@phdthesis{Hartmann2005,
  author    = {Hartmann, Martina},
  title     = {Untersuchungen zur Expression der Rezeptortyrosinkinase c-kit in Thymuskarzinomen und Thymomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16650},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Thymome und Thymuskarzinome sind seltene mediastinale Neoplasien. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression und der Aktivierungsstatus der Rezeptortyrosinkinase c-kit in Thymustumoren untersucht und deren diagnostische und klinische Relevanz aufgezeigt. Das c-kit-Gen wurde auf Mutationen untersucht sowie der Aktivierungsstatus im c-kit-Transduktionspfad nachgeschalteter Proteine festgestellt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Strehl2004,
  author    = {Strehl, Marie-Annette},
  title     = {Die Rolle der DNA-Methylierung in der Kontrolle des MHC-II-spezifischen Typ-IV-Promotors in Thymomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16183},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Die Molek{\"u}le des „major histocompatibility complex" (MHC) spielen in der thymischen T-Zell-Reifung eine zentrale Rolle. Durch Interaktion des T-Zell-Rezeptors auf der unreifen T-Zelle und den Co-Rezeptoren CD4 und CD8 mit dem MHC auf dem Thymusepithel werden die zwei wichtigsten Reifungs- und Selektionsprozesse, positive und negative Selektion, vermittelt. St{\"o}rungen dieser Selektionsmechanismen k{\"o}nnen zu Immundefekten oder Autoimmunph{\"a}nomenen f{\"u}hren. Die Regulierung der MHC IIExpression erfolgt haupts{\"a}chlich transkriptionell und wird vor allem durch den sogenannten Class II Transaktivator (CIITA) bestimmt. Die Transkription von CIITA wird {\"u}ber vier alternative, gewebsspezifische Promotoren durch alternatives splicing reguliert. Unter diesen Splicevarianten ist der CIITA Typ IV Promotor f{\"u}r die konstitutive MHC II-Expression in Thymusepithelzellen und f{\"u}r die IFN-g induzierte Expression in anderen Geweben verantwortlich. Thymome sind menschliche Tumoren des Thymusepithels, welche h{\"a}ufig mit einer paraneoplastischen Myasthenia gravis (MG) assoziiert sind. Die paraneoplastische MG zeigt eine starke positive Korrelation mit der F{\"a}higkeit eines Thymoms, reife CD4+ T-Zellen zu produzieren und in das periphere Blut zu exportieren. Thymome weisen aus bislang ungekl{\"a}rten Gr{\"u}nden h{\"a}ufig eine starke Reduktion der epithelialen MHC II- Expression auf. Ziel dieser Arbeit war die Beantwortung der Frage, ob eine DNA-Methylierung der Promotorregion des MHC-Klasse II Transaktivators (CIITA) Typ IV daran beteiligt ist. Hierzu wurden 27 Thymome mit sowohl hoher und als auch niedriger MHC II-Expression und 9 Normalthymi aus unterschiedlichen Altersgruppen untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass der CIITA Typ IV Promotor in kindlichen Kontrollthymi vollst{\"a}ndig unmethyliert ist, w{\"a}hrend die Thymi erwachsener Kontrollpersonen eine vermehrte Methylierung aufweisen. Im Gegensatz dazu war der CIITA Typ IV in nahezu allen Thymomen stark hypermethyliert. Da aber kein signifikanter Unterschied in der Methylierung zwischen Thymomen mit hoher und solchen mit niedriger MHC II-Expression festgestellt werden konnte, lassen diese Ergebnisse vermuten, dass eine Hypermethylierung des CIITA Typ IV Promotors sehr wahrscheinlich nicht der alleinige Grund f{\"u}r die verminderte MHC II-Expression in Thymomen ist, sondern das auch andere Regulationsmechanismen wie zum Beispiel Histon-Acetylierung beteiligt sein k{\"o}nnten beteiligt sein k{\"o}nnten.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Finster2005,
  author    = {Finster, Saskia},
  title     = {Ultrastrukturelle Endothelver{\"a}nderungen bei unterschiedlich konservierten Venentransplantaten - Konsequenzen f{\"u}r die Praxis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16258},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Zusammenfassung Die Langzeitresultate von aortocoronaren Venenbyp{\"a}ssen unter Verwendung von Vena saphena magna Interponaten h{\"a}ngen neben vielen anderen Faktoren maßgeblich von der Integrit{\"a}t des Gef{\"a}ßendothels ab. Ein intaktes Endothel spielt f{\"u}r die Offenheit des Grafts eine entscheidende Rolle, da Endothelverletzungen die Entwicklung vorzeitiger thrombotischer Graftverschl{\"u}sse triggern und auch an den sp{\"a}ten Graftverschl{\"u}ssen durch Intimahyperplasie und Einsprossung glatter Muskelzellen beteiligt sind. So spielt die Vermeidung intraoperativer Endothelsch{\"a}digungen der Venengrafts durch die Lagerungsmedien eine entscheidende Rolle. Diese Arbeit hatte zum Ziel, das Endothel von Venengrafts nach Inkubation mit verschiedenen Lagerungsl{\"o}sungen mit direkten Nachweismethoden wie Rasterelektronen- und Transelektronenmikroskopie zu untersuchen. Untersucht wurden sieben cm lange Venensegmente von sechs Patienten, die sich einer ACVB-Operation unterzogen. Die Pr{\"a}paration der Venen fand unter standardisierten Bedingungen statt. Anschließend erfolgte die Inkubation jeweils eines Drittels der entnommenen Segmente f{\"u}r 45 Minuten in einer der folgenden Lagerungsmedien, physiologische Kochsalzl{\"o}sung, Medium 199 + 20mM HEPES + 5\% bovines Serumalbumin und Medium 199 + 20mM HEPES + 20\% humanes Serumalbumin. Die Auswertung des Endothelzellschadens erfolgte mittels raster- und transelektronenmikroskopischer Untersuchungen sowie histopathologischer Aufarbeitung. Venensegmente nach Lagerung in physiologischer Kochsalzl{\"o}sung zeigen signifikante Sch{\"a}digungen der Endothelzelloberfl{\"a}che. Bereits nach 45-min{\"u}tiger Lagerung findet sich in den rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen eine 56,5\%ige Abl{\"o}sung der Endothelzellschicht, transelektronenmikroskopisch kann man Zellsch{\"a}digungen im Sinne von Zellhydrops und Karyolyse nachweisen. Dagegen findet man nach Lagerung in Medium 199 mit 20\%igem Albuminanteil bei Betrachtung mit dem Rasterelektronenmikroskop deutlich geringere Zellsch{\"a}digungen. Das Endothel von Venen nach Inkubation mit N{\"a}hrmedium mit 5\%igem Albuminanteil stellt sich nahezu intakt, ohne wesentliche Zerst{\"o}rungen der Zelloberfl{\"a}che dar. Unsere Arbeit konnte belegen, dass die Lagerungsmethode einen deutlichen Einfluss auf das Gef{\"a}ßendothel aus{\"u}bt. Um m{\"o}glichst große Anteile intakten Endothels zu gew{\"a}hrleisten, bedarf es einer Modifizierung der bisherigen Handhabung der Venenlagerung w{\"a}hrend einer aortocoronaren Venenbypass-Operation. Eine M{\"o}glichkeit dazu k{\"o}nnte in der Lagerung in Zellkulturmedium mit einem 5\%igen Albuminanteil gesehen werden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Preisshofen2005,
  author    = {Preisshofen, Tobias},
  title     = {Apoptosemessungen bei Thymompatienten mit und ohne Myasthenia Gravis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15973},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Thmyome komen sehr selten mit und ohne Myasthenia Gravis vor und sind ein gutes Beispiel f{\"u}r Autoimmunerkrankungen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hauck2005,
  author    = {Hauck, Fabian},
  title     = {Regulation des Blimp1-Promotors durch die Transkriptionsfaktoren C/EBP-Beta und NFATc1 in T-Lymphozyten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16092},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Das murine Blimp1 (B lymphocyte-induced maturation protein) und sein humanes Homolog PRDI-BF1 (positive regulatory domain I binding factor 1) sind als terminale Differenzierungsfaktoren der myeloischen Reihe und der B-Lymphozyten (BCs) beschrieben worden. {\"U}ber direkte sequenzspezifische Promotorbindung und epigenetische Modifikationen greifen sie gr{\"o}ßtenteils reprimierend in die Expression einer Vielzahl von Genen ein und werden dabei funktionell mit einer niedrigen Proliferationsrate und einem hohen Grad an Zelldifferenzierung und Apoptose in Zusammenhang gebracht. Im Zuge dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Blimp1 auch in der zweiten lymphatischen Zellreihe, also in den T-Lymphozyten (TCs) und hier insbesondere in den Subtypen der T-Helfer-2-Zellen (CD4+ TH2), der CD4+ T-Ged{\"a}chtniszellen (CD4+ TMem) und der regulatorischen TCs (CD4+ CD25+ TReg) exprimiert wird. Die gefundene Blimp1-Expression ist nicht konstitutiv. Vielmehr wird das Blimp1-Gen {\"u}ber T-Zellrezeptorsignale - {\"u}ber die Proteinkinase C (PKC) und den Anstieg freier intrazellul{\"a}rer Ca2+-Konzentrationen - verst{\"a}rkend {\"u}ber den Interleukin-6-Rezeptor-pathway, und {\"u}ber die Aktivit{\"a}t des Transkriptionsfaktors C/EBP\&\#946; (CCAAT/enhancer-binding protein) allein induziert. Die Transaktivierung des TATA-boxlosen Blimp1-Promotors (ca. 1 kb) durch C/EBP\&\#946; wird st{\"a}rker {\"u}ber dessen proximale H{\"a}lfte vermittelt, an der jedoch keine direkte Bindung des Transkriptionsfaktors nachzuweisen ist, und scheint somit indirekt zu sein. Im Gegensatz dazu bindet das C/EBP\&\#946;-Protein im schw{\"a}cher transaktivierenden distalen Blimp1-Promotorbereich direkt an eine kombinierte, der P1/Pu-bB-des IL-4-Promotors {\"a}hnliche NFAT/C/EBP-Bindungssequenz. Die C/EBP-Bindungsstelle liegt hierbei in direkter Nachbarschaft zum NFAT-(nuclear factor of activated T cells) Bindungsmotiv. Auch NFATc1 bindet direkt, entwickelt aber kein transaktivierendes Potential sondern reprimiert vielmehr die durch C/EBP\&\#946;-vermittelte Transaktivierung.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wirth2005,
  author    = {Wirth, Joachim},
  title     = {Intrazellul{\"a}re Mechanismen bei der durch den monomeren humanen IgM-Antik{\"o}rper PAM-1 induzierten Apoptose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17256},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Der humane monoklonale IgM-Antik{\"o}rper PAM-1 induziert in seiner monomeren Form sowohl in vivo als auch in vitro Apoptose an Magenkarzinomzellen. Er bindet hierbei an den post-transskriptionell modifizierten Rezeptor CFR-1, der auf nahezu allen epithelialen Karzinomzellen und deren Vorl{\"a}uferl{\"a}sionen exprimiert wird. In dieser Arbeit werden die intrazellul{\"a}ren Mechanismen nach PAM-1/CFR-1-Bin- dung anhand von Protein(de)phosphorylierungen und deren selektiver Hemmung n{\"a}her charakterisiert. Die hierbei detektierten Protein(de)phosphorylierungen sind somit m{\"o}glicherweise essentielle Bestandteile der durch PAM-1 ausgel{\"o}sten Apoptose.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Andrulis2005,
  author    = {Andrulis, Mindaugas},
  title     = {BLIMP1 Expression in diffusen großzelligen B-Zell Lymphomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17877},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {BLIMP1 ist ein Transkriptionsfaktor und Schl{\"u}sselregulator in der Plasmazell-Differenzierung. Um die Rolle des BLIMP1 in der Lymphomentstehung zu untersuchen, wurde die BLIMP1 Expression im normalen humanen lymphatischen Gewebe und in 78 diffusen großzelligen B-Zell Lymphomen untersucht. BLIMP1 wurde in Plasmazellen und GC B-Zellen sowie in einer Population extrafollikul{\"a}rer B-Zellen exprimiert. Die reifen Plasmazellen vom Marschalko-Typ waren CD138+CD20-MUM1+Ki67-BCL6-PAX5-BLIMP1+. Außerdem zeigten die Keimzentrums-B-Zellen keine Ki67-Expression. Im Gegensatz hierzu waren die BLIMP1+ EGBZ Ki67+p27-. BLIMP1 wurde in 19\% (15/78) der DLBCL F{\"a}lle, darunter ABC- (7/15) und GCB- (8/15) Typ, exprimiert. BLIMP1+ DLBCL konnten entsprechend dem BLIMP1, BCL6 und PAX5 Expressionsprofil in drei pathogenetisch unterschiedliche Typen unterteilt werden. In den Typ A-F{\"a}llen waren die BLIMP1+ Tumor- zellen st{\"a}ndig BCL6-/PAX5- und waren alle vom ABC-Typ (CD10-/BCL6-/MUM1+). Im Typ B-DLBCL waren die meisten Tumorzellen st{\"a}ndig BLIMP1-/BCL6+/PAX5+ und BLIMP1 war nur in relativ kleinen Arealen herdf{\"o}rmig exprimiert. Die BLIMP1+ Zellen zeigten keine BCL6 und PAX5 Expression, und alle Typ B-F{\"a}lle zeigten ein GCB-Profil (CD10+ oder BCL6+ und MUM1-). Die Typ C-F{\"a}lle waren durch eine gleichzeitige BLIMP1 und BCL6 und/oder PAX5 Expression gekennzeichnet, was einem ab{\"a}rranten und nicht in normalen B-Zellen auftretenden Immunph{\"a}notyp entspricht. Weiterhin wurden in 7 F{\"a}llen mit Allelverluste auf der Genomregion 6q21, der das BLIMP1 Gen enth{\"a}lt, keine BLIMP1 Mutationen gefunden. Hinsichtlich einer BLIMP1 Expression im normalen lymphatischen Gewebe konnte festgestellt werden, dass das BLIMP1 nicht nur w{\"a}hrend der Plasmazellentwicklung aus den Keimzentrums-B-Zellen eine bedeutende Rolle spielt, sondern auch mit der Plasmazell-Differenzierung außerhalb des Keimzentrums assoziiert ist. Eine BLIMP1 Expression in DLBCL kennzeichnet die F{\"a}lle mit einer Plasmazell-Differenzierung. BLIMP1 ist in den Lymphomen gr{\"o}ßtenteils wie in normalen B-Zellen reguliert und besitzt die Kapazit{\"a}t, die Plasmazell-Entwicklung in die Tumorzellen zu induzieren. Jedoch reicht die BLIMP1 Expression weder aus, den Zellzyklus aufzuhalten, noch eine komplette terminale Plasmazell-Reifung in den DLBCL zu leiten. Allerdings scheint BLIMP1 nicht von den bekannten TSG Inaktivierungsmechanismen in den DLBCL betroffen zu sein, wobei es sehr unwahrscheinlich ist, dass das BLIMP1 ein TSG darstellt, dessen Verlust bei der Lymphomentwicklung eine wesentliche Rolle spielt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Embaye2004,
  author    = {Embaye, Ulrike},
  title     = {Expression des Transkriptionsfaktors NF-kappaB in Zellen des Hodgkin-Lymphoms und des großzelligen anaplastischen Lymphoms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-13211},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war es, zum einen Unterschiede in der NF-kappaB-Zusammensetzung zwischen HD- und LCAL-Zelllinien und zum anderen anhand der NF-kappaB-Verteilung das in der Literatur beschriebene Verhalten der jeweiligen Zellen bez{\"u}glich Proliferation und Apoptose zu analysieren. In beiden untersuchten Zelllinien wurden die NF-kappaB-Faktoren p50 und p65 konstitutiv nukle{\"a}r exprimiert. In den HD-Zelllinien fand sich zus{\"a}tzlich konstitutives c-Rel, in den LCAL-Zelllinien dagegen konstitutives RelB. Diese vier Faktoren zeigten auch in den jeweiligen Zellen konstitutive Bindungsaktivit{\"a}t. Die NF-kappaB-Faktoren k{\"o}nnen als Marker f{\"u}r verschiedene Entwicklungsstufen h{\"a}matopoetischer Zellen dienen. Die konstitutiven nukle{\"a}ren NF-kappaB-Faktoren p50 und c-Rel in HD-Zellen wiesen auf B-Zell-typische Eigenschaften hin. Allerdings spricht das in der HD-Zelle HDLM-2 {\"u}berwiegend im Zytoplasma lokalisierte c-Rel f{\"u}r T-Zell-typische Eigenschaften. In LCAL-Zellen dagegen lassen die konstitutiven nukle{\"a}ren NF-kappaB-Faktoren p50 und RelB einen T-Lymphozyten als Ursprungszelle erkennen. Die konstitutive NF-kappaB-Aktivit{\"a}t in HD-Zelllinien konnte im Vergleich mit den Ergebnissen anderer Forschergruppen best{\"a}tigt werden. Im Gegensatz zu den Arbeiten in der Literatur konnten bei den LCAL-Zellen konstitutiv aktive p65/p50-Heterodimere als auch RelB/p50-Heterodimere nachgewiesen werden. Obwohl p65 in den meisten menschlichen Zellen induziert wird, wurde p65 in beiden Zelllinien konstitutiv nukle{\"a}r exprimiert. Dies k{\"o}nnte ein Indiz f{\"u}r ein dereguliertes NF-kappaB-System in beiden Zelllinien sein und damit m{\"o}glicherweise die entkoppelte Funktion bez{\"u}glich Apoptose und Proliferation erkl{\"a}ren. Nach Stimulation des Oberfl{\"a}chenrezeptors CD30 mit dem agonistischen monoklonalen Antik{\"o}rper M44 konnte in der vorliegenden Arbeit keine NF-kappaB-Induktion festgestellt werden. Nach PMA-Ionomycin-Stimulation fiel in LCAL-Zellen die Aktivit{\"a}t des p65/p50-Komplexes nach vier Stunden ab, in HDLM-2-Zellen nahm sie nach vier Stunden und in KMH-2-Zellen nach einer Stunde zu. Die Komplexe mit den Faktoren RelB in LCAL-Zellen und c-Rel in HD-Zellen hatten eine unver{\"a}nderte Bindungsaktivit{\"a}t. Die CD30-Stimulation f{\"u}hrte in HD-Zellen zur Proliferation. F{\"u}r KMH-2 sind die Aussagen in der Literatur allerdings widerspr{\"u}chlich: teilweise zeigte sie keine Auswirkung, teilweise kam es zur Proliferation. Wird die konstitutive NF-kappaB-Aktivit{\"a}t in HD-Zellen gehemmt, reagieren die Zellen mit Apoptose. Der p65-Faktor ist bekannt f{\"u}r seine Apoptose-hemmende Eigenschaft. Die zunehmende p65/p50-Aktivit{\"a}t in HD-Zellen k{\"o}nnte die Zellen zur Proliferation anregen. Außerdem kam es ausschließlich in HD-Zellen zur Expression von c-Rel. Dieser Faktor ist in einigen Zellen ebenfalls f{\"u}r das {\"U}berleben notwendig. In LCAL-Zellen folgt der CD30- Aktivierung die Apoptose. In diesen Zellen nimmt die p65-Bindungsaktivit{\"a}t ab, was darauf hinweist, dass sie der Apoptose ausgesetzt sind. RelB wird nur in LCAL-Zellen exprimiert. RelB besitzt eine Doppelrolle: als Komplex mit p50 oder p52 ist er ein positiver Transaktivator, als Komplex mit p65 beeinflusst er die KappaB-abh{\"a}ngige Genexpression negativ. Die starke Konzentration von RelB im Zytoplasma und im Zellkern und die trotz steigender p65-Expression abnehmende p65-Aktivit{\"a}t k{\"o}nnte ein Hinweis auf das inaktivierte p65 und damit eine weitere Erkl{\"a}rung f{\"u}r die Apoptose der LCAL-Zellen sein.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Petzoldt2005,
  author    = {Petzoldt, Annemarie Celine},
  title     = {Klinische Bedeutung von immunhistochemischen und zytogenetischen Risikofaktoren beim Mantelzell-Lymphom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12383},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Um das Risikoprofil beim Mantelzell-Lymphom (MCL) zu identifizieren, wurden morphologische und immunhistochemische Daten von 225 Patienten verglichen. Klinische Daten konnten von 139 Patienten gesammelt werden. Cytogenetische Daten standen von 83 Patienten zur Verf{\"u}gung. Das wichtigste Ergebnis war die H{\"o}he des Proliferationsindex f{\"u}r die individuelle {\"U}berlebensdauer. Vergleichbar mit den Ergebnissen von Rosenwald et al. (Cancer cell, 2/2003, Vol. 3, Seiten 185-197) konnten wir zeigen, daß der Proliferationsindex auch dann mit der {\"U}berlebensdauer korreliert ist, wenn man vier Gruppen mit ansteigendem Proliferationsindex (PI) bildet. Dies beweist die Bedeutung des PI bei Mantelzell-Lymphomen. Zus{\"a}tzlich war eine blastische Zytomorphologie mit einem hohen Mitoseindex, erh{\"o}hten Ki-67 Werten und einer {\"U}berexpression von p53 korreliert. Die Analyse der zytogenetischen Daten ergab folgende h{\"a}ufige Bruchpunkte: 11q13, 14q32, 1p22, 1p32, 6q21 und 1p11. Die h{\"a}ufigsten (partiellen) Trisomien waren: +3, +3q, +3p, +5/5q, +7, +11q, +12q und +X/Xp/Xq, w{\"a}hrend die h{\"a}ufigsten Deletionen in -1p, -6/6q, -8p, -9/9p, -11/11p, -13/13p, 14/14q und -17/17p zu finden waren. Der Bruchpunkt 1q32 war mit blastischer Zytomorphologie assoziiert und Patienten mit Deletionen in 1p, 9/9p und 1q zeigten einen signifikant h{\"o}heren Proliferationsindex als die Kontrollgruppe. Wir konnten zeigen, das Tetraploidie und die Anzahl numerischer Abberationen auf der einen Seite mit blastischer Zytomorphologie und einem hohem Ki-67 Index auf der anderen Seite assoziiert waren. Im Gegensatz dazu gab es keinen Zusammenhang zwischen Ploidie, dem Mitoseindex und einer {\"U}berexpression von p53. Die folgenden Faktoren waren Indikatoren einer ung{\"u}nstigen {\"U}berlebensprognose: Ein Karnofsky Index <80, disseminierter Befall (Ann Arbor III-IV), ein IPI>1, ein H{\"a}moglobin >12,5mg/dl, ein Befall von Leber oder Knochenmark, Leukozytenwerte >10.000, keine Remission oder Progression unter Therapie. Die folgenden Parameter waren mit k{\"u}rzeren {\"U}berlebensdauern assoziiert: >3 Bruchpunkte, >2 strukturelle Abberationen, hohe Mitose- und Ki-67 Indices und eine p53 {\"U}berexpression. Ein Verlust des Y Chromosoms bei M{\"a}nnern war mit einem l{\"a}ngeren {\"U}berleben assoziiert. In der Gruppe mit Langzeit{\"u}berlebern (>7 Jahre) zeigte sich ein geringerer Befall extranodaler Lokalisationen, von Milz und Knochenmark, weniger B-Symptomatik, niedrigere LDH-Werte und weniger disseminierter Befall. Ein niedriger Proliferationsindex war ebenfalls ein wichtiges Kriterium in dieser Gruppe, kein einziger Fall wies eine PI>30\% auf.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Goebel2005,
  author    = {G{\"o}bel, Kerstin},
  title     = {Genetische Aberrationen auf Chromosom 1 in gastralen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23178},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Eine prim{\"a}re Aberration wurde bei den extranodalen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen bisher nicht definiert. Das in dieser Arbeit untersuchte Chromosom 1 birgt dennoch eine Vielzahl an genomischen Ver{\"a}nderungen, die m{\"o}glicherweise als sekund{\"a}re Aberrationen an der Pathogenese der extranodalen DLBCL beteiligt sein k{\"o}nnten. Durch die in der vorliegenden Untersuchung angewandten Mikrosatellitenanalyse war es m{\"o}glich, diese genomischen Aberrationen aufzudecken. Als Hotspot unserer Untersuchung gilt die Chromosomenbande 1p36.32, die den Locus f{\"u}r das Gen TP73 enth{\"a}lt. Deletionen in diesem Bereich wurden in 34,8\% der informativen F{\"a}lle nachgewiesen. Die am zweith{\"a}ufigsten von Deletionen betroffene Region (20\% der Patienten) war 1q32.3-41. Die Bereiche 1p22 und 1q21-23 waren nicht auff{\"a}llig ver{\"a}ndert. Wir vermuten, dass Aberrationen dieser Bereiche in der Pathogenese der gastralen DLBCL von untergeordneter Bedeutung sind. Lediglich 1,44\% aller Genotypen zeigten Mikrosatelliteninstabilit{\"a}t, high frequency MSI konnte dabei in keinem der F{\"a}lle nachgewiesen werden. Bei Betrachtung des Alters der Patienten, die MSI aufwiesen, f{\"a}llt ein signifikanter Zusammenhang zwischen h{\"o}herem Alter und steigender MSI-Inzidenz auf. Eine Korrelation zwischen Tumorstadium und MSI-Inzidenz konnte nicht festgestellt werden. Der f{\"u}r die Mikrosatelliteninstabilit{\"a}t stehende Mutator Pathway scheint keine bedeutende Rolle in der Pathogenese der DLBCL einzunehmen. Die Ergebnisse unserer Untersuchung veranlassen uns jedoch dazu, dem Tumorsuppressor Pathway eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der extranodalen DLBCL zuzuschreiben.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klauss2007,
  author    = {Klauss, Esther},
  title     = {Immunhistochemische Untersuchungen zu Differenzierungsstadien der B-Lymphozyten in EBV-assoziierten Lymphoproliferationen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22899},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit hatte zur Aufgabe, die EBV-infizierte Zelle bei infekti{\"o}ser Mononukleose, Hodgkin Lymphom, Post-Transplantations-Lymphoproliferation(PTLD) und seniler Lymphoproliferation zu beschreiben. Da die Einordnung der senilen Lymphoproliferation als eigenst{\"a}ndige Entit{\"a}t unbefriedigend ist, sollte der Bezug zu PTLD oder Hodgkin Lymphom untersucht werden.Sowohl bez{\"u}glich des Latenztyps des EBV, der Oberfl{\"a}chenantigen- und Transkriptionsfaktorenexpression als auch der fehlenden Immunglobulinsekretion entsprachen sich Hodgkin Lymphom und senile Lymphoproliferation. Zwischen seniler Lymphoproliferation und PTLD dagegen fanden sich diesbez{\"u}glich große Unterschiede. Daher sind die senilen Lymphoproliferationen im Ergebnis dieser Doktorarbeit als Hodgkin Lymphome des h{\"o}heren Alters anzusehen. Als Nebenbeobachtung stellten sich die hier untersuchten Hodgkin Zellen als CD27 negativ dar, die im Unterschied stehen, zur CD27 und CD30 positiven Memoryzelle, welche als korrespondierende Normalzelle postuliert wurde. Der Vergleich EBV-negativer und EBV-positiver Hodgkin Lymphome erbrachte in dieser Hinsicht jedoch keine Unterschiede. Die CD27-Negativit{\"a}t der Hodgkin Zelle ist somit nicht als EBV-spezifisches Ph{\"a}nomen zu verstehen und bedarf weiterer Kl{\"a}rung.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Steinert2005,
  author    = {Steinert, Ariane Maike},
  title     = {Etablierung stabiler Transfektanten f{\"u}r funktionelle Analysen des MALT1-Gens in t(11;18)(q21;q21)-positiven MALT-Typ-Lymphomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16775},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Marginalzonen-B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ stellen die h{\"a}ufigste Form prim{\"a}r extranodaler Non-Hodgkin-Lymphome dar. Sie entstehen auf dem Boden einer chronischen infekti{\"o}sen oder autoimmunen Entz{\"u}ndung in hierdurch sekund{\"a}r erworbenem lymphatischen Gewebe. Eine charakteristische und die h{\"a}ufigste bei diesen Tumoren beobachtete Translokation ist die t(11;18)(q21;q21). Hierbei fusioniert API 2, ein Apoptoseinhibitor-Gen auf 11q21 mit MALT 1 auf 18q21, einer humanen Paracaspase. Mit dem Ziel, letztlich die Funktion und Rolle des durch die Translokation trunkierten MALT 1-Gens untersuchen zu k{\"o}nnen, wurde bei dieser Arbeit ein Vektorsystem konstruiert, mit dem das MALT 1-Bruchst{\"u}ck stabil und nachweislich in humane B-Zelllinien transfiziert werden kann. An und mit diesen Transfektanten k{\"o}nnen nun vielf{\"a}ltige Analysen durchgef{\"u}hrt werden, um weitere Einsichten in die Lymphompathogenese zu gewinnen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden noch Untersuchungen zum Wachstumsverhalten und Zellzyklus von das trunkierte MALT 1-Gen {\"u}berexprimierenden Zellen durchgef{\"u}hrt. Es zeigte sich, dass diese Zellen im Vergleich zu das intakte Gen exprimierenden Zellen st{\"a}rker und konstanter proliferierten. Dies legte den Schluss nahe, dass in der Genstruktur vor dem Bruchpunkt proliferationshemmende und regulatorische Dom{\"a}nen liegen k{\"o}nnten, welche schließlich durch die Translokation eliminiert werden. Hierdurch k{\"o}nnte der verbleibende Anteil des Gens unreguliert zur Tumorgenese beitragen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Keppler2005,
  author    = {Keppler, Marc Thomas},
  title     = {Molekulare Analyse von pro- und antiapoptotischen Effektormolek{\"u}len bei der SC-1-vermittelten Apoptose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17246},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bonzheim2008,
  author    = {Bonzheim, Irina},
  title     = {Biologie nodaler peripherer T-Zell-Lymphome},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26961},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Ziel der in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Untersuchungen war eine n{\"a}here Charakterisierung von peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL). Hierf{\"u}r wurden im Wesentlichen zwei Ans{\"a}tze verfolgt: Im ersten Ansatz sollten f{\"u}r die Tumorzellen der verschiedenen PTCL korrespondierende Normalzellen identifiziert werden, um deren Eigenschaften und Funktionen mit denen der neoplastischen Zellen vergleichen zu k{\"o}nnen. Im zweiten Ansatz sollten die hierdurch gewonnenen Erkenntnisse in weiterf{\"u}hrende Untersuchungen umgesetzt werden, um Hinweise auf die Mechanismen der Tumorzelltransformation in den verschiedenen PTCL zu erhalten. Zur Bearbeitung des ersten Ansatzes wurde eine PCR-basierte Methode entwickelt, mit der sich das in den Tumorzellen klonal rearrangierte T-Zell-Rezeptor (TCR)Vbeta-Segment bestimmen l{\"a}sst, um anschließend den Ph{\"a}notyp der Tumorzellen unter Zuhilfenahme eines gegen dieses Segment gerichteten Antik{\"o}rpers in immunhistochemischen Mehrfachf{\"a}rbungen zu definieren. Es konnte gezeigt werden, dass sich angioimmunoblastische T-Zell-Lymphome (AILT) und großzellig anaplastische Lymphome (ALCL) jeweils einer T-Effektorzell-Population und eine Untergruppe der peripheren T-Zell-Lymphome, nicht weiter spezifiziert (PTCL-NOS) einer T-Ged{\"a}chtniszell-Population zuordnen lassen. Ausgehend vom Ph{\"a}notyp bereits bekannter T-Zell-Subpopulationen wurde dar{\"u}ber hinaus versucht, aus der heterogenen Gruppe der PTCL-NOS weitere Untergruppen einem bestimmten T-Zell-Entwicklungsstadium zuzuordnen. Die diesbez{\"u}glichen Ergebnisse legen nahe, dass es eine seltene Gruppe von PTCL gibt, die sich von regulatorischen T-Zellen ableitet, und sich durch einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf auszeichnet. Diese Erkenntnis k{\"o}nnte in Zukunft Auswirkungen auf das therapeutische Vorgehen, beispielsweise in Form einer individuell abgestimmten, aggressiveren Therapie, haben. Als wegweisender Nebenbefund der durchgef{\"u}hrten PCR-basierten immun-histochemischen Untersuchungen sind die Ergebnisse der Analysen von ALCL anzusehen. Bei diesen Tumoren konnte gezeigt werden, dass die fehlende Expression von TCR sowie TCR-assoziierten Molek{\"u}len trotz des Vorhandenseins klonal rearrangierter TCR ein wesentliches Merkmal dieser Entit{\"a}t darstellt. Diese Erkenntnis stellt eine neue vereinigende Eigenschaft von ALK- (anaplastic lymphoma kinase) und ALK+ ALCL dar, die insbesondere auch zur Abgrenzung gegen{\"u}ber anderen CD30+ PTCL in der Diagnostik herangezogen werden kann. Inwiefern das Fehlen der {\"u}ber den TCR vermittelten Signale, die normalerweise {\"u}ber den JAK/STAT Weg die Proliferation hemmen und letztlich zu Wachstumsstopp und Apoptose f{\"u}hren, auch zur Tumorzelltransformation beitr{\"a}gt, muss in weiteren Untersuchungen gekl{\"a}rt werden. TCR-knock-out/down Experimente bzw. die Reexpression eines TCR in entsprechenden ALCL-Zelllinien k{\"o}nnten diese Aspekte weiter beleuchten. Ein weiterer interessanter Aspekt sind die Parallelen zu dem morphologisch {\"a}hnlichen Hodgkin-Lymphom, das sich von B-Zellen ableitet, jedoch ebenfalls keinen B-Zellrezeptor (BCR) exprimiert. Das abberante TCR/BCR-Signaling k{\"o}nnte zu der ungew{\"o}hnlichen, anaplastischen Morphologie der neoplastischen Zellen in beiden Lymphomen beitragen, da auch Ver{\"a}nderungen des Aktin-Zytoskeletts durch diese Signalkaskaden vermittelt werden. Hier k{\"o}nnten insbesondere vergleichende Untersuchungen zu einem besseren Verst{\"a}ndnis dieser Tumoren beitragen. Der Befund, dass die Tumorzellen des AILT einen Effektorzellph{\"a}notyp aufweisen, hat uns dazu veranlasst, nach Ursachen zu suchen, die in den Tumorzellen die bei diesem Zelltyp zu erwartende Apoptose verhindern. SNP-Analysen und immunhistochemische Untersuchungen der Apoptose-assoziierten CTLA-4- und FAS-Gene bzw. deren Expression haben jedoch keine Hinweise auf einen hier gelegenen Apoptosedefekt ergeben. Es sind somit weiterf{\"u}hrende Untersuchungen der FAS- und CTLA-4-Signalwege sowie anderer Apoptose-assoziierter Molek{\"u}le n{\"o}tig, um der nach wie vor naheliegenden Hypothese eines Apoptosedefekts als pathogenetisch relevanten Faktor in AILT nachzugehen. Aus den in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Untersuchungen haben sich zahlreiche neue Aspekte ergeben, die Ausgangspunkt f{\"u}r ein besseres Verst{\"a}ndnis der Biologie dieser Erkrankungen sein k{\"o}nnen. Nicht zuletzt k{\"o}nnten diese Ergebnisse dazu beitragen eine Klassifikation der T-Zell-Lymphome zu erstellen, die sich analog zu der Klassifikation der B-Zell-Lymphome an der korrespondierenden Normalzelle orientiert und letztlich die Diagnostik und Therapie und damit die Prognose dieser Tumoren verbessert.},
  subject      = {T-Zell-Lymphom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Tyrsin2008,
  author    = {Tyrsin, Dmitry},
  title     = {Autoregulation of NFATc1 gene},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26544},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Familie der NFAT-Transkriptionsfaktoren (NFATc1-c4) ist im Zuge einer Immunreaktion endscheidend an der transkriptionellen Regulation der Genexpression beteiligt. Wurden NFAT-Faktoren zun{\"a}chst als T-zell-spezifische Aktivatoren von Zytokinpromotoren beschrieben, so hat sich inzwischen gezeigt, dass sie in einer Vielzahl von Geweben eine wichtige Rolle spielen. Als Beispiele seien die Herzklappenentwicklung, die Bildung von Blutgef{\"a}ssen, die Ausbildung neuronaler Axone oder die Osteoklastendifferenzierung genannt [10, 24]. In der hier vorliegenden Arbeit zeigen wir, dass die starke Expression der kurzen Isoform NFATc1/\&\#945;A in Effektor-T-Lymphozyten durch die induzierbare Aktivit{\"a}t des Promoters P1 kontrolliert wird. Die P1 Aktivierung f{\"u}hrt zum Splicing des Exon 1 zu 3 (\&\#945;-Isoformen) und endet meist durch Benutzung der Polyadenylierungsstelle pA1 hinter Exon 9 (A-Isoformen). Der zweite, schw{\"a}cherer Promoter P2 befindet sich vor dem zweiten Exon und ist f{\"u}r die konstitutive Synthese der \&\#946;-Isoformen verantwortlich. Der Transkriptionstart am zweiten Exon geht meist mit der Benutzung einer zweiten, hinter dem 11. Exon gelegenen Polyadenylierungsstelle pA2 einher, die durch alternatives Splicing zur Synthese der Isoformen B und C f{\"u}hrt. Insgesamt k{\"o}nnen so vom nfatc1-Lokus sechs verschiedene Isoformen (\&\#945;A, \&\#945;B, \&\#945;C, \&\#946;A, \&\#946;B und \&\#946;C) generiert werden. Die induzierbare Aktivit{\"a}t des P1-Promoters ist, im Gegensatz zum eher konstitutiv aktiven P2-Promoter, NFAT-abh{\"a}ngig und somit eine Form der Autoregulation. In ruhenden T-Lymphozyten sind einzig die Transkripte der NFATc1/\&\#946;-Isoformen nachweisbar. Nach einer T-Zell-Aktivierung nimmt ihre H{\"a}ufigkeit dann ab, w{\"a}hrend nun die \&\#945;-Isoformen dominant werden. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass es nach Induktion prim{\"a}rer Effektor-T-Helfer-Zellen oder in T-Zell-Linien zu einer 15-20-fachen Akkumulation der NFATc1/\&\#945;A mRNA bzw. einer 2-5-fachen Zunahme der NFATc1/\&\#945;B und C mRNAs kommt. Zur maximalen Induktion des P1-Promotors bedarf es zum einen eines anhaltenden Anstiegs der intrazellul{\"a}ren Kalziumkonzentration, die zur Aktivierung der Phosphatase Calcineurin und damit zur Kernlokalisation der NFAT-Faktoren f{\"u}hrt. Zum anderen ist die Aktivierung der Proteinkinase C-Enzyme und der MAP-Kinasen notwendig, wie sie durch Phorbolester in der Zelle vermittelt wird. Dies l{\"a}sst darauf schließen, dass f{\"u}r eine optimale Aktivierung des P1-Promotors sowohl Signale des T-Zell-Rezeptors als auch Signale von Korezeptoren - wie von CD28 - notwendig sind. Da die Induktion von NFATc1/\&\#945;A in NFATc2/NFATc3 doppeldefizienten M{\"a}usen normal erfolgt, kann man schlussfolgern, dass NFATc1 in Form einer Autoregulation die Aktivit{\"a}t des P1-Promoters und damit die Synthese der \&\#945;-Isoformen kontrolliert. Die NFAT-vermittelte Aktivierung des P1-Promoters erfolgt {\"u}ber zwei tandemartig angeordnete NFAT-Bindungsstellen der Nukleotidsequenz TGGAAA, an die jeweils ein NFAT-Protein binden kann. Daneben enth{\"a}lt der Promoter konservierte Bindemotive f{\"u}r CREB-, AP-1, Sp-, NF-kB- und GATA-Faktoren, die wahrscheinlich an der komplexen Kontrolle dieses induzierbaren NFATc1-Promoters beteiligt sind. Zusammengefasst ergibt sich aus diesen Daten das folgende Modell. Die Transkription im nfatc1-Genlokus erfolgt in naiven und in ruhenden Effektor-T-Zellen konstitutiv und gesteuert durch den P2-Promotor. In Folge einer Aktivierung der Zelle verringert sich die Aktivit{\"a}t des P2-Promotors, w{\"a}hrend gleichzeitig der P1-Promotor induziert wird, der zusammen mit einer verst{\"a}rkten Nutzung der pA1-Polyadenylierungssequenz f{\"u}r die massive Zunahme der NFATc1/\&\#945;A-Isoform verantwortlich ist. Dies deutet auf eine besondere Bedeutung dieser kurzen Isoform in der Effektorphase der T-Zell-Aktivierung hin, insbesondere in Th1-Zellen, die NFATc1/\&\#945;A in hohen Konzentrationen produzieren.},
  subject      = {Autoregulation},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Cordes2007,
  author    = {Cordes, Tatjana},
  title     = {Bindungsverhalten der verschiedenen NFAT-Transkriptionsfaktoren an den nur77-Promotor und ihre Kooperationsf{\"a}higkeit mit MEF2D bei der Aktivierung des nur77-Promotors},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25964},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Sowohl NFAT- (Nukle{\"a}re Faktoren aktivierter T-Zellen) als auch MEF2- ('myosin-enhancer factor 2') Transkriptionsfaktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Differenzierung, Proliferation oder Apoptose vieler eukaryotischer Zellen. Sie sind in einer Vielzahl von Zellen aktiv und k{\"o}nnen dort die Transkription ihrer Zielgene nach Stimulation der Zellen mit anschließendem Calcium-Einstrom aktivieren. Dabei kooperieren sie oft mit anderen Transkriptionsfaktoren. Kurz vor Beginn dieser Arbeit erschienen zwei Ver{\"o}ffentlichungen, die eine Kooperation von MEF2D mit NFATc2 bei der Aktivierung des nur77-Promotors, der bei der negativen Selektion von T-Zellen aktiv ist, beschrieben. Im Rahmen dieser Arbeit sollte nun das Bindungsverhalten verschiedener NFAT-Proteine an den nur77-Promotor und ihre Kooperationsf{\"a}higkeit mit MEF2D bei der Aktivierung des nur77- und anderer Promotoren untersucht werden. Es konnte gezeigt werden, dass verschiedene NFAT-Faktoren direkt an ein Oligonukleotid des nur77-Promotors (von Position -274 bis -247 bp reichend) binden. Diese Bindung wird zwar durch eine Bindung von MEF2-Faktoren an den Promotor unterst{\"u}tzt, ist jedoch nicht wesentlich beeintr{\"a}chtigt, wenn MEF2-Faktoren aufgrund von einer Mutation in ihrer Bindungssequenz nicht binden k{\"o}nnen. Dagegen f{\"u}hrt eine Mutation der NFAT-Bindungsstelle zu einer aufgehobenen Bindung von NFAT-Faktoren an den Promotor. Desweiteren zeigte sich, dass nicht nur endogenes NFATc2 sondern auch verschiedene NFATc1-Isoformen an den Promotor binden k{\"o}nnen. In ihrer F{\"a}higkeit mit MEF2D zu kooperieren, zeigte sich kein Unterschied zwischen den getesteten NFAT-Isoformen NFATc1/\&\#945;A, NFATc1/\&\#945;C oder NFATc2. So aktivierten in Transfektionsversuchen in Jurkat T-Zellen und 293 T-Zellen alle NFAT-Proteine die Luciferase-Reporter-Gen-Konstrukte gemeinsam mit MEF2D in etwa additiver Weise. Dies konnte an verschiedenen Luciferase-Reporter-Genen (nur77-gesteuert, hFasL-gesteuert und desmin-gesteuert) nachgewiesen werden, was auf eine m{\"o}gliche Kooperation der verschiedenen NFAT-Faktoren mit MEF2D (und evtl. auch anderen MEF2-Faktoren) nicht nur bei der Apoptose von T-Zellen sondern auch in anderen Zellen hinweist.},
  subject      = {Transkriptionsfaktor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Chen2007,
  author    = {Chen, Wen},
  title     = {Functional Role of NFATc1 in the Control of Life and Death of Lymphocytes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26675},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {In this study, murine ES cells and DT40 B cells were used in parallel to disrupt the Nfatc1 gene and to study the function of individual 6 Nfatc1 isoforms, especially the function of highly inducible NFATc1/aA.We found that the short isoform NFATc1/aA protects DT40 B cells against apoptosis while the long isoform NFATc1/aC appears to enforce apoptosis. DNA microarray studies have shown that in NFATc1" DT40 B cells expressing ectopically human NFATc1/aA, the pkc-theta gene is several fold stronger expressed as in wild type cells. Our results of EMSA (Electrophoretic Mobility Shift Assays) and ChIP (chromatin immuno-precipitation) experiments demonstrated the binding of NFATc1/aA to the pkc-theta promoter in vitro and in vivo. NF-kappa B was also found to bind to the NFATc1 P1-promoter in vitro and in vivo. These data suggest and further prove that NF-kappa B contributes to the induction of the NFATc1 P1 promoter upon activation of T cells. So, NFATc1/aA and NF-kappa B were found to cross-talk in the transcriptional upregulation of their target genes, such as the IL-2 gene and the Nfatc1 gene itself, at multiple steps upon induction of apoptosis. While the pro-apoptotic mechanism of NFATc1s long isoform(s) remains unclear, its corresponding "death partners" are worth further studies. The elucidation of functional roles of NFATc1s short or long isoforms in the control of apoptosis of lymphocytes helps to understand apoptosis regulation, and thereby, the fate of lymphocytes.},
  subject      = {Lymphozyten},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Lazer2006,
  author    = {Lazer, Nils},
  title     = {Genetische Aberrationen auf Chromosom 7 bei gastralen diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26657},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {In vorangegangenen Studien an extranodalen diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen des Magens, im Englischen als „gastric diffuse large B-cell lymphoma" bezeichnet (DLBCL), hat unsere Studiengruppe einige genomische Aberrationen entdeckt. Eine dieser Aberrationen - „loss of heterozygosity" (LOH) - befand sich auf dem langen Arm des Chromosoms 7. Um diese auff{\"a}llige Region und das gesamte Chromosom 7 noch n{\"a}her auf Aberrationen zu untersuchen, wurde eine Analyse mit 29 Mikrosatellitenmarker durchgef{\"u}hrt und eine genaue Chromosomenkarte der genetischen Aberrationen auf Chromosom 7 erstellt. In dieser Studie fanden sich 5 sogenannte Hot-Spots von Aberrationen. Insgesamt fanden wir bei 42\% der 31 untersuchten DLBCL eine solche Aberration. Die h{\"a}ufigste genetische Aberration auf Chromosom 7 (20,7\% der informativen F{\"a}lle) war der Verlust einer Region in der zytogenetischen Bande 7p21.1. Ein weiterer LOH-Hot-Spot auf 7p wurde in 3 Lymphomen (10\%) bei 7p12.1-13 identifiziert. In diesem Hot-Spot liegt der Gen-Lokus f{\"u}r das Ikaros-Gen. Der lange Arm von Chromosom 7 wies mehrere Aberrationen auf: erstens in der Bande 7q31.1-32.2, zweitens bei 7q34-36.3. Zus{\"a}tzlich identifizierten wir einen Amplifikations-Hot-Spot auf dem langen Arm; er war in der Bande 7q22.3-31.1 lokalisiert und kam bei 4 Tumoren vor (12,9\%). Das Vorkommen genetischer Aberrationen auf Chromosom 7 bei DLBCL ist deutlich h{\"o}her als anf{\"a}nglich erwartet. Solch h{\"a}ufige genetische Auff{\"a}lligkeiten sprechen daf{\"u}r, dass m{\"o}gliche neue Tumorsuppressorgene und Onkogene in den oben n{\"a}her bezeichneten Regionen lokalisiert sind.},
  subject      = {DLBCL},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Reiss2007,
  author    = {Reiß, Stefan},
  title     = {Molekulare Analyse der humoralen Immunit{\"a}t beim Magenkarzinom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26592},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Vor fast 100 Jahren postulierte Paul Ehrlich ein k{\"o}rpereigenes System, das in der Lage ist, Tumorentstehung zu erkennen und zu eliminieren. Die Weiterentwicklung dieser Hypothese f{\"u}hrte in den Folgejahren zum Modell der „immunosurveillance", einer angeborenen Wachfunktion des Immunsystems, welche im Regelfall die Entstehung von manifesten Tumoren verhindern kann. Neben zellul{\"a}ren Bestandteilen wie Makrophagen und nat{\"u}rlichen Killerzellen kommt dabei eine entscheidende Bedeutung den B-Lymphozyten mit ihrer F{\"a}higkeit zur Produktion eines variablen Antik{\"o}rperrepertoires zu. Diese angeborene, IgM-vermittelte, humorale Abwehrfunktion richtet sich insbesondere auch gegen glykopeptidische Oberfl{\"a}chenantigene maligner k{\"o}rpereigener Zellen. Allerdings scheint sich in seltenen Einzelf{\"a}llen ein Tumorprozess durch Fluchtmechanismen dem Zugriff der Immunabwehr entziehen zu k{\"o}nnen. Die intensiven Wechselwirkungen von Immunsystem und Tumorwachstum sind Ziel weitreichender Forschung geworden, angetrieben von der Hoffnung, in naher Zukunft neue immunologische Therapieverfahren gegen maligne Tumoren aufbieten zu k{\"o}nnen. Bisher wenig untersucht ist allerdings die lokale Situation der humoralen Immunit{\"a}t innerhalb von Tumorgewebe. Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Arbeit eine Sequenzanalyse des exprimierten Immunglobulin-Repertoires in situ, also aus gewebest{\"a}ndigen tumorinfiltrierenden B-Lymphozyten und solchen aus tumorfreiem Gewebe vorgenommen. Als Ausgangsmaterial diente Gewebe aus Magenkarzinomen und tumorfreier Magenschleimhaut des Magenantrums von acht Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung. Adenokarzinome des Magens stellen eine multifaktoriell bedingte, weltweit h{\"a}ufig auftretende Tumorentit{\"a}t mit besonders schlechter Prognose dar. In der Tat zeigen sich in den vorliegenden Ergebnissen signifikante Unterschiede zwischen Tumor und Antrum in den variablen Schwerkettengenen der gewebest{\"a}ndigen B-Lymphozyten. Diese betreffen sowohl die IgVH- Familienzugeh{\"o}rigkeit als auch die Mutationsraten und Mutationsmuster der einzelnen Sequenzen. Die entscheidenden Beobachtungen im Rahmen dieser Arbeit sind der in situ- Nachweis von naiven, nicht immunit{\"a}tsgereiften Immunglobulinen der prim{\"a}ren Immunantwort, insbesondere der mit Antitumoraktivit{\"a}t in Verbindung gebrachten IgVH3-Familie innerhalb des untersuchten Antrumgewebes sowie deren Fehlen innerhalb des Tumorprozesses. Der Nachweis affinit{\"a}tsgereifter Immunglobuline innerhalb des Tumorprozesses legt eine zwar intensive, aber letztendlich ineffektive Auseinandersetzung des Immunsystems mit dem sich offenbar in diesem Stadium nicht mehr als ausreichend immunogenen erweisenden Tumorprozess nahe. Diese Ergebnisse heben die entscheidende Bedeutung der naiven Immunit{\"a}t f{\"u}r die Verhinderung von Tumoren (Immun{\"u}berwachung) hervor. Unklar sind allerdings nach wie vor die Escape-Mechanismen, die es einem Tumor erlauben, sich dieser prim{\"a}ren Immunantwort zu entziehen. Weitere Forschungsarbeit im Bereich naiver Immunglobuline mit Antitumoraktivit{\"a}t, wie beispielsweise dem selektiv an Magenkarzinomzellen bindenden und Apoptose ausl{\"o}senden Antik{\"o}rper SC-1, k{\"o}nnte dazu beitragen, zuk{\"u}nftig v{\"o}llig neue adjuvante immunologische Therapieverfahren in der Tumortherapie zu etablieren.},
  subject      = {Magenkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jehn2007,
  author    = {Jehn, Philipp},
  title     = {Genetische Charakterisierung diffuser großzelliger B-Zell Lymphome vom Keimzentrumstyp, vom aktivierten B-Zelltyp und von prim{\"a}r mediastinalen diffusen großzelligen B-Zell Lymphomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24128},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Diffuse großzellige B-Zell Lymphome (DLBCL) geh{\"o}ren zu den h{\"a}ufigsten lymphatischen Tumoren. Die histologische Klassifikation dieser großen Gruppe von Tumoren ist dabei noch immer durch die mangelnde Reproduzierbarkeit in der Diagnostik gepr{\"a}gt. Außerdem verhalten sich DLBCL klinisch ausgesprochen heterogen. In der vorliegenden Arbeit wurden DLBCL mittels komparativer genomischer Hybridisierung (CGH) untersucht. Die DLBCL waren im Vorfeld von uns unabh{\"a}ngig mittels microarray-basierter Genexpressionsanalyse in solche vom Keimzentrumstyp (GCB-DLBCL) sowie solche vom aktivierten B-Zelltyp (ABC-DLBCL) eingeteilt worden. Weiterhin enthielt das untersuchte Kollektiv prim{\"a}r mediastinale DLBCL (PMBCL). Die CGH sollte hierbei Aufschluss {\"u}ber rekurrente chromosomale Aberrationen geben. Die drei Subtypen zeigten dabei f{\"u}r sie charakteristische genetische Ver{\"a}nderungen. So fanden sich f{\"u}r die GCB-DLBCL Zugewinne auf Chromosom 12, f{\"u}r die ABC-DLBCL Zugewinne auf den Chromosomen 3 und 18 sowie Verluste auf Chromosom 6, f{\"u}r die PMBCL Zugewinne auf den Chromosomen 2 und 9. Die mittels Genexpressionsanalyse definierten Subtypen der DLBCL unterscheiden sich somit eindeutig auf genetischer Ebene und zeigen f{\"u}r sie charakteristische chromosomale Aberrationen.},
  subject      = {Pathologie},
  language  = {de}
}