@phdthesis{Schweinfurth2019, author = {Schweinfurth, Philipp}, title = {Der Einfluss von bub1b und p53 auf den Zellzyklus sowie die Sensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber Docetaxel - Untersuchungen am Mausmodell und an murinen embryonalen Fibroblasten}, doi = {10.25972/OPUS-18251}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-182511}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Chemotherapeutika, deren Wirkung am MSC von Zellen ansetzen, geh{\"o}ren zum Standardrepertoire der onkologischen Therapie in zahlreichen Malignomen. In der Uroonkologie hat insbesondere das Erstarken von Docetaxel-basierten Therapien im metastasierten Prostatakarzinom den Fokus erneut auf den MSC gerichtet. Diesbez{\"u}glich wurden aber sowohl sch{\"u}tzende, als auch tumortreibende Teilfunktionen des MSCs in verschiedenen Tumorentit{\"a}ten gezeigt und pleiotrope Effekte einzelner Gene des MSCs n{\"a}her untersucht. Die vorliegende Arbeit untersucht daher eine m{\"o}gliche Rolle von bub1b in der Tumorentstehung und in der Modulation der Ansprechbarkeit gegen{\"u}ber Docetaxel. Da die Heterozygotie im Gen bub1b in den existierenden Mausmodellen jedoch nur zu alters-assoziierten Tumorerkrankungen f{\"u}hrt, wurden in Rahmen dieser Arbeit bub1b heterozygote Tiere mit p53 defizienten Tieren verpaart. Eben diese Tiere wurden hinsichtlich ihres {\"U}berlebens sowie der Art der aufgetretenen Tumorentit{\"a}ten untersucht. Zus{\"a}tzlich wurden Proliferations- und Zellzyklusanalysen insbesondere unter Docetaxelstress an MEFs, die aus diesem Mausmodell gewonnen wurden, durchgef{\"u}hrt. In Sektionsstudien des Mausmodells wurde gezeigt, dass bei gleichzeitigem Vorliegen von Heterozygotie von bub1b und Homozygotie von p53 eine Verschiebung des Tumor- Ph{\"a}notyps der p53 defizienten Tiere (Sarkome und Lymphome) erfolgte. Tiere des Genotyps bub1b het / p53 hom wiesen einen signifikant geringeren Anteil von Sarkomen im Vergleich zu den Lymphomen auf. Zus{\"a}tzlich nahm bei den Lymphomen der Anteil von disseminierten Lymphomen gegen{\"u}ber den thymoidalen Lymphomen zu. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass eine Heterozygotie f{\"u}r bub1b die Entwicklung bestimmter Tumorentit{\"a}ten (disseminierte Lymphome) beg{\"u}nstigt, w{\"a}hrend andere Tumorentit{\"a}ten (z.B. Sarkome) durch den Verlust eines bub1b Allels eher verhindert werden. Die molekularen Ursachen f{\"u}r diesen Befund sind zurzeit noch unklar. In einem zweiten Teil dieser Arbeit wurde unter Verwendung von Zellkulturen muriner embryonaler Fibroblasten (MEFs), die mittels des vorhandenen Mausmodells etabliert wurden, gezeigt, dass MEFs der Genotypen bub1b wt / p53 hom, wie auch bub1b het / p53 hom im Vergleich zur Kontrollgruppe normal proliferieren und einen weitgehend normalen Zellzyklus aufweisen. Die zytostatische Wirkung des „Spindelcheckpoint Aktivators" Docetaxel ist in MEFs mit einer Heterozygotie f{\"u}r bub1b reduziert, w{\"a}hrend MEFs der Genotypen bub1b wt / p53 hom, wie auch bub1b het / p53 hom sensitiver auf Docetaxel reagieren. Aus diesen Ergebnissen kann eine geringe Effektivit{\"a}t von Docetaxel als zytostatisches Therapeutikum in der Tumortherapie von bub1b heterozygoten Zellen abgeleitet werden. Bei gleichzeitigen Defekten im Gen p53 k{\"o}nnten sich bub1b heterozygote Zellen allerdings sensitiv gegen{\"u}ber einer Therapie verhalten. In MEFs aller drei Genotypen konnte zudem gezeigt werden, dass die Aktivierung des MSCs durch Docetaxel unvollst{\"a}ndig bzw. defekt ist. Dieser Defekt im MSC f{\"u}hrt, wie bereits erw{\"a}hnt, zu einem starken zytostatischen Effekt, aber auch zu einer signifikanten Steigerung der Anzahl und zur Persistenz von polyploiden Zellen in den Zellkulturen der MEFs mit dem Genotyp bub1b het / p53 hom. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass eine Defizienz f{\"u}r p53 und eine Heterozygotie f{\"u}r bub1b einen additiven Effekt in der Entwicklung von polyploiden Zellen besitzen und somit die Entwicklung von Tumorvorstufen beg{\"u}nstigen. Ob diese Effekte auch in nativen Tumoren unter Docetaxel-Behandlung eine Rolle spielen und sich bub1b und p53 als m{\"o}gliche Pr{\"a}diktoren einer Docetaxel-Therapie im Menschen evaluieren lassen, m{\"u}ssten weiterf{\"u}hrende Analysen zeigen, die den Verlauf einer Tumortherapie mit Hilfe eines Spindelgiftes abbilden.}, subject = {Docetaxel}, language = {de} } @phdthesis{Svistunov2017, author = {Svistunov, Andrey}, title = {Langzeitergebnisse der Erhaltungstherapie mit Gemcitabin nach Cisplatin-basierter adjuvanter Chemotherapie des operativ behandelten muskelinfiltrierenden Urothelkarzinoms}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154666}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2017}, abstract = {Der Stellenwert der Erhaltungstherapie mit Gemcitabin (GEM), die im Anschluss an die Cisplatin-basierte Polychemotherapie (CBPC) bei den radikal operativ vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (UC) erfolgt, bleibt bis dato unklar. In der vorliegenden Arbeit konnten die Ergebnisse der GEM-Erhaltungstherapie mittels retrospektiver Analyse evaluiert werden. Zwischen 1999 und 2013 erhielten 38 operativ vorbehandelte Patienten im Anschluss an die prim{\"a}re CBPC zus{\"a}tzlich im viertelj{\"a}hrlichen Intervall zwei konsekutive Infusionen von GEM (1 250 mg/m2) als Erhaltungstherapie. Dieses Kollektiv wurde durch ein ebenso operativ vorbehandeltes Kontrollkollektiv (n = 38), das lediglich eine prim{\"a}re CBPC erhielt, mittels eines `Propensity Score Matching`-Verfahrens gematched. Mittels Kaplan-Meier-Sch{\"a}tzungen mitsamt dem Log-rank-Test wurden die Gesamt{\"u}berlebens- und tumorspezifische {\"U}berlebensraten sowie das progressionsfreie {\"U}berleben in beiden Kollektiven beurteilt. Die Analyse der {\"U}berlebensdaten erfolgte durch die Regressionsmethode nach Cox (proportionales Hazard Modell). Die mediane Follow-Up Zeit betrug 37 Monate bei einem Interquartilsabstand von 9 bis 148 Monaten. Die Patienten, die die GEM-Erhaltungstherapie erhielten, zeigten signifikant bessere Ergebnisse bez{\"u}glich der Gesamt-5-Jahres-{\"U}berlebensrate (49,2 vs. 26,5 \%, p = 0,0314) sowie der tumorspezifischen 5-Jahres-{\"U}berlebensrate (61,3 vs. 33,4 \%, p = 0,0386). Dabei ergab sich in beiden Kollektiven kein statistisch signifikanter Unterschied bez{\"u}glich des progressionsfreien 5-Jahres-{\"U}berlebens (10,3 vs. 16,1 \%, p = 0,134). Es ist dargelegt, dass die zus{\"a}tzliche GEM-Erhaltungschemotherapie nach Abschluss der prim{\"a}ren CBPC bei operativ vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem UC sowohl Gesamt- als auch tumorspezifisches {\"U}berleben (wenngleich an einem kleinen Patientenkollektiv) verbessern kann. Der Einfluss der GEM-Erhaltungstherapie auf das progressionsfreie {\"U}berleben sollte in prospektiven Studien mit großer Patientenanzahl k{\"u}nftig evaluiert werden.}, subject = {Gemcitabin}, language = {de} } @phdthesis{Eckel2021, author = {Eckel, Nils}, title = {Die microRNA-Expression des klarzelligen Nierenzellkarzinoms}, doi = {10.25972/OPUS-24560}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-245604}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Die Arbeit befasst sich mit der experimentellen Untersuchung der MicroRNA-Expression in klarzelligen Nierenzellkarzinomen. Dabei konnte gezeigt werden, dass Tumoren gegen{\"u}ber normalem Nierengewebe {\"u}ber ein spezifisches Expressionsprofil verf{\"u}gt. Unter den differententiell exprimierten MicroRNAs fand sich auch miR-21. Aufgrund der durch sie regulierten Gene konnte gezeigt werden, dass ein m{\"o}glicher Zusammenhang zwischen der Expression von miR-21 und der Genese der klarzelligen Nierenzellkarzinoms besteht.}, subject = {miRNS}, language = {de} } @phdthesis{Behrmann2020, author = {Behrmann, Christoph}, title = {MicroRNA-221 sensitiviert Prostatakarzinomzellen gegen{\"u}ber TRAIL durch Inhibition von SOCS-3 und PIK3R1}, doi = {10.25972/OPUS-19920}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-199205}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {MicroRNA-221 (miR-221) f{\"u}hrt in Prostatakarzinomzellen zu einer Induktion einer TRAIL-supprotiven Signatur als Folge einer Interferonaktivierung mit Heraufregulation von STAT-1 und den TRAIL-relevanten, interferonsensitiven Genen TNFSF-10 und XAF-1. Ferner f{\"u}hrt die Inhibierung des bekannten Zielgenes SOCS-3 sowie die Inhibierung des neu beschriebenen Zielgenens PIK3R1 zu einer TRAIL-Sensitivierung in den untersuchten Prostatakarzinomzellen.}, subject = {microrna}, language = {de} } @phdthesis{Finkl2022, author = {Finkl, Sophia}, title = {Untersuchungen zur Funktion und Expression von miR-200b im Prostatakarzinom unter besonderer Beachtung von miR-200b als Prognosemarker bei Hochrisiko-Erkrankten und des Enzyms SOAT1 als Zielstruktur von miR-200b}, doi = {10.25972/OPUS-25741}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-257418}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Die miR-200b zeigte sich in zwei unabh{\"a}ngigen Prostatakarzinomkollektiven herabreguliert und in dem verwendeten Hochrisiko Kollektiv erwies sich miR-200b zudem in uni- und multivariaten Analysen in einem retrospektiven Versuchsansatz als geeigneter Marker zur Absch{\"a}tzung der Prognose des Prostatakarzinoms. Mittels in vitro Experimenten konnten tumorsuppressive Funktionen von miR-200b best{\"a}tigt werden, da miR-200b {\"u}berexprimierende Prostatakarzinom Zelllinien eine geringere Proliferation und eine geringere Autophagie zeigten. Zus{\"a}tzlich konnte auf funktioneller Ebene, SOAT1 als Zielgen von miR-200b definiert werden. Die funktionelle Bedeutung der miR-200b vermittelten Regulation der SOAT1 Expression konnte in weiteren Experimenten best{\"a}tigt werden, indem eine Sensitivierung gegen{\"u}ber der antiproliferativen Wirkung von SOAT1 Inhibitoren in miR-200b {\"u}berexprimierenden Prostatakarzinom-Zellen beobachtet werden konnte. Mit diesen Ergebnissen konnte ein Model entwickelt werden, welches einen m{\"o}glichen Erkl{\"a}rungsansatz der Bedeutung, der von miR-200b vermittelten SOAT1 Regulation f{\"u}r den Fettstoffwechsel des Prostatakarzinoms liefern k{\"o}nnte.}, subject = {Prostatakrebs}, language = {de} } @phdthesis{Weinke2022, author = {Weinke, Maximilian Thomas Josef}, title = {Die Bedeutung von micro-RNA-9, -21, -29c, -145, -200c, -205 und -221 f{\"u}r die Genese und Progression des Urothelkarzinoms der Harnblase - miR-29c als Progressionsmarker im nicht-muskelinvasiven Urothelkarzinom}, doi = {10.25972/OPUS-28297}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-282975}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Das Urothelkarzinom ist das zweith{\"a}ufigste urologische Malignom mit weltweit steigender Inzidenz. Nach initial kurativ intendierter transurethraler Resektion des Tumors zeigt bislang immer noch jeder vierte Patient einen Progress im Verlauf mit einem erh{\"o}hten Risiko einer Metastasierung, ohne dass hierf{\"u}r verl{\"a}ssliche prognostische Marker zur Verf{\"u}gung stehen. Mithilfe eines solchen (Bio)markers k{\"o}nnte beim Urothelkarzinom eine fr{\"u}hzeitige Diagnostik von Hochrisikokarzinomen erm{\"o}glicht, die Therapieplanung verbessert und somit das Risiko einer Metastasierung und erh{\"o}hten Mortalit{\"a}t gesenkt werden. Als m{\"o}gliche Biomarker r{\"u}cken micro-RNAs {\"u}ber ihre posttranskriptionelle Regulierung in den Fokus onkologischer Forschung. Mithilfe einer Datenbankrecherche wurden 7 verschiedene micro-RNAs (miR-9, -21, -29c, -145, -200c, -205, -221) selektioniert, welchen bereits in unterschiedlichen Malignomen eine Rolle in der Karzinogenese nachgewiesen werden konnte. Ein Einfluss dieser miRs im Urothelkarzinom war bislang noch nicht suffizient beschrieben, sodass anhand einer Expressionsanalyse in der vorliegenden Arbeit ein Biomarker f{\"u}r einen Progress untersucht werden sollte. Hierf{\"u}r wurde ein archiviertes Gewebekollektiv, bestehend aus NMIBC, MIBC und benignem Referenzmaterial verwendet und die mittels RT-PCR ermittelte miR-Expression mit klinischen Parametern sowie Follow-up-Daten korreliert. Letztlich konnte f{\"u}r unterschiedliche micro-RNAs ein Einfluss auf das Urothelkarzinom im untersuchten Kollektiv nachgewiesen werden und somit deren Bedeutung als Onko-miRs im Urothelkarzinom gest{\"a}rkt werden. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurden die NMIBC retrospektiv anhand der Follow-up-Daten in zwei prognostisch unterschiedliche Subgruppen unterteilt und die Expressionsdaten miteinander verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl miR-29c als auch miR-145 in prognostisch ung{\"u}nstigeren NMIBC mit einem muskelinvasiven Rezidiv im Verlauf eine signifikant niedrigere Expression im untersuchten Kollektiv aufwiesen. Anhand eines in der Regressionsanalyse ermittelten Schwellenwertes konnte in der Kaplan-Meier-Analyse sowohl ein erh{\"o}htes progressionsfreies {\"U}berleben als auch eine niedrigere tumorassoziierte Mortalit{\"a}t in den NMIBC mit einer miR-Expression unterhalb des ermittelten Schwellenwertes gezeigt werden. Somit wurde im untersuchten Kollektiv ein Marker ermittelt, welcher anhand der miR-29c und -145-Expression eine Unterteilung in prognostisch g{\"u}nstige und ung{\"u}nstige Gruppen erm{\"o}glicht. In einem zweiten unabh{\"a}ngigen Validierungskollektiv wurden miR-29c und -145 auf ihre zuvor erhobene prognostische Aussagekraft untersucht. Hierbei konnte miR-145 als prognoserelevanter Biomarker nicht validiert werden. F{\"u}r miR-29c konnte hingegen erneut eine niedrige Expression mit einer schlechteren klinischen Prognose assoziiert werden. Zudem konnte der zuvor ermittelte Schwellenwert auch in dem zweiten Kollektiv und miR-29c somit als Prognosemarker in den untersuchten Kollektiven validiert werden. In der Zellkultur konnte die tumorsuppressive Funktion der miR-29c weiter best{\"a}tigt werden. So zeigte sich in ektopisch miR-29c-{\"u}berexprimierten Urothelkarzinomzellen eine signifikant niedrigere Proliferations- und Migrationsrate. Um die posttranskriptionelle Funktion der tumorsuppressiven miR-29c weiter abzukl{\"a}ren, konnte LOXL2 als ein solides Zielgen der miR-29c mittels RT-PCR-Analysen identifiziert werden. Anhand dieser Ergebnisse konnten vor allem miR-29c tumorsuppressive Eigenschaften im Urothelkarzinom zugeschrieben werden. Im untersuchten Gewebekollektiv stellt die miR-29c einen relevanten Progressionsmarker dar, welcher im Rahmen prospektiver Studien weiter validiert werden k{\"o}nnte. Eine Implementierung der miR-29c-Expressionsanalyse in die Diagnostik der NMIBC ist somit insgesamt ein vielversprechender Ansatz um eine rasche Diagnose von Hochrisikokarzinomen zu stellen und folglich einer fr{\"u}hzeitigen Therapie zug{\"a}nglich zu machen.}, subject = {Blasenkrebs}, language = {de} } @phdthesis{Kotlyar2023, author = {Kotlyar, Michael}, title = {Prognostische Rolle von microRNA-21, -126 und -221 im klarzelligen Nierenzellkarzinom mit Vena cava-Thrombus}, doi = {10.25972/OPUS-32181}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321817}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Im Rahmen der Progression des klarzelligen Nierenzellkarzinoms kann es zur Invasion der Vena cava durch einen Tumorthrombus (ccRCC/TT) kommen. Allerdings besteht auch in diesem fortgeschrittenen Stadium eine deutliche Heterogenit{\"a}t bez{\"u}glich des klinischen Verlaufs. W{\"a}hrend sich mit bekannten Verfahren die Prognose bislang unzureichend vorhersagen ließ, gelang es in Vorarbeiten mittels im Tumorgewebe erfasster miRNA-Expressionen, ein {\"U}berlebensklassifikationsmodell auf Basis eines Kombinierten Risikoscores (miR-21, miR-126, miR-221) zu konzipieren. Hierdurch konnte das postoperative {\"U}berleben von ccRCC/TT Patienten des W{\"u}rzburger Universit{\"a}tsklinikums retrospektiv vorhergesagt werden. In der vorliegenden Arbeit war es m{\"o}glich, mit Hilfe molekularbiologischer und biostatistischer Methoden das vorbeschriebene Modell erfolgreich an einem unabh{\"a}ngigen, gr{\"o}ßeren Regensburger ccRCC/TT Patientenkollektiv zu validieren. Am Tumor verstorbene Patienten konnten erneut einer klinisch relevanten High-Risk-Gruppe bzw. einer prognostisch g{\"u}nstigeren Gruppe zugeordnet werden. MiR-21 und miR-126 waren erneut statistisch signifikant mit der Fernmetastasierung und dem tumorbedingten Versterben assoziiert. MiR-21 pr{\"a}sentierte sich sowohl in der am Tumor verstorbenen als auch in der fernmetastasierten Patientengruppe deutlich {\"u}berexprimiert, w{\"a}hrend die Expression von miR-126 stark vermindert war. Die neu untersuchte miR-205 zeigte sich in der fernmetastasierten sowie nodal positiven Patientengruppe hochreguliert, ein geringer Zusammengang mit dem tumorbedingten Versterben konnte hergestellt werden. Im zweiten Ansatz gelang es relevante miRNA-Expressionsunterschiede zwischen Seren W{\"u}rzburger ccRCC-Patienten mit und ohne Invasion des Gef{\"a}ßsystems sowie tumorfreien Kontrollen zu identifizieren. Die langfristige Herausforderung besteht darin, das validierte {\"U}berlebensklassifikationsmodell derart weiterzuentwickeln, dass es supportive klinische Anwendung in der Therapieplanung finden kann.}, subject = {Hypernephrom}, language = {de} } @phdthesis{Lutz2024, author = {Lutz, Jakob}, title = {Prospektive Validierung des Erlangen Index als pr{\"a}operatives geriatrisches Assessment zur Beurteilung des postoperativen Outcome großer urologischer Eingriffe}, doi = {10.25972/OPUS-35168}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-351686}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2024}, abstract = {Die Gesellschaft altert und es erhalten vermehrt geriatrische Patienten radikale urologische Eingriffe. Alte Patienten haben im Rahmen derartiger Operationen ein erh{\"o}htes Risiko sowohl f{\"u}r Komplikation, verschlechtertes funktionelles Outcome und Mortalit{\"a}t. Da alte Patienten dennoch von den Operationen profitieren k{\"o}nnen und diese auch weitgehend sicher bei diesen durchgef{\"u}hrt werden k{\"o}nnen, gilt es das geriatrische Patientenklientel in Bezug auf ihre Konstitution pr{\"a}operativ genauer zu evaluieren. Die Erlanger Pilotstudie, an die sich vorliegende Arbeit anlehnt, hat dazu einen Index f{\"u}r Patienten ≥ 70 Jahre mit geplanter Prostatektomie, Nephrektomie und Zystektomie entwickelt, der sowohl das postoperative funktionelle Outcome nach 30 bzw. 180 Tagen, wie auch die Mortalit{\"a}t, nicht aber Komplikationen signifikant korrekt vorhersagen konnte. Ziel vorliegender Arbeit war es, die Pr{\"a}diktivit{\"a}t des Erlangen Index hinsichtlich dieser vier Endpunkte in einer prospektiv angelegten Studie mit n=46 Patienten ≥ 65 Jahre am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg zu validieren. Es sollte dabei im Speziellen die in der Erlanger Pilotstudie erfasste gute Pr{\"a}diktivit{\"a}t des Erlangen Index f{\"u}r das funktionelle Outcome nach 180 Tagen {\"u}berpr{\"u}ft werden. In dieser Arbeit zeigte sich der Erlangen Index pr{\"a}diktiv f{\"u}r das funktionelle Outcome nach 180 Tagen. F{\"u}r die anderen Endpunkte konnte keine Pr{\"a}diktivit{\"a}t des Erlangen Index festgestellt werden. Durch vorliegende Studie konnte die schlechte Pr{\"a}diktion der Komplikationen durch den EI best{\"a}tigt werden. Anders als in der Pilotstudie war der Erlangen Index in vorliegender Studie zur Vorhersage des funktionellen Outcome nach 30 Tagen und der Mortalit{\"a}t nicht geeignet. Bei Betrachtung der Untergruppen nach Art der Operation zeigte der EI starke Korrelationen f{\"u}r die Pr{\"a}diktion des funktionellen Outcome nach 180 Tagen in den Gruppen der Patienten nach Prostata- und Harnblasenoperation. Die Ergebnisse decken sich somit nur teilweise mit den Ergebnissen aus der Pilotstudie in Erlangen, in der der Erlangen Index bzgl. des funktionellen Outcome nach 180 Tagen die gr{\"o}ßte Korrelation in der Untergruppe der Patienten nach Nephrektomie zeigte. Der Index erwies sich als schnell durchf{\"u}hrbares Assessment, das wenig Personal erfordert. Es ist weiter zu pr{\"u}fen, ob sich durch Anwendung dieses Assessment tats{\"a}chlich {\"A}nderungen im klinischen Therapieregime ergeben bzw. ob sich die Modifizierungen der Therapie auch in einem verbesserten Outcome der Patienten auswirken.}, subject = {Operation}, language = {de} }