@article{AlmanzarKleinSchmalzingetal.2016,
  author    = {Almanzar, Giovanni and Klein, Matthias and Schmalzing, Marc and Hilligardt, Deborah and El Hajj, Nady and Kneitz, Hermann and Wild, Vanessa and Rosenwald, Andreas and Benoit, Sandrine and Hamm, Henning and Tony, Hans-Peter and Haaf, Thomas and Goebeler, Matthias and Prelog, Martina},
  title     = {Disease Manifestation and Inflammatory Activity as Modulators of Th17/Treg Balance and RORC/FoxP3 Methylation in Systemic Sclerosis},
  series = {International Archives of Allergy and Immunology},
  volume    = {171},
  journal   = {International Archives of Allergy and Immunology},
  number    = {2},
  issn      = {1018-2438},
  doi       = {10.1159/000450949},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-196577},
  pages     = {141-154},
  year      = {2016},
  abstract  = {Background: There is much evidence that T cells are strongly involved in the pathogenesis of localized and systemic forms of scleroderma (SSc). A dysbalance between FoxP3+ regulatory CD4+ T cells (Tregs) and inflammatory T-helper (Th) 17 cells has been suggested. Methods: The study aimed (1) to investigate the phenotypical and functional characteristics of Th17 and Tregs in SSc patients depending on disease manifestation (limited vs. diffuse cutaneous SSc, dcSSc) and activity, and (2) the transcriptional level and methylation status of Th17- and Treg-specific transcription factors. Results: There was a concurrent accumulation of circulating peripheral IL-17-producing CCR6+ Th cells and FoxP3+ Tregs in patients with dcSSc. At the transcriptional level, Th17- and Treg-associated transcription factors were elevated in SSc. A strong association with high circulating Th17 and Tregs was seen with early, active, and severe disease presentation. However, a diminished suppressive function on autologous lymphocytes was found in SSc-derived Tregs. Significant relative hypermethylation was seen at the gene level for RORC1 and RORC2 in SSc, particularly in patients with high inflammatory activity. Conclusions: Besides the high transcriptional activity of T cells, attributed to Treg or Th17 phenotype, in active SSc disease, Tregs may be insufficient to produce high amounts of IL-10 or to control proliferative activity of effector T cells in SSc. Our results suggest a high plasticity of Tregs strongly associated with the Th17 phenotype. Future directions may focus on enhancing Treg functions and stabilization of the Treg phenotype.},
  language  = {en}
}
@article{VaiopoulosKanakisKapsimalietal.2016,
  author    = {Vaiopoulos, Aristeidis G. and Kanakis, Meletios A. and Kapsimali, Violetta and Vaiopoulos, Georgios and Kaklamanis, Phedon G. and Zouboulis, Christos C.},
  title     = {Juvenile Adamantiades-Beh{\c{c}}et disease},
  series = {Dermatology},
  volume    = {232},
  journal   = {Dermatology},
  number    = {2},
  issn      = {1018-8665},
  doi       = {10.1159/000442667},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-196616},
  pages     = {129 -- 136},
  year      = {2016},
  abstract  = {Adamantiades-Beh{\c{c}}et disease (ABD) is a chronic, multisystemic, recurrent, inflammatory vascular disorder of unknown etiology. Patients with symptoms initially appearing at the age of 16 or less are considered as cases of juvenile-onset ABD (JABD). JABD is relatively rare compared to ABD of adults, and only case reports and case studies have been published regarding this subtype of the disease. Epidemiology, clinical features, diagnosis and treatment of JABD are discussed in this review.},
  language  = {en}
}
@article{GiampaoloWojcikSerflingetal.2017,
  author    = {Giampaolo, Sabrina and W{\´o}jcik, Gabriela and Serfling, Edgar and Patra, Amiya K.},
  title     = {Interleukin-2-regulatory T cell axis critically regulates maintenance of hematopoietic stem cells},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {8},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {18},
  doi       = {10.18632/oncotarget.16377},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-170947},
  pages     = {29625-29642},
  year      = {2017},
  abstract  = {The role of IL-2 in HSC maintenance is unknown. Here we show that Il2\(^{-/-}\) mice develop severe anomalies in HSC maintenance leading to defective hematopoiesis. Whereas, lack of IL-2 signaling was detrimental for lympho- and erythropoiesis, myelopoiesis was enhanced in Il2\(^{-/-}\) mice. Investigation of the underlying mechanisms of dysregulated hematopoiesis in Il2\(^{-/-}\) mice shows that the IL-2-T\(_{reg}\) cell axis is indispensable for HSC maintenance and normal hematopoiesis. Lack of T\(_{reg}\) activity resulted in increased IFN-γ production by activated T cells and an expansion of the HSCs in the bone marrow (BM). Though, restoring T\(_{reg}\) population successfully rescued HSC maintenance in Il2\(^{-/-}\) mice, preventing IFN-γ activity could do the same even in the absence of T\(_{reg}\) cells. Our study suggests that equilibrium in IL-2 and IFN-γ activity is critical for steady state hematopoiesis, and in clinical conditions of BM failure, IL-2 or anti-IFN-γ treatment might help to restore hematopoiesis.},
  language  = {en}
}
@article{EffenbergerBommertKunzetal.2017,
  author    = {Effenberger, Madlen and Bommert, Kathryn S. and Kunz, Viktoria and Kruk, Jessica and Leich, Ellen and Rudelius, Martina and Bargou, Ralf and Bommert, Kurt},
  title     = {Glutaminase inhibition in multiple myeloma induces apoptosis via MYC degradation},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {8},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {49},
  doi       = {10.18632/oncotarget.20691},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-170168},
  pages     = {85858-85867},
  year      = {2017},
  abstract  = {Multiple Myeloma (MM) is an incurable hematological malignancy affecting millions of people worldwide. As in all tumor cells both glucose and more recently glutamine have been identified as important for MM cellular metabolism, however there is some dispute as to the role of glutamine in MM cell survival. Here we show that the small molecule inhibitor compound 968 effectively inhibits glutaminase and that this inhibition induces apoptosis in both human multiple myeloma cell lines (HMCLs) and primary patient material. The HMCL U266 which does not express MYC was insensitive to both glutamine removal and compound 968, but ectopic expression of MYC imparted sensitivity. Finally, we show that glutamine depletion is reflected by rapid loss of MYC protein which is independent of MYC transcription and post translational modifications. However, MYC loss is dependent on proteasomal activity, and this loss was paralleled by an equally rapid induction of apoptosis. These findings are in contrast to those of glucose depletion which largely affected rates of proliferation in HMCLs, but had no effects on either MYC expression or viability. Therefore, inhibition of glutaminolysis is effective at inducing apoptosis and thus serves as a possible therapeutic target in MM.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Keppler2020,
  author    = {Keppler, Sarah},
  title     = {Characterization of Novel Mutations in Receptor-Tyrosine Kinases in Multiple Myeloma},
  doi       = {10.25972/OPUS-15572},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155720},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Multiple myeloma (MM) is a disease of terminally differentiated B-cells which accumulate in the bone marrow leading to bone lesions, hematopoietic insufficiency and hypercalcemia. Genetically, MM is characterized by a great heterogeneity. A recent next-generation sequencing approach resulted in the identification of a signaling network with an accumulation of mutations in receptor-tyrosine kinases (RTKs), adhesion molecules and downstream effectors. A deep-sequencing amplicon approach of the coding DNA sequence of the six RTKs EPHA2, EGFR, ERBB3, IGF1R, NTRK1 and NTRK2 was conducted in a patient cohort (75 MM samples and 68 corresponding normal samples) of the "Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM)" to further elucidate the role of RTKs in MM. As an initial approach the detected mutations were correlated with cytogenetic abnormalities and clinical data in the course of this thesis. RTK mutations were present in 13\% of MM patients of the DSMM XI trial and accumulated in the ligand-binding and tyrosine-kinase domain. The newly identified mutations were associated with an adverse patient survival, but not with any cytogenetic abnormality common in MM. Especially rare patient-specific SNPs (single nucleotide polymorphism) had a negative impact on patient survival. For a more comprehensive understanding of the role of rare RTK SNPs in MM, a second amplicon sequencing approach was performed in a patient cohort of the DSMM XII trial that included 75 tumor and 184 normal samples. This approach identified a total of 23 different mutations in the six RTKs EPHA2, EGFR, ERBB3, IGF1R, NTRK1 and NTRK2 affecting 24 patients. These mutations could furthermore be divided into 20 rare SNPs and 3 SNVs (single nucleotide variant). In contrast to the first study, the rare SNPs were significantly associated with the adverse prognostic factor del17p. IGF1R was among the most commonly mutated RTKs in the first amplicon sequencing approach and is known to play an important role in diverse cellular processes such as cell proliferation and survival. To study the role of IGF1R mutations in the hard-to-transfect MM cells, stable IGF1R-knockdown MM cell lines were established. One of the knockdown cell lines (L363-C/C9) as well as a IGF1R-WT MM cell line (AMO1) were subsequently used for the stable overexpression of WT IGF1R and mutant IGF1R (N1129S, D1146N). Overall, an impact on the MAPK and PI3K/AKT signaling pathways was observed upon the IGF1R knockdown as well as upon WT and mutant IGF1R overexpression. The resulting signaling pattern, however, differed between different MM cell lines used in this thesis as well as in a parallel performed master thesis which further demonstrates the great heterogeneity described in MM. Taken together, the conducted sequencing and functional studies illustrate the importance of RTKs and especially of IGF1R and its mutants in the pathogenesis of MM. Moreover, the results support the potential role of IGF1R as a therapeutic target for a subset of MM patients with mutated IGF1R and/or IGF1R overexpression.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Frey2018,
  author    = {Frey, Lea Sarah},
  title     = {Retrospektive Analyse zur Bedeutung des 21-Gen-Tests (OncotypeDX®) f{\"u}r die Indikationsstellung zu einer adjuvanten Chemotherapie bei Hormonrezeptor-positivem, Her2/neu-negativem Mammakarzinom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-156908},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Bei der postoperativen Therapieplanung des Mammakarzinoms treten immer wieder Entscheidungsgrenzf{\"a}lle auf, bei denen keine sicheren Argumente f{\"u}r oder gegen eine adjuvante Chemotherapie gefunden werden k{\"o}nnen. Bei 50 Hormonrezeptor-positiven, Her2/neu-negativen Mammakarzinomen ohne oder mit nur geringer nodaler Metastasierung (max. pT1a) wurde zus{\"a}tzlich zu den konventionellen klinisch-pathologischen Risikofaktoren der OncotypeDX®-Multigentest veranlasst. In der Tumorkonferenz wurde bereits vor Eingang des Testergebnisses ein Votum f{\"u}r oder gegen eine Chemotherapie auf Basis konventioneller Parameter protokolliert; die definitive Therapieempfehlung erfolgte nach Vorliegen des Multigentest-Ergebnisses. 32 Mammakarzinome (64 \%) zeigten einen niedrigen, 26 (32 \%) einen mittleren und 3 (6 \%) einen hohen Recurrence-Score (RS). In vielen F{\"a}llen konnte das OncotypeDX®-Ergebnis eine auf der Basis konventioneller Parameter getroffene Therapieentscheidung st{\"u}tzen. In f{\"u}nf F{\"a}llen wurde eine zun{\"a}chst favorisierte Entscheidung f{\"u}r eine adjuvante Therapie revidiert. In drei F{\"a}llen wurde eine zun{\"a}chst nicht geplante Chemotherapie empfohlen. Allerdings f{\"u}hrte in einigen F{\"a}llen auch eine niedrige oder intermedi{\"a}re Risikokonstellation in der OncotypeDX®-Testung nicht dazu, von einer adjuvanten Chemotherapie abzuraten. Insgesamt spricht das Ergebnis nicht daf{\"u}r, einen Multigentest als Standardmethode einzusetzen. Vielmehr sollten zun{\"a}chst die konventionellen, insbesondere die histopathologischen und immunhistochemischen Parameter mit großer Sorgfalt erhoben und analysiert werden. Im Zweifelsfall und nach Kosten-Nutzen-Abw{\"a}gung kann ein Multigentest jedoch ein weiteres hilfreiches Argument f{\"u}r oder gegen eine bestimmte Therapieempfehlung liefern.},
  subject      = {Mammakarzinom},
  language  = {de}
}
@article{ShiKuaiLeietal.2016,
  author    = {Shi, Yaoyao and Kuai, Yue and Lei, Lizhen and Weng, Yuanyuan and Berberich-Siebelt, Friederike and Zhang, Xinxia and Wang, Jinjie and Zhou, Yuan and Jiang, Xin and Ren, Guoping and Pan, Hongyang and Mao, Zhengrong and Zhou, Ren},
  title     = {The feedback loop of LITAF and BCL6 is involved in regulating apoptosis in B cell non-Hodgkin's-lymphoma},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {7},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {47},
  doi       = {10.18632/oncotarget.12680},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-166500},
  pages     = {77444-77456},
  year      = {2016},
  abstract  = {Dysregulation of the apoptotic pathway is widely recognized as a key step in lymphomagenesis. Notably, LITAF was initially identified as a p53-inducible gene, subsequently implicated as a tumor suppressor. Our previous study also showed LITAF to be methylated in 89.5\% B-NHL samples. Conversely, deregulated expression of BCL6 is a pathogenic event in many lymphomas. Interestingly, our study found an oppositional expression of LITAF and BCL6 in B-NHL. In addition, LITAF was recently identified as a novel target gene of BCL6. Therefore, we sought to explore the feedback loop between LITAF and BCL6 in B-NHL. Here, our data for the first time show that LITAF can repress expression of BCL6 by binding to Region A (-87 to +65) containing a putative LITAF-binding motif (CTCCC) within the BCL6 promoter. Furthermore, the regulation of BCL6 targets (PRDM1 or c-Myc) by LITAF may be associated with B-cell differentiation. Results also demonstrate that ectopic expression of LITAF induces cell apoptosis, activated by releasing cytochrome c, cleaving PARP and caspase 3 in B-NHL cells whereas knockdown of LITAF robustly protected cells from apoptosis. Interestingly, BCL6, in turn, could reverse cell apoptosis mediated by LITAF. Collectively, our findings provide a novel apoptotic regulatory pathway in which LITAF, as a transcription factor, inhibits the expression of BCL6, which leads to activation of the intrinsic mitochondrial pathway and tumor apoptosis. Our study is expected to provide a possible biomarker as well as a target for clinical therapies to promote tumor cell apoptosis.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Brenner2016,
  author    = {Brenner, Isabel Katharina},
  title     = {Untersuchungen zu sekretorisch differenzierten Marginalzonen-Lymphomen unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung prim{\"a}r kutaner Marginalzonen-Lymphome},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-147237},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Marginalzonen-Lymphome (MZL) geh{\"o}ren zur Gruppe der indolenten Non-Hodgkin-Lymphome der B-Zell-Reihe, zu denen nach der aktuellen WHO-Klassifikation auch die prim{\"a}r kutane Marginalzonen-Lymphome (PCMZL) z{\"a}hlen. Eine klonale Leicht- und Schwerkettenexpression kann immunhistochemisch speziell in MZL mit sekretorischer/plasmozytoider Differenzierung (unabh{\"a}ngig von ihrer Prim{\"a}rlokalisation) nachgewiesen werden. In Voruntersuchungen war aufgefallen, dass von prim{\"a}r kutanen MZL ungew{\"o}hnlich h{\"a}ufig IgG bzw. IgG4 exprimiert wird, w{\"a}hrend extrakutane MZL auch nach Literaturangaben eine pr{\"a}ferentielle IgM-Expression aufweisen. In der hier vorgelegten Arbeit wurde die Pr{\"a}valenz einer IgG4-Expression an einer großen Kohorte von sekretorisch/plasmazellul{\"a}r differenzierten MZL untersucht. Hierzu wurde die Immunglobulinschwerkettenexpression an 169 MZL unterschiedlicher Prim{\"a}rlokalisationen immunhistochemisch analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass PCMZL {\"u}berzuf{\"a}llig h{\"a}ufig IgG exprimieren (78 \%, 35/49), wobei der Anteil IgG4-positiver PCMZL mit 54 \% (19 von 35) sogar {\"u}ber dem der anderen drei IgG-Subklassen lag (46 \%, 16/35). Unter den 120 anderen, nicht kutanen MZL war lediglich ein okul{\"a}res MZL positiv f{\"u}r die Schwerkette IgG4. Ferner wurde an dem in dieser Arbeit n{\"a}her charakterisierten Kollektiv der PCMZL molekularbiologische Untersuchungen zur Frage einer MyD88 (L265P)-Mutation durchgef{\"u}hrt, die letztendlich in keinem der diesbez{\"u}glich auswertbaren 45 PCMZL nachgewiesen werden konnte.},
  language  = {de}
}
@article{FuchsHartmannErnestusetal.2016,
  author    = {Fuchs, Andreas and Hartmann, Stefan and Ernestus, Karen and Mutzbauer, Grit and Linz, Christian and Brands, Roman C. and K{\"u}bler, Alexander C. and M{\"u}ller-Richter, Urs D. A.},
  title     = {Mandibular intraosseous pseudocarcinomatous hyperplasia: a case report},
  series = {Journal of Medical Case Reports},
  volume    = {16},
  journal   = {Journal of Medical Case Reports},
  number    = {268},
  doi       = {10.1186/s13256-016-1052-y},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-146873},
  year      = {2016},
  abstract  = {Background Mandibular pseudocarcinomatous hyperplasia is a rare and generally benign pathology. We report on one of these rare cases. Case presentation The case history of a 73-year-old white man stated that he had a carcinoma of the oropharynx, which was primarily treated with radiotherapy and chemotherapy 4 years prior. As a result of radiotherapy he developed an osteoradionecrosis of his mandible and a consecutive pathological fracture of his left mandibular angle. Subsequent osteosynthesis was performed with a reconstruction plate. When we first saw him, his reconstruction plate was partially exposed with intraoral and extraoral fistulation. The resected bone of his defect-bordering jaw showed the typical pathohistological findings of an intraosseous mandibular pseudocarcinomatous hyperplasia. After a first reconstruction attempt with an iliac crest graft failed, definitive reconstruction of his mandible with a microvascular anastomosed fibula graft was achieved. Conclusions Intraosseous pseudocarcinomatous hyperplasia of the mandible is a rare differential diagnosis in maxillofacial surgery. Besides other benign epithelial neoplasms, such as calcifying epithelial odontogenic tumor, squamous odontogenic tumor, or different forms of ameloblastoma, the far more frequent invasive squamous cell carcinoma needs to be excluded. A misinterpretation of pseudocarcinomatous hyperplasia as squamous cell carcinoma must be avoided because it can lead to a massive overtreatment.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Zhi2017,
  author    = {Zhi, Yingjun},
  title     = {Immunhistochemische Analyse der Antik{\"o}rper PAT-SM6 und PAT-LM1 auf Kolonkarzinomen und deren Metastasen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-150456},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Das kolorektale Karzinom stellt die dritth{\"a}ufigste Tumorerkrankung weltweit dar. Die Risikofaktoren sind vielseitig und werden in exogene und endogene Faktoren eingeteilt. Eine wichtige Pr{\"a}ventionsmaßnahme von Kolonkarzinom ist die komplette endoskopische Koloskopie, die ab dem 55. Lebensjahr empfohlen wird. Der Goldstandard zur Behandlung von Kolonkarzinom ist nach wie vor die chirurgische Tumorresektion mit mikroskopisch nachgewiesener Tumorfreiheit. Eine chirurgische Sanierung der Fernmetastasen, welche am h{\"a}ufigsten in der Leber vorkommen, ist bei betroffenen Patienten anzustreben. Eine adjuvante Chemotherapie wird je nach UICC-Stadium des Tumors durchgef{\"u}hrt. Im Gegensatz zur Behandlung einiger maligner Tumorerkrankungen ist der Einsatz von Antik{\"o}rpern noch kein fester Bestandteil der Therapie von Kolonkarzinomen. In dieser Arbeit wurde Untersuchungsmaterial von 41 Patienten mit Kolonkarzinom, die am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg in den Jahren 1997 bis 2012 behandelt wurden, analysiert. Dabei wurden Paraffinschnitte vom Prim{\"a}rtumor, regionalen Lymphknotenmetastasen und Lebermetastasen der einzelnen Patienten mit 2 verschiedenen monoklonalen IgM-Antik{\"o}rpern, PAT-SM6 und PAT-LM1, gef{\"a}rbt und mikroskopisch untersucht. Der Antik{\"o}rper PAT-SM6 wurde aus einem an einem Magenkarzinom erkrankten Patienten isoliert und bindet an eine Isotyp-Form des 'Glucose-Regulated' Protein (GRP)-78PAT-SM6. Als Zielstruktur des PAT-LM1 Antik{\"o}rpers wurde eine tumorspezifische Form von NONO (Non-POU domain-containing octamer-binding protein) identifiziert (NONOPAT-LM1). F{\"u}r beide Rezeptor-Isoformen wurde nachgewiesen, dass sie nur auf malignen epithelialen Zellen, nicht aber auf gesunden Zellen exprimiert werden. Anhand dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass PAT-SM6 die Tumorzellen der Lebermetastasen st{\"a}rker anf{\"a}rbte als Zellen des Prim{\"a}rtumors. F{\"u}r die PAT-LM1 Antik{\"o}rperf{\"a}rbung wurde ein {\"a}hnliches Resultat erzielt. In Bezug auf das Lebensalter der Patienten wiesen die Tumorzellen von {\"a}lteren Patienten (ab dem 65. Lebensjahr) eine st{\"a}rkere Antik{\"o}rperbindung durch PAT-SM6 und PAT-LM1 auf. Interessant war auch die Feststellung, dass die Tumorzellen der Lebermetastasen von verstorbenen Patienten durch PAT-LM1 st{\"a}rker gef{\"a}rbt waren als die von zum Untersuchungszeitpunkt noch lebenden Patienten. Die Bindungsunterschiede zwischen PAT-SM6 und PAT-LM1 k{\"o}nnten neue diagnostische und therapeutische M{\"o}glichkeiten bei Kolonkarzinomen bieten und somit zuk{\"u}nftig eine individuelle Tumortherapie erm{\"o}glichen.},
  subject      = {PAT-SM6},
  language  = {de}
}
@article{FrankeVilnedaCostaetal.2015,
  author    = {Franke, Katharina and Vilne, Baiba and da Costa, Olivia Prazeres and Rudelius, Martina and Peschel, Christian and Oostendorp, Robert A. J. and Keller, Ulrich},
  title     = {In vivo hematopoietic Myc activation directs a transcriptional signature in endothelial cells within the bone marrow microenvironment},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {6},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {26},
  doi       = {10.18632/oncotarget.5217},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-145844},
  pages     = {21827 -- 21839},
  year      = {2015},
  abstract  = {Cancer pathogenesis involves tumor-intrinsic genomic aberrations and tumor-cell extrinsic mechanisms such as failure of immunosurveillance and structural and functional changes in the microenvironment. Using Myc as a model oncogene we established a conditional mouse bone marrow transduction/transplantation model where the conditional activation of the oncoprotein Myc expressed in the hematopoietic system could be assessed for influencing the host microenvironment. Constitutive ectopic expression of Myc resulted in rapid onset of a lethal myeloproliferative disorder with a median survival of 21 days. In contrast, brief 4-day Myc activation by means of the estrogen receptor (ER) agonist tamoxifen did not result in gross changes in the percentage/frequency of hematopoietic lineages or hematopoietic stem/progenitor cell (HSPC) subsets, nor did Myc activation significantly change the composition of the non-hematopoietic microenvironment defined by phenotyping for CD31, ALCAM, and Sca-1 expression. Transcriptome analysis of endothelial CD45-Ter119-cells from tamoxifen-treated MycER bone marrow graft recipients revealed a gene expression signature characterized by specific changes in the Rho subfamily pathway members, in the transcription-translation-machinery and in angiogenesis. In conclusion, intra-hematopoietic Myc activation results in significant transcriptome alterations that can be attributed to oncogene-induced signals from hematopoietic cells towards the microenvironment, e. g. endothelial cells, supporting the idea that even pre-leukemic HSPC highjack components of the niche which then could protect and support the cancer-initiating population.},
  language  = {en}
}
@article{DietlSchwinnDietletal.2016,
  author    = {Dietl, Sebastian and Schwinn, Stefanie and Dietl, Susanne and Riedl, Simone and Deinlein, Frank and Rutkowski, Stefan and von Bueren, Andre O. and Krauss, J{\"u}rgen and Schweitzer, Tilmann and Vince, Giles H. and Picard, Daniel and Eyrich, Matthias and Rosenwald, Andreas and Ramaswamy, Vijay and Taylor, Michael D. and Remke, Marc and Monoranu, Camelia M. and Beilhack, Andreas and Schlegel, Paul G. and W{\"o}lfl, Matthias},
  title     = {MB3W1 is an orthotopic xenograft model for anaplastic medulloblastoma displaying cancer stem cell- and Group 3-properties},
  series = {BMC Cancer},
  volume    = {16},
  journal   = {BMC Cancer},
  number    = {115},
  doi       = {10.1186/s12885-016-2170-z},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-145877},
  year      = {2016},
  abstract  = {Background Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in children and can be divided in different molecular subgroups. Patients whose tumor is classified as a Group 3 tumor have a dismal prognosis. However only very few tumor models are available for this subgroup. Methods We established a robust orthotopic xenograft model with a cell line derived from the malignant pleural effusions of a child suffering from a Group 3 medulloblastoma. Results Besides classical characteristics of this tumor subgroup, the cells display cancer stem cell characteristics including neurosphere formation, multilineage differentiation, CD133/CD15 expression, high ALDH-activity and high tumorigenicity in immunocompromised mice with xenografts exactly recapitulating the original tumor architecture. Conclusions This model using unmanipulated, human medulloblastoma cells will enable translational research, specifically focused on Group 3 medulloblastoma.},
  language  = {en}
}
@article{HertleinSturmKircheretal.2011,
  author    = {Hertlein, Tobias and Sturm, Volker and Kircher, Stefan and Basse-L{\"u}sebrink, Thomas and Haddad, Daniel and Ohlsen, Knut and Jakob, Peter},
  title     = {Visualization of Abscess Formation in a Murine Thigh Infection Model of \(Staphylococcus\) \(aureus\) by (19)F-Magnetic Resonance Imaging (MRI)},
  series = {PLoS ONE},
  volume    = {6},
  journal   = {PLoS ONE},
  number    = {3},
  doi       = {10.1371/journal.pone.0018246},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-142846},
  pages     = {e18246},
  year      = {2011},
  abstract  = {Background: During the last years, (19)F-MRI and perfluorocarbon nanoemulsion (PFC) emerged as a powerful contrast agent methodology to track cells and to visualize inflammation. We applied this new modality to visualize deep tissue abscesses during acute and chronic phase of inflammation caused by Staphylococcus aureus infection. Methodology and Principal Findings: In this study, a murine thigh infection model was used to induce abscess formation and PFC or CLIO (cross linked ironoxides) was administered during acute or chronic phase of inflammation. 24 h after inoculation, the contrast agent accumulation was imaged at the site of infection by MRI. Measurements revealed a strong accumulation of PFC at the abscess rim at acute and chronic phase of infection. The pattern was similar to CLIO accumulation at chronic phase and formed a hollow sphere around the edema area. Histology revealed strong influx of neutrophils at the site of infection and to a smaller extend macrophages during acute phase and strong influx of macrophages at chronic phase of inflammation. Conclusion and Significance: We introduce (19)F-MRI in combination with PFC nanoemulsions as a new platform to visualize abscess formation in a murine thigh infection model of S. aureus. The possibility to track immune cells in vivo by this modality offers new opportunities to investigate host immune response, the efficacy of antibacterial therapies and the influence of virulence factors for pathogenesis.},
  language  = {en}
}
@article{KrebsSolimandoKalogirouetal.2020,
  author    = {Krebs, Markus and Solimando, Antonio Giovanni and Kalogirou, Charis and Marquardt, Andr{\´e} and Frank, Torsten and Sokolakis, Ioannis and Hatzichristodoulou, Georgios and Kneitz, Susanne and Bargou, Ralf and K{\"u}bler, Hubert and Schilling, Bastian and Spahn, Martin and Kneitz, Burkhard},
  title     = {miR-221-3p Regulates VEGFR2 Expression in High-Risk Prostate Cancer and Represents an Escape Mechanism from Sunitinib In Vitro},
  series = {Journal of Clinical Medicine},
  volume    = {9},
  journal   = {Journal of Clinical Medicine},
  number    = {3},
  issn      = {2077-0383},
  doi       = {10.3390/jcm9030670},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-203168},
  year      = {2020},
  abstract  = {Downregulation of miR-221-3p expression in prostate cancer (PCa) predicted overall and cancer-specific survival of high-risk PCa patients. Apart from PCa, miR-221-3p expression levels predicted a response to tyrosine kinase inhibitors (TKI) in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) patients. Since this role of miR-221-3p was explained with a specific targeting of VEGFR2, we examined whether miR-221-3p regulated VEGFR2 in PCa. First, we confirmed VEGFR2/KDR as a target gene of miR-221-3p in PCa cells by applying Luciferase reporter assays and Western blotting experiments. Although VEGFR2 was mainly downregulated in the PCa cohort of the TCGA (The Cancer Genome Atlas) database, VEGFR2 was upregulated in our high-risk PCa cohort (n = 142) and predicted clinical progression. In vitro miR-221-3p acted as an escape mechanism from TKI in PC3 cells, as displayed by proliferation and apoptosis assays. Moreover, we confirmed that Sunitinib induced an interferon-related gene signature in PC3 cells by analyzing external microarray data and by demonstrating a significant upregulation of miR-221-3p/miR-222-3p after Sunitinib exposure. Our findings bear a clinical perspective for high-risk PCa patients with low miR-221-3p levels since this could predict a favorable TKI response. Apart from this therapeutic niche, we identified a partially oncogenic function of miR-221-3p as an escape mechanism from VEGFR2 inhibition.},
  language  = {en}
}
@article{ChopraBiehlSteinfattetal.2016,
  author    = {Chopra, Martin and Biehl, Marlene and Steinfatt, Tim and Brandl, Andreas and Kums, Juliane and Amich, Jorge and Vaeth, Martin and Kuen, Janina and Holtappels, Rafaela and Podlech, J{\"u}rgen and Mottok, Anja and Kraus, Sabrina and Jord{\´a}n-Garotte, Ana-Laura and B{\"a}uerlein, Carina A. and Brede, Christian and Ribechini, Eliana and Fick, Andrea and Seher, Axel and Polz, Johannes and Ottmueller, Katja J. and Baker, Jeannette and Nishikii, Hidekazu and Ritz, Miriam and Mattenheimer, Katharina and Schwinn, Stefanie and Winter, Thorsten and Sch{\"a}fer, Viktoria and Krappmann, Sven and Einsele, Hermann and M{\"u}ller, Thomas D. and Reddehase, Matthias J. and Lutz, Manfred B. and M{\"a}nnel, Daniela N. and Berberich-Siebelt, Friederike and Wajant, Harald and Beilhack, Andreas},
  title     = {Exogenous TNFR2 activation protects from acute GvHD via host T reg cell expansion},
  series = {Journal of Experimental Medicine},
  volume    = {213},
  journal   = {Journal of Experimental Medicine},
  number    = {9},
  doi       = {10.1084/jem.20151563},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-187640},
  pages     = {1881-1900},
  year      = {2016},
  abstract  = {Donor CD4\(^+\)Foxp3\(^+\) regulatory T cells (T reg cells) suppress graft-versus-host disease (GvHD) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HCT allo-HCT]). Current clinical study protocols rely on the ex vivo expansion of donor T reg cells and their infusion in high numbers. In this study, we present a novel strategy for inhibiting GvHD that is based on the in vivo expansion of recipient T reg cells before allo-HCT, exploiting the crucial role of tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2) in T reg cell biology. Expanding radiation-resistant host T reg cells in recipient mice using a mouse TNFR2-selective agonist before allo-HCT significantly prolonged survival and reduced GvHD severity in a TNFR2-and T reg cell-dependent manner. The beneficial effects of transplanted T cells against leukemia cells and infectious pathogens remained unaffected. A corresponding human TNFR2-specific agonist expanded human T reg cells in vitro. These observations indicate the potential of our strategy to protect allo-HCT patients from acute GvHD by expanding T reg cells via selective TNFR2 activation in vivo.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Stumpf2018,
  author    = {Stumpf, Miriam},
  title     = {Untersuchungen zum Ausbreitungsweg follikul{\"a}rer Lymphome: Erhaltene reaktive Keimzentren sind ein deutlicher Hinweis auf ein (noch) lokales Erkrankungsstadium},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-170077},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Follikul{\"a}re Lymphome (FL) z{\"a}hlen zu den Non-Hodgkin-Lymphomen und stellen die gr{\"o}ßte Untergruppe der B-Zell-Lymphome dar. Bedingt durch ihren meist indolenten Verlauf werden sie oft erst in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium III/IV diagnostiziert und stellen dann eine systemische Erkrankung dar. Gelegentlich wird in der histopathologischen Untersuchung eines befallenen Lymphknotens eine nur partielle Infiltration beobachtet, die h{\"a}ufig auch in den angeschlossenen Stagingmaßnahmen mit einer nur lokalen Tumorausbreitung (klinisches Stadium I/II) assoziiert ist. Ein solches lokal begrenztes Stadium kann gem{\"a}ß der Standard-Behandlungsprotokolle mit einer alleinigen Strahlentherapie ausreichend kontrolliert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, eine m{\"o}gliche Assoziation einer nur partiellen Lymphknoteninfiltration beim FL mit einem lokal begrenzten klinischen Stadium zu untersuchen. Zum anderen sollte die Inzidenz einer nur partiellen Lymphknoten- Infiltration beim FL bestimmt werden. Der Vergleich der Studienkohorte mit einer nur partiellen Lymphknoteninfiltration, definiert als zumindest ein vollst{\"a}ndig erhaltener Lymphfollikel, mit der Kontrollkohorte zeigte einen hochsignifikanten Unterschied: In der Studienkohorte befanden sich 38 von 40 F{\"a}lle (95\%) in einem lokalen Stadium, wohingegen die Kontrollkohorte mit vollst{\"a}ndiger Lymphknoteninfiltration nur bei 10 von 49 Patienten (20\%) ein lokales Krankheitsstadium (p<0.001) aufwies. Um die erhaltenen Ergebnisse zu validieren, wurden alle FL Grad 1-3A aus dem exemplarischen Jahr 2001 untersucht. Hier zeigte sich in 34 F{\"a}llen (11 \%) eine nur partielle Infiltration. In allen 18 F{\"a}llen mit mindestens einem vollst{\"a}ndig erhaltenen reaktiven Keimzentrum lag in {\"U}bereinstimmung mit der initialen Studienkohorte ein lokales Krankheitsstadium I/II vor (p<0.001). Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eindr{\"u}cklich, dass follikul{\"a}re Lymphome mit einem nur partiellen Befall der Lymphknoten h{\"a}ufig mit einem (noch) lokalen klinischen Stadium assoziiert sind. In diesen F{\"a}llen k{\"a}me eine alleinige Bestrahlung als Therapieoption in Betracht.},
  subject      = {follikul{\"a}rer},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Braun2018,
  author    = {Braun, Klara},
  title     = {Bedeutung der immunhistochemischen Expression von MAGE A3, NY-ESO 1 und STEAP-1 beim Harnblasenkarzinom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-168840},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Das Harnblasenkarzinom ist eine der h{\"a}ufigsten malignen Tumorarten weltweit, so dass st{\"a}ndig Fortschritte bei der Behandlung gesucht werden. Obwohl sich in den letzten Jahren die Therapie betroffener Patienten immer wieder verfeinert hat, ist die Prognose der Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium schlecht. Das Ziel ist es, durch neue Detektionsmethoden und Therapieans{\"a}tze die Prognose zu verbessern. CTA und andere spezielle biologische Marker bieten deshalb schon seit L{\"a}ngerem einen hochinteressanten Ansatzpunkt, da sie fast selektiv in Tumorgewebe exprimiert werden. Diese weiterhin als Zielantigene f{\"u}r Immuntherapien zu untersuchen kann zuk{\"u}nftig eine wichtige S{\"a}ule der Krebstherapie darstellen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Expressionsmuster der CTA MAGE A3 und NY-ESO 1 sowie von STEAP-1 im Harnblasenkarzinom und ihre Korrelation mit pT-Stadium und Grading immunhistochemisch zu untersuchen. Daf{\"u}r standen Karzinompr{\"a}parate von insgesamt 93 Patienten der urologischen Klinik der Universit{\"a}t Regensburg aus dem Zeitraum 1994 bis 2009 f{\"u}r eine retroperspektive Analyse zur Verf{\"u}gung. Die Pr{\"a}parate stammten von 76 m{\"a}nnlichen und 17 weiblichen Patienten, der Median lag bei 68 Jahren. In 79,6 \% der untersuchten Schnitte konnte wenigstens ein genanntes Antigen nachgewiesen werden. Dabei war als Kernergebnis NY-ESO 1 mit 90,3 \% Expression in den untersuchten Pr{\"a}paraten am h{\"a}ufigsten vorhanden, im Gegensatz zu anderen Arbeiten. Bez{\"u}glich des Zusammenhangs zwischen Expression und T-Stadium konnte kein statistisch signifikantes Ergebnis erhoben werden. Es wurde allerdings gezeigt, dass starke Expression von NY-ESO 1 mit schlecht differenzierten Tumoren assoziiert war. Dies darf als eines der Kernergebnisse dieser Arbeit z{\"a}hlen. Bei MAGE A3 zeigte sich auf das Grading bezogen ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen schlechterem Grading und Expression. Hinsichtlich der Prognose konnte bei MAGE A3 ein statistisch signifikantes Ergebnis bez{\"u}glich starker F{\"a}rbereaktion und k{\"u}rzerem progressionsfreien {\"U}berleben gezeigt werden. Auch dies stellen Kernergebnisse dieser Arbeit dar. Insgesamt stellten sich die untersuchten Marker, besonders MAGE A3, als verst{\"a}rkt zu untersuchende Prognosefaktoren beim Harnblasenkarzinom dar. Weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet scheinen sinnvoll.},
  subject      = {Blasenkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Oberski2018,
  author    = {Oberski, Vanessa},
  title     = {IMP3-Expression in Mantelzelllymphomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-168770},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Das Mantelzelllymphom (MCL) geh{\"o}rt zu den aggressiven, mit bislang zur Verf{\"u}gung stehenden Therapien nicht heilbaren, Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL). Das MCL weist eine schlechte Prognose auf. Charakteristisch f{\"u}r das MCL ist die t(11,14)- Translokation, die das Cyclin D1- Gen betrifft. Dar{\"u}ber hinaus finden sich zahlreiche weitere genetische Alterationen mit H{\"a}ufung bestimmter Zugewinne und Verluste von genetischem Material. Einer der am h{\"a}ufigsten chromosomal zugewonnene Abschnitte in MCL ist der kurze Arm von Chromosom 7 (7p). In F{\"a}llen mit dieser genetischen Ver{\"a}nderung fand sich das IMP3/IGF2BP3-Gen (Insulin-like growth factor 2 mRNAbinding protein 3) unter den am st{\"a}rksten differentiell exprimierten Genen. In dieser Arbeit konnte in einer immunhistochemischen Analyse eine stark variable IMP3-Protein-Expression in einer Serie von insgesamt 172 prim{\"a}ren MCL gezeigt werden. Dar{\"u}ber hinaus fand sich in diesem Kollektiv eine signifikante Korrelation der IMP3-Expression mit der Proliferationsfraktion (Ki67-Immunhistochemie) sowie auch eine Assoziation mit einer blastoiden Morphologie. Es konnte jedoch letztlich keine statistisch signifikante Assoziation der IMP-3-Protein-Expression mit einem chromosomalen Zugewinn von 7p, dem Genort von IMP3, nachgewiesen werden, so dass hier offenbar auch noch andere Mechanismen f{\"u}r die Regulation eine wichtige Rolle spielen. In einer dar{\"u}ber hinaus untersuchten Vergleichsgruppe von 20 F{\"a}llen von Lymphknoten mit Infiltraten durch ein small lymphocytic Lymphoma (SLL) zeigte sich insgesamt nur eine geringe IMP3-Expression. Der Befund einer vermehrten IMP3-Protein-Expression in einer Teilgruppe von MCL mit erh{\"o}hter Tumorzellproliferation unterst{\"u}tzt die Idee, dass eine Aktivierung des IGFSignalweges in MCL m{\"o}glicherweise die Proliferation und biologische Aggressivit{\"a}t beg{\"u}nstigt. Daher k{\"o}nnte eine therapeutische Manipulation dieses Signalweges vermutlich eine zuk{\"u}nftige therapeutische Option f{\"u}r das MCL darstellen.},
  subject      = {IMP3},
  language  = {de}
}
@article{LapaKircherSchirbeletal.2017,
  author    = {Lapa, Constantin and Kircher, Stefan and Schirbel, Andreas and Rosenwald, Andreas and Kropf, Saskia and Pelzer, Theo and Walles, Thorsten and Buck, Andreas K. and Weber, Wolfgang A. and Wester, Hans-Juergen and Herrmann, Ken and L{\"u}ckerath, Katharina},
  title     = {Targeting CXCR4 with [\(^{68}\)Ga]Pentixafor: a suitable theranostic approach in pleural mesothelioma?},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {8},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {57},
  doi       = {10.18632/oncotarget.18235},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169989},
  pages     = {96732-96737},
  year      = {2017},
  abstract  = {C-X-C motif chemokine receptor 4 (CXCR4) is a key factor for tumor growth and metastasis in several types of human cancer. This study investigated the feasibility of CXCR4-directed imaging with positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) using [\(^{68}\)Ga]Pentixafor in malignant pleural mesothelioma. Six patients with pleural mesothelioma underwent [\(^{68}\)Ga]Pentixafor-PET/CT. 2′-[\(^{18}\)F]fluoro-2′-deoxy-D-glucose ([\(^{18}\)F]FDG)-PET/CT (4/6 patients) and immunohistochemistry obtained from biopsy or surgery (all) served as standards of reference. Additionally, 9 surgical mesothelioma samples were available for histological work-up. Whereas [\(^{18}\)F]FDG-PET depicted active lesions in all patients, [\(^{68}\)Ga]Pentixafor-PET/CT recorded physiologic tracer distribution and none of the 6 patients presented [\(^{68}\)Ga]Pentixafor-positive lesions. This finding paralleled results of immunohistochemistry which also could not identify relevant CXCR4 surface expression in the samples analyzed. In contrast to past reports, our data suggest widely absence of CXCR4 expression in pleural mesothelioma. Hence, robust cell surface expression should be confirmed prior to targeting this chemokine receptor for diagnosis and/or therapy.},
  language  = {en}
}
@article{WernerWeichHiguchietal.2017,
  author    = {Werner, Rudolf A. and Weich, Alexander and Higuchi, Takahiro and Schmid, Jan S. and Schirbel, Andreas and Lassmann, Michael and Wild, Vanessa and Rudelius, Martina and Kudlich, Theodor and Herrmann, Ken and Scheurlen, Michael and Buck, Andreas K. and Kropf, Saskia and Wester, Hans-J{\"u}rgen and Lapa, Constantin},
  title     = {Imaging of Chemokine Receptor 4 Expression in Neuroendocrine Tumors - a Triple Tracer Comparative Approach},
  series = {Theranostics},
  volume    = {7},
  journal   = {Theranostics},
  number    = {6},
  doi       = {10.7150/thno.18754},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-158008},
  pages     = {1489-1498},
  year      = {2017},
  abstract  = {C-X-C motif chemokine receptor 4 (CXCR4) and somatostatin receptors (SSTR) are overexpressed in gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NET). In this study, we aimed to elucidate the feasibility of non-invasive CXCR4 positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) imaging in GEP-NET patients using [\(^{68}\)Ga]Pentixafor in comparison to \(^{68}\)Ga-DOTA-D-Phe-Tyr3-octreotide ([\(^{68}\)Ga]DOTATOC) and \(^{18}\)F-fluorodeoxyglucose ([\(^{18}\)F]FDG). Twelve patients with histologically proven GEP-NET (3xG1, 4xG2, 5xG3) underwent [\(^{68}\)Ga]DOTATOC, [\(^{18}\)F]FDG, and [\(^{68}\)Ga]Pentixafor PET/CT for staging and planning of the therapeutic management. Scans were analyzed on a patient as well as on a lesion basis and compared to immunohistochemical staining patterns of CXCR4 and somatostatin receptors SSTR2a and SSTR5. [\(^{68}\)Ga]Pentixafor visualized tumor lesions in 6/12 subjects, whereas [\(^{18}\)F]FDG revealed sites of disease in 10/12 and [\(^{68}\)Ga]DOTATOC in 11/12 patients, respectively. Regarding sensitivity, SSTR-directed PET was the superior imaging modality in all G1 and G2 NET. CXCR4-directed PET was negative in all G1 NET. In contrast, 50\% of G2 and 80\% of G3 patients exhibited [\(^{68}\)Ga]Pentixafor-positive tumor lesions. Whereas CXCR4 seems to play only a limited role in detecting well-differentiated NET, increasing receptor expression could be non-invasively observed with increasing tumor grade. Thus, [\(^{68}\)Ga]Pentixafor PET/CT might serve as non-invasive read-out for evaluating the possibility of CXCR4-directed endoradiotherapy in advanced dedifferentiated SSTR-negative tumors.},
  subject      = {Positronen-Emissions-Tomografie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Strobel2019,
  author    = {Strobel, Sabrina Luise},
  title     = {Astrozyten- und mikrogliaspezifische mitochondriale DNA-Deletionen und neuroinflammations-assoziierte Genexpression bei sporadischer Alzheimer-Demenz},
  doi       = {10.25972/OPUS-17763},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-177639},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden einerseits zelltypspezifische Untersuchungen der mitochondrialen DNA zur Bestimmung der Deletionslast, als Marker f{\"u}r oxidativen Stress, andererseits neuroinflammations-assoziierte Genexpressions-Analysen am humanen post mortem Hirngewebe von Patienten mit unterschiedlichen Stadien der Alzheimer Erkrankung durchgef{\"u}hrt. Als Grundlage hierzu diente das noch nicht g{\"a}nzlich aufgeschl{\"u}sselte Konzept der selektiven Vulnerabilit{\"a}t unterschiedlicher Hirnregionen. Dabei zeigte sich, dass der Hippocampus, eine auf lichtmikroskopischer Ebene sehr fr{\"u}h befallene Region, auch molekularbiologisch deutliche Unterschiede gegen{\"u}ber resistenten Regionen wie z.B. dem Kleinhirn aufweist.},
  subject      = {sporadische Alzheimer-Demenz},
  language  = {de}
}
@article{KepplerWeissbachLangeretal.2016,
  author    = {Keppler, Sarah and Weißbach, Susann and Langer, Christian and Knop, Stefan and Pischimarov, Jordan and Kull, Miriam and St{\"u}hmer, Thorsten and Steinbrunn, Torsten and Bargou, Ralf and Einsele, Hermann and Rosenwald, Andreas and Leich, Ellen},
  title     = {Rare SNPs in receptor tyrosine kinases are negative outcome predictors in multiple myeloma},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {7},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {25},
  doi       = {10.18632/oncotarget.9607},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-177840},
  pages     = {38762-38774},
  year      = {2016},
  abstract  = {Multiple myeloma (MM) is a plasma cell disorder that is characterized by a great genetic heterogeneity. Recent next generation sequencing studies revealed an accumulation of tumor-associated mutations in receptor tyrosine kinases (RTKs) which may also contribute to the activation of survival pathways in MM. To investigate the clinical role of RTK-mutations in MM, we deep-sequenced the coding DNA-sequence of EGFR, EPHA2, ERBB3, IGF1R, NTRK1 and NTRK2 which were previously found to be mutated in MM, in 75 uniformly treated MM patients of the "Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom". Subsequently, we correlated the detected mutations with common cytogenetic alterations and clinical parameters. We identified 11 novel non-synonymous SNVs or rare patient-specific SNPs, not listed in the SNP databases 1000 genomes and dbSNP, in 10 primary MM cases. The mutations predominantly affected the tyrosine-kinase and ligand-binding domains and no correlation with cytogenetic parameters was found. Interestingly, however, patients with RTK-mutations, specifically those with rare patient-specific SNPs, showed a significantly lower overall, event-free and progression-free survival. This indicates that RTK SNVs and rare patient-specific RTK SNPs are of prognostic relevance and suggests that MM patients with RTK-mutations could potentially profit from treatment with RTK-inhibitors.},
  language  = {en}
}
@article{AltieriSbieraDellaCasaetal.2017,
  author    = {Altieri, Barbara and Sbiera, Silviu and Della Casa, Silvia and Weigand, Isabel and Wild, Vanessa and Steinhauer, Sonja and Fadda, Guido and Kocot, Arkadius and Bekteshi, Michaela and Mambretti, Egle M. and Rosenwald, Andreas and Pontecorvi, Alfredo and Fassnacht, Martin and Ronchi, Cristina L.},
  title     = {Livin/BIRC7 expression as malignancy marker in adrenocortical tumors},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {8},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {6},
  doi       = {10.18632/oncotarget.14067},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-171887},
  pages     = {9323-9338},
  year      = {2017},
  abstract  = {Livin/BIRC7 is a member of the inhibitors of apoptosis proteins family, which are involved in tumor development through the inhibition of caspases. Aim was to investigate the expression of livin and other members of its pathway in adrenocortical tumors and in the adrenocortical carcinoma (ACC) cell line NCI-H295R. The mRNA expression of livin, its isoforms α and β, XIAP, CASP3 and DIABLO was evaluated by qRT-PCR in 82 fresh-frozen adrenal tissues (34 ACC, 25 adenomas = ACA, 23 normal adrenal glands = NAG). Livin protein expression was assessed by immunohistochemistry in 270 paraffin-embedded tissues (192 ACC, 58 ACA, 20 NAG). Livin, CASP3 and cleaved caspase-3 were evaluated in NCI-H295R after induction of livin overexpression. Relative livin mRNA expression was significantly higher in ACC than in ACA and NAG (0.060 ± 0.116 vs 0.004 ± 0.014 and 0.002 ± 0.009, respectively, p < 0.01), being consistently higher in tumors than in adjacent NAG and isoform β more expressed than α. No significant differences in CASP3, XIAP and DIABLO levels were found among these groups. In immunohistochemistry, livin was localized in both cytoplasm and nuclei. The ratio between cytoplasmic and nuclear staining was significantly higher in ACC (1.51 ± 0.66) than in ACA (0.80 ± 0.35) and NAG (0.88 ± 0.27; p < 0.0001). No significant correlations were observed between livin expression and histopathological parameters or clinical outcome. In NCI-H295R cells, the livin overexpression slightly reduced the activation of CASP3, but did not correlate with cell viability. In conclusion, livin is specifically over-expressed in ACC, suggesting that it might be involved in adrenocortical tumorigenesis and represent a new molecular marker of malignancy.},
  language  = {en}
}
@article{FeldheimKesslerSchmittetal.2018,
  author    = {Feldheim, Jonas and Kessler, Almuth F and Schmitt, Dominik and Wilczek, Lara and Linsenmann, Thomas and Dahlmann, Mathias and Monoranu, Camelia M and Ernestus, Ralf-Ingo and Hagemann, Carsten and L{\"o}hr, Mario},
  title     = {Expression of activating transcription factor 5 (ATF5) is increased in astrocytomas of different WHO grades and correlates with survival of glioblastoma patients},
  series = {OncoTargets and Therapy},
  volume    = {11},
  journal   = {OncoTargets and Therapy},
  doi       = {10.2147/OTT.S176549},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-177541},
  pages     = {8673-8684},
  year      = {2018},
  abstract  = {Background: ATF5 suppresses differentiation of neuroprogenitor cells and is overexpressed in glioblastoma (GBM). A reduction of its expression leads to apoptotic GBM cell death. Data on ATF5 expression in astrocytoma WHO grade II (low-grade astrocytoma [LGA]) are scarce and lacking on recurrent GBM. Patients and methods: ATF5 mRNA was extracted from frozen samples of patients' GBM (n=79), LGA (n=40), and normal brain (NB, n=10), quantified by duplex qPCR and correlated with retrospectively collected clinical data. ATF5 protein expression was evaluated by measuring staining intensity on immunohistochemistry. Results: ATF5 mRNA was overexpressed in LGA (sevenfold, P<0.001) and GBM (tenfold, P<0.001) compared to NB, which was confirmed on protein level. Although ATF5 mRNA expression in GBM showed a considerable fluctuation range, groups of varying biological behavior, that is, local/multifocal growth or primary tumor/relapse and the tumor localization at diagnosis, were not significantly different. ATF5 mRNA correlated with the patients' age (r=0.339, P=0.028) and inversely with Ki67-staining (r=-0.421, P=0.007). GBM patients were allocated to a low and a high ATF5 expression group by the median ATF5 overexpression compared to NB. Kaplan-Meier analysis and Cox regression indicated that ATF5 mRNA expression significantly correlated with short-term survival (t<12 months, median survival 18 vs 13 months, P=0.022, HR 2.827) and progression-free survival (PFS) (12 vs 6 months, P=0.024). This advantage vanished after 24 months (P=0.084). Conclusion: ATF5 mRNA expression could be identified as an additional, though not independent factor correlating with overall survival and PFS. Since its inhibition might lead to the selective death of glioma cells, it might serve as a potential ubiquitous therapeutic target in astrocytic tumors.},
  language  = {en}
}
@article{EnjuanesFernandezHernandezetal.2011,
  author    = {Enjuanes, Anna and Fernandez, Veronica and Hernandez, Luis and Navarro, Alba and Bea, Silvia and Pinyol, Magda and Lopez-Guillermo, Armando and Rosenwald, Andreas and Ott, German and Campo, Elias and Jares, Pedro},
  title     = {Identification of Methylated Genes Associated with Aggressive Clinicopathological Features in Mantle Cell Lymphoma},
  series = {PLoS ONE},
  volume    = {6},
  journal   = {PLoS ONE},
  number    = {5},
  doi       = {10.1371/journal.pone.0019736},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-140632},
  pages     = {e19736},
  year      = {2011},
  abstract  = {Background: Mantle cell lymphoma (MCL) is genetically characterized by the t(11; 14)(q13; q32) translocation and a high number of secondary chromosomal alterations. The contribution of DNA methylation to MCL lymphomagenesis is not well known. We sought to identify epigenetically silenced genes in these tumours that might have clinical relevance. Methodology/Principal Findings: To identify potential methylated genes in MCL we initially investigated seven MCL cell lines treated with epigenetic drugs and gene expression microarray profiling. The methylation status of selected candidate genes was validated by a quantitative assay and subsequently analyzed in a series of primary MCL (n = 38). After pharmacological reversion we identified 252 potentially methylated genes. The methylation analysis of a subset of these genes (n = 25) in the MCL cell lines and normal B lymphocytes confirmed that 80\% of them were methylated in the cell lines but not in normal lymphocytes. The subsequent analysis in primary MCL identified five genes (SOX9, HOXA9, AHR, NR2F2, and ROBO1) frequently methylated in these tumours. The gene methylation events tended to occur in the same primary neoplasms and correlated with higher proliferation, increased number of chromosomal abnormalities, and shorter survival of the patients. Conclusions: We have identified a set of genes whose methylation degree and gene expression levels correlate with aggressive clinicopathological features of MCL. Our findings also suggest that a subset of MCL might show a CpG island methylator phenotype (CIMP) that may influence the behaviour of the tumours.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kiesel2012,
  author    = {Kiesel, Elisabeth},
  title     = {Prim{\"a}re extranodale Manifestation des klassischen Hodgkin-Lymphoms im Kopf-Hals-Bereich},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73425},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Zervikale Lymphknoten stellen einen typischen Manifestationsort des klassischen Hodgkin-Lymphoms dar. Eine prim{\"a}re extranodale Manifestation dieses Tumors wird in der Mehrheit der wissenschaftlichen Berichte als selten angesehen. Diese Dissertation hatte zum Ziel, m{\"o}glichst viele F{\"a}lle mit dem speziellen Krankheitsbild eines klassischen Hodgkin-Lymphoms mit prim{\"a}r extranodaler Manifestation im Kopf-Hals-Bereich zu analysieren. Anhand der ermittelten Ergebnisse sollten Antworten auf bislang offene Fragestellungen gegeben werden. In der ersten Datenerhebungsphase wurde eine umfangreiche Analyse der bislang zu dieser Thematik ver{\"o}ffentlichten deutsch- und englischsprachigen Fachliteratur durchgef{\"u}hrt. Aus den Jahren 1924 bis 2010 konnten 103 einzeln aufgelistete Patienten ermittelt werden. Diese geeigneten Fallberichte wurden mit allen verf{\"u}gbaren Einzelheiten zu histologischen, epidemiologischen und klinischen Befunden tabellarisch dokumentiert. In der zweiten Phase der Datenerhebung wurde am Lymphknotenreferenzzentrum des pathologischen Institutes der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg ein eigenes Patientenkollektiv ermittelt. Von 1999 bis zum Jahr 2008 konnten 21 Patienten analysiert werden. Auch dieses Kollektiv wurde auf histologische, epidemiologische und klinische Parameter untersucht. Die herausgearbeiteten Ergebnisse der 124 Patienten wurden in allen Einzelheiten diskutiert und die eingangs aufgestellten Fragestellungen abschließend beantwortet.},
  subject      = {Hodgkin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rueckl2012,
  author    = {R{\"u}ckl, Kilian Thomas},
  title     = {Funktionelle Analyse des tumorspezifischen IgG Antik{\"o}rpers BARB-4},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73957},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Der menschliche Organismus ist zeitlebens von malignen Neoplasien bedroht, die durch lokales oder metastasiertes Wachstum lebensnotwendige Funktionen des K{\"o}rpers beeintr{\"a}chtigen k{\"o}nnen. Als wichtigstes Werkzeug zur Abwehr dieser Neoplasien wurde in den letzten Jahrzehnten die nat{\"u}rliche Immunit{\"a}t aufgedeckt. Besonders die Antik{\"o}rper der innaten Immunit{\"a}t spielen eine entscheidende Rolle. BARB-4 ist ein humaner, tumorspezifischer Antik{\"o}rper und Teil dieser nat{\"u}rlichen Immunit{\"a}t. Er wurde mit Hilfe der Hybridomatechnologie aus einem Patienten mit Siegelringkarzinom des Magens isoliert, und ist einer der wenigen Vertreter innater humaner IgG Antik{\"o}rper. Diese Arbeit gibt einen ersten {\"U}berblick {\"u}ber die Bindungsspezifit{\"a}t und die funktionellen Eigenschaften des BARB-4-Antik{\"o}rpers. In den immunhistochemischen F{\"a}rbungen konnte die Tumorspezifit{\"a}t des Antik{\"o}rpers nachgewiesen werden. Bei dem zugeh{\"o}rigen Antigen handelt es sich um eine Variante des TAF15, einem Protein der FET-Familie, die intrazellul{\"a}re Aufgaben bei Transkriptionsvorg{\"a}ngen haben, bei denen zudem aber auch eine Beteiligung an Adh{\"a}sions- und Migrationsvorg{\"a}ngen vermutet wird. Diese Variante ist bei malignen Zellen an der Oberfl{\"a}che lokalisiert, was die Ergebnisse der Durchflußzytometrie belegen. Durch konfokale Mikroskopie mit Fluoreszenz-markiertem BARB-4 konnte diese Oberfl{\"a}chenbindung an Tumorzellen best{\"a}tigt werden. Im weiteren zeitlichen Verlauf konzentrierte sich der Antik{\"o}rper im Zellinneren. Die Pr{\"a}senz des Antik{\"o}rpers f{\"u}hrte bei Versuchen mit Tumorzellen zu einer bemerkenswerten Hemmung der Adh{\"a}sions- und Migrationsf{\"a}higkeit der Zellen. Beide stellen Schl{\"u}sseleigenschaften f{\"u}r die Metastasierung von Tumorzellen dar. Diese Eigenschaften k{\"o}nnten BARB-4 f{\"u}r einen m{\"o}glichen, therapeutischen Einsatz zur Pr{\"a}vention von Tumormetastasen qualifizieren.},
  subject      = {nat{\"u}rliche Antik{\"o}rper},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Azima2011,
  author    = {Azima, Yasmin Jessica Narges},
  title     = {Evaluation eines Telepathologieprojekts zwischen dem Pathologischen Institut der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg und einem Missionskrankenhaus der Benediktiner im S{\"u}dwesten Tansanias},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70397},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war es, die telepathologische Zusammenarbeit mit einem Krankenhaus eines medizinisch unterentwickelten Landes zu {\"u}berpr{\"u}fen und zu bewerten. F{\"u}r die Untersuchungen wurden die Daten von 545 Patienten aus Peramiho/Tansania {\"u}bermittelten F{\"a}lle analysiert. Dabei wurden die telepathologisch erstellten Diagnosen anhand der nachtr{\"a}glich nach W{\"u}rzburg {\"u}bersandten Paraffinbl{\"o}ckchen der Gewebeproben und dort erfolgten Nachbegutachtung nach deutschen Standards {\"u}berpr{\"u}ft. Die Ergebnisse zeigten, dass der Einsatz telepathologischer Techniken f{\"u}r die Unterst{\"u}tzung unterentwickelter L{\"a}nder geeignet ist und die Qualit{\"a}t der medizinischen Versorgung langfristig verbessert.},
  subject      = {Telepathologie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Vaeth2011,
  author    = {V{\"a}th, Martin},
  title     = {Regulation der peripheren immunologischen Toleranz durch die Transkriptionsfaktoren ICER, NFAT und Foxp3},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-67527},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Unterscheidung zwischen k{\"o}rpereigenen und k{\"o}rperfremden Strukturen ist eine grundlegende Herausforderung der spezifischen Immunantwort. Pathologische Ver{\"a}nderungen dieser Abgrenzung k{\"o}nnen zu schwerwiegenden Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise Diabetes Mellitus, Rheumatischer Arthritis oder Multipler Sklerose f{\"u}hren. Um unerw{\"u}nschte (Auto-) Immunreaktionen zu verhindern, existieren verschiedene Formen von peripheren Toleranzmechanismen, die durch viele Transkriptionsfaktoren wie z. B. ICER (inducible cAMP early repressor), NFAT (nuclear factor of activated T cells) und Foxp3 (forkhead box protein p3) kontrolliert werden. Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) sind spezialisierte immun-suppressive Lymphozyten, welche die Aktivierung anderer Immunzellen unterdr{\"u}cken k{\"o}nnen. Einer der m{\"o}glichen Mechanismen ist der Transfer zyklischen Adenosin-Monophosphats (cAMP) von Tregs in konventionelle T- und B-Lymphozyten. Die erh{\"o}hte intrazellul{\"a}re Konzentration an cAMP f{\"u}hrt in Effektorzellen zur Induktion und Kerntranslokation von ICER. Der transkriptionelle Repressor ICER supprimiert die Expression vieler NFAT-regulierter Gene und hemmt dar{\"u}ber hinaus die Induktion der NFATc1/αA-Isoform selbst. Diese Isoform wird speziell in pro-inflammatorischen Effektorzellen hochreguliert und ist maßgeblich an deren spezifischem transkriptionellen Programm beteiligt. Foxp3 ist ein zentraler Faktor f{\"u}r die Bildung und Funktion sowohl Thymus-generierter nTregs als auch peripher (TGFβ-) induzierter iTregs. Die Kontrolle des Foxp3-Gens wird in iTregs - {\"u}berraschenderweise aber nicht in nTregs - durch NFAT-Faktoren reguliert. Allerdings hemmt Foxp3 durch eine negative R{\"u}ckkopplung wiederum die Induktion und Aktivit{\"a}t von NFATc1/αA. Dies stellt somit ein weiteres Regulativ dar, wobei Foxp3 nicht nur die Plastizit{\"a}t, sondern auch die Funktion von immun-suppressiven T-Zellen steuert. Zus{\"a}tzlich regulieren die verschiedenen NFAT-Faktoren auch die Antigen pr{\"a}sentierenden dendritischen Zellen (DCs). W{\"a}hrend NFATc1 und NFATc2 die Differenzierung und Proliferation von DCs beeinflussen, reguliert NFATc3 deren Zytokinexpression und steuert indirekt auch die nachfolgende T-Zell-Immunantwort. Die Kontrolle der Genregulation in Immunzellen durch die Transkriptionsfaktoren ICER, NFAT und Foxp3 erf{\"u}llt somit spezifische Funktionen der Immunit{\"a}t, reguliert aber gleichzeitig wichtige Aspekte der peripheren Toleranz, um sch{\"a}dliche (Auto-) Immunreaktionen zu verhindern.},
  subject      = {Immunologie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Benkert2011,
  author    = {Benkert, Thomas},
  title     = {Mechanismen der Immunmodulation durch Natalizumab},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65662},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Natalizumab ist ein monoklonaler gegen alpha 4-Integrine (CD49d) gerichteter Antik{\"o}rper, der zur Therapie der schubf{\"o}rmigen Multiplen Sklerose zugelassen ist. Sein Hauptwirkmechanismus beruht auf einer Blockade von VLA-4 (CD49d/CD29) auf Leukozyten, deren Extravasation an der Blut-Hirn-Schranke hierdurch gehemmt wird. Gem{\"a}ß seiner Konzeption sollte Natalizumab neben seiner blockierenden Eigenschaft keinen weiteren Einfluss auf seine Zielzellen aus{\"u}ben. Der hohen therapeutischen Effektivit{\"a}t stehen jedoch Begleiterscheinungen gegen{\"u}ber, die auf direkte oder indirekte immunmodulatorische Kapazit{\"a}ten von Natalizumab hindeuten. In verschiedenen Studien konnten VLA-4, sowohl durch Antik{\"o}rper- als auch durch Liganden-vermittelte Aktivierung, Eigenschaften als kostimulatorisches Molek{\"u}l humaner T-Zellen zugewiesen werden. Ob der Antik{\"o}rper Natalizumab auf VLA-4 rein blockierend wirkt oder ob er (ko-)stimulatorische Signale in T-Zellen induziert, ist bis heute unbekannt. Vor diesem Hintergrund wurden RNA-Expressionsanalysen von humanen CD4+ T Zellen mittels Microarrays durchgef{\"u}hrt. Tats{\"a}chlich konnte eine erh{\"o}hte Expression der Gene IL2 und IFNG sowie der Th17-Effektorzytokine IL17A, IL17F und IL21 durch Anwesenheit von Natalizumab festgestellt werden. Ebenfalls wurde eine gesteigerte Genexpression der Transkriptionsfaktoren FOXP3, TBX21 und RORC beobachtet. Die erh{\"o}hte Genexpression von IL2, FOXP3, TBX21 und RORC wurde mittels qRT-PCR validiert. Aufgrund dieser Ergebnisse wurden verschiedene Effektorzytokine durchflusszytometrisch untersucht. Hierbei zeigten neben IL2 die Interleukine IL17 und IFNγ eine erh{\"o}hte Syntheserate unter dem Einfluss des therapeutischen Antik{\"o}rpers. Die Allgemeing{\"u}ltigkeit des kostimulatorischen Effekts wurde anhand der F{\"a}higkeit von Natalizumab verschiedene T-Zellstimuli zu verst{\"a}rken verdeutlicht. Die Ergebnisse belegen eine direkte Korrelation zwischen der Anwesenheit von Natalizumab und der Ausbildung proinflammatorischer IL2+, IL17+ und IFNγ+CD4+ T-Zellen in vitro und deuten u.a. auf eine verst{\"a}rkte Polarisierung na{\"i}ver CD4+ T-Zellen in Richtung Th1- und Th17-Zellen hin. {\"U}bereinstimmend mit direkten immunmodulatorischen Eigenschaften {\"u}ber Bindung und Aktivierung von VLA-4 resultierte die Anwesenheit von Natalizumab nicht nur bei Jurkat-Zellen sondern auch in prim{\"a}ren humanen CD4+ T-Zellen in einer erh{\"o}hten ERK-Phosphorylierung. Weiterhin konnte ein direkter Zusammenhang zwischen der Gabe des Therapeutikums und der CD49d-Reduktion auf humanen CD4+ Effektorzellen bzw. CD4+ Ged{\"a}chtnis-T-Zellen in vitro hergestellt werden. Dieses Resultat erh{\"a}rtet den Verdacht, dass es sich bei dem Verlust an VLA-4 auf verschiedenen Leukozytenpopulationen, der bereits in mehreren Studien in vivo beobachtet werden konnte, um eine direkte Auswirkung von Natalizumab handelt. Die in vitro an isolierten T-Zellen von gesunden Spendern gewonnenen Resultate konnten anhand von Zellen aus MS-Patienten reproduziert werden. Bereits 24h nach Natalizumab-Erstgabe wurde sowohl eine deutliche Reduktion an CD49d als auch eine erh{\"o}hte IL2-, IL17-, IFNγ- und IL12/IL23p40-Sekretion nachgewiesen. Das unterstreicht die klinische Relevanz dieser Ergebnisse und l{\"a}sst vermuten, dass Natalizumab neben der Hemmung der Leukozyten-Transmigration ins ZNS Signal-gebende Eigenschaften besitzt, die zu ungew{\"u}nschten Nebenwirkungen f{\"u}hren k{\"o}nnen.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Flegler2012,
  author    = {Flegler, Katharina},
  title     = {Untersuchung der Expression von Knochensialoprotein (BSP) an Gewebe von Knochenmetastasen mittels Immunhistologie : Vergleich eines Antik{\"o}rpers gegen nicht-glykosyliertes BSP mit einem Antik{\"o}rper gegen glykosyliertes BSP},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71642},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Knochensialoprotein (BSP) ist ein Protein der extrazellul{\"a}ren Matrix im Knochen und mineralisierten Geweben, wird aber auch von verschiedenen Tumorzellen exprimiert (Bellahcene et al., 1994, 1997, 1998). Dies ist assoziiert mit einer schlechten Prognose und einem erh{\"o}hten Risiko f{\"u}r eine sp{\"a}tere Entwicklung von Knochenmetastasen. Diel et al. (1999) konnte zeigen, dass ein erh{\"o}hter Serum-BSP-Wert bei Patientinnen mit Mammakarzinom zu einem geh{\"a}uften Auftreten von Knochenmetastasen im Laufe der Erkrankung f{\"u}hrt. BSP scheint ein Marker f{\"u}r die Entstehung von Knochenmetastasen zu sein. In der Literatur ist ein Antik{\"o}rper beschrieben, der ein Epitop des BSP erkennt, welches im BSP aus Tumorzellen nicht glykosyliert ist, im BSP aus mineralisiertem Gewebe allerdings schon (Armbruster et al., 2009). Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass Knochenmetastasen verhindert werden k{\"o}nnen bei gleichzeitiger Gabe von Tumorzellen und Antik{\"o}rpern gegen BSP beziehungsweise, dass bei vorhandenen Knochenmetastasen eine Behandlung der Tiere mit einem Anti-BSP-Antik{\"o}rper die Metastasen zur{\"u}ckbildet (B{\"a}uerle et al., 2005, 2006). In der aktuellen Arbeit wird die Expression von BSP an menschlichem Gewebe von Knochenmetastasen mit unterschiedlichen Prim{\"a}rtumoren mittels Immunhistochemie untersucht. Insgesamt wurden 35 F{\"a}lle von Knochenmetastasen mit Prim{\"a}rtumor eines Mammakarzinoms untersucht, wobei 22,9\% eine BSP Expression aufweisen, davon 5,7\% eine starke. Knochenmetastasen mit dem Prim{\"a}rtumor Prostatakarzinom sind mit 8 F{\"a}llen repr{\"a}sentiert, wobei 75\% positiv f{\"u}r BSP sind, davon 25\% stark positiv. Die einzelnen F{\"a}lle zeigen eine starke BSP Expression im Stroma und eine schwache BSP Expression der Tumorzellen. Diese Ergebnisse des Antik{\"o}rpers gegen normal glykosyliertes BSP wurden verglichen mit dem Antik{\"o}rper gegen nicht glykosyliertes BSP. Der Nachweis von BSP in Tumorzellen zeigt dasselbe Ergebnis, BSP im Stroma wird durch den Antik{\"o}rper gegen nicht- glykosyliertes BSP intensiver dargestellt. Daraus l{\"a}sst sich folgern, dass der Antik{\"o}rper gegen nicht- glykosyliertes BSP nicht spezifisch f{\"u}r die Isoform des BSP aus Tumorzellen ist, sondern gleichermaßen in der Routinediagnostik von BSP eingesetzt werden kann. Die Untersuchung k{\"o}nnte sogar darauf hinweisen, dass dieser Antik{\"o}rper die nicht- glykosylierte Isoform im Stroma erkennt und damit bei Untersuchung des Stromas die bessere Alternative darstellt.},
  subject      = {Knochensialoprotein},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Allmanritter2011,
  author    = {Allmanritter, Jan Martin},
  title     = {Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung zum Nachweis Sarkom-spezifischer genetischer Aberrationen in Formalin-fixiertem Paraffin-eingebetteten Gewebe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70227},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Viele humane Sarkome sind durch spezifische chromosomale Translokationen oder typische genetische Amplifikationen definiert, welche in der Differentialdiagnostik insbesondere in F{\"a}llen, bei denen klinische Daten, Morphologie und Immunhistochemie alleine nicht ausreichend wegweisend sind. Die Formalin-fixiertem Paraffin-eingebetteten (FFPE-) Gewebe von 15 Ewing-Sarkomen, 4 Klarzellsarkomen, 9 Synovialsarkomen, 4 alveol{\"a}ren und 7 embryonalen Rhabdomyosarkomen und 25 Liposarkomen verschiedenen Subtyps wurden mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) untersucht um ein Sarkom-spezifisches FISH-Sondenset zur Detektion spezifischer chromosomaler Aberrationen in der Routinediagnostik zu etablieren. Es konnte gezeigt werden, dass die FISH in diesem Aufgabenfeld im Vergleich zur PCR ebenfalls eine hoch effiziente zytogenetische Methode mit hoher Spezifit{\"a}t und hohen positiven Vorhersagewerten mit dem Vorteil der unproblematischen Anwendung an FFPE-Geweben ist. Zur Detektion des Isochromosom 12p , i(12p), als Beispiel f{\"u}r komplexere chromosmale Aberrationen, wurden 7 FFPE-Gewebe aus Keimzelltumoren mit 12p- und 12q-detektierenden FISH-Sonden hybridisiert. Die Detektion des i(12p) konnte im Rahmen dieser Arbeit mittels FISH nicht erreicht werden. Zusammenfassend ist die FISH eine hoch effiziente zytogenetische Methode zur Detektion spezifischer chromosomaler Aberrationen in FFPE-Geweben aus humanen Sarkomen mit hoher Eignung zur Anwendung in der Routinediagnostik.},
  subject      = {Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Heber2011,
  author    = {Heber, Sophie},
  title     = {Entwicklung und Einf{\"u}hrung eines E-Learning-Projektes f{\"u}r die Histopathologieausbildung des Zahnmedizinstudiums an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71265},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit entstand durch die Notwendigkeit, den Histopathologiekurs der Zahnmedizinstudierenden an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg u.a. wegen verbrauchter Pr{\"a}parate neu zu konzipieren. Nach der Anschaffung eines Pr{\"a}paratescanners lag es nahe, zeitgem{\"a}ße multimediale Lernmethoden und virtuelle Mikroskopie in den Studierendenkurs einzuf{\"u}hren. Nun gibt es ein Online-Projekt, in welchem kursbegleitend virtuell mikroskopiert werden kann. Ein solches Projekt existierte vorher, speziell den Bed{\"u}rfnissen der W{\"u}rzburger Zahnmedizin-Studierenden angepasst, nicht und stellt daher eine Innovation dar. Im Falle des W{\"u}rzburger Histopathologiekurses wurden erst vorhandene Online-Projekte anderer Universit{\"a}ten miteinander verglichen und besonders positive Aspekte herausgearbeitet. Diese sollten in das eigene Projekt {\"u}bernommen werden. Unter Ber{\"u}cksichtigung studentischer W{\"u}nsche wurden daraufhin neu zusammengestellte Pr{\"a}parate eingescannt und auf eine Onlineplattform gestellt. In der retrospektiven Evaluation hielten die Studierenden das Angebot einer virtuellen Mikroskopierm{\"o}glichkeit f{\"u}r eine ausgezeichnete und ausbauf{\"a}hige Lernerg{\"a}nzung und sind bereit, diese kursbegleitend zu nutzen. Die virtuelle Mikroskopie stellt das ideale Werkzeug f{\"u}r multimediale Lernangebote in der medizinischen Hochschulausbildung im Fach Pathologie dar.},
  subject      = {Virtuelle Mikroskopie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Seibl2010,
  author    = {Seibl, Matthias},
  title     = {Untersuchung der mikrobiellen Diversit{\"a}t in entz{\"u}ndlichen Lymphadenitiden mittels einer 16S-rRNA-basierten Heterogenit{\"a}ts- \& phylogenetischen Analyse (SHARP-Screening)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57037},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {In der vorliegenden Studie haben wir mit Hilfe von SHARP-Screening, einer 16S-rRNA-basierten Heterogenit{\"a}ts- und phylogenetischen Analyse, die mikrobielle Diversit{\"a}t in entz{\"u}ndlichen Lymphadenitiden ohne vorherige Kenntnis der jeweiligen Erreger an einer Serie von 15 Lymphknoten untersucht. Die Methode wurde erstmals auf diese Fragestellung angewandt. Sie konnte f{\"u}r die Verwendung von paraffineingebettetem Gewebe adaptiert werden, so dass auch Gewebeproben analysiert werden konnten, von denen kein Gefriermaterial zur Verf{\"u}gung stand und die in Routineverfahren eingebettet und nach Standardmethoden gef{\"a}rbt wurden. SHARP-Screening beinhaltet zwei komplement{\"a}re Schritte: Zuerst erfolgte die Erstellung einer Genbank aller bakteriellen Gene aus der gesamten extrahierten DNA des analysierten Gewebes durch gezielte Amplifikation des 16S-rRNA-Gens mittels universeller eubakterieller Primer. Als zweiter Schritt wurde nach der Transformation mittels Analyse des Restriktionsfragmentl{\"a}ngenpolymorphismus die Selektion der jeweiligen unterschiedlichen Phylotypen der enthaltenen 16S-rRNA-Gene durchgef{\"u}hrt (insgesamt 400). Nach der Sequenzierung wurden die 16S-rRNA-Gene durch den Vergleich mit bekannten bakteriellen Sequenzen mit Hilfe des „Basic-Local-Alignment-Search-Tool" (BLAST) identifiziert. SHARP-Screening hat sich als geeignete Methode zur Analyse der gesamten, in einer Gewebeprobe enthaltenen bakteriellen Flora erwiesen. Dabei wurden zum Teil andere Erreger gefunden, als aus dem histologischen Bild vermutet wurden. So konnte zum Beispiel mit dem Nachweis von Gluconacetobacter sacchari, als potentieller Erreger einer septischen Granulomatose, eine alternative Differentialdiagnose zur histologisch vermuteten Katzenkratzkrankheit aufgezeigt werden. Dar{\"u}ber hinaus konnten auch gleichartige histologische Bilder bei dem gleichen identifizierten Erreger beobachtet werden. Zum Beispiel konnten im Zusammenhang mit dem Auftreten von {\"O}demen, Nekrosen, granulomat{\"o}s eitrigen Ver{\"a}nderungen und einer ausgepr{\"a}gten Sinus-histiozytose im Lymphknotengewebe immer wieder Comamonadaceae bzw. Janthinobacterium nachgewiesen werden. Oft zeigte sich nicht ein einzelner Erreger der Lymphadenitis, sondern ein ganzes Spektrum, wobei aus dem Vorhandensein der 16S-rRNA nicht auf das Vorhandensein vitaler Erreger geschlossen werden kann. Dennoch erlaubt die H{\"a}ufigkeit der entsprechenden Klone eine semiquantitative Absch{\"a}tzung der Bedeutung des jeweiligen Erregers. So wies SHARP-Screening auch Homologien zu Paracoccus yeeii nach. Eine Spezies, die mit klassischen Methoden h{\"a}ufig {\"u}bersehen wird, die in Lymphknoten jedoch eine pathogene Rolle spielen kann. Im Zusammenhang mit dem histologischen Verdacht auf ein Malignom wurden in einigen F{\"a}llen Streptomyces, Roseomonas gilardii rosea und Stenotrophomonas maltophila nachgewiesen, die auch in der Literatur h{\"a}ufig bei immunsupprimierten Patienten vorkommen. Bei dem Verdacht auf ein Lymphgranuloma venerum wurde eine Cyanobacterium-Spezies detektiert, die es nach Literaturangaben Chlamydia trachomatis erst m{\"o}glich macht, den eigenen Aminos{\"a}urestoffwechsel zu betreiben. Insgesamt d{\"u}rften vom SHARP-Screening noch weitere tiefgreifende Erkenntnisse der bakteriellen Diversit{\"a}t und kausaler Erregerassoziationen in Erkrankungen des lymphatischen Systems zu erwarten sein.},
  subject      = {Polymerase-Kettenreaktion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Deb2011,
  author    = {Deb, Jolly},
  title     = {Role of Transcription Factor NFATc1 in Development, Survival and Function of B Lymphocytes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57050},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Transkriptionsfaktoren der NFAT-Proteinfamilie (Nuclear Factor of Activated T cells, NFATc1-4) sind an entscheidender Stelle in die Regulation des Zellzyklus, des programmierten Zelltodes und der Kanzerogenese involviert. NFATc1 nimmt innerhalb dieser Familie eine Sonderrolle ein, da dessen Aktivit{\"a}t auch durch eine stark induzierbare Expression gesteigert werden kann. Dies ist insbesondere f{\"u}r die Differenzierung und Funktion von T- und B-Lymphozyten von Bedeutung. Weiterhin ist NFATc1 f{\"u}r die Muskel- oder Herzentwicklung notwendig. Eine Reihe von Arbeiten belegen dar{\"u}ber hinaus eine Beteiligung dieses Transkriptionsfaktors an der Entstehung von Leuk{\"a}mien und Lymphomen. W{\"a}hrend klassische Hodgkin-Lymphome allerdings durch eine abgeschaltete NFATc1-Expression gekennzeichnet sind, wird f{\"u}r T-ALL (Akute Lymphatische Leuk{\"a}mie der T-Zelle) eine {\"U}berexpression beschrieben. Die Kernlokalisation dieses Transkriptionsfaktors erfolgt nach Dephosphorylierung des zytoplasmatischen Proteins durch die Phosphatase Calcineurin. Deren Phosphataseaktivit{\"a}t wird durch einen Anstieg des intrazellul{\"a}ren Ca++-Spiegels aktiviert. Inwiefern die Calcineurin-abh{\"a}ngige Kerntranslokalisation den einzigen Aktivierungsmechanismus f{\"u}r NFAT-Faktoren darstellt, ist noch nicht eindeutig gekl{\"a}rt. Nach optimaler Aktivierung von T- bzw. B-Zellen ist die kurze, induzierbare Isoform NFATc1/A das Hauptprodukt des NFATc1-Gens. In dieser Arbeit wurden f{\"u}r die gezielte Deletion des NFATc1-Gens in der Maus zwei verschiedene konditionelle Systeme verwandt. Hierzu wurden Tiere, die ein mit „flox"-Sequenzen versehenes drittes Exon des NFATc1-Gens in der Keimbahn tragen, mit verschiedenen Cre-Rekombinase expremierenden Linien verkreuzt. Der Verlust funktionellen NFATc1-Proteins erfolgt dann fr{\"u}h in der B-Zell-Differenzierung im Knochenmark (Cd79a/mb-1-cre x Nfatc1flx/fl) bzw. in reifen B-Zellen (Cd23-cre x Nfatc1flx/flx). W{\"a}hrend in keiner dieser Linien signifikante Defekte in der Differenzierung "konventioneller B2" B-Lymphozyten beobachtet wurden, hatte die fr{\"u}he Inaktivierung des NFATc1-Gens im Knochenmark den Verlust der B1a-Zell-Population im Peritoneum zur Folge. In vitro zeigten NFATc1-/--B-Zellen aus der Milz nach Aktivierung {\"u}ber den B-Zell-Rezeptor deutliche Defekte in der Zellteilung bei einer gleichzeitigen Zunahme des aktivierungsinduzierten Zelltodes (AICD, activation induced cell death). Die vergleichende Transkriptomanalyse identifizierte wichtige Gene des Ca++/Calcineurin-Signalweges als NFATc1-Zielgene und mitverantwortlich f{\"u}r die Proliferationsdefekte. In NFATc1-defizienten B-Zellen konnte Re-Expression von NFATc1 in geringer Konzentration den aktivierten Zelltod inhibieren, wohingegen hohe Konzentrationen diesen noch weiter f{\"o}rderten. Zusammengenommen l{\"a}sst sich daher schließen, dass NFATc1 entscheidend an der Kontrolle von Proliferation und Zelltod peripherer B-Lymphozyten beteiligt ist. Eine weitere wichtige Funktion kommt NFATc1 beim Klassenwechsel im Immunglobulin-Lokus zu. In den untersuchten M{\"a}usen war die IgG3-Produktion nach Immunisierung mit NP-Ficoll (einem T-Zell-unabh{\"a}ngigen Antigen des Typs II) deutlich reduziert, wenn das NFATc1-Gen in den B-Lymphozyten funktionslos war. Auch die Bildung von IgG3+-Plasmablasten war gehemmt. Zu {\"a}hnlichen Ergebnissen f{\"u}hrten Untersuchungen an isolierten B-Lymphozyten in einem in vitro Klassenwechsel-Modell. Demgegen{\"u}ber zeigten Immunisierungen der Tiere mit NP-KLH (einem T-Zell-abh{\"a}ngigen Antigen) keine signifikanten Abweichungen im Klassenwechsel. Zusammengefasst zeigen diese Daten die große Bedeutung des Transkriptionsfaktors NFATc1 f{\"u}r das {\"U}berleben und die Funktion peripherer B-Lymphozyten.},
  subject      = {NFATc1},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schmelter2011,
  author    = {Schmelter, Christopher Michael},
  title     = {Charakterisierung genetischer Aberrationen in Follikul{\"a}ren Lymphomen Grad 3B durch Fluoreszenz in situ Hybridisierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57649},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Das Follikul{\"a}re Lymphom (FL) ist nach dem Diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) das h{\"a}ufigste Non-Hodgkin-Lymphom in der westlichen Welt. Die aktuelle WHO-Klassifikation f{\"u}r Tumoren der H{\"a}matopoetischen und Lymphoiden Gewebe aus dem Jahr 2008 unterteilt dieses maligne Lymphom nach Histologie und Wachstumsmuster in vier Gruppen, FL 1 bis FL 3A und FL 3B. Obwohl die FL 1 und FL 2 zu den indolenten Tumoren gez{\"a}hlt werden, und FL 3A und FL 3B tendenziell eher als aggressiv gelten, so wurde in einigen Studienarbeiten gezeigt, dass das FL 3A aufgrund seiner immunhistologischen und genetischen Charakteristika, insbesondere dem Vorhandensein der BCL2/IGH t(14;18)(q32;q21) Translokation, eher den low-grade-Lymphomen (FL 1 und FL 2) nahe steht, w{\"a}hrend das FL 3B durchaus Eigenschaften des DLBCL, wie das Fehlen einer BCL2/IGH-Translokation und das vermehrte Auftreten von Aberrationen des BCL6-Gens, zeigt. In verschiedenen Arbeiten wurde des Weiteren eine Einteilung in reine FL 3B und FL 3B mit Anteilen eines DLBCL (+ DLBCL) vorgenommen, da sich auch diese beiden Subgruppen durch unterschiedliche Proteinexpression und genetische Eigenschaften auszeichnen w{\"u}rden. Laut den bislang in der Literatur vorliegenden (sp{\"a}rlichen) Daten zeigen FL 3A und FL 3B unterschiedliche Antigen-Profile und offenbar auch unterschiedliche (prim{\"a}re) genetische Ver{\"a}nderungen, wobei gerade f{\"u}r das FL 3B nur wenige Daten vorliegen. W{\"a}hrend Grad 3A-Tumoren einige {\"A}hnlichkeiten zu den FL 1 und 2 zeigen, scheint das FL 3B im Immunph{\"a}notyp wie in der Genetik eher dem DLBCL zu {\"a}hneln. Allerdings l{\"a}sst sich bei kritischer Durchsicht der Literatur erkennen, dass die meisten F{\"a}lle eines FL Grad 3 entweder gar nicht den Graden 3A oder 3B zugeordnet, beziehungsweise in diese unterschieden wurden, oder h{\"a}ufig bereits einen zus{\"a}tzlichen diffusen Wachstumstyp aufweisen, nach den Regeln der WHO-Klassifikation f{\"u}r Tumoren der H{\"a}matopoetischen und Lymphatischen Gewebe (2008) also als DLBCL mit einem zus{\"a}tzlichen follikul{\"a}ren Wachstumsanteil klassifiziert w{\"u}rden. Somit sind die Daten insbesondere {\"u}ber die rein follikul{\"a}r wachsenden FL 3B {\"a}ußerst sp{\"a}rlich. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der immunhistochemischen und genetischen Charakterisierung der FL 3B. Von besonderem Interesse war die Bestimmung der H{\"a}ufigkeit der BCL2/IGH t(14;18)(q32;q21), BCL6/IGH t(3;14)(q27;q32) und MYC/IGH t(8;14)(q24;q32) Translokationen in den verschiedenen Typen der FL. Weiterhin sollte der Frage nachgegangen werden, ob die Anwendung der Tissue Microarray (TMA)-Technik und der Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) an TMAs robuste Daten zu dieser Fragestellung liefern kann. In einem ersten Schritt wurden vorhandene TMAs von FL, DLBCL und MALT-Lymphomen mit break-apart-Sonden f{\"u}r BCL2, BCL6, MYC und IGH hybridisiert, und die gewonnenen Ergebnisse mit Daten der konventionellen Zytogenetik abgeglichen. Hierdurch sollte nachgewiesen werden, dass die FISH in Kombination mit der TMA-Technik eine valide Testmethode zur Aufdeckung der gesuchten chromosomalen Aberrationen darstellt, die in Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t der klassischen Zytogenetik nicht nachsteht. In einem zweiten Schritt wurden FL aus dem Archiv des Pathologischen Instituts der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg anhand der aktuellen WHO-Kriterien in die Grade 1, 2, 3A und 3B eingeteilt (und reklassifiziert). Diese Tumoren wurden im TMA und im Vollschnitt durch immunhistochemische F{\"a}rbungen auf ihre Protein-Expression und mittels FISH auf ihre genetischen Eigenschaften untersucht und charakterisiert.},
  subject      = {B-Zell-Lymphom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schatz2010,
  author    = {Schatz, Nicole},
  title     = {Identifizierung und Charakterisierung des BARB-4 Antigens},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53631},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Der humane, monoklonale IgG Antik{\"o}rper BARB-4 konnte mit Hilfe der Hybridomatechnologie aus einem an Magenkarzinom erkrankten Patienten isoliert werden. BARB-4 stellt aufgrund seiner Keimbahnkodierung einen Bestandteil der innaten Immunit{\"a}t dar und ist eines der wenigen tumorspezifischen IgG Immunglobuline, die diesem Teil des Immunsystems zugeordnet werden k{\"o}nnen. Innerhalb dieser Arbeit konnte die Zielstruktur des Antik{\"o}rpers identifiziert und n{\"a}her charakterisiert werden. Das BARB-4 Antigen wurde hierbei {\"u}ber ein affinit{\"a}tschromatographisches Verfahren aus Tumorzellmembranextrakten aufgereinigt und anschließend mittels MALDI-MS {\"u}ber die Peptidmassen-Fingerprint Methode analysiert. Das dabei isolierte Protein konnte eindeutig als humanes TAF15 identifiziert werden. Diese auf der Zellmembran von Tumoren exprimierte TAF15 Variante besitzt ein Molekulargewicht von etwa 78 kDa. Sie kommt im Gegensatz zum Wildtyp exklusiv in Tumorzellen vor und konnte nicht in Normalgewebe nachgewiesen werden. Immunhistochemische Untersuchungen mit BARB-4 und Anti-TAF15 Antik{\"o}rper auf Tumor- und Normalgewebe deuteten dabei auf eine Koexistenz von Wildtyp und tumorspezifischer TAF15-Variante in malignem Gewebe hin und legten somit eine tumorspezifische Modifikation des TAF15BARB-4 nahe. Ein Carbohydrat-Epitop, wie es sehr h{\"a}ufig bei den nat{\"u}rlichen IgM Antik{\"o}rpern vorkommt, konnte hier jedoch ausgeschlossen werden. In funktionellen Analysen konnte gezeigt werden, dass die Bindung des BARB-4 Antik{\"o}rpers auf Tumorzellen einen Einfluss auf diverse zellul{\"a}re Prozesse aus{\"u}bt. Durch die Bindung hemmte der Antik{\"o}rper das Zellwachstum von Tumorzellen und induzierte deren Apoptose. Weitere interessante Eigenschaften des BARB-4, die bei Tumorzellen beobachtet werden konnten, sind vor allem f{\"u}r metastasierende Zellen von Bedeutung. Nach erfolgter Antik{\"o}rperinkubation konnte bei Tumorzellen eine Inhibierung der Zelladh{\"a}sion und der Zellbeweglichkeit nachgewiesen werden. Diese beiden zellul{\"a}ren Prozesse sind wichtig f{\"u}r sich im K{\"o}rper ausbreitende, maligne Zellen. In allen durchgef{\"u}hrten Analysen handelte es sich um vom Antik{\"o}rper direkt vermittelte Effekte. Weitere Untersuchungen wurden durchgef{\"u}hrt, um das Bindungsverhalten des Antik{\"o}rpers genauer charakterisieren zu k{\"o}nnen. Immunfluoreszenzanalysen zeigten dabei, dass der Antik{\"o}rper BARB-4 nach der Bindung an die Tumorzellmembran internalisiert wird. Die Erforschung des BARB-4 Antik{\"o}rpers und seiner Zielstruktur TAF15BARB-4 auf Krebszellen erm{\"o}glicht sowohl neue Einblicke in die Funktionsweise der innaten Immunit{\"a}t als auch neue Optionen f{\"u}r die zielgerichtete Tumortherapie. Die Identifizierung einer extrazellul{\"a}ren, tumorspezifischen TAF15 Variante bietet eine neue M{\"o}glichkeit f{\"u}r Diagnostik- und Therapieans{\"a}tze. Durch die exklusive Expression auf Tumorzellen erm{\"o}glicht diese TAF15-Variante gezielt maligne Zellen zu attackieren ohne dabei gesunde Zellen zu beeinflussen. Durch das Vorkommen des TAF15BARB-4 in den verschiedensten Tumorentit{\"a}ten k{\"o}nnte diese Zielstruktur f{\"u}r die Therapie vieler unterschiedlicher, maligner Erkrankungen genutzt werden. Aufgrund seiner funktionellen Eigenschaften, wie der Hemmung der Tumorzellmotilit{\"a}t und Tumorzelladh{\"a}sion, k{\"o}nnte der BARB-4 Antik{\"o}rper besonders f{\"u}r die Pr{\"a}vention einer Metastasierung von Bedeutung sein.},
  subject      = {Antigen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Optažaite2010,
  author    = {Optažaite, Daiva-Elžbieta},
  title     = {MALT1 in der Pathogenese von Marginalzonen B-Zell-Lymphomen vom MALT-Typ der Speicheldr{\"u}sen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51296},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {MALT1 zusammen mit CARMA1 und BCL10 spielt eine wesentliche Rolle bei Signal{\"u}bermittlung von B-Zell-Rezeptor und nachfolgender NF-kappa-B Aktivierung. Bei Extranodaler MZBZL vom MALT-Typ ist MALT1-Gen h{\"a}ufig durch unterschiedliche chromosomale Aberrationen, die vermutlich zu einer konstitutiven NF-kappa-B Aktivierung f{\"u}hren, betroffen. Um einen Zusammenhang zwischen genetischen Aberrationen des MALT1-Gens und Aktivit{\"a}t des MALT1 induzierten NF-kappa-B Signale zu untersuchen, wurden genomische Aberrationen sowie MALT1-Expression in eine Serie von 20 MZBZL vom MALT-Typ der Speicheldr{\"u}sen untersucht. Dabei ließen sich Gewinne eines zus{\"a}tzlichen MALT1-Signals in 9/18 (50\%) sowie t(14;18)(q32;21) in 2/18 F{\"a}llen nachweisen. Die Mikrosatellitenanalyse zeigte eine Amplifikation des 18q21 Locus in 7/20 (35\%) der F{\"a}lle. In 4 F{\"a}llen wurde eine spezifische Amplifikation des MALT1-Gens mit qRT-PCR best{\"a}tigt. Andere Translokationen, MSI oder LOH des MALT1-Gens waren nicht nachweisbar. Weiterhin wurden alle 20 MALT-Lymphom-F{\"a}lle auf Expression des MALT1-Proteins immunhistochemisch untersucht. Bei den F{\"a}llen mit genomischen Zugewinnen des MALT1 wurde geh{\"a}uft eine MALT1-Expression im Zellkern beobachtet. Konfokalmikroskopie zeigte, dass das MALT1-protein in Lymphomzellen direkt im Zellkern und in stark ausgebildeten filament{\"a}ren Strukturen um den Zellkern herum lokalisiert ist. Zudem zeigten die Lymphomzellen mit filament{\"a}ren MALT1-Strukturen eine kr{\"a}ftige p65-Expression im Zellkern, was einem aktivierten NF-kappa-B Zustand entspricht. Zusammenfassend, sind MALT-Lymphome der Speicheldr{\"u}sen durch h{\"a}ufige genomische Aberrationen des Chromosoms 18 gekennzeichnet, wobei Zugewinne des genomischen Materials am h{\"a}ufigsten zu finden sind. Im Gegensatz zu extranodalen Lymphomen anderer Lokalisationen sind bei MALT-Lymphomen der Speicheldr{\"u}sen die chromosmalen Translokationen selten. Die Zugewinne des Chromosoms 18 sind mit Relokalisation des MALT1-Proteins im Zellkern und um den Zellkern herum liegenden filament{\"a}ren Strukturen und NF-kappa-B Aktivierung assoziiert. Somit bekr{\"a}ftigen die hier dargestellten Ergebnisse eine f{\"u}hrende Rolle des MALT1-Oncogens in der Pathogenese von MZBZL vom MALT-Typ der Speicheldr{\"u}sen.},
  subject      = {B-Zell-Lymphom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schneider2011,
  author    = {Schneider, Tim Frederik},
  title     = {Untersuchung des EGF-Rezeptor-Signalwegs an Karzinomen der Kopfspeicheldr{\"u}sen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65278},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Bei vielen Karzinomen spielt EGFR und das KRAS-Onkogen eine wichtige Rolle in der Tumorentstehung. Da bei den seltenen Karzinomen an Kopfspeicheldr{\"u}sen sehr wenig {\"u}ber molekulare Mechanismen der Tumorgenese bekannt ist, war es das Ziel der Arbeit den EGFR-Signalweg zu untersuchen. Es wurden Paraffinschnitte von 43 Speicheldr{\"u}senkarzinomen von den Typen ACC, MEC und Adeno-Ca NOS mit dem phosphorylierten EGFR-Antik{\"o}rper gef{\"a}rbt und mit klinisch-pathologischen Daten korreliert. Weiterhin wurde eine Mutationsanalyse der kras-Gensequenz durchgef{\"u}hrt. In allen F{\"a}llen war das kras-Gen vom Wildtyp. Bei der Expressionsanalyse von EGFR stellte sich heraus, dass 79\% der Proben einen aktivierten EGF-Rezeptor besitzen. Statistisch signifikante Korrelationen gab es zwischen der EGFR-Expression und dem Patientenalter, dem zervikalen Lymphknotenbefall und der Tumorgr{\"o}ße. Der EGF-Signaltransduktionsweg ist bei den untersuchten Karzinomen der Kopfspeicheldr{\"u}sen im {\"u}berwiegenden Masse aktiviert, ohne dass eine autonome Aktivierung beim KRAS-Onkogen vorliegt.},
  subject      = {Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Staykov2012,
  author    = {Staykov, Nikola},
  title     = {The Role of the GABPα/β Transcription Factor In the Proliferation of NIH-3T3 Cells},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-67655},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {SUMMARY GABP is a heterodymeric member of Ets-family transcription factors. It consists of two subunits - GABPa which contains DNA binding domain and GABPb, which provides transcriptional activation domain and nuclear localization signal. GABPa/b complex is essential for transcriptional activation of multiple lineage-restricted and housekeeping genes, several viral genes, and in some cases might function as transcriptional repressor. Large variety of data indicates involvement of GABP in the complex regulation of cell growth, specified by quiescence, stimulation/proliferation, apoptosis and senescence. Expression level of GABPa subunit is rapidly increased when resting cells enter S-phase, and GABPa/b complex is critical to promote the continuity of the cell cycle. Conditional inactivation of GABPa expression in mouse embryonic fibroblasts results in a complete block of proliferation and acquisition of senescence-like phenotype. However, the influence of GABP on the other cell growth determinant - the apoptosis - remains largely obscure. Therefore we aimed to investigate the influence of GABPa/b expression level on the cell growth in vitro. Using siRNA approach we achieved efficient but only transient down-regulation of GABPa expression which precluded further cell growth studies. Persistent increase of the expression of GABPb subunit only resulted in a positive effect on the cell growth speed. Simultaneous conditional overexpression of both GABPa and GABPb subunits though, strongly reduced the growth of the affected cell cultures in reversible and in expression level dependent manner. Interestingly, GABPa/b overexpressing cells did show neither cell cycle arrest nor massive induction of apoptosis. However, more detailed analyses revealed that dampened apoptotic processes were taking place in GABPa/b-overexpressing cells, starting with a prominent activation of caspase-12. Interestingly, activation of downstream effector caspases was rather suppressed explaining a weak increase of apoptotic cells in GABPa/b overexpressing cultures. This effect suggests that the activation of caspase-12 by elevated amounts of exogenous GABPa/b reflects the normal physiological mechanism of caspase-12 regulation.},
  subject      = {Proliferation},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Krauss2011,
  author    = {Krauss, Eva},
  title     = {Analyse der Expression von MAGE-A-Antigenen in Pr{\"a}kursorl{\"a}sionen und manifesten Tumoren des oralen Plattenepithelkarzinoms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66188},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Orale Plattenepithelkarzinome entwickeln sich h{\"a}ufig aus Pr{\"a}kanzerosen. Trotz der Fr{\"u}hdiagnostik ist es f{\"u}r den Kliniker und den Pathologen meist schwierig eine Pr{\"a}kanzerose, die zur Entartung neigt, rechtzeitig als solche zu erkennen. MAGE-A-Antigene sind Tumorantigene, die nur in malignen Zellen vorkommen. Diese Antigene k{\"o}nnen dazu dienen, Karzinome fr{\"u}her als solche zu erkennen. Das Ziel dieser Studie war, diese Hypothese zu best{\"a}tigen, indem gutartige, pr{\"a}kanzer{\"o}se und karzinomat{\"o}se Ver{\"a}nderung untersucht wurden. Dazu wurden retrospektiv Biopsien der oralen Schleimhaut (orale Ulzera, Epulitiden, follikul{\"a}re Zysten, Lichen planus, Leukolakien, epitheliale Dysplasien und Carcinomata in situ) untersucht. Diese wurden immunhistochemisch mit dem polyklonalen Antik{\"o}rper MAGE-A 57B angef{\"a}rbt. Dabei stellte sich heraus, dass MAGE-A-Antigene nicht in gutartigen Ver{\"a}nderungen vorkommen, jedoch zu 33-65\% in pr{\"a}kanzer{\"o}sen und malignen L{\"a}sionen. Ein weiteres Ziel umfasste die Untersuchung der kritischen Randbereiche. Hier wurde bei den positv gef{\"a}rbten Pr{\"a}paraten eine eindeutige Grenze zwischen benigner und maligner Schleimhaut durch die Anf{\"a}rbung mit mAb-57B sichtbar.},
  subject      = {Pr{\"a}kanzerose},
  language  = {de}
}
@article{MuellerQuandtMarienfeldetal.2013,
  author    = {Mueller, Kerstin and Quandt, Jasmin and Marienfeld, Ralf B. and Weihrich, Petra and Fiedler, Katja and Claussnitzer, Melina and Laumen, Helmut and Vaeth, Martin and Berberich-Siebelt, Frederike and Serfling, Edgar and Wirth, Thomas and Brunner, Cornelia},
  title     = {Octamer-dependent transcription in T cells is mediated by NFAT and \(NF-\kappa B\)},
  series = {Nucleic Acids Research},
  volume    = {41},
  journal   = {Nucleic Acids Research},
  number    = {4},
  issn      = {1362-4962},
  doi       = {10.1093/nar/gks1349},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123280},
  pages     = {2138-2154},
  year      = {2013},
  abstract  = {The transcriptional co-activator BOB.1/OBF.1 was originally identified in B cells and is constitutively expressed throughout B cell development. BOB.1/OBF.1 associates with the transcription factors Oct1 and Oct2, thereby enhancing octamer-dependent transcription. In contrast, in T cells, BOB.1/OBF.1 expression is inducible by treatment of cells with PMA/Ionomycin or by antigen receptor engagement, indicating a marked difference in the regulation of BOB.1/OBF.1 expression in B versus T cells. The molecular mechanisms underlying the differential expression of BOB.1/OBF.1 in T and B cells remain largely unknown. Therefore, the present study focuses on mechanisms controlling the transcriptional regulation of BOB.1/OBF.1 and Oct2 in T cells. We show that both calcineurin- and \(NF-\kappa B\)-inhibitors efficiently attenuate the expression of BOB.1/OBF.1 and Oct2 in T cells. In silico analyses of the BOB.1/OBF.1 promoter revealed the presence of previously unappreciated combined NFAT/\(NF-\kappa B\) sites. An array of genetic and biochemical analyses illustrates the involvement of the \(Ca^{2+}\)/calmodulin-dependent phosphatase calcineurin as well as NFAT and \(NF-\kappa B\) transcription factors in the transcriptional regulation of octamer-dependent transcription in T cells. Conclusively, impaired expression of BOB.1/OBF.1 and Oct2 and therefore a hampered octamer-dependent transcription may participate in T cell-mediated immunodeficiency caused by the deletion of NFAT or \(NF-\kappa B\) transcription factors.},
  language  = {en}
}
@article{ChenGassnerBoerneretal.2012,
  author    = {Chen, Wen and Gaßner, Birgit and B{\"o}rner, Sebastian and Nikolaev, Viacheslav O. and Schlegel, Nicolas and Waschke, Jens and Steinbronn, Nadine and Strasser, Ruth and Kuhn, Michaela},
  title     = {Atrial natriuretic peptide enhances microvascular albumin permeability by the caveolae-mediated transcellular pathway},
  series = {Cardiovascular Research},
  volume    = {93},
  journal   = {Cardiovascular Research},
  number    = {1},
  doi       = {10.1093/cvr/cvr279},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-126562},
  pages     = {141-151},
  year      = {2012},
  abstract  = {Aims Cardiac atrial natriuretic peptide (ANP) participates in the maintenance of arterial blood pressure and intravascular volume homeostasis. The hypovolaemic effects of ANP result from coordinated actions in the kidney and systemic microcirculation. Hence, ANP, via its guanylyl cyclase-A (GC-A) receptor and intracellular cyclic GMP as second messenger, stimulates endothelial albumin permeability. Ultimately, this leads to a shift of plasma fluid into interstitial pools. Here we studied the role of caveolae-mediated transendothelial albumin transport in the hyperpermeability effects of ANP. Methods and results Intravital microscopy studies of the mouse cremaster microcirculation showed that ANP stimulates the extravasation of fluorescent albumin from post-capillary venules and causes arteriolar vasodilatation. The hyperpermeability effect was prevented in mice with conditional, endothelial deletion of GC-A (EC GC-A KO) or with deleted caveolin-1 (cav-1), the caveolae scaffold protein. In contrast, the vasodilating effect was preserved. Concomitantly, the acute hypovolaemic action of ANP was abolished in EC GC-A KO and Cav-1-/- mice. In cultured microvascular rat fat pad and mouse lung endothelial cells, ANP stimulated uptake and transendothelial transport of fluorescent albumin without altering endothelial electrical resistance. The stimulatory effect on albumin uptake was prevented in GC-A- or cav-1-deficient pulmonary endothelia. Finally, preparation of caveolin-enriched lipid rafts from mouse lung and western blotting showed that GC-A and cGMP-dependent protein kinase I partly co-localize with Cav-1 in caveolae microdomains. Conclusion ANP enhances transendothelial caveolae-mediated albumin transport via its GC-A receptor. This ANP-mediated cross-talk between the heart and the microcirculation is critically involved in the regulation of intravascular volume.},
  language  = {en}
}
@article{HerrmannBuckSchusteretal.2014,
  author    = {Herrmann, Ken and Buck, Andreas K. and Schuster, Tibor and Abbrederis, Kathrin and Bl{\"u}mel, Christina and Santi, Ivan and Rudelius, Martina and Wester, Hans-J{\"u}rgen and Peschel, Christian and Schwaiger, Markus and Dechow, Tobias and Keller, Ulrich},
  title     = {Week one FLT-PET response predicts complete remission to R-CHOP and survival in DLBCL},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {5},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {12},
  issn      = {1949-2553},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120659},
  pages     = {4050-59},
  year      = {2014},
  abstract  = {Despite improved survival in the Rituximab (R) era, a considerable number of patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) ultimately die from the disease. Functional imaging using [18F]fluorodeoxyglucose-PET is suggested for assessment of residual viable tumor very early during treatment but is compromised by non-specific tracer retention in inflammatory lesions. The PET tracer [18F]fluorodeoxythymidine (FLT) as surrogate marker of tumor proliferation may overcome this limitation. We present results of a prospective clinical study testing FLT-PET as superior and early predictor of response to chemotherapy and outcome in DLBCL. 54 patients underwent FLT-PET prior to and one week after the start of R-CHOP chemotherapy. Repetitive FLT-PET imaging was readily implemented into the diagnostic work-up. Our data demonstrate that the reduction of FLT standard uptake valuemean (SUVmean) and SUVmax one week after chemotherapy was significantly higher in patients achieving complete response (CR, n=48; non-CR, n=6; p<0.006). Martingale-residual and Cox proportional hazard analyses showed a significant monotonous decrease of mortality risk with increasing change in SUV. Consistent with these results, early FLT-PET response showed relevant discriminative ability in predicting CR. In conclusion, very early FLT-PET in the course of R-CHOP chemotherapy is feasible and enables identification of patients at risk for treatment failure.},
  language  = {en}
}
@article{PickhardSieglBaumannetal.2014,
  author    = {Pickhard, Anja and Siegl, Michael and Baumann, Alexander and Huhn, Maximilian and Wirth, Markus and Reiter, Rudolf and Rudelius, Martina and Piontek, Guido and Brockhoff, Gero},
  title     = {The response of head and neck squamous cell carcinoma to cetuximab treatment depends on Aurora kinase A polymorphism},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {5},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {14},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120757},
  pages     = {5428-38},
  year      = {2014},
  abstract  = {Objectives: The aim of this study was to evaluate the efficiency of cetuximab-based anti-EGFR treatment and Aurora kinase A / B knockdown as a function of Aurora kinase polymorphism in HNSCC cell lines. Materials and methods: First, protein expression of Aurora kinase A / B and EGFR and Aurora kinase A polymorphism were studied in tumour samples. The survival and proliferation of Aurora kinase A homo- (Cal27) and heterozygous (HN) HNSCC cell lines was evaluated using a colony formation assay and a flow cytometric assay. Also, aneuploidy was determined. EGFR signalling pathway were visualised by western blotting. Results: Immunohistochemistry revealed the overexpression of Aurora kinase A / B in HNSCC. The knockdown of each kinase caused a significant decrease in clonogenic survival, independent of Aurora kinase A polymorphism. In contrast, cetuximab treatment impaired clonogenic survival only in the Aurora kinase A-homozygous cell line (Cal27). Conclusion: This study provides in vitro evidence for the predictive value of Aurora kinase A polymorphism in the efficiency of cetuximab treatment. Resistance to cetuximab treatment can be overcome by simultaneous Aurora kinase A/B knockdown.},
  language  = {en}
}
@article{PatelMurphyHaralmbievaetal.2014,
  author    = {Patel, Suketu and Murphy, Derek and Haralmbieva, Eugenia and Abdulla, Zainalabideen A. and Wong, Kah Keng and Chen, Hong and Gould, Edith and Roncador, Giovanna and Hatton, Chris S. R. and Anderson, Amanda P. and Banham, Alison H. and Pulford, Karen},
  title     = {Increased Expression of Phosphorylated FADD in Anaplastic Large Cell and Other T-Cell Lymphomas},
  series = {Biomarker Insights},
  volume    = {9},
  journal   = {Biomarker Insights},
  issn      = {1177-2719},
  doi       = {10.4137/bmi.s16553},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-121403},
  pages     = {77-84},
  year      = {2014},
  abstract  = {FAS-associated protein with death domain (FADD) is a major adaptor protein involved in extrinsic apoptosis, embryogenesis, and lymphocyte homeostasis. Although abnormalities of the FADD/death receptor apoptotic pathways have been established in tumorigenesis, fewer studies have analyzed the expression and role of phosphorylated FADD (pFADD). Our identification of FADD as a lymphoma-associated autoantigen in T-cell lymphoma patients raises the possibility that pFADD, with its correlation with cell cycle, may possess role(s) in human T-cell lymphoma development. This immunohistochemical study investigated pFADD protein expression in a range of normal tissues and lymphomas, particularly T-cell lymphomas that require improved therapies. Whereas pFADD was expressed only in scattered normal T cells, it was detected at high levels in T-cell lymphomas (eg, 84\% anaplastic large cell lymphoma and 65\% peripheral T cell lymphomas, not otherwise specified). The increased expression of pFADD supports further study of its clinical relevance and role in lymphomagenesis, highlighting phosphorylation of FADD as a potential therapeutic target.},
  language  = {en}
}
@article{SchieflerPiontekDoescheretal.2014,
  author    = {Schiefler, Carlotta and Piontek, Guido and Doescher, Johannes and Schuettler, Dominik and Mißlbeck, Martin and Rudelius, Martina and Haug, Anna and Reiter, Rudolf and Brockhoff, Gero and Pickhard, Anja},
  title     = {Inhibition of SphK1 reduces radiation-induced migration and enhances sensitivity to cetuximab treatment by affecting the EGFR/SphK1 crosstalk},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {5},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {20},
  issn      = {1949-2553},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120929},
  pages     = {9877-9888},
  year      = {2014},
  abstract  = {SphK1 is known to play a role in tumor progression, resistance to radiochemotherapy, and migration patterns. As the overall survival rates of squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) remain poor due to limitations in surgery and irradiation and chemotherapy resistance, SphK1 is an important enzyme to investigate. The purpose of this study was to elucidate the impact of SphK1 on irradiation efficacy of HNSCC in-vitro with emphasis on EGFR signaling. By immunhistochemical staining we found a positive correlation between EGFR and SphK1 expression in patient specimens. In colony formation assays irradiation sensitive cell lines showed a poor response to cetuximab, an EGFR inhibitor, and SKI-II, a SphK1 inhibitor, and vice versa. In irradiation sensitive cells an enhanced reduction of cell migration and survival was found upon simultaneous targeting of EGFR and SphK1. In the present study, we elucidated a linkage between the two signaling pathways with regard to the efficacy of cetuximab treatment and the impact on the migration behavior of tumor cells. We investigated the biological impact of inhibiting these pathways and examined the biochemical implications after different treatments. An understanding of the processes involved could help to improve the treatment of patients with HNSCC.},
  language  = {en}
}
@article{LozovayaGataullinaTsintsadzeetal.2014,
  author    = {Lozovaya, N. and Gataullina, S. and Tsintsadze, T. and Tsintsadze, V. and Pallesi-Pocachard, E. and Minlebaev, M. and Goriounova, N. A. and Buhler, E. and Watrin, F. and Shityakov, S. and Becker, A. J. and Bordey, A. and Milh, M. and Scavarda, D. and Bulteau, C. and Dorfmuller, G. and Delalande, O. and Represa, A. and Cardoso, C. and Dulac, O. and Ben-Ari, Y. and Burnashev, N.},
  title     = {Selective suppression of excessive GluN2C expression rescues early epilepsy in a tuberous sclerosis murine model},
  series = {Nature Communications},
  volume    = {5},
  journal   = {Nature Communications},
  number    = {4563},
  doi       = {10.1038/ncomms5563},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-121276},
  year      = {2014},
  abstract  = {Tuberous sclerosis complex (TSC), caused by dominant mutations in either TSC1 or TSC2 tumour suppressor genes is characterized by the presence of brain malformations, the cortical tubers that are thought to contribute to the generation of pharmacoresistant epilepsy. Here we report that tuberless heterozygote \(Tsc1^{+/-}\) mice show functional upregulation of cortical GluN2C-containing N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) in an mTOR-dependent manner and exhibit recurrent, unprovoked seizures during early postnatal life (<P19). Seizures are generated intracortically in the granular layer of the neocortex. Slow kinetics of aberrant GluN2C-mediated currents in spiny stellate cells promotes excessive temporal integration of persistent NMDAR-mediated recurrent excitation and seizure generation. Accordingly, specific GluN2C/D antagonists block seizures in \(Tsc1^{+/-}\) mice in vivo and in vitro. Likewise, GluN2C expression is upregulated in TSC human surgical resections, and a GluN2C/D antagonist reduces paroxysmal hyperexcitability. Thus, GluN2C receptor constitutes a promising molecular target to treat epilepsy in TSC patients.},
  language  = {en}
}
@article{Herbert1983,
  author    = {Herbert, Michael},
  title     = {Elektronenmikroskopisch-morphometrische Untersuchungen am Nierenhauptstiick m{\"a}nnlicher und weibliche Ratten nach Kastration und Testosteronsubstitution},
  series = {Zeitschrift f{\"u}r mikroskopisch-anatomische Forschung},
  volume    = {97},
  journal   = {Zeitschrift f{\"u}r mikroskopisch-anatomische Forschung},
  number    = {2},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-127682},
  pages     = {189-239},
  year      = {1983},
  abstract  = {No abstract available.},
  language  = {de}
}
@article{SchlerethHeylKrampitzetal.2013,
  author    = {Schlereth, Katharina and Heyl, Charlotte and Krampitz, Anna-Maria and Mernberger, Marco and Finkernagel, Florian and Scharfe, Maren and Jarek, Michael and Leich, Ellen and Rosenwald, Andreas and Stiewe, Thorsten},
  title     = {Characterization of the p53 Cistrome - DNA Binding Cooperativity Dissects p53's Tumor Suppressor Functions},
  series = {PLOS Genetics},
  volume    = {9},
  journal   = {PLOS Genetics},
  number    = {8},
  issn      = {1553-7404},
  doi       = {10.1371/journal.pgen.1003726},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-127579},
  pages     = {e1003726},
  year      = {2013},
  abstract  = {p53 protects us from cancer by transcriptionally regulating tumor suppressive programs designed to either prevent the development or clonal expansion of malignant cells. How p53 selects target genes in the genome in a context-and tissue-specific manner remains largely obscure. There is growing evidence that the ability of p53 to bind DNA in a cooperative manner prominently influences target gene selection with activation of the apoptosis program being completely dependent on DNA binding cooperativity. Here, we used ChIP-seq to comprehensively profile the cistrome of p53 mutants with reduced or increased cooperativity. The analysis highlighted a particular relevance of cooperativity for extending the p53 cistrome to non-canonical binding sequences characterized by deletions, spacer insertions and base mismatches. Furthermore, it revealed a striking functional separation of the cistrome on the basis of cooperativity; with low cooperativity genes being significantly enriched for cell cycle and high cooperativity genes for apoptotic functions. Importantly, expression of high but not low cooperativity genes was correlated with superior survival in breast cancer patients. Interestingly, in contrast to most p53-activated genes, p53-repressed genes did not commonly contain p53 binding elements. Nevertheless, both the degree of gene activation and repression were cooperativity-dependent, suggesting that p53-mediated gene repression is largely indirect and mediated by cooperativity-dependently transactivated gene products such as CDKN1A, E2F7 and non-coding RNAs. Since both activation of apoptosis genes with non-canonical response elements and repression of pro-survival genes are crucial for p53's apoptotic activity, the cistrome analysis comprehensively explains why p53-induced apoptosis, but not cell cycle arrest, strongly depends on the intermolecular cooperation of p53 molecules as a possible safeguard mechanism protecting from accidental cell killing.},
  language  = {en}
}