Gens beeinflussen den Transferrinrezeptor an der vasalen Seite der Enterozyten. {\"U}ber vermehrte Eisennabsch{\"o}pfung wird diesen ein scheinbarer Eisenmangel vorget{\"a}uscht, dem sie durch maximale Steigerung ihrer Eisenresorption entgegenwirken. Das {\"u}bersch{\"u}ssige Eisen reichert sich in allen parenchymalen Zellen an und bewirkt durch Beeintr{\"a}chtigung der funktionellen / strukturellen Zelleigenschaften die bekannten Auswirkungen des Krankheitsbildes mit letztendlich letalem Ausgang. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie sprechen in Einklang mit internationalen Studien f{\"u}r die große Bedeutung der C292Y-Mutation in der Pathogenese der prim{\"a}ren H{\"a}mochromatose, vor allem in homozygoter, aber auch in compound heterozygoter Form mit der H63D-Mutation. Die C282Y Mutation war im Erbgut H{\"a}mochromatosekranker (76,3\%) signifikant h{\"a}ufiger anzutreffen als in der klinisch gesunden Kontrollgruppe (4,5\%). Die Compound Heterozygotie scheint in Unterfranken eine besondere Rolle zu spielen. {\"U}ber 20\% der histologisch gesicherten Erkrankten trugen diese Mutationskombination in ihrem Erbgut. W{\"a}hrend die Penetranz global zwischen 0,5 und 1,5\% liegt, {\"u}berraschte sie in Unterfranken mit 4,5\%. Sowohl die Homozygotie C282Y als auch die Compound Heterozygotie mit H63D korrelierte mit Klinik, Symptomatik und den bekannten Laborparametern des Eisenstoffwechsels. Die vorliegende Arbeit bekr{\"a}ftigt durch den hohen Anteil der C282Y Mutation bei H{\"a}mochromatosekranken und Gesunden in Unterfranken den Verdacht auf einen keltischen Ursrung der C282Y Mutation. Anhand von Familienuntersuchungen konnte der bekannte autosomal rezessive Erbgang nachvollzogen werden. Therapie der Wahl ist eine fr{\"u}hzeitige Eisenentspeicherung durch konsequente Aderlaßtherapie. Der entscheidende Wert der Genotypisierung liegt in der fr{\"u}hen Diagnose und somit Behandlungsm{\"o}glichkeit der Erkrankung vor der Entwicklung ihrer fatalen Komplikationen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Uhse2002,
  author    = {Uhse, Anette},
  title     = {Aktivit{\"a}tsregulierung der humanen DNS-Topoisomerase I durch den RNS-Spleißfaktor PSF/p54nrb},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-6071},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Experimentelle Stimulierung der humanen DNS-Topoisomerase I durch den Spleißfaktor PSF/p54nrb. Hierbei wurde aus A431-Zellextrakten ein Trimer aus Topoisomerase I und zwei weiteren Proteinen koisoliert. Nach Identifizierung der zwei weiteren Proteine als Spleißfaktor PSF und dessen kleinerem Homolog, dem nukle{\"a}ren Protein p54nrb, wurden deren Auswirkungen auf die Aktivit{\"a}t der Topoisomerase I untersucht.},
  language  = {de}
}
@book{Baierlein2005,
  author    = {Baierlein, Jochen},
  title     = {Gesundheitsstatus und Gesundheitssystem in Deutschland und Ungarn : Ungarn auf dem Weg in die Europ{\"a}ische Union},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15985},
  publisher      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Es wurden Gesundheitsystem und der Gesundheitsstatus von Ungarn und Deutschland dargestellt. Eine kurze Abhandlung der EU-Osterweiterung sowie abschliessend eine Gegen{\"u}berstellung der System.},
  language  = {de}
}