@article{PuschmannSommer2011, author = {Puschmann, Anne-Katrin and Sommer, Claudia}, title = {Hypervigilance or avoidance of trigger related cues in migraineurs? - A case-control study using the emotional stroop task}, series = {BMC Neurology}, volume = {11}, journal = {BMC Neurology}, number = {141}, doi = {10.1186/1471-2377-11-141}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-137750}, year = {2011}, abstract = {Background "Negative affect" is one of the major migraine triggers. The aim of the study was to assess attentional biases for negative affective stimuli that might be related to migraine triggers in migraine patients with either few or frequent migraine and healthy controls. Methods Thirty-three subjects with frequent migraine (FM) or with less frequent episodic migraine, and 20 healthy controls conducted two emotional Stroop tasks in the interictal period. In task 1, general affective words and in task 2, pictures of affective faces (angry, neutral, happy) were used. For each task we calculated two emotional Stroop indices. Groups were compared using one-way ANOVAs. Results The expected attentional bias in migraine patients was not found. However, in task 2 the controls showed a significant attentional bias to negative faces, whereas the FM group showed indices near zero. Thus, the FM group responded faster to negative than to positive stimuli. The difference between the groups was statistically significant. Conclusions The findings in the FM group may reflect a learned avoidance mechanism away from affective migraine triggers.}, language = {en} } @article{WeiseBasseLuesebrinkKleinschnitzetal.2011, author = {Weise, Gesa and Basse-L{\"u}sebrink, Thomas C. and Kleinschnitz, Christoph and Kampf, Thomas and Jakob, Peter M. and Stoll, Guido}, title = {In Vivo Imaging of Stepwise Vessel Occlusion in Cerebral Photothrombosis of Mice by \(^{19}\)F MRI}, series = {PLoS One}, volume = {6}, journal = {PLoS One}, number = {12}, doi = {10.1371/journal.pone.0028143}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-137792}, pages = {e28143}, year = {2011}, abstract = {Background \(^{19}\)F magnetic resonance imaging (MRI) was recently introduced as a promising technique for in vivo cell tracking. In the present study we compared \(^{19}\)F MRI with iron-enhanced MRI in mice with photothrombosis (PT) at 7 Tesla. PT represents a model of focal cerebral ischemia exhibiting acute vessel occlusion and delayed neuroinflammation. Methods/Principal Findings Perfluorocarbons (PFC) or superparamagnetic iron oxide particles (SPIO) were injected intravenously at different time points after photothrombotic infarction. While administration of PFC directly after PT induction led to a strong \(^{19}\)F signal throughout the entire lesion, two hours delayed application resulted in a rim-like \(^{19}\)F signal at the outer edge of the lesion. These findings closely resembled the distribution of signal loss on T2-weighted MRI seen after SPIO injection reflecting intravascular accumulation of iron particles trapped in vessel thrombi as confirmed histologically. By sequential administration of two chemically shifted PFC compounds 0 and 2 hours after illumination the different spatial distribution of the \(^{19}\)F markers (infarct core/rim) could be visualized in the same animal. When PFC were applied at day 6 the fluorine marker was only detected after long acquisition times ex vivo. SPIO-enhanced MRI showed slight signal loss in vivo which was much more prominent ex vivo indicative for neuroinflammation at this late lesion stage. Conclusion Our study shows that vessel occlusion can be followed in vivo by \(^{19}\)F and SPIO-enhanced high-field MRI while in vivo imaging of neuroinflammation remains challenging. The timing of contrast agent application was the major determinant of the underlying processes depicted by both imaging techniques. Importantly, sequential application of different PFC compounds allowed depiction of ongoing vessel occlusion from the core to the margin of the ischemic lesions in a single MRI measurement.}, language = {en} } @article{UeceylerTopuzoğluSchiesseretal.2011, author = {{\"U}{\c{c}}eyler, Nurcan and Topuzoğlu, Teng{\"u} and Schießer, Peter and Hahnenkamp, Saskia and Sommer, Claudia}, title = {IL-4 Deficiency Is Associated with Mechanical Hypersensitivity in Mice}, series = {PLoS One}, volume = {6}, journal = {PLoS One}, number = {12}, doi = {10.1371/journal.pone.0028205}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-137924}, pages = {e28205}, year = {2011}, abstract = {Interleukin-4 (IL-4) is an anti-inflammatory and analgesic cytokine that induces opioid receptor transcription. We investigated IL-4 knockout (ko) mice to characterize their pain behavior before and after chronic constriction injury (CCI) of the sciatic nerve as a model for neuropathic pain. We investigated opioid responsivity and measured cytokine and opioid receptor gene expression in the peripheral and central nervous system (PNS, CNS) of IL-4 ko mice in comparison with wildtype (wt) mice. Na{\"i}ve IL-4 ko mice displayed tactile allodynia (wt: 0.45 g; ko: 0.18 g; p<0.001), while responses to heat and cold stimuli and to muscle pressure were not different. No compensatory changes in the gene expression of tumor necrosis factor-alpha (TNF), IL-1β, IL-10, and IL-13 were found in the PNS and CNS of na{\"i}ve IL-4 ko mice. However, IL-1β gene expression was stronger in the sciatic nerve of IL-4 ko mice (p<0.001) 28 days after CCI and only IL-4 ko mice had elevated IL-10 gene expression (p = 0.014). Remarkably, CCI induced TNF (p<0.01), IL-1β (p<0.05), IL-10 (p<0.05), and IL-13 (p<0.001) gene expression exclusively in the ipsilateral spinal cord of IL-4 ko mice. The compensatory overexpression of the anti-inflammatory and analgesic cytokines IL-10 and IL-13 in the spinal cord of IL-4 ko mice may explain the lack of genotype differences for pain behavior after CCI. Additionally, CCI induced gene expression of μ, κ, and δ opioid receptors in the contralateral cortex and thalamus of IL-4 ko mice, paralleled by fast onset of morphine analgesia, but not in wt mice. We conclude that a lack of IL-4 leads to mechanical sensitivity; the compensatory hyperexpression of analgesic cytokines and opioid receptors after CCI, in turn, protects IL-4 ko mice from enhanced pain behavior after nerve lesion.}, language = {en} } @article{RuckBittnerAfzalietal.2015, author = {Ruck, Tobias and Bittner, Stefan and Afzali, Ali Maisam and G{\"o}bel, Kerstin and Glumm, Sarah and Kraft, Peter and Sommer, Claudia and Kleinschnitz, Christoph and Preusse, Corinna and Stenzel, Werner and Wiendl, Heinz and Meuth, Sven G.}, title = {The NKG2D-IL-15 signaling pathway contributes to T-cell mediated pathology in inflammatory myopathies}, series = {Oncotarget}, volume = {6}, journal = {Oncotarget}, number = {41}, doi = {10.18632/oncotarget.6462}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-136047}, year = {2015}, abstract = {NKG2D is an activating receptor on T cells, which has been implicated in the pathogenesis of autoimmune diseases. T cells are critically involved in idiopathic inflammatory myopathies (IIM) and have been proposed as specific therapeutic targets. However, the mechanisms underlying T cell-mediated progressive muscle destruction in IIM remain to be elucidated. We here determined the involvement of the NKG2D - IL-15 signaling pathway. Primary human myoblasts expressed NKG2D ligands, which were further upregulated upon inflammatory stimuli. In parallel, shedding of the soluble NKG2D ligand MICA (sMICA) decreased upon inflammation potentially diminishing inhibition of NKG2D signaling. Membrane-related expression of IL-15 by myoblasts induced differentiation of naive CD8\(^+\) T cells into highly activated, cytotoxic \(CD8^+NKG2D^{high}\) T cells demonstrating NKG2D-dependent lysis of myoblasts in vitro. \(CD8^+NKG2D^{high}\) T cell frequencies were increased in the peripheral blood of polymyositis (PM) patients and correlated with serum creatinine kinase concentrations, while serum sMICA levels were not significantly changed. In muscle biopsy specimens from PM patients expression of the NKG2D ligand MICA/B was upregulated, IL-15 was expressed by muscle cells, CD68\(^+\) macrophages as well as CD4\(^+\) T cells, and \(CD8^+NKG2D^+\) cells were frequently detected within inflammatory infiltrates arguing for a local signaling circuit in the inflammatory muscle milieu. In conclusion, the NKG2D - IL-15 signaling pathway contributes to progressive muscle destruction in IIM potentially opening new therapeutic avenues.}, language = {en} } @article{VolkmannAlbaneseAntoninietal.2013, author = {Volkmann, Jens and Albanese, Alberto and Antonini, Angelo and Chaudhuri, K. Ray and Clarke, Karl E. and de Bie, Rob M. A. and Deuschl, G{\"u}nther and Eggert, Karla and Houeto, Jean-Luc and Kulisevsky, Jaime and Nyholm, Dag and Odin, Per and Ostergaard, Karen and Poewe, Werner and Pollak, Pierre and Rabey, Jose Martin and Rascol, Olivier and Ruzicka, Evzen and Samuel, Michael and Speelman, Hans and Sydow, Olof and Valldeoriola, Francesc and van der Linden, Chris and Oertel, Wolfgang}, title = {Selecting deep brain stimulation or infusion therapies in advanced Parkinson's disease: an evidence-based review}, series = {Journal of Neurology}, volume = {260}, journal = {Journal of Neurology}, doi = {10.1007/s00415-012-6798-6}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-132373}, pages = {2701-2714}, year = {2013}, abstract = {Motor complications in Parkinson's disease (PD) result from the short half-life and irregular plasma fluctuations of oral levodopa. When strategies of providing more continuous dopaminergic stimulation by adjusting oral medication fail, patients may be candidates for one of three device-aided therapies: deep brain stimulation (DBS), continuous subcutaneous apomorphine infusion, or continuous duodenal/jejunal levodopa/carbidopa pump infusion (DLI). These therapies differ in their invasiveness, side-effect profile, and the need for nursing care. So far, very few comparative studies have evaluated the efficacy of the three device-aided therapies for specific motor problems in advanced PD. As a result, neurologists currently lack guidance as to which therapy could be most appropriate for a particular PD patient. A group of experts knowledgeable in all three therapies reviewed the currently available literature for each treatment and identified variables of clinical relevance for choosing one of the three options such as type of motor problems, age, and cognitive and psychiatric status. For each scenario, pragmatic and (if available) evidence-based recommendations are provided as to which patients could be candidates for either DBS, DLI, or subcutaneous apomorphine.}, language = {en} } @article{IsaiasMarzeganPezzolietal.2012, author = {Isaias, Ioannis U. and Marzegan, Alberto and Pezzoli, Gianni and Marotta, Giorgio and Canesi, Margherita and Biella, Gabriele E. M. and Volkmann, Jens and Cavallari, Paolo}, title = {A role for locus coeruleus in Parkinson tremor}, series = {Frontiers in Human Neuroscience}, volume = {5}, journal = {Frontiers in Human Neuroscience}, number = {179}, doi = {10.3389/fnhum.2011.00179}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-133955}, year = {2012}, abstract = {We analyzed rest tremor, one of the etiologically most elusive hallmarks of Parkinson disease(PD), in 12 consecutive PD patients during a specific task activating the locus coeruleus (LC) to investigate a putative role of noradrenaline (NA) in tremor generation and suppression. Clinical diagnosis was confirmed in all subjects by reduced dopamine reuptake transporter (DAT) binding values investigated by single photon computed tomography imaging (SPECT) with [\(^{123}\)I] N-\(\omega\)-fluoropropyl-2 \(\beta\)-carbomethoxy-3 \(\beta\)-(4-iodophenyl) tropane (FP-CIT). The intensity of tremor (i.e., the power of Electromyography [EMG] signals), but not its frequency, significantly increased during the task. In six subjects, tremor appeared selectively during the task. In a second part of the study, we retrospectively reviewed SPECT with FP-CIT data and confirmed the lack of correlation between dopaminergic loss and tremor by comparing DAT binding values of 82 PD subjects with bilateral tremor (n = 27), unilateral tremor (n = 22), and no tremor (n = 33). This study suggests a role of the LC in Parkinson tremor.}, language = {en} } @article{IsaiasVolkmannMarzeganetal.2012, author = {Isaias, Ioannis U. and Volkmann, Jens and Marzegan, Alberto and Marotta, Giorgio and Cavallari, Paolo and Pezzoli, Gianni}, title = {The Influence of Dopaminergic Striatal Innervation on Upper Limb Locomotor Synergies}, series = {PLoS One}, volume = {7}, journal = {PLoS One}, number = {12}, doi = {10.1371/journal.pone.0051464}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-133976}, pages = {e51464}, year = {2012}, abstract = {To determine the role of striatal dopaminergic innervation on upper limb synergies during walking, we measured arm kinematics in 13 subjects with Parkinson disease. Patients were recruited according to several inclusion criteria to represent the best possible in vivo model of dopaminergic denervation. Of relevance, we included only subjects with normal spatio-temporal parameters of the stride and gait speed to avoid an impairment of upper limbs locomotor synergies as a consequence of gait impairment per se. Dopaminergic innervation of the striatum was measured by FP-CIT and SPECT. All patients showed a reduction of gait-associated arms movement. No linear correlation was found between arm ROM reduction and contralateral dopaminergic putaminal innervation loss. Still, a partition analysis revealed a 80\% chance of reduced arm ROM when putaminal dopamine content loss was >47\%. A significant correlation was described between the asymmetry indices of the swinging of the two arms and dopaminergic striatal innervation. When arm ROM was reduced, we found a positive correlation between upper-lower limb phase shift modulation ( at different gait velocities) and striatal dopaminergic innervation. These findings are preliminary evidence that dopaminergic striatal tone plays a modulatory role in upper-limb locomotor synergies and upper-lower limb coupling while walking at different velocities.}, language = {en} } @article{BrandtZimmermannKaufholdetal.2012, author = {Brandt, Alexander U. and Zimmermann, Hanna and Kaufhold, Falko and Promesberger, Julia and Schippling, Sven and Finis, David and Aktas, Orhan and Geis, Christian and Ringelstein, Marius and Ringelstein, E. Bernd and Hartung, Hans-Peter and Paul, Friedemann and Kleffner, Ilka and D{\"o}rr, Jan}, title = {Patterns of Retinal Damage Facilitate Differential Diagnosis between Susac Syndrome and MS}, series = {PLoS One}, volume = {7}, journal = {PLoS One}, number = {6}, doi = {10.1371/journal.pone.0038741}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-134013}, pages = {e38741}, year = {2012}, abstract = {Susac syndrome, a rare but probably underdiagnosed combination of encephalopathy, hearing loss, and visual deficits due to branch retinal artery occlusion of unknown aetiology has to be considered as differential diagnosis in various conditions. Particularly, differentiation from multiple sclerosis is often challenging since both clinical presentation and diagnostic findings may overlap. Optical coherence tomography is a powerful and easy to perform diagnostic tool to analyse the morphological integrity of retinal structures and is increasingly established to depict characteristic patterns of retinal pathology in multiple sclerosis. Against this background we hypothesised that differential patterns of retinal pathology facilitate a reliable differentiation between Susac syndrome and multiple sclerosis. In this multicenter cross-sectional observational study optical coherence tomography was performed in nine patients with a definite diagnosis of Susac syndrome. Data were compared with age-, sex-, and disease duration-matched relapsing remitting multiple sclerosis patients with and without a history of optic neuritis, and with healthy controls. Using generalised estimating equation models, Susac patients showed a significant reduction in either or both retinal nerve fibre layer thickness and total macular volume in comparison to both healthy controls and relapsing remitting multiple sclerosis patients. However, in contrast to the multiple sclerosis patients this reduction was not distributed over the entire scanning area but showed a distinct sectorial loss especially in the macular measurements. We therefore conclude that patients with Susac syndrome show distinct abnormalities in optical coherence tomography in comparison to multiple sclerosis patients. These findings recommend optical coherence tomography as a promising tool for differentiating Susac syndrome from MS.}, language = {en} } @article{JariusRuprechtWildemannetal.2012, author = {Jarius, Sven and Ruprecht, Klemens and Wildemann, Brigitte and Kuempfel, Tania and Ringelstein, Marius and Geis, Christian and Kleiter, Ingo and Kleinschnitz, Christoph and Berthele, Achim and Brettschneider, Johannes and Hellwig, Kerstin and Hemmer, Bernhard and Linker, Ralf A. and Lauda, Florian and Hayrettin, Christoph A. and Tumani, Hayrettin and Melms, Arthur and Trebst, Corinna and Stangel, Martin and Marziniak, Martin and Hoffmann, Frank and Schippling, Sven and Faiss, J{\"u}rgen H. and Neuhaus, Oliver and Ettrich, Barbara and Zentner, Christian and Guthke, Kersten and Hofstadt-van Oy, Ulrich and Reuss, Reinhard and Pellkofer, Hannah and Ziemann, Ulf and Kern, Peter and Wandinger, Klaus P. and Bergh, Florian Then and Boettcher, Tobias and Langel, Stefan and Liebetrau, Martin and Rommer, Paulus S. and Niehaus, Sabine and M{\"u}nch, Christoph and Winkelmann, Alexander and Zettl, Uwe K and Metz, Imke and Veauthier, Christian and Sieb, J{\"o}rn P. and Wilke, Christian and Hartung, Hans P. and Aktas, Orhan and Paul, Friedemann}, title = {Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: A multicentre study of 175 patients}, series = {Journal of Neuroinflammation}, volume = {9}, journal = {Journal of Neuroinflammation}, number = {14}, doi = {10.1186/1742-2094-9-14}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-133636}, year = {2012}, abstract = {Background: The diagnostic and pathophysiological relevance of antibodies to aquaporin-4 (AQP4-Ab) in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) has been intensively studied. However, little is known so far about the clinical impact of AQP4-Ab seropositivity. Objective: To analyse systematically the clinical and paraclinical features associated with NMO spectrum disorders in Caucasians in a stratified fashion according to the patients' AQP4-Ab serostatus. Methods: Retrospective study of 175 Caucasian patients (AQP4-Ab positive in 78.3\%). Results: Seropositive patients were found to be predominantly female (p < 0.0003), to more often have signs of co-existing autoimmunity (p < 0.00001), and to experience more severe clinical attacks. A visual acuity of <= 0.1 during acute optic neuritis (ON) attacks was more frequent among seropositives (p < 0.002). Similarly, motor symptoms were more common in seropositive patients, the median Medical Research Council scale (MRC) grade worse, and MRC grades <= 2 more frequent, in particular if patients met the 2006 revised criteria (p < 0.005, p < 0.006 and p < 0.01, respectively), the total spinal cord lesion load was higher (p < 0.006), and lesions >= 6 vertebral segments as well as entire spinal cord involvement more frequent (p < 0.003 and p < 0.043). By contrast, bilateral ON at onset was more common in seronegatives (p < 0.007), as was simultaneous ON and myelitis (p < 0.001); accordingly, the time to diagnosis of NMO was shorter in the seronegative group (p < 0.029). The course of disease was more often monophasic in seronegatives (p < 0.008). Seropositives and seronegatives did not differ significantly with regard to age at onset, time to relapse, annualized relapse rates, outcome from relapse (complete, partial, no recovery), annualized EDSS increase, mortality rate, supratentorial brain lesions, brainstem lesions, history of carcinoma, frequency of preceding infections, oligoclonal bands, or CSF pleocytosis. Both the time to relapse and the time to diagnosis was longer if the disease started with ON (p < 0.002 and p < 0.013). Motor symptoms or tetraparesis at first myelitis and > 1 myelitis attacks in the first year were identified as possible predictors of a worse outcome.}, language = {en} } @phdthesis{Oehler2015, author = {Oehler, Steffen Claus}, title = {Deeskalation der Immuntherapie bei Patienten mit Multipler Sklerose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-133666}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die vorliegende Arbeit ist die erste, die sich mit der Frage besch{\"a}ftigt, mit welcher zur Deeskalation eingesetzten Therapie nach Beendigung einer Eskalationstherapie mit Mitoxantron am besten Krankheitsstabilit{\"a}t erreicht werden kann bzw. ob Patienten-/Krankheitscharakteristika existieren, die eine bestimmte Nachfolge-Therapie favorisieren. Trotz neuer Behandlungsm{\"o}glichkeiten der hochaktiven MS mit Fingolimod, Natalizumab und Alemtuzumab hat Mitoxantron im klinischen Alltag nach wie vor einen hohen Stellenwert, so dass die Fragestellung dieser Studie weiter relevant ist. Es zeigten sich keine Patientencharakteristika, die auf eine erfolgsversprechende Therapie in der Deeskalationsphase nach Mitoxantron schließen ließen. Bei Patienten, bei denen w{\"a}hrend der Eskalation mit Mitoxantron die Dosis reduziert werden konnte, wurden w{\"a}hrend der Deeskalationstherapie ein stabilerer Verlauf und weniger Therapiewechsel beobachtet. Bei Patienten, die wegen einer rein chronischen Krankheitsprogredienz eskaliert wurden, trat eine Verschlechterung nach Deeskalation h{\"a}ufiger auf als bei denjenigen, welche wegen Schubaktivit{\"a}t eskaliert wurden. Die Aussagekraft der Daten wird durch die nur niedrige Anzahl der in diese Studie eingeschlossenen Patienten limitiert. Rekrutierungsprobleme stellten die Hauptursache f{\"u}r die geringe Anzahl der Studienteilnehmer dar.}, subject = {Multiple Sklerose}, language = {de} } @article{EhlingGoebBittneretal.2013, author = {Ehling, Petra and G{\"o}b, Eva and Bittner, Stefan and Budde, Thomas and Ludwig, Andreas and Kleinschnitz, Christoph and Meuth, Sven G.}, title = {Ischemia-induced cell depolarization: does the hyperpolarization-activated cation channel HCN2 affect the outcome after stroke in mice?}, series = {Experimental \& Translational Stroke Medicine}, volume = {5}, journal = {Experimental \& Translational Stroke Medicine}, number = {16}, doi = {10.1186/2040-7378-5-16}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-131887}, year = {2013}, abstract = {Background Brain ischemia is known to include neuronal cell death and persisting neurological deficits. A lack of oxygen and glucose are considered to be key mediators of ischemic neurodegeneration while the exact mechanisms are yet unclear. In former studies the expression of two different two-pore domain potassium \((K_{2P})\) channels (TASK1, TREK1) were shown to ameliorate neuronal damage due to cerebral ischemia. In neurons, TASK channels carrying hyperpolarizing \(K^+\) leak currents, and the pacemaker channel HCN2, carrying depolarizing \(I_h\), stabilize the membrane potential by a mutual functional interaction. It is assumed that this ionic interplay between TASK and HCN2 channels enhances the resistance of neurons to insults accompanied by extracellular pH shifts. Methods In C57Bl/6 (wildtype, WT), \(hcn2^{+/+}\) and \(hcn2^{-/-}\) mice we used an in vivo model of cerebral ischemia (transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO)) to depict a functional impact of HCN2 in stroke formation. Subsequent analyses comprise behavioural tests and hcn2 gene expression assays. Results After 60 min of tMCAO induction in WT mice, we collected tissue samples at 6, 12, and 24 h after reperfusion. In the infarcted neocortex, hcn2 expression analyses revealed a nominal peak of hcn2 expression 6 h after reperfusion with a tendency towards lower expression levels with longer reperfusion times. Hcn2 gene expression levels in infarcted basal ganglia did not change after 6 h and 12 h. Only at 24 h after reperfusion, hcn2 expression significantly decreases by ~55\%. However, 30 min of tMCAO in hcn2-/- as well as hcn2+/+ littermates induced similar infarct volumes. Behavioural tests for global neurological function (Bederson score) and motor function/coordination (grip test) were performed at day 1 after surgery. Again, we found no differences between the groups. Conclusions Here, we hypothesized that the absence of HCN2, an important functional counter player of TASK channels, affects neuronal survival during stroke-induced tissue damage. However, together with a former study on TASK3 these results implicate that both TASK3 and HCN2 which were supposed to be neuroprotective due to their pH-dependency, do not influence ischemic neurodegeneration during stroke in the tMCAO model.}, language = {en} } @article{BrechtWeissbrichBraunetal.2012, author = {Brecht, Isabel and Weissbrich, Benedikt and Braun, Julia and Toyka, Klaus Viktor and Weishaupt, Andreas and Buttmann, Mathias}, title = {Intrathecal, Polyspecific Antiviral Immune Response in Oligoclonal Band Negative Multiple Sclerosis}, series = {PLoS One}, volume = {7}, journal = {PLoS One}, number = {7}, doi = {10.1371/journal.pone.0040431}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-134426}, pages = {e40431}, year = {2012}, abstract = {Background: Oligoclonal bands (OCB) are detected in the cerebrospinal fluid (CSF) in more than 95\% of patients with multiple sclerosis (MS) in the Western hemisphere. Here we evaluated the intrathecal, polyspecific antiviral immune response as a potential diagnostic CSF marker for OCB-negative MS patients. Methodology/Principal Findings: We tested 46 OCB-negative German patients with paraclinically well defined, definite MS. Sixteen OCB-negative patients with a clear diagnosis of other autoimmune CNS disorders and 37 neurological patients without evidence for autoimmune CNS inflammation served as control groups. Antibodies against measles, rubella, varicella zoster and herpes simplex virus in paired serum and CSF samples were determined by ELISA, and virus-specific immunoglobulin G antibody indices were calculated. An intrathecal antibody synthesis against at least one neurotropic virus was detected in 8 of 26 (31\%) patients with relapsing-remitting MS, 8 of 12 (67\%) with secondary progressive MS and 5 of 8 (63\%) with primary progressive MS, in 3 of 16 (19\%) CNS autoimmune and 3 of 37 (8\%) non-autoimmune control patients. Antibody synthesis against two or more viruses was found in 11 of 46 (24\%) MS patients but in neither of the two control groups. On average, MS patients with a positive antiviral immune response were older and had a longer disease duration than those without. Conclusion: Determination of the intrathecal, polyspecific antiviral immune response may allow to establish a CSF-supported diagnosis of MS in OCB-negative patients when two or more of the four virus antibody indices are elevated.}, language = {en} } @article{IpKronerGrohetal.2012, author = {Ip, Chi Wang and Kroner, Antje and Groh, Janos and Huber, Marianne and Klein, Dennis and Spahn, Irene and Diem, Ricarda and Williams, Sarah K. and Nave, Klaus-Armin and Edgar, Julia M. and Martini, Rudolf}, title = {Neuroinflammation by Cytotoxic T-Lymphocytes Impairs Retrograde Axonal Transport in an Oligodendrocyte Mutant Mouse}, series = {PLoS One}, volume = {7}, journal = {PLoS One}, number = {8}, doi = {10.1371/journal.pone.0042554}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-134982}, pages = {e42554}, year = {2012}, abstract = {Mice overexpressing proteolipid protein (PLP) develop a leukodystrophy-like disease involving cytotoxic, CD8+ T-lymphocytes. Here we show that these cytotoxic T-lymphocytes perturb retrograde axonal transport. Using fluorogold stereotactically injected into the colliculus superior, we found that PLP overexpression in oligodendrocytes led to significantly reduced retrograde axonal transport in retina ganglion cell axons. We also observed an accumulation of mitochondria in the juxtaparanodal axonal swellings, indicative for a disturbed axonal transport. PLP overexpression in the absence of T-lymphocytes rescued retrograde axonal transport defects and abolished axonal swellings. Bone marrow transfer from wildtype mice, but not from perforin- or granzyme B-deficient mutants, into lymphocyte-deficient PLP mutant mice led again to impaired axonal transport and the formation of axonal swellings, which are predominantly located at the juxtaparanodal region. This demonstrates that the adaptive immune system, including cytotoxic T-lymphocytes which release perforin and granzyme B, are necessary to perturb axonal integrity in the PLP-transgenic disease model. Based on our observations, so far not attended molecular and cellular players belonging to the immune system should be considered to understand pathogenesis in inherited myelin disorders with progressive axonal damage.}, language = {en} } @phdthesis{Hullin2016, author = {Hullin, Marcus}, title = {Zusammenhang zwischen Raumwahrnehmung, K{\"o}rperselbstgef{\"u}hl und Puppenhandillusion bei gesunden {\"A}lteren und Patienten mit kortikobasalem Syndrom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-134291}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2016}, abstract = {Das K{\"o}rperselbstgef{\"u}hl (KSG) bezeichnet das Gef{\"u}hl, einen bestimmten K{\"o}r-perteil als dem eigenen K{\"o}rper zugeh{\"o}rig zu empfinden. Es erscheint stabil und nicht st{\"o}rbar, l{\"a}sst sich jedoch bei den meisten Menschen experimentell beein-flussen. Ein Beispiel hierf{\"u}r ist die Puppenhandillusion (PHI), bei der die nicht sichtbare eigene Hand des Probanden und eine sichtbare Plastikhand in glei-cher Stellung an den gleichen Fingerstellen synchron mit zwei Pinseln bestri-chen wird, wodurch die Wahrnehmung entsteht, die Plastikhand sei die eigene. Ver{\"a}nderungen des KSG k{\"o}nnen jedoch auch im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen vorkommen. So nimmt beim kortikobasalen Syndrom (CBS) etwa die H{\"a}lfte der Patienten im Krankheitsverlauf einen Arm und seine Bewegungen als fremd war ("Alien-limb"-Ph{\"a}nomen). Das CBS beginnt oft einseitig und ist durch eine rasch fortschreitende, akinetisch-rigide Parkinson-Symptomatik, aber auch durch kortikale Funktionsst{\"o}rungen gekennzeichnet, so dass es ne-ben einer St{\"o}rung des KSG auch zu einer St{\"o}rung der r{\"a}umlichen Aufmerk-samkeit (Hemineglect) kommt. Bislang wurde der Zusammenhang zwischen Raumwahrnehmung, KSG und PHI bei gesunden {\"a}lteren Menschen noch nicht systematisch untersucht. Ebenso wenig war bisher bekannt, inwieweit das KSG bei CBS-Patienten durch die PHI modulierbar ist. Wir untersuchten 65 gesunde {\"a}ltere Probanden (60 - 90 Jahre) ohne neurologi-sche Vorerkrankungen sowie zehn Patienten zwischen 59 und 77 Jahren mit wahrscheinlichem oder m{\"o}glichem CBS. Den kognitiven und orientierend seeli-schen Zustand eruierten wir mit Hilfe des PANDA- und des Uhrentests, die Raumwahrnehmung testeten wir mittels des Milner-Landmark-Tests sowie des Letter-Cancellation-Tests, das spontane K{\"o}rperselbstgef{\"u}hl wurde mittels eines Fragebogens erfasst. Der PHI-Versuch wurde mit synchroner sowie asynchro-ner taktiler Stimulation durchgef{\"u}hrt, das Auftreten eines Selbstgef{\"u}hls f{\"u}r die Plastikhand wurde subjektiv {\"u}ber spontane {\"A}ußerungen und einen etablierten Fragebogen, objektiv {\"u}ber den sog. propriozeptiven Drift der stimulierten Hand erfasst. Unter den Kontrollprobanden fanden sich 12\% mit einer wahrscheinlichen De-menz, wohingegen dies bei 80\% der CBS-Patienten der Fall war. Im Milner-Landmark-Test zeigte sich bei den Kontrollprobanden eine {\"U}bersch{\"a}tzung des rechten Segmentes einer mittig geteilten Linie, entsprechend einem milden Hemineglect, bei den CBS-Patienten konnte keine einheitliche Tendenz festge-stellt werden. Das spontane K{\"o}rperselbstgef{\"u}hl stellte sich bei nahezu allen Probanden als intakt dar, w{\"a}hrend sich bei vier Patienten mit CBS Hinweise auf aktuelle oder intermittierende St{\"o}rungen desselben ergaben. Die Puppenhandil-lusion war in der Gruppe gesunder {\"A}lterer bei synchroner Stimulation ausl{\"o}s-bar, nicht jedoch bei asynchroner Stimulation. Eine Lateralisierungstendenz zeigte sich nicht. Dar{\"u}ber hinaus konnte bei den Probanden eine positive Korre-lation zwischen dem propriozeptiven Drift der linken Hand nach synchroner Stimulation und dem Hemineglect nach links gefunden werden. Bei den CBS-Patienten fand sich unabh{\"a}ngig von der Stimulationsart (synchron oder asyn-chron) eine erh{\"o}hte Bereitschaft, die linke Puppenhand ins eigene K{\"o}rperbild zu integrieren. Das Auftreten der PHI bei gesunden {\"a}lteren Probanden ist vergleichbar mit den Daten j{\"u}ngerer Probandengruppen. Hinweise auf eine hemisph{\"a}rische Laterali-sierungstendenz der PHI ergaben sich nicht, jedoch scheint der in dieser Grup-pe festgestellte leichtgradige Hemineglect nach links den multisensorischen Prozess zu beeinflussen, eine k{\"u}nstliche Hand in das eigene K{\"o}rperschema zu integrieren. Bei den CBS-Patienten war die PHI unabh{\"a}ngig vom Stimulations-modus links besser ausl{\"o}sbar als rechts, was mit vorwiegend rechtshemisph{\"a}-rischen krankheitsbedingten Ver{\"a}nderungen des multisensorischen Integrati-onsprozesses vereinbar ist.}, subject = {Raumwahrnehmung}, language = {de} } @article{BurlinaSimsPoliteietal.2011, author = {Burlina, Alessandro P. and Sims, Katherine B. and Politei, Juan M. and Bennett, Gary J. and Baron, Ralf and Sommer, Claudia and Moller, Anette Torvin and Hilz, Max J.}, title = {Early diagnosis of peripheral nervous system involvement in Fabry disease and treatment of neuropathic pain: the report of an expert panel}, series = {BMC Neurology}, volume = {11}, journal = {BMC Neurology}, number = {61}, doi = {10.1186/1471-2377-11-61}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-135309}, pages = {1-11}, year = {2011}, abstract = {Background: Fabry disease is an inherited metabolic disorder characterized by progressive lysosomal accumulation of lipids in a variety of cell types, including neural cells. Small, unmyelinated nerve fibers are particularly affected and small fiber peripheral neuropathy often clinically manifests at young age. Peripheral pain can be chronic and/or occur as provoked attacks of excruciating pain. Manifestations of dysfunction of small autonomic fibers may include, among others, impaired sweating, gastrointestinal dysmotility, and abnormal pain perception. Patients with Fabry disease often remain undiagnosed until severe complications involving the kidney, heart, peripheral nerves and/or brain have arisen. Methods: An international expert panel convened with the goal to provide guidance to clinicians who may encounter unrecognized patients with Fabry disease on how to diagnose these patients early using simple diagnostic tests. A further aim was to offer recommendations to control neuropathic pain. Results: We describe the neuropathy in Fabry disease, focusing on peripheral small fiber dysfunction - the hallmark of early neurologic involvement in this disorder. The clinical course of peripheral pain is summarized, and the importance of medical history-taking, including family history, is highlighted. A thorough physical examination (e. g., angiokeratoma, corneal opacities) and simple non-invasive sensory perception tests could provide clues to the diagnosis of Fabry disease. Reported early clinical benefits of enzyme replacement therapy include reduction of neuropathic pain, and adequate management of residual pain to a tolerable and functional level can substantially improve the quality of life for patients. Conclusions: Our recommendations can assist in diagnosing Fabry small fiber neuropathy early, and offer clinicians guidance in controlling peripheral pain. This is particularly important since management of pain in young patients with Fabry disease appears to be inadequate.}, language = {en} } @article{DupuisDenglerHenekaetal.2012, author = {Dupuis, Luc and Dengler, Reinhard and Heneka, Michael T. and Meyer, Thomas and Zierz, Stephan and Kassubek, Jan and Fischer, Wilhelm and Steiner, Franziska and Lindauer, Eva and Otto, Markus and Dreyhaupt, Jens and Grehl, Torsten and Hermann, Andreas and Winkler, Andrea S. and Bogdahn, Ulrich and Benecke, Reiner and Schrank, Bertold and Wessig, Carsten and Grosskreutz, Julian and Ludolph, Albert C.}, title = {A Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled Trial of Pioglitazone in Combination with Riluzole in Amyotrophic Lateral Sclerosis}, series = {PLoS One}, volume = {7}, journal = {PLoS One}, number = {6}, doi = {10.1371/journal.pone.0037885}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-130255}, pages = {e37885}, year = {2012}, abstract = {Background: Pioglitazone, an oral anti-diabetic that stimulates the PPAR-gamma transcription factor, increased survival of mice with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Methods/Principal Findings: We performed a phase II, double blind, multicentre, placebo controlled trial of pioglitazone in ALS patients under riluzole. 219 patients were randomly assigned to receive 45 mg/day of pioglitazone or placebo (one: one allocation ratio). The primary endpoint was survival. Secondary endpoints included incidence of non-invasive ventilation and tracheotomy, and slopes of ALS-FRS, slow vital capacity, and quality of life as assessed using EUROQoL EQ-5D. The study was conducted under a two-stage group sequential test, allowing to stop for futility or superiority after interim analysis. Shortly after interim analysis, 30 patients under pioglitazone and 24 patients under placebo had died. The trial was stopped for futility; the hazard ratio for primary endpoint was 1.21 (95\% CI: 0.71-2.07, p = 0.48). Secondary endpoints were not modified by pioglitazone treatment. Pioglitazone was well tolerated. Conclusion/Significance: Pioglitazone has no beneficial effects on the survival of ALS patients as add-on therapy to riluzole.}, language = {en} } @article{GolombeckWessigMonoranuetal.2013, author = {Golombeck, Stefanie Kristin and Wessig, Carsten and Monoranu, Camelia-Maria and Sch{\"u}tz, Ansgar and Solymosi, Laszlo and Melzer, Niko and Kleinschnitz, Christoph}, title = {Fatal atypical reversible posterior leukoencephalopathy syndrome: a case report}, series = {Journal of Medical Case Reports}, volume = {7}, journal = {Journal of Medical Case Reports}, number = {14}, doi = {10.1186/1752-1947-7-14}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-129456}, year = {2013}, abstract = {Introduction: Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - a reversible subacute global encephalopathy clinically presenting with headache, altered mental status, visual symptoms such as hemianopsia or cortical blindness, motor symptoms, and focal or generalized seizures - is characterized by a subcortical vasogenic edema symmetrically affecting posterior brain regions. Complete reversibility of both clinical signs and magnetic resonance imaging lesions is regarded as a defining feature of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome is almost exclusively seen in the setting of a predisposing clinical condition, such as pre-eclampsia, systemic infections, sepsis and shock, certain autoimmune diseases, various malignancies and cytotoxic chemotherapy, transplantation and concomitant immunosuppression (especially with calcineurin inhibitors) as well as episodes of abrupt hypertension. We describe for the first time clinical, radiological and histological findings in a case of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome with an irreversible and fatal outcome occurring in the absence of any of the known predisposing clinical conditions except for a hypertensive episode. Case presentation: A 58-year-old Caucasian woman presented with a two-week history of subacute and progressive occipital headache, blurred vision and imbalance of gait and with no evidence for raised arterial blood pressure during the two weeks previous to admission. Her past medical history was unremarkable except for controlled arterial hypertension. Cerebral magnetic resonance imaging demonstrated cortical and subcortical lesions with combined vasogenic and cytotoxic edema atypical for both venous congestion and arterial infarction. Routine laboratory and cerebrospinal fluid parameters were normal. The diagnosis of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome was established. Within hours after admission the patient showed a rapidly decreasing level of consciousness, extension and flexion synergisms, bilaterally extensor plantar responses and rapid cardiopulmonary decompensation requiring ventilatory and cardiocirculatory support. Follow-up cerebral imaging demonstrated widespread and confluent cytotoxic edematous lesions in different arterial territories, global cerebral swelling, and subsequent upper and lower brainstem herniation. Four days after admission, the patient was declared dead because of brain death. Conclusion: This case demonstrates that fulminant and fatal reversible posterior leukoencephalopathy syndrome may occur spontaneously, that is, in the absence of any of the known predisposing systemic conditions.}, language = {en} } @article{FluriHeinenKleinschnitz2013, author = {Fluri, Felix and Heinen, Florian and Kleinschnitz, Christoph}, title = {Intravenous Thrombolysis in a Stroke Patient Receiving Rivaroxaban}, series = {Cerebrovascular Disease Extra}, volume = {2013}, journal = {Cerebrovascular Disease Extra}, number = {3}, doi = {10.1159/000355839}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-128816}, pages = {153-155}, year = {2013}, abstract = {No abstract available.}, language = {en} } @article{LinkerMagnusKornetal.2013, author = {Linker, Ralf A. and Magnus, Tim and Korn, Thomas and Kleinschnitz, Christoph and Meuth, Sven G.}, title = {Report on the 5'th scientific meeting of the "Verein zur F{\"o}rderung des Wissenschaftlichen Nachwuchses in der Neurologie" (NEUROWIND e.V.) held in Motzen, Germany, Oct. 25th - Oct. 27th, 2013}, series = {Experimental \& Translational Stroke Medicine}, volume = {5}, journal = {Experimental \& Translational Stroke Medicine}, number = {15}, doi = {10.1186/2040-7378-5-15}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-129230}, year = {2013}, abstract = {From october 25th - 27th 2013, the 5th NEUROWIND e.V. meeting was held in Motzen, Brandenburg, Germany. This year more than 60 doctoral students and postdocs from over 25 different groups working in German university hospitals or research institutes attended the meeting to discuss their latest findings in the fields of neuroimmunology, neurodegeneration and neurovascular research. All participants appreciated the stimulating environment in Motzen, Brandenburg, and people took the opportunity for scientific exchange, discussion about ongoing projects and already started further collaborations. Like in the previous years, the symposium was regarded as a very well organized platform to support research of young investigators in Germany. According to the major aim of NEUROWIND e.V. to support younger researchers in Germany the 3rd NEUROWIND YOUNG SCIENTIST AWARD for experimental neurology was awarded to Ruth Stassart working in the group of Klaus Armin Nave and Wolfgang Br{\"u}ck (MPI G{\"o}ttingen and Department of Neuropathology, G{\"o}ttingen Germany). The successful work was published in Nature Neuroscience entitled "A role for Swann cell-derived neuregulin-1 in remyelination". This outstanding paper deals with the function of Schwann cell neuregulin as an endogenous factor for myelin repair. The award is endowed with 20.000 Euro sponsored by Merck Serono GmbH, Darmstadt, Germany (unrestricted educational grant). This year's keynote lecture was given by Albert Ludolph, Head of the Department of Neurology at the University Clinic of Ulm. Dr. Ludolph highlighted the particular role of individual scientists for the development of research concepts in Alzheimer´s disease (AD) and frontotemporal dementia (FTD).}, language = {en} } @article{EhlingGoebBittneretal.2013, author = {Ehling, Petra and G{\"o}b, Eva and Bittner, Stefan and Budde, Thomas and Ludwig, Andreas and Kleinschnitz, Christoph and Meuth, Sven G.}, title = {Ischemia-induced cell depolarization: does the hyperpolarization-activated cation channel HCN2 affect the outcome after stroke in mice?}, series = {Experimental \& Translational Stroke Medicine}, volume = {5}, journal = {Experimental \& Translational Stroke Medicine}, number = {16}, doi = {10.1186/2040-7378-5-16}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-129240}, year = {2013}, abstract = {Background Brain ischemia is known to include neuronal cell death and persisting neurological deficits. A lack of oxygen and glucose are considered to be key mediators of ischemic neurodegeneration while the exact mechanisms are yet unclear. In former studies the expression of two different two-pore domain potassium \((K_{2P})\) channels (TASK1, TREK1) were shown to ameliorate neuronal damage due to cerebral ischemia. In neurons, TASK channels carrying hyperpolarizing \(K^+\) leak currents, and the pacemaker channel HCN2, carrying depolarizing Ih, stabilize the membrane potential by a mutual functional interaction. It is assumed that this ionic interplay between TASK and HCN2 channels enhances the resistance of neurons to insults accompanied by extracellular pH shifts. Methods In C57Bl/6 (wildtype, WT), \(hcn2^{+/+}\) and \(hcn2^{-/-}\) mice we used an in vivo model of cerebral ischemia (transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO)) to depict a functional impact of HCN2 in stroke formation. Subsequent analyses comprise behavioural tests and hcn2 gene expression assays. Results After 60 min of tMCAO induction in WT mice, we collected tissue samples at 6, 12, and 24 h after reperfusion. In the infarcted neocortex, hcn2 expression analyses revealed a nominal peak of hcn2 expression 6 h after reperfusion with a tendency towards lower expression levels with longer reperfusion times. Hcn2 gene expression levels in infarcted basal ganglia did not change after 6 h and 12 h. Only at 24 h after reperfusion, hcn2 expression significantly decreases by ~55\%. However, 30 min of tMCAO in hcn2-/- as well as hcn2+/+ littermates induced similar infarct volumes. Behavioural tests for global neurological function (Bederson score) and motor function/coordination (grip test) were performed at day 1 after surgery. Again, we found no differences between the groups. Conclusions Here, we hypothesized that the absence of HCN2, an important functional counter player of TASK channels, affects neuronal survival during stroke-induced tissue damage. However, together with a former study on TASK3 these results implicate that both TASK3 and HCN2 which were supposed to be neuroprotective due to their pH-dependency, do not influence ischemic neurodegeneration during stroke in the tMCAO model.}, language = {en} } @phdthesis{Stallforth2007, author = {Stallforth, Sabine}, title = {Unterschiedliche Wirkungen der TNF-alpha-Rezeptoren auf De- und Regeneration peripherer NervenEine Studie an TNF-alpha-Rezeptor-Knockoutm{\"a}usen in zwei verschiedenen Tiermodellen f{\"u}r Nervenl{\"a}sionen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24808}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Noch immer ist die Behandlung von Neuropathien mit den g{\"a}ngigen therapeutischen Mitteln f{\"u}r viele Patienten sehr unbefriedigend. Als erfolgsversprechender therapeutischer Ansatz werden zur Zeit Wege erforscht, welche direkt in die molekularen Entstehungsmechanismen pathologischer Ver{\"a}nderungen und regenerationsf{\"o}rdernder Mechanismen eingreifen, um dadurch eine Heilung von Nervensch{\"a}den zu erm{\"o}glichen. Bisher sind die Erkenntnisse {\"u}ber diese Mechanismen nicht vollst{\"a}ndig genug, um daraus eine sichere Behandlungsm{\"o}glichkeit abzuleiten. Wegweisende Erkenntnisse deuten sich allerdings durch Studien von unterschiedlichen Vertretern des Zytokinnetzwerkes an - darunter auch TNF-alpha - welche als molekulare Ursache neuropathischer Ver{\"a}nderungen diskutiert werden. In dieser Studie wurde an Knockoutm{\"a}usen der Einfluss des jeweiligen TNF-alpha-Rezeptors auf morphologische Ver{\"a}nderungen nach CCI (Chronic constriction injury) und Crush-Verletzung des N. ischiadicus untersucht. Nach 3,7,15 und 36 Tagen (CCI) bzw. 3,7 und 28 Tagen (Crush) wurden in Methylenblau gef{\"a}rbten Semid{\"u}nnschnitten intakte und degenerierte Nervenfasern, Makrophagen, Angioproliferation, {\"O}dembildung udn Ver{\"a}nderung des Anteils nicht neuronaler Zellen lichtmikroskopisch beurteilt. Zus{\"a}tzlich wurden Mac-1+ Makrophagen immunzytochemisch erfasst. Die Ergebnisse zeigten in beiden Modellen und bei beiden Knockouttypen eine starke axonale Sch{\"a}digung, die von einer großen endoneuroalen Makrophagenansammlung begleitet war. Bei TNF-R1-/- M{\"a}usen war eine st{\"a}rkere und verl{\"a}ngerte Degeneration mit entsprechend h{\"o}heren Makrophagenzahlen sichtbar. In den Immunzytochemischen F{\"a}rbungen wiesen die TNF-R1-/- M{\"a}use hingegen den geringsten Makropahgenanteil auf.Trotz der starken Sch{\"a}digung war die anschließende Regeneration im Gegensatz zu WT und TNF-R2-/- M{\"a}usen besser. Die {\"O}dembildung war bei den TNF-R2-/- nach CCI besonders stark ausgepr{\"a}gt und von einer schlechten Regeneration gefolgt. W{\"a}hrend die gefundenen Daten auf eine Beteiligung beider Rezeptoren w{\"a}hrend degenerativer Prozesse hindeuten, scheint insbesondere TNF-R2 regenerationsf{\"o}rdernde Effekte zu vermitteln.}, subject = {peripheral nerve}, language = {de} } @phdthesis{He2009, author = {He, Lan}, title = {Small fiber involvement in Fabry's disease}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-32844}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Aim of Investigation: The neurological manifestations of Fabry's disease, a rare, X-linked, multisystem disorder caused by alpha-galactosidase A deficiency and globotriosylceramide (Gb3) accumulation, include both peripheral and central nervous system symptoms. Here we evaluated a prospectively recruited cohort of patients with Fabry's disease for pain, small nerve fiber function, and skin innervation. Methods: 66 patients (31 male and 35 female) were enrolled\&\#65292;31 patients were on ERT. All patients underwent quantitative sensory testing (QST), electrophysiological examination, and extra- and transcranial Doppler sonography. For pain and mood assessment standardized questionnaires were used. Skin biopsies were performed at the left distal leg in 38 patients for intraepidermal nerve fiber density (IENFD) assessment. Results: Age at examination did not differ significantly between women (40.2+/-16.2 years) and men (38.9+/-13.8; n.s.). 29/31 male and 19/35 female patients complained of acroparesthesias or neuropathic pain. QST abnormalities indicative of small fiber impairment were found in 26/31 male and 28/35 female patients. Electrophysiological examination of large fibers and autonomic fibers revealed pathological findings in 11/31 male and 3/35 female patients. All patients had normal Doppler sonography results. Indicators for depression were present in 14/31 male and 10/35 female patients. 20/31 male and 18/35 female patients had a skin biopsy, the IENFD was significantly reduced in male (2.0+/-2.8 fibers/mm) compared with female patients (6.7 +/- 4.4 fibers/mm). In 10 patients free from neurological symptoms, QST and IENFD abnormalities were still detected. Follow up examination after one year in 12 patients under ERT (2.1+/-1.7 years) showed improvement in some symptoms and in QST and neurophysiology in six patients with normal renal function. 20/35 female patients older than 40 y had concomitant diseases, while none of the 18 younger female patients did. The corresponding radio in male patients was 5/19 (>=40y) and 2/13 (<40y) respectively. Conclusions: Neuropathic pain and sensory deficits of the distal extremities are common in patients with Fabry's disease. QST and IENFD analysis are important for early diagnosis of nerve involvement in Fabry's disease. Small fiber function may improve under ERT in patients without severe renal impairment.}, subject = {Fabry's disease}, language = {en} } @phdthesis{YuHwa2009, author = {Yu-Hwa, Huang}, title = {The Role of HLA-G-expressing Regulatory T cells in Multiple Sclerosis: A Perspective of Beneficial Inflammation in the Central Nervous System Inflammation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-39957}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Die Regulation von Effektor-T-Zellen ist ein wichtiger Mechanismus zur Kontrolle organspezifischer Entz{\"u}ndungen. Dabei sind regulatorische T-Zellen (Treg) maßgeblich an der Aufrechterhaltung peripherer Immuntoleranz und parenchymaler Immunhom{\"o}ostase beteiligt. Eine neue Population von humanen, nat{\"u}rlich vorkommenden Treg Zellen wurde durch ihre konstitutive Expression des immuntolerogenen Molek{\"u}ls HLA-G identifiziert. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden die Mechanismen, durch die CD4+ HLA-Gpos Treg Zellen ihre Zielzellen (autologe HLA-Gneg T-Zellen) modulieren, aufgekl{\"a}rt. Unter Verwendung eines Suppressionsansatzes in Abwesenheit von antigenpr{\"a}sentierenden Zellen (APC) wurden T-T-Zell-Interaktionen, die die Proliferation von HLA-Gneg T-Zellen hemmen, demonstriert. Diese Suppression, die durch die Stimulierung des T-Zell-Rezeptors auf HLA-Gpos Treg Zellen verst{\"a}rkt wurde, war unabh{\"a}ngig vom Zell-Zell-Kontakt. Die HLA-Gneg T-Zellen erlangten nach Entfernung der HLA-Gpos Treg Zellen und einer erneuten Stimulierung ihrer T-Zell- Rezeptoren ihre F{\"a}higkeit zur Proliferation wieder. Dies wies auf die Umkehrbarkeit dieser Suppression hin. Dar{\"u}ber hinaus war die HLA-Gpos Treg-vermittelte Suppression entscheidend von der IL-10- Sekretion, nicht jedoch von TGF-\&\#946; abh{\"a}ngig. Zusammengefasst beschreibt dieser Teil der Arbeit eine detaillierte Charakterisierung der Mechanismen, wie HLA-Gpos Treg HLA-Gneg TZellen supprimieren. Das tiefere Verst{\"a}ndnis der Wirkmechanismen von HLA-Gpos Treg k{\"o}nnte in therapeutischen Strategien verwendet werden, in denen die regulatorische Funktion der T-Zell-Suppression verst{\"a}rkt oder moduliert werden soll. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die potenzielle Rolle von HLA-Gpos Treg bei der Multiplen Sklerose (MS) untersucht, einer klassischen Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Im Gegensatz zu Vergleichspatienten mit nicht-entz{\"u}ndlichen Erkrankungen konnte im Liquor von MS Patienten eine erh{\"o}hte Anzahl von HLA-Gpos Treg gefunden werden. Diese aus dem Liquor isolierten HLA-Gpos Treg wiesen ph{\"a}notypische Merkmale von zentralen Ged{\"a}chtnis-T-Zellen (CD45RA- CD27+) auf, exprimierten den Aktivierungsmarker ICOS sowie deutlich h{\"o}here Level des Chemokinrezeptors (CCR) CCR5 und agierten als starke Suppressoren der autologen CD4+ T-Zellproliferation. Durch Verwendung eines in vitro Modells der humanen Bluthirnschranke konnte demonstriert werden, dass HLA-Gpos Treg eine starke Neigung zur Migration haben, die durch die CCR5- Liganden MIP1\&\#945; und RANTES, nicht jedoch durch MIP3\&\#946; (Ligand von CCR7) unterst{\"u}tzt wird. Diese Chemokin-induzierte Migration von HLA-Gpos Treg war auch mit einer Steigerung der suppressiven Kapazit{\"a}t nach Zelltransmigration assoziiert. Im Gegensatz zu CD4+CD25+, FoxP3-exprimierenden Treg zeigten HLA-Gpos Treg von MS-Patienten keine beeintr{\"a}chtigte Funktionalit{\"a}t. Dies deutet auf eine selektive Rekrutierung von HLA-Gpos Treg zu Entz{\"u}ndungsherden im ZNS und ihre Beteiligung an der Bek{\"a}mpfung der destruktiven Entz{\"u}ndung hin. Die Ergebnisse dieser Studien tragen zum weitergehenden Verst{\"a}ndnis der Rolle und Funktion HLA-Gpos Treg Zellen bei und stellen somit ein wichtiges pathophysiologisches Beispiel „gutartiger" T-Zell-Entz{\"u}ndung w{\"a}hrend der ZNS Autoimmunit{\"a}t dar, das sowohl aus pathophysiologischer als auch therapeutischer Sicht interessant ist.}, subject = {Regulatorische T-Zellen}, language = {en} } @article{GiordanoCanesiIsalbertietal.2014, author = {Giordano, Rosaria and Canesi, Margherita and Isalberti, Maurizio and Isaias, Ioannis Ugo and Montemurro, Tiziana and Vigan{\`o}, Mariele and Montelatici, Elisa and Boldrin, Valentina and Benti, Riccardo and Cortelezzi, Agostino and Fracchiolla, Nicola and Lazzari, Lorenza and Pezzoli, Gianni}, title = {Autologous mesenchymal stem cell therapy for progressive supranuclear palsy: translation into a phase I controlled, randomized clinical study}, series = {Journal of Translational Medicine}, volume = {12}, journal = {Journal of Translational Medicine}, number = {14}, doi = {10.1186/1479-5876-12-14}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-117594}, year = {2014}, abstract = {Background: Progressive Supranuclear Palsy (PSP) is a sporadic and progressive neurodegenerative disease which belongs to the family of tauopathies and involves both cortical and subcortical structures. No effective therapy is to date available. Methods/design: Autologous bone marrow (BM) mesenchymal stem cells (MSC) from patients affected by different type of parkinsonisms have shown their ability to improve the dopaminergic function in preclinical and clinical models. It is also possible to isolate and expand MSC from the BM of PSP patients with the same proliferation rate and immuphenotypic profile as MSC from healthy donors. BM MSC can be efficiently delivered to the affected brain regions of PSP patients where they can exert their beneficial effects through different mechanisms including the secretion of neurotrophic factors. Here we propose a randomized, placebo-controlled, double-blind phase I clinical trial in patients affected by PSP with MSC delivered via intra-arterial injection. Discussion: To our knowledge, this is the first clinical trial to be applied in a no-option parkinsonism that aims to test the safety and to exploit the properties of autologous mesenchymal stem cells in reducing disease progression. The study has been designed to test the safety of this " first-in-man" approach and to preliminarily explore its efficacy by excluding the placebo effect. Trial registration: NCT01824121}, language = {en} } @article{NorrmenFigliaLebrunJulienetal.2014, author = {Norrmen, Camilla and Figlia, Gianluca and Lebrun-Julien, Frederic and Pereira, Jorge A. and Tr{\"o}tzm{\"u}ller, Martin and K{\"o}feler, Harald C. and Rantanen, Ville and Wessig, Carsten and van Deijk, Anne-Lieke F. and Smit, August B. and Verheijen, Mark H. G. and R{\"u}egg, Markus A. and Hall, Michael N. and Suter, Ueli}, title = {mTORC1 Controls PNS Myelination along the mTORC1-RXR gamma-SREBP-Lipid Biosynthesis Axis in Schwann Cells}, series = {Cell Reports}, volume = {9}, journal = {Cell Reports}, number = {2}, issn = {2211-1247}, doi = {10.1016/j.celrep.2014.09.001}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-114847}, pages = {646-660}, year = {2014}, abstract = {Myelin formation during peripheral nervous system (PNS) development, and reformation after injury and in disease, requires multiple intrinsic and extrinsic signals. Akt/mTOR signaling has emerged as a major player involved, but the molecular mechanisms and downstream effectors are virtually unknown. Here, we have used Schwann-cell-specific conditional gene ablation of raptor and rictor, which encode essential components of the mTOR complexes 1 (mTORC1) and 2 (mTORC2), respectively, to demonstrate that mTORC1 controls PNS myelination during development. In this process, mTORC1 regulates lipid biosynthesis via sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs). This course of action is mediated by the nuclear receptor RXRg, which transcriptionally regulates SREBP1c downstream of mTORC1. Absence of mTORC1 causes delayed myelination initiation as well as hypomyelination, together with abnormal lipid composition and decreased nerve conduction velocity. Thus, we have identified the mTORC1-RXR gamma-SREBP axis controlling lipid biosynthesis as a major contributor to proper peripheral nerve function.}, language = {en} } @article{CruccuPennisiAntoninietal.2014, author = {Cruccu, Giorgio and Pennisi, Elena M. and Antonini, Giovanni and Biasiotta, Antonella and Di Stefano, Giulia and La Cesa, Silvia and Leone, Caterina and Raffa, Salvatore and Sommer, Claudia and Truini, Andrea}, title = {Trigeminal isolated sensory neuropathy (TISN) and FOSMN syndrome: despite a dissimilar disease course do they share common pathophysiological mechanisms?}, series = {BMC Neurology}, volume = {14}, journal = {BMC Neurology}, issn = {1471-2377}, doi = {10.1186/s12883-014-0248-2}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-114249}, year = {2014}, abstract = {Background: Patients presenting with bilateral trigeminal hypoesthesia may go on to have trigeminal isolated sensory neuropathy, a benign, purely trigeminal neuropathy, or facial-onset sensory motor neuronopathy (FOSMN), a malignant life-threatening condition. No diagnostic criteria can yet differentiate the two conditions at their onset. Nor is it clear whether the two diseases are distinct entities or share common pathophysiological mechanisms. Methods: Seeking pathophysiological and diagnostic information to distinguish these two conditions at their onset, in this neurophysiological and morphometric study we neurophysiologically assessed function in myelinated and unmyelinated fibres and histologically examined supraorbital nerve biopsy specimens with optic and electron microscopy in 13 consecutive patients with recent onset trigeminal hypoesthesia and pain. Results: The disease course distinctly differed in the 13 patients. During a mean 10 year follow-up whereas in eight patients the disease remained relatively stable, in the other five it progressed to possibly life-threatening motor disturbances and extra-trigeminal spread. From two to six years elapsed between the first sensory symptoms and the onset of motor disorders. In patients with trigeminal isolated sensory neuropathy (TISN) and in those with FOSMN neurophysiological and histological examination documented a neuronopathy manifesting with trigeminal nerve damage selectively affecting myelinated fibres, but sparing the Ia-fibre-mediated proprioceptive reflex. Conclusions: Although no clinical diagnostic criteria can distinguish the two conditions at onset, neurophysiological and nerve-biopsy findings specify that in both disorders trigeminal nerve damage manifests as a dissociated neuronopathy affecting myelinated and sparing unmyelinated fibres, thus suggesting similar pathophysiological mechanisms.}, language = {en} } @article{BischoffRingstedPetersenetal.2014, author = {Bischoff, Joakim M. and Ringsted, Thomas K. and Petersen, Marian and Sommer, Claudia and {\"U}{\c{c}}eyler, Nurcan and Werner, Mads U.}, title = {A Capsaicin (8\%) Patch in the Treatment of Severe Persistent Inguinal Postherniorrhaphy Pain: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial}, series = {PLOS ONE}, volume = {9}, journal = {PLOS ONE}, number = {10}, issn = {1932-6203}, doi = {10.1371/journal.pone.0109144}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-115198}, pages = {e109144}, year = {2014}, abstract = {Background: Persistent pain after inguinal herniorrhaphy is a disabling condition with a lack of evidence-based pharmacological treatment options. This randomized placebo-controlled trial investigated the efficacy of a capsaicin 8\% cutaneous patch in the treatment of severe persistent inguinal postherniorrhaphy pain. Methods: Forty-six patients with persistent inguinal postherniorrhaphy pain were randomized to receive either a capsaicin 8\% patch or a placebo patch. Pain intensity (Numerical Rating Scale [NRS 0-10]) was evaluated under standardized conditions (at rest, during movement, and during pressure) at baseline and at 1, 2 and 3 months after patch application. Skin punch biopsies for intraepidermal nerve fiber density (IENFD) measurements were taken at baseline and 1 month after patch application. Quantitative sensory testing was performed at baseline and at 1, 2, and 3 months after patch application. The primary outcome was comparisons of summed pain intensity differences (SPIDs) between capsaicin and placebo treatments at 1, 2 and 3 months after patch application (significance level P<0.01). Results: The maximum difference in SPID, between capsaicin and placebo treatments, was observed at 1 month after patch application, but the pain reduction was not significant (NRS, mean difference [95\% CI]: 5.0 [0.09 to 9.9]; P=0.046). No differences in SPID between treatments were observed at 2 and 3 months after patch application. Changes in IENFD on the pain side, from baseline to 1 month after patch application, did not differ between capsaicin and placebo treatment: 1.9 [-0.1 to 3.9] and 0.6 [-1.2 to 2.5] fibers/mm, respectively (P=0.32). No significant changes in sensory function, sleep quality or psychological factors were associated with capsaicin patch treatment. Conclusions: The study did not demonstrate significant differences in pain relief between capsaicin and placebo treatment, although a trend toward pain improvement in capsaicin treated patients was observed 1 month after patch application.}, language = {en} } @article{MeyerzuHoersteCordesMausbergetal.2014, author = {Meyer zu H{\"o}rste, Gerd and Cordes, Steffen and Mausberg, Anne K. and Zozulya, Alla L. and Wessig, Carsten and Sparwasser, Tim and Mathys, Christian and Wiendl, Heinz and Hartung, Hans-Peter and Kieseier, Bernd C.}, title = {FoxP3+Regulatory T Cells Determine Disease Severity in Rodent Models of Inflammatory Neuropathies}, series = {PLOS ONE}, volume = {9}, journal = {PLOS ONE}, number = {10}, doi = {10.1371/journal.pone.0108756}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-115239}, pages = {e108756}, year = {2014}, abstract = {Inflammatory neuropathies represent disabling human autoimmune disorders with considerable disease variability. Animal models provide insights into defined aspects of their disease pathogenesis. Forkhead box P3 (FoxP3)+ regulatory T lymphocytes (Treg) are anti-inflammatory cells that maintain immune tolerance and counteract tissue damage in a variety of immune-mediated disorders. Dysfunction or a reduced frequency of Tregs have been associated with different human autoimmune disorders. We here analyzed the functional relevance of Tregs in determining disease manifestation and severity in murine models of autoimmune neuropathies. We took advantage of the DEREG mouse system allowing depletion of Treg with high specificity as well as anti-CD25 directed antibodies to deplete Tregs in mice in actively induced experimental autoimmune neuritis (EAN). Furthermore antibody-depletion was performed in an adoptive transfer model of chronic neuritis. Early Treg depletion increased clinical EAN severity both in active and adoptive transfer chronic neuritis. This was accompanied by increased proliferation of myelin specific T cells and histological signs of peripheral nerve inflammation. Late stage Treg depletion after initial disease manifestation however did not exacerbate inflammatory neuropathy symptoms further. We conclude that Tregs determine disease severity in experimental autoimmune neuropathies during the initial priming phase, but have no major disease modifying function after disease manifestation. Potential future therapeutic approaches targeting Tregs should thus be performed early in inflammatory neuropathies.}, language = {en} } @article{UeceylerValetKafkeetal.2014, author = {{\"U}{\c{c}}eyler, Nurcan and Valet, Michael and Kafke, Waldemar and T{\"o}lle, Thomas R. and Sommer, Claudia}, title = {Local and Systemic Cytokine Expression in Patients with Postherpetic Neuralgia}, doi = {10.1371/journal.pone.0105269}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-113041}, year = {2014}, abstract = {Background Postherpetic neuralgia (PHN) is the painful complication of a varicella zoster virus reactivation. We investigated the systemic and local gene expression of pro- and anti-inflammatory cytokine expression in patients with PHN. Methods Thirteen patients with PHN at the torso (Th4-S1) were recruited. Skin punch biopsies were obtained from the painful and the contralateral painless body area for intraepidermal nerve fiber density (IENFD) and cytokine profiling. Additionally, blood was withdrawn for systemic cytokine expression and compared to blood values of healthy controls. We analyzed the gene expression of selected pro- and anti-inflammatory cytokines (tumor necrosis factor-alpha [TNF] and interleukins [IL]-1β, IL-2, and IL-8). Results IENFD was lower in affected skin compared to unaffected skin (p<0.05), while local gene expression of pro- and anti-inflammatory cytokines did not differ except for two patients who had 7fold higher IL-6 and 10fold higher IL-10 gene expression in the affected skin compared to the contralateral unaffected skin sample. Also, the systemic expression of cytokines in patients with PHN and in healthy controls was similar. Conclusion While the systemic and local expression of the investigated pro- and anti-inflammatory cytokines was not different from controls, this may have been influenced by study limitations like the low number of patients and different disease durations. Furthermore, other cytokines or pain mediators need to be considered.}, language = {en} } @article{KleinschnitzMenclGarzetal.2013, author = {Kleinschnitz, Christoph and Mencl, Stine and Garz, Cornelia and Niklass, Solveig and Braun, Holger and G{\"o}b, Eva and Homola, Gy{\"o}rgy and Heinze, Hans-Jochen and Reymann, Klaus G. and Schreiber, Stefanie}, title = {Early microvascular dysfunction in cerebral small vessel disease is not detectable on 3.0 Tesla magnetic resonance imaging: a longitudinal study in spontaneously hypertensive stroke-prone rats}, series = {Experimental \& Translational Stroke Medicine}, journal = {Experimental \& Translational Stroke Medicine}, doi = {10.1186/2040-7378-5-8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-97056}, year = {2013}, abstract = {Background Human cerebral small vessel disease (CSVD) has distinct histopathologic and imaging findings in its advanced stages. In spontaneously hypertensive stroke-prone rats (SHRSP), a well-established animal model of CSVD, we recently demonstrated that cerebral microangiopathy is initiated by early microvascular dysfunction leading to the breakdown of the blood-brain barrier and an activated coagulatory state resulting in capillary and arteriolar erythrocyte accumulations (stases). In the present study, we investigated whether initial microvascular dysfunction and other stages of the pathologic CSVD cascade can be detected by serial magnetic resonance imaging (MRI). Findings Fourteen SHRSP and three control (Wistar) rats (aged 26-44 weeks) were investigated biweekly by 3.0 Tesla (3 T) MRI. After perfusion, brains were stained with hematoxylin-eosin and histology was correlated with MRI data. Three SHRSP developed terminal CSVD stages including cortical, hippocampal, and striatal infarcts and macrohemorrhages, which could be detected consistently by MRI. Corresponding histology showed small vessel thromboses and increased numbers of small perivascular bleeds in the infarcted areas. However, 3 T MRI failed to visualize intravascular erythrocyte accumulations, even in those brain regions with the highest densities of affected vessels and the largest vessels affected by stases, as well as failing to detect small perivascular bleeds. Conclusion Serial MRI at a field strength of 3 T failed to detect the initial microvascular dysfunction and subsequent small perivascular bleeds in SHRSP; only terminal stages of cerebral microangiopathy were reliably detected. Further investigations at higher magnetic field strengths (7 T) using blood- and flow-sensitive sequences are currently underway.}, language = {en} } @article{UeceylerKahnKrameretal.2013, author = {{\"U}{\c{c}}eyler, Nurcan and Kahn, Ann-Kathrin and Kramer, Daniela and Zeller, Daniel and Casanova-Molla, Jordi and Wanner, Christoph and Weidemann, Frank and Katsarava, Zaza and Sommer, Claudia}, title = {Impaired small fiber conduction in patients with Fabry disease: a neurophysiological case-control study}, series = {BMC Neurology}, journal = {BMC Neurology}, doi = {10.1186/1471-2377-13-47}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-96527}, year = {2013}, abstract = {Background Fabry disease is an inborn lysosomal storage disorder which is associated with small fiber neuropathy. We set out to investigate small fiber conduction in Fabry patients using pain-related evoked potentials (PREP). Methods In this case-control study we prospectively studied 76 consecutive Fabry patients for electrical small fiber conduction in correlation with small fiber function and morphology. Data were compared with healthy controls using non-parametric statistical tests. All patients underwent neurological examination and were investigated with pain and depression questionnaires. Small fiber function (quantitative sensory testing, QST), morphology (skin punch biopsy), and electrical conduction (PREP) were assessed and correlated. Patients were stratified for gender and disease severity as reflected by renal function. Results All Fabry patients (31 men, 45 women) had small fiber neuropathy. Men with Fabry disease showed impaired cold (p < 0.01) and warm perception (p < 0.05), while women did not differ from controls. Intraepidermal nerve fiber density (IENFD) was reduced at the lower leg (p < 0.001) and the back (p < 0.05) mainly of men with impaired renal function. When investigating A-delta fiber conduction with PREP, men but not women with Fabry disease had lower amplitudes upon stimulation at face (p < 0.01), hands (p < 0.05), and feet (p < 0.01) compared to controls. PREP amplitudes further decreased with advance in disease severity. PREP amplitudes and warm (p < 0.05) and cold detection thresholds (p < 0.01) at the feet correlated positively in male patients. Conclusion Small fiber conduction is impaired in men with Fabry disease and worsens with advanced disease severity. PREP are well-suited to measure A-delta fiber conduction.}, language = {en} } @article{KleinschnitzGoebelMeuthetal.2014, author = {Kleinschnitz, Christoph and G{\"o}bel, Kerstin and Meuth, Sven G. and Kraft, Peter}, title = {Glatiramer acetate does not protect from acute ischemic stroke in mice}, doi = {10.1186/2040-7378-6-4}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-110528}, year = {2014}, abstract = {Background The role of the immune system in the pathophysiology of acute ischemic stroke is increasingly recognized. However, targeted treatment strategies to modulate immunological pathways in stroke are still lacking. Glatiramer acetate is a multifaceted immunomodulator approved for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Experimental studies suggest that glatiramer acetate might also work in other neuroinflammatory or neurodegenerative diseases apart from multiple sclerosis. Findings We evaluated the efficacy of glatiramer acetate in a mouse model of brain ischemia/reperfusion injury. 60 min of transient middle cerebral artery occlusion was induced in male C57Bl/6 mice. Pretreatment with glatiramer acetate (3.5 mg/kg bodyweight) 30 min before the induction of stroke did not reduce lesion volumes or improve functional outcome on day 1. Conclusions Glatiramer acetate failed to protect from acute ischemic stroke in our hands. Further studies are needed to assess the true therapeutic potential of glatiramer acetate and related immunomodulators in brain ischemia.}, language = {en} } @article{GrohStadlerButtmannetal.2014, author = {Groh, Janos and Stadler, David and Buttmann, Mathias and Martini, Rudolf}, title = {Non-invasive assessment of retinal alterations in mouse models of infantile and juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis by spectral domain optical coherence tomography}, doi = {10.1186/2051-5960-2-54}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-110566}, year = {2014}, abstract = {Introduction The neuronal ceroid lipofuscinoses constitute a group of fatal inherited lysosomal storage diseases that manifest in profound neurodegeneration in the CNS. Visual impairment usually is an early symptom and selective degeneration of retinal neurons has been described in patients suffering from distinct disease subtypes. We have previously demonstrated that palmitoyl protein thioesterase 1 deficient (Ppt1-/-) mice, a model of the infantile disease subtype, exhibit progressive axonal degeneration in the optic nerve and loss of retinal ganglion cells, faithfully reflecting disease severity in the CNS. Here we performed spectral domain optical coherence tomography (OCT) in Ppt1-/- and ceroid lipofuscinosis neuronal 3 deficient (Cln3-/-) mice, which are models of infantile and juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis, respectively, in order to establish a non-invasive method to assess retinal alterations and monitor disease severity in vivo. Results Blue laser autofluorescence imaging revealed increased accumulation of autofluorescent storage material in the inner retinae of 7-month-old Ppt1-/- and of 16-month-old Cln3-/- mice in comparison with age-matched control littermates. Additionally, optical coherence tomography demonstrated reduced thickness of retinae in knockout mice in comparison with age-matched control littermates. High resolution scans and manual measurements allowed for separation of different retinal composite layers and revealed a thinning of layers in the inner retinae of both mouse models at distinct ages. OCT measurements correlated well with subsequent histological analysis of the same retinae. Conclusions These results demonstrate the feasibility of OCT to assess neurodegenerative disease severity in mouse models of neuronal ceroid lipofuscinosis and might have important implications for diagnostic evaluation of disease progression and therapeutic efficacy in patients. Moreover, the non-invasive method allows for longitudinal studies in experimental models, reducing the number of animals used for research.}, language = {en} } @article{UeceylerKewenigKafkeetal.2014, author = {{\"U}{\c{c}}eyler, Nurcan and Kewenig, Susanne and Kafke, Waldemar and Kittel-Schneider, Sarah and Sommer, Claudia}, title = {Skin cytokine expression in patients with fibromyalgia syndrome is not different from controls}, doi = {10.1186/s12883-014-0185-0}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-110624}, year = {2014}, abstract = {Background Fibromyalgia syndrome (FMS) is a chronic pain syndrome of unknown etiology. There is increasing evidence for small nerve fiber impairment in a subgroup of patients with FMS. We investigated whether skin cytokine and delta opioid receptor (DOR) gene expression in FMS patients differs from controls as one potential contributor to small nerve fiber sensitization. Methods We investigated skin punch biopsies of 25 FMS patients, ten patients with monopolar depression but no pain, and 35 healthy controls. Biopsies were obtained from the lateral upper thigh and lower calf. Gene expression of the pro-inflammatory cytokines tumor necrosis factor-alpha (TNF), interleukin (IL)-6, and IL-8 and of the anti-inflammatory cytokine IL-10 was analyzed using quantitative real-time PCR and normalizing data to 18sRNA as housekeeping gene. Additionally, we assessed DOR gene expression. Results All cytokines and DOR were detectable in skin samples of FMS patients, patients with depression, and healthy controls without intergroup difference. Also, gene expression was not different in skin of the upper and lower leg within and between the groups and in FMS patient subgroups. Conclusions Skin cytokine and DOR gene expression does not differ between patients with FMS and controls. Our results do not support a role of the investigated cytokines in sensitization of peripheral nerve fibers as a potential mechanism of small fiber pathology in FMS.}, language = {en} } @phdthesis{Herrmann2014, author = {Herrmann, Alexander Michael}, title = {CD8+ Lymphozyten mediierter Angriff auf Neuronen des ZNS: Relevanz von Granzym B und Perforin f{\"u}r akute elektrophysiologische Ver{\"a}nderungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-109124}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Zytotoxische CD8+ T-Lymphozyten spielen in vielen inflammatorischen, aber auch prim{\"a}r neurodegenerativen Erkrankungen eine wichtige Rolle. Daher besitzt die Fragestellung inwiefern CD8+ ZTL Neurone direkt sch{\"a}digen und ggf. welche mechanistischen Aspekte dieser Sch{\"a}digung zugrunde liegen, eine hohe Relevanz. Um diese Fragestellung eingehender zu beleuchten, wurde mit dem OT-I-System gearbeitet. Dieses gut vorcharakterisierte CD8+ T-Zell-Modell besitzt den Vorteil, dass diese transgenen Zellen nur eine Peptidsequenz des Ovalbumin (OVA) Protein als spezifisches Antigen erkennen. Zun{\"a}chst wurden in der vorliegenden Arbeit Co-Kultivierungs-Experimente durchgef{\"u}hrt. Hierzu wurden akut isolierte murine Hippokampus-Neurone unter verschiedenen Bedingungen mit OT-I Lymphozyten co-kultiviert. Hierbei konnte gezeigt werden, dass unter Antigenpr{\"a}sentation der Neurone signifikant mehr Neurone in die Apoptose/Nekrose gef{\"u}hrt werden, als unter Kontroll-Bedingungen, in denen entweder kein Antigen oder ein Antigen, das nicht von OT-I Lymphozyten erkannt wird, pr{\"a}sentiert wird. Nachdem die Antigen-abh{\"a}ngigen zytotoxischen Effekte auf Neurone gezeigt werden konnten, wurde mithilfe elektrophysiologischer Techniken die mechanistischen und funktionellen Konsequenzen des direkten neuronalen/OT-I-vermittelten Zellkontakts untersucht. Bei diesem experimentellen Ansatz wurde durch elektrisches Auslenken eines Neurons nach Kontakt mit einem OT-I Lymphozyt die passiven elektrischen Parameter der Neuronenmembran gemessen. In diesen Messungen konnte gezeigt werden, dass nach unmittelbarem Kontakt eines Neurons mit einem OT-I Lymphozyt der neuronale Membranwiderstand reduziert wird bzw. die Leitf{\"a}higkeit der Zellmembran erh{\"o}ht wird. Diese {\"A}nderung der neuronalen Membran-Leitf{\"a}higkeit findet in einem Zeitraum von 10 min nach dem Zell-Zell-Kontakt statt. Auch hier konnte gezeigt werden, dass dieser Einfluss von OT-I Lymphozyten auf Neurone strikt Antigen-abh{\"a}ngig ist. Zur Untersuchung des Mechanismus der OT-I T-Lymphozyten auf Neurone wurde das Augenmerk auf verschiedene T-Zell-induzierte Apoptosewegegelegt. Es konnte gezeigt werden, dass durch Blockieren der Fas/FasL-Interaktion mittels eines Antik{\"o}rpers kein Unterschied, weder in der neuronalen Apoptoserate nach Co-Kultivierung, noch eine {\"A}nderung der passiven neuronalen Membran-Leitf{\"a}higkeit auftritt. Weiterhin wurde die Rolle der von T-Zellen sezernierten Granula Perforin und Granzym B untersucht. Um den Einfluss dieser Granula aufzukl{\"a}ren, wurden OT-I Lymphozyten verwendet, die entweder defizient f{\"u}r Perforin oder Granzym B waren. In diesem experimentellen Ansatz wurde gezeigt, dass ausschließlich Perforin f{\"u}r die Erniedrigung des passiven neuronalen Membran-Widerstandes verantwortlich ist. Diese Erh{\"o}hung der neuronalen Membranleitf{\"a}higkeit f{\"u}hrte aber nicht direkt zum neuronalen Zelltod. Vielmehr wurde durch die einhergehende Depolarisation des Neurons die elektrische Aktivit{\"a}t der Zelle vermindert, sodass es zu einem sogenannten „electrical silencing" kommt. Dieser Umstand konnte auch in der Betrachtung der spontanen Netzwerkaktivit{\"a}t von Neuronenkulturen gezeigt werden. Hierf{\"u}r wurden hoch dichte Neuronenkulturen auf MEA-Chips kultiviert. Mit Hilfe dieser MEA konnten die Summenfeldpotentiale der Neuronenkulturen detektiert werden. Hierbei wurde beobachtet, dass nach Beladung der Neuronen mit dem spezifischen OT-I-Antigen und OT-I Zellen eine Verringerung der spontanen Netzwerkaktivit{\"a}t einhergeht. Auch in diesem Effekt konnte eine Antigen-Spezifit{\"a}t nachgewiesen werden. Da der Prozess der zellul{\"a}ren Apoptose mit einem Anstieg der intrazellul{\"a}ren Ca2+-Konzentration einhergeht, und Perforin als Ca2+-durchl{\"a}ssiger unselektiver Porenbildner fungiert, wurden zur {\"U}berpr{\"u}fung der Hypothese calcium imaging-Experimente durchgef{\"u}hrt. Analog zu den elektrophysiologischen Messungen wurde gezeigt, dass nach direktem Zell-Zell-Kontakt zwischen Neuron und OT-I Lymphozyt eine Erh{\"o}hung der intrazellul{\"a}ren Ca2+-Konzentration zu messen ist. Dass diese {\"A}nderung des neuronalen Ca2+-Einstroms durch Perforin-abh{\"a}ngige Membranporen hervorgerufen wird, konnte durch die Verwendung von Perforin-defizienten OT-I Lymphozyten bewiesen werden. Unter Verwendung von Perforin-defizienten OT-I Lymphozyten wurde keine {\"A}nderung der neuronalen Ca2+-Konzentration ermittelt. Weiterhin wurde in diesem experimentellen Ansatz gezeigt, dass auch der OT-I-vermittelte neuronale Ca2+-Anstieg strikt Antigen-abh{\"a}ngig ist.Zusammengefasst konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass MHC-I/Antigen-vermittelte CD8+ Lymphozyten-Interaktion mit einem Neuron zu „electrical silencing" des Neurons f{\"u}hrt. Dieser Prozess ist klar Perforin-abh{\"a}ngig, f{\"u}hrt jedoch nicht zum unmittelbaren Zelltod des Neurons.}, subject = {Antigen CD8}, language = {de} } @phdthesis{Klaus2021, author = {Klaus, Laura-Christin}, title = {Generierung und Charakterisierung eines neuen Mausmodells des Morbus Parkinson durch AAV1/2 vermittelte {\"U}berexpression von humanem mutiertem A53T-α-Synuclein in der Substantia nigra}, doi = {10.25972/OPUS-23921}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-239217}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Auch wenn die {\"A}tiopathogenese von Morbus Parkinson bis heute nicht vollst{\"a}ndig gekl{\"a}rt ist, scheint α-Synuclein (α-Syn) eine zentrale Rolle zu spielen. Die Entdeckung als genetische Ursache der Erkrankung, als Hauptbestandteil der Lewy-K{\"o}rper (LK) und seine Assoziation mit verschiedenen anderen potenziellen {\"a}tiologischen Faktoren verdeutlichen dies. Bei Ratten und Affen f{\"u}hrte eine AAV1/2-vermittelte {\"U}berexpression von A53T-α-Syn zu einer Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra (SN), einem striatalen dopaminergen Defizit sowie Verhaltensauff{\"a}lligkeiten. In Anbetracht bestimmter Vorteile der Mausspezies, war es das Ziel dieser Dissertation - die im Rahmen eines kollaborativen Projektes mit dem Toronto Western Research Institut in Ontario, Kanada entstanden ist - dieses auf AAV1/2-A53T-α-Syn basierende Parkinson-Modell auf M{\"a}use zu {\"u}bertragen. Dazu wurde AAV1/2-A53T-α-Syn oder leerer AAV1/2-Vektor in einer Dosis von 1,5 µl mit einer Konzentration von 5,16 x 10^12 gp/ml stereotaktisch einseitig in die rechte SN von C57BL/6-wt-M{\"a}usen injiziert. {\"U}ber einen Zeitraum von 11 Wochen wurden verschiedene Verhaltensexperimente durchgef{\"u}hrt und die beiden Versuchstiergruppen miteinander verglichen. Post-mortem erfolgten verschiedene immunhistochemische Untersuchungen. Es konnte gezeigt werden, dass die einseitige Injektion von AAV1/2-A53T-α-Syn in die SN bei M{\"a}usen eine weit verbreitete {\"U}berexpression von A53T-α-Syn in dopaminergen Neuronen der SN induzierte, die innerhalb von 10 Wochen zu signifikanten fr{\"u}hen und persistierenden motorischen Verhaltensauff{\"a}lligkeiten, nigrostriataler Degeneration und Entwicklung einer Lewy-{\"a}hnlichen Pathologie f{\"u}hrte. Durch die Generierung und Charakterisierung dieses neuen Parkinson-Mausmodells, das klinische und histopathologische Merkmale der menschlichen Erkrankung widerspiegelt, besteht nun die M{\"o}glichkeit es weiterzuentwickeln und z.B. auf transgene M{\"a}use zu {\"u}bertragen, um u.a. molekulare Mechanismen der Parkinson-Krankheit zu entschl{\"u}sseln und pr{\"a}klinische Tests von krankheitsmodifizierenden Therapien durchzuf{\"u}hren.}, subject = {Parkinson-Krankheit}, language = {de} } @phdthesis{Yuan2023, author = {Yuan, Xidi}, title = {Aging and inflammation in the peripheral nervous system}, doi = {10.25972/OPUS-23737}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-237378}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Aging is known to be a risk factor for structural abnormalities and functional decline in the nervous system. Characterizing age-related changes is important to identify putative pathways to overcome deleterious effects and improve life quality for the elderly. In this study, the peripheral nervous system of 24-month-old aged C57BL/6 mice has been investigated and compared to 12-month-old adult mice. Aged mice showed pathological alterations in their peripheral nerves similar to nerve biopsies from elderly human individuals, with nerve fibers showing demyelination and axonal damage. Such changes were lacking in nerves of adult 12-month-old mice and adult, non-aged humans. Moreover, neuromuscular junctions of 24-month-old mice showed increased denervation compared to adult mice. These alterations were accompanied by elevated numbers of macrophages in the peripheral nerves of aged mice. The neuroinflammatory conditions were associated with impaired myelin integrity and with a decline of nerve conduction properties and muscle strength in aged mice. To determine the pathological impact of macrophages in the aging mice, macrophage depletion was performed in mice by oral administration of CSF-1R specific kinase (c-FMS) inhibitor PLX5622 (300 mg/kg body weight), which reduced the number of macrophages in the peripheral nerves by 70\%. The treated mice showed attenuated demyelination, less muscle denervation and preserved muscle strength. This indicates that macrophage-driven inflammation in the peripheral nerves is partially responsible for the age-related neuropathy in mice. Based on previous observations that systemic inflammation can accelerate disease progression in mouse models of neurodegenerative diseases, it was hypothesized that systemic inflammation can exacerbate the peripheral neuropathy found in aged mice. To investigate this hypothesis, aged C57BL/6 mice were intraperitoneally injected with a single dose of lipopolysaccharide (LPS; 500 μg/kg body weight) to induce systemic inflammation by mimicking bacterial infection, mostly via activation of Toll-like receptors (TLRs). Altered endoneurial macrophage activation, highlighted by Trem2 downregulation, was found in LPS injected aged mice one month after injection. This was accompanied by a so far rarely observed form of axonal perturbation, i.e., the occurrence of "dark axons" characterized by a damaged cytoskeleton and an increased overall electron density of the axoplasm. At the same time, however, LPS injection reduced demyelination and muscle denervation in aged mice. Interestingly, TREM2 deficiency in aged mice led to similar changes to LPS injection. This suggests that LPS injection likely mitigates aging-related demyelination and muscle denervation via Trem2 downregulation. Taken together, this study reveals the role of macrophage-driven inflammation as a pathogenic mediator in age-related peripheral neuropathy, and that targeting macrophages might be an option to mitigate peripheral neuropathies in aging individuals. Furthermore, this study shows that systemic inflammation may be an ambivalent modifier of age-related nerve damage, leading to a distinct type of axonal perturbation, but in addition to functionally counteracting, dampened demyelination and muscle denervation. Translationally, it is plausible to assume that tipping the balance of macrophage polarization to one direction or the other may determine the functional outcome in the aging peripheral nervous system of the elderly.}, subject = {Maus}, language = {en} } @phdthesis{Waldmann2021, author = {Waldmann, Amelie Friederike}, title = {K{\"o}rperselbstgef{\"u}hl und Puppenhandillusion bei Patienten mit Morbus Parkinson im medikament{\"o}sen ON und OFF}, doi = {10.25972/OPUS-23200}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-232009}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {In der vorliegenden Studie untersuchten wir das K{\"o}rperselbstgef{\"u}hl von Patienten mit Morbus Parkinson und altersgematchten gesunden Teilnehmern mithilfe der Puppenhandillusion. Bei diesem Paradigma wird dadurch, dass die verdeckte Hand der Testperson zeitgleich mit einer sichtbaren Puppenhand bestrichen wird, das Gef{\"u}hl hervorgerufen, die Kunsthand sei die eigene (gemessen mittels Fragebogen zur Illusion und propriozeptivem Drift). Eine zeitlich versetzte (asynchrone) Stimulation dient als Kontrollbedingung. Innerhalb der Parkinsonpatienten wurde dar{\"u}ber hinaus eine Untergruppe zus{\"a}tzlich im medikament{\"o}sen OFF-Zustand untersucht. Die Annahme, dass die Parkinsonerkrankung mit einer gest{\"o}rten K{\"o}rperselbstwahrnehmung einhergeht, spiegelt sich in den Ergebnissen wider: Bei den Patienten mit Parkinsonerkrankung trat unabh{\"a}ngig vom Stimulationsmodus ein h{\"o}herer propriozeptiver Drift als bei den Gesunden ein. Wurden die Patienten anschließend nach dem Erleben der Illusion befragt, fielen die Antworten allerdings nur w{\"a}hrend der asynchronen Durchf{\"u}hrung positiver als bei der Kontrollgruppe aus. Die Untersuchungen des Drifts und Fragebogens im ON- gegen{\"u}ber OFF-Zustand lieferten keinen Unterschied. Die vorliegende Studie liefert Hinweise darauf, dass die gemessenen Unterschiede bei Parkinsonpatienten gegen{\"u}ber Gesunden auf ein internes Rauschen eingehender sensorischer Signale beim Morbus Parkinson sowie auf die Beteiligung nicht-dopaminerger Systeme zur{\"u}ckzuf{\"u}hren sein k{\"o}nnten. Die zunehmende Aufmerksamkeit gegen{\"u}ber einer ver{\"a}nderten K{\"o}rperwahrnehmung bei Parkinsonpatienten und deren Grundlagen im Bereich der multisensorischen Integration k{\"o}nnte k{\"u}nftig neue M{\"o}glichkeiten in der ganzheitlichen Therapie liefern mit dem Ziel, die Lebensqualit{\"a}t der Patienten zu steigern.}, subject = {Parkinson-Krankheit}, language = {de} } @article{EgenolfAltenschildescheKressetal.2021, author = {Egenolf, Nadine and Altenschildesche, Caren Meyer zu and Kreß, Luisa and Eggermann, Katja and Namer, Barbara and Gross, Franziska and Klitsch, Alexander and Malzacher, Tobias and Kampik, Daniel and Malik, Rayaz A. and Kurth, Ingo and Sommer, Claudia and {\"U}{\c{c}}eyler, Nurcan}, title = {Diagnosing small fiber neuropathy in clinical practice: a deep phenotyping study}, series = {Therapeutic Advances in Neurological Disorders}, volume = {14}, journal = {Therapeutic Advances in Neurological Disorders}, issn = {1756-2864}, doi = {10.1177/17562864211004318}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-232019}, year = {2021}, abstract = {Background and aims: Small fiber neuropathy (SFN) is increasingly suspected in patients with pain of uncertain origin, and making the diagnosis remains a challenge lacking a diagnostic gold standard. Methods: In this case-control study, we prospectively recruited 86 patients with a medical history and clinical phenotype suggestive of SFN. Patients underwent neurological examination, quantitative sensory testing (QST), and distal and proximal skin punch biopsy, and were tested for pain-associated gene loci. Fifty-five of these patients additionally underwent pain-related evoked potentials (PREP), corneal confocal microscopy (CCM), and a quantitative sudomotor axon reflex test (QSART). Results: Abnormal distal intraepidermal nerve fiber density (IENFD) (60/86, 70\%) and neurological examination (53/86, 62\%) most frequently reflected small fiber disease. Adding CCM and/or PREP further increased the number of patients with small fiber impairment to 47/55 (85\%). Genetic testing revealed potentially pathogenic gene variants in 14/86 (16\%) index patients. QST, QSART, and proximal IENFD were of lower impact. Conclusion: We propose to diagnose SFN primarily based on the results of neurological examination and distal IENFD, with more detailed phenotyping in specialized centers.}, language = {en} } @article{BrieseSaalBauernschubertLueningschroeretal.2020, author = {Briese, Michael and Saal-Bauernschubert, Lena and L{\"u}ningschr{\"o}r, Patrick and Moradi, Mehri and Dombert, Benjamin and Surrey, Verena and Appenzeller, Silke and Deng, Chunchu and Jablonka, Sibylle and Sendtner, Michael}, title = {Loss of Tdp-43 disrupts the axonal transcriptome of motoneurons accompanied by impaired axonal translation and mitochondria function}, series = {Acta Neuropathologica Communications}, volume = {8}, journal = {Acta Neuropathologica Communications}, doi = {10.1186/s40478-020-00987-6}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-230322}, year = {2020}, abstract = {Protein inclusions containing the RNA-binding protein TDP-43 are a pathological hallmark of amyotrophic lateral sclerosis and other neurodegenerative disorders. The loss of TDP-43 function that is associated with these inclusions affects post-transcriptional processing of RNAs in multiple ways including pre-mRNA splicing, nucleocytoplasmic transport, modulation of mRNA stability and translation. In contrast, less is known about the role of TDP-43 in axonal RNA metabolism in motoneurons. Here we show that depletion of Tdp-43 in primary motoneurons affects axon growth. This defect is accompanied by subcellular transcriptome alterations in the axonal and somatodendritic compartment. The axonal localization of transcripts encoding components of the cytoskeleton, the translational machinery and transcripts involved in mitochondrial energy metabolism were particularly affected by loss of Tdp-43. Accordingly, we observed reduced protein synthesis and disturbed mitochondrial functions in axons of Tdp-43-depleted motoneurons. Treatment with nicotinamide rescued the axon growth defect associated with loss of Tdp-43. These results show that Tdp-43 depletion in motoneurons affects several pathways integral to axon health indicating that loss of TDP-43 function could thus make a major contribution to axonal pathomechanisms in ALS.}, language = {en} } @phdthesis{Hornburger2021, author = {Hornburger, Hannah}, title = {Die Rolle des prim{\"a}ren somatosensiblen Kortex f{\"u}r die multisensorische Integration bei der Puppenhandillusion - eine tDCS-Studie}, doi = {10.25972/OPUS-23232}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-232323}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {In der Puppenhandillusion (PHI) wird durch die synchrone Ber{\"u}hrung der nicht-sichtbaren Hand des Probanden und einer sichtbaren Puppenhand ein illusio-n{\"a}res K{\"o}rperzugeh{\"o}rigkeitsgef{\"u}hl induziert. Dieses Paradigma erlaubt es zu untersuchen, wie das Gehirn widerspr{\"u}chliche multisensorische Informationen w{\"a}hrend einer perzeptiven Inferenz aufl{\"o}st. Vorausgehende Studien weisen darauf hin, dass der Konflikt zwischen visueller und propriozeptiver Information vor der PHI durch eine Abschw{\"a}chung des so-matosensiblen Inputs behoben wird. Um herauszufinden, ob eine Exzitabilit{\"a}ts-Minderung des prim{\"a}ren somatosensiblen Kortex die PHI verst{\"a}rken kann, kam die kathodale transkranielle Gleichstromstimulation (c-tDCS) zum Einsatz. An dreißig gesunden Probanden wurde die PHI ohne (=baseline) und w{\"a}hrend tDCS untersucht. Jeder Proband erhielt kathodale, anodale und sham-Stimulation an drei unterschiedlichen Tagen im Abstand von je einer Woche. Das PHI-Paradigma wurde in sechs Distanzen (von 17,5 bis 67,5 cm) zwischen der eigenen Hand und der Puppenhand durchgef{\"u}hrt. Das Auftreten der PHI wurde anhand eines Fragebogens (Illusionsscore, IS) und der Abweichung der gef{\"u}hlten Handposition in Bezug zur realen Position (relativer Drift, RD) evalu-iert. Die kathodale Stimulation war mit einem signifikanten Anstieg des IS im Vergleich zur anodalen Stimulation assoziiert, wohingegen die RD-Werte {\"u}ber alle Stimulationsarten hinweg vergleichbar waren. Die fehlende Signifikanz zwischen Verum und Sham-Stimulation wurde auf die geringe Effektst{\"a}rke bei vergleichsweise kleinem Probandenkollektiv bezogen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen jedoch eine verst{\"a}rkte Wahrnehmung der PHI unabh{\"a}ngig von demographischen Faktoren, wenn kathodale tDCS {\"u}ber dem kontralateralen prim{\"a}ren somatosensiblen Kortex appliziert wurde. Dies unterst{\"u}tzt unsere Hypothese, dass eine Abschw{\"a}chung der somatosensiblen Pr{\"a}zision den Weg f{\"u}r eine erleichterte Integration eines fremden K{\"o}rperteils in das eigene K{\"o}rperschema ebnet.}, subject = {tDCS}, language = {de} } @article{RaslanAlbertWeissenbergerWestermaieretal.2012, author = {Raslan, Furat and Albert-Weißenberger, Christiane and Westermaier, Thomas and Saker, Saker and Kleinschmitz, Christoph and Lee, Jin-Yul}, title = {A modified double injection model of cisterna magna for the study of delayed cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage in rats}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76038}, year = {2012}, abstract = {Delayed cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage (SAH) is a serious medical complication, characterized by constriction of cerebral arteries leading to varying degrees of cerebral ischemia. Numerous clinical and experimental studies have been performed in the last decades; however, the pathophysiologic mechanism of cerebral vasospasm after SAH still remains unclear. Among a variety of experimental SAH models, the double hemorrhage rat model involving direct injection of autologous arterial blood into the cisterna magna has been used most frequently for the study of delayed cerebral vasospasm following SAH in last years. Despite the simplicity of the technique, the second blood injection into the cisterna magna may result in brainstem injury leading to high mortality. Therefore, a modified double hemorrhage model of cisterna magna has been developed in rat recently. We describe here step by step the surgical technique to induce double SAH and compare the degree of vasospasm with other cisterna magna rat models using histological assessment of the diameter and cross-sectional area of the basilar artery}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{KunzePhamRaslanetal.2012, author = {Kunze, Ekkehard and Pham, Mirko and Raslan, Furat and Stetter, Christian and Lee, Jin-Yul and Solymosi, Laszlo and Ernestus, Ralf-Ingo and Hamilton Vince, Giles and Westermaier, Thomas}, title = {Value of Perfusion CT, Transcranial Doppler Sonography and Neurological Examination to detect delayed Vasospasm after aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage [Research Article]}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76241}, year = {2012}, abstract = {Background If detected in time, delayed cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH) may be treated by balloon angioplasty or chemical vasospasmolysis in order to enhance cerebral blood flow (CBF) and protect the brain from ischemic damage. This study was conceived to compare the diagnostic accuracy of detailed neurological examination, Transcranial Doppler Sonography (TCD), and Perfusion-CT (PCT) to detect angiographic vasospasm. Methods The sensitivity, specificity, positive and negative predictive values of delayed ischemic neurological deterioration (DIND), pathological findings on PCT- maps, and accelerations of the mean flow velocity (MVF) were calculated. Results The accuracy of DIND to predict angiographic vasospasm was 0.88. An acceleration of MFV in TCD (>140 cm/s) had an accuracy of 0.64, positive PCT-findings of 0.69 with a higher sensitivity, and negative predictive value than TCD. Interpretation Neurological assessment at close intervals is the most sensitive and specific parameter for cerebral vasospasm. PCT has a higher accuracy, sensitivity and negative predictive value than TCD. If detailed neurological evaluation is possible, it should be the leading parameter in the management and treatment decisions. If patients are not amenable to detailed neurological examination, PCT at regular intervals is a helpful tool to diagnose secondary vasospasm after aneurysmal SAH.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{WestermaierStetterRaslanetal.2012, author = {Westermaier, Thomas and Stetter, Christian and Raslan, Furat and Vinc, Giles Hamilton and Ernestus, Ralf-Ingo}, title = {Brain edema formation correlates with perfusion deficit during the first six hours after experimental subarachnoid hemorrhage in rats}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75765}, year = {2012}, abstract = {Background: Severe brain edema is observed in a number of patients suffering from subarachnoid hemorrhage (SAH). Little is known about its pathogenesis and time-course in the first hours after SAH. This study was performed to investigate the development of brain edema and its correlation with brain perfusion after experimental SAH. Methods: Male Sprague-Dawley rats, randomly assigned to one of six groups (n = 8), were subjected to SAH using the endovascular filament model or underwent a sham operation. Animals were sacrificed 15, 30, 60, 180 or 360 minutes after SAH. Intracranial pressure (ICP), mean arterial blood pressure (MABP), cerebral perfusion pressure (CPP) and bilateral local cerebral blood flow (LCBF) were continuously measured. Brain water content (BWC) was determined by the wet/dry-weight method. Results: After SAH, CPP and LCBF rapidly decreased. The decline of LCBF markedly exceeded the decline of CPP and persisted until the end of the observation period. BWC continuously increased. A significant correlation was observed between the BWC and the extent of the perfusion deficit in animals sacrificed after 180 and 360 minutes. Conclusions: The significant correlation with the perfusion deficit after SAH suggests that the development of brain edema is related to the extent of ischemia and acute vasoconstriction in the first hours after SAH.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @techreport{LinkerMeuthMagnusetal.2012, author = {Linker, Ralf, A. and Meuth, Sven G. and Magnus, Tim and Korn, Thomas and Kleinschnitz, Christoph}, title = {Report on the 4'th scientific meeting of the "Verein zur F{\"o}rderung des Wissenschaftlichen Nachwuchses in der Neurologie" (NEUROWIND e.V.) held in Motzen, Germany, Nov. 2'nd - Nov. 4'th, 2012 [meeting report]}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76407}, year = {2012}, abstract = {From November 2nd - 4th 2012, the 4th NEUROWIND e.V. meeting was held in Motzen, Brandenburg, Germany. Again more than 60 participants, predominantly at the doctoral student or postdoc level, gathered to share their latest findings in the fields of neurovascular research, neurodegeneration and neuroinflammation. Like in the previous years, the symposium provided an excellent platform for scientific exchange and the presentation of innovative projects in the stimulating surroundings of the Brandenburg outback. This year's keynote lecture on the pathophysiological relevance of neuronal networks was given by Christian Gerloff, Head of the Department of Neurology at the University Clinic of Hamburg-Eppendorf. Another highlight of the meeting was the awarding of the NEUROWIND e.V. prize for young scientists working in the field of experimental neurology. The award is donated by the Merck Serono GmbH, Darmstadt, Germany and is endowed with 20.000 Euro. This year the jury decided unanimously to adjudge the award to Michael Gliem from the Department of Neurology at the University Clinic of D{\"u}sseldorf (group of Sebastian Jander), Germany, for his outstanding work on different macrophage subsets in the pathogenesis of ischemic stroke published in the Annals of Neurology in 2012.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{ZellerDangWeiseetal.2012, author = {Zeller, Daniel and Dang, Su-Yin and Weise, David and Rieckmann, Peter and Toyka, Klaus V. and Classen, Joseph}, title = {Excitability decreasing central motor plasticity is retained in multiple sclerosis patients}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76333}, year = {2012}, abstract = {Background: Compensation of brain injury in multiple sclerosis (MS) may in part work through mechanisms involving neuronal plasticity on local and interregional scales. Mechanisms limiting excessive neuronal activity may have special significance for retention and (re-)acquisition of lost motor skills in brain injury. However, previous neurophysiological studies of plasticity in MS have investigated only excitability enhancing plasticity and results from neuroimaging are ambiguous. Thus, the aim of this study was to probe long-term depression-like central motor plasticity utilizing continuous theta-burst stimulation (cTBS), a non-invasive brain stimulation protocol. Because cTBS also may trigger behavioral effects through local interference with neuronal circuits, this approach also permitted investigating the functional role of the primary motor cortex (M1) in force control in patients with MS. Methods: We used cTBS and force recordings to examine long-term depression-like central motor plasticity and behavioral consequences of a M1 lesion in 14 patients with stable mild-to-moderate MS (median EDSS 1.5, range 0 to 3.5) and 14 age-matched healthy controls. cTBS consisted of bursts (50 Hz) of three subthreshold biphasic magnetic stimuli repeated at 5 Hz for 40 s over the hand area of the left M1. Corticospinal excitability was probed via motor-evoked potentials (MEP) in the abductor pollicis brevis muscle over M1 before and after cTBS. Force production performance was assessed in an isometric right thumb abduction task by recording the number of hits into a predefined force window. Results: cTBS reduced MEP amplitudes in the contralateral abductor pollicis brevis muscle to a comparable extent in control subjects (69 ± 22\% of baseline amplitude, p < 0.001) and in MS patients (69 ± 18\%, p < 0.001). In contrast, postcTBS force production performance was only impaired in controls (2.2 ± 2.8, p = 0.011), but not in MS patients (2.0 ± 4.4, p = 0.108). The decline in force production performance following cTBS correlated with corticomuscular latencies (CML) in MS patients, but did not correlate with MEP amplitude reduction in patients or controls. Conclusions: Long-term depression-like plasticity remains largely intact in mild-to-moderate MS. Increasing brain injury may render the neuronal networks less responsive toward lesion-induction by cTBS.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @phdthesis{Schmid2012, author = {Schmid, Benedikt}, title = {Relation between cerebral arterio-venous transit time and neuropsychological performance in patients with vascular dementia}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71234}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Dementia, or any form of degenerative cognitive decline, is one of the major problems in present, and even more will be in future medicine. With Alzheimer's disease (AD) being the most prevalent, Vascular Dementia is the second most entity of dementing processes in the elderly. As diagnostic criteria are still imprecise and in many cases do not embrace early stages of the disease, recent studies have proposed more detailed classifications of the newly created condition Vascular Cognitive Impairment (VCI). Of all conditions subsumed under this term, subcortical small-vessel alterations are the most common cause for cognitive decline. The diagnosis of dementia / cognitive impairment is presently often made in late stages of the disease, when therapeutical options are poor. Thus, early detection of changes of the subcortical small vessels is desirable, when there is still time to identify and aggressively treat risk factors and underlying conditions like diabetes, hyper- or hypotension, and hyperlipidemia. This study aimed to evaluate whether cTT correlates to cognitive dysfunction, i.e. if cTT is fit as an early diagnostic tool for VCI. The study cohort included 38 patients from the Neurological Clinic of the W{\"u}rzburg University hospital admitted due to diagnoses other than dementia or stroke. As a result of this study it turned out that cTT is certainly capable of fulfilling the task to easily and effectively detect and evaluate possible microvascular lesions of the brain with respect to the actual clinical relevance for the patient. When compared to the other proposed diagnostic tools, neuropsychological testing and MRI, the advantages of cTT are obvious: its measurement is a low-cost and quick procedure which would spare both patients and examiners a long neuropsychological exam or complement it. cTT is safe to assess as the only possible risks derive from the use of the contrast agent, which are rare and easily manageable. It has also proven to be more accurate in showing the extent of cognitive impairment than MRI. Finally, it is widely available. The only prerequisite is an ultrasound machine capable of transcranial color-coded duplex sonography. No cost-intensive procedures like MRI are needed. So, with neuropsychological testing remaining the gold standard, cTT here proved to be a reliable alternative which is more time- and cost-effective than MRI.}, subject = {Demenz}, language = {en} } @phdthesis{Groh2013, author = {Groh, Janos Michael}, title = {Pathogenic impact of immune cells in mouse models of neuronal ceroid lipofuscinosis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77684}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {The neuronal ceroid lipofuscinoses (NCLs) are fatal neurodegenerative disorders in which the visual system is affected in early stages of disease. A typical accompanying feature is neuroinflammation, the pathogenic impact of which is presently unknown. In this study, the role of inflammatory cells in the pathogenesis was investigated in Palmitoyl-protein thioesterase 1-deficient (Ppt1-/-) and Ceroidlipofuscinosis, neuronal 3-deficient (Cln3-/-) mice, models of the infantile and juvenile forms of NCL, respectively. Focusing predominantly on the visual system, an infiltration of CD8+ cytotoxic Tlymphocytes and an activation of microglia/macrophage-like cells was observed early in disease. To analyze the pathogenic impact of lymphocytes, Ppt1-/- mice were crossbred with mice lacking lymphocytes (Rag1-/-) and axonal transport, perturbation and neuronal survival were scored. Lack of lymphocytes led to a significant amelioration of neuronal disease and reconstitution experiments revealed a crucial role of CD8+ cytotoxic T-lymphocytes. Lack of lymphocytes also caused an improved clinical phenotype and extended longevity. To investigate the impact of microglia/macrophage-like cells, Ppt1-/- and Cln3-/- mice were crossbred with mice lacking sialoadhesin (Sn-/-), a monocyte lineage-restricted cell adhesion molecule important for interactions between macrophage-like cells and lymphocytes. Similar to the lack of lymphocytes, absence of sialoadhesin significantly ameliorated the disease in Ppt1-/- and Cln3-/- mice. Taken together, both T-lymphocytes and microglia/macrophage-like cells were identified as pathogenic mediators in two distinct forms of fatal inherited neurodegenerative storage disorders. These studies expand the concept of secondary inflammation as a common pathomechanistic feature in some neurological diseases and provide novel insights that may be crucial for developing treatment strategies for different forms of NCL.}, subject = {Nervendegeneration}, language = {en} } @phdthesis{Ritter2013, author = {Ritter, Christian}, title = {Pathomechanismen von Antik{\"o}rpern gegen Aquaporin 4 in einem Tiermodell f{\"u}r die Neuromyelitis Optica}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85526}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Die Neuromyelitis Optica (NMO) ist eine schwerwiegende autoimmune Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die mit rezidivierenden Optikusneuritiden und Querschnittsmyelitiden einhergeht. Als serologischer Biomarker wurden Autoantik{\"o}rper gegen Aquaporin 4 (anti-AQP4-AK) identifiziert. Mit Hilfe eines passiv-Transfer Rattenmodelles mit implantierten intrathekalen Kathetern wurden aufgereinigte IgG Fraktionen (NMO-IgG) von Plasmapheresematerial anti-AQP4-AK positiver NMO Patienten verabreicht. Zum Nachweis der Antigen-Spezifit{\"a}t wurden in weiteren Versuchsgruppen rekombinante IgG-AK gegen AQP4 appliziert. Die repetitive Injektion von NMO-IgG oder anti-AQP4-AK f{\"u}hrte zu einer signifikanten klinischen Verschlechterung und einer reduzierten motorischen Leistungsf{\"a}higkeit der Versuchstiere im Vergleich zu Kontrollen. Mittels Magnetresonanztomographie konnten exemplarisch Kontrastmittel-aufnehmende L{\"a}sionsareale im R{\"u}ckenmark der Versuchstiere im Bereich der Katheterspitze detektiert werden. Histopathologisch zeigte sich in diesen L{\"a}sionsbereichen eine Anreicherung von intrathekal applizierten humanen IgG, ein Verlust der Expression von AQP4 und des Glutamattransporters EAAT2. Im Gegensatz zu der bisher bekannten, Komplement-induzierten Gewebedestruktion bei NMO-Patienten mit entz{\"u}ndlichen L{\"a}sionen wurde hier keine Depletion von Astrozyten oder Komplementaktivierung beobachtet. Stattdessen kam es in den hier beschriebenen Arealen mit IgG-Ablagerung zu einer Hypertrophie und Vermehrung der GFAP-positiven Astrozyten. Die Ergebnisse lassen auf eine pathophysiologisch relevante, intrinsische und komplement-unabh{\"a}ngige Wirkung von anti-AQP4-AK schließen.}, subject = {Autoantik{\"o}rper}, language = {de} } @phdthesis{Leinweber2022, author = {Leinweber, Jonas}, title = {Untersuchung zur pathophysiologischen Rolle und therapeutischen Relevanz der neuen Inhibitoren der plasmatischen Blutgerinnung Agaphelin und Ixolaris im experimentellen Schlaganfallmodell der Maus}, doi = {10.25972/OPUS-25292}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-252921}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Beim isch{\"a}mischen Schlaganfall f{\"u}hrt ein thrombotischer Verschluss von gehirnversorgenden Arterien zu einer akuten Durchblutungsst{\"o}rung, mit der Folge von neurologischen Defiziten. Prim{\"a}res Therapieziel ist es, diese Blutgerinnsel aufzul{\"o}sen, um die Sauerstoffversorgung des Gehirns wiederherzustellen und den isch{\"a}mischen Hirnschaden zu begrenzen. Dazu stehen die intraven{\"o}sen Thrombolyse mit rt-PA (rekombinanter Gewebe-Plasminogen-Aktivator) sowie die endovaskul{\"a}re mechanische Thrombektomie zur Verf{\"u}gung. H{\"a}ufig kann ein Schlaganfall, trotz erfolgreicher Rekanalisation der Gef{\"a}ße, zu einer weiteren Gr{\"o}ßenzunahme des Infarktes und neurologischen Defiziten bei den Patienten f{\"u}hren. Diese Gr{\"o}ßenzunahme beruht zum einen auf einem sich entwickelnden Hirn{\"o}dem und zum anderen auf entz{\"u}ndlichen Prozessen. Zahlreiche Hinweise deuten darauf hin, dass der Schlaganfall ein Zusammenspiel aus thrombotischen und entz{\"u}ndlichen Ereignissen ist, ein Ph{\"a}nomen, das als Thromboinflammation bezeichnet wird. Aufgrund der begrenzten Behandlungsm{\"o}glichkeiten ist die Entwicklung neuer Therapieans{\"a}tze f{\"u}r den isch{\"a}mischen Schlaganfall besonders wichtig. Agaphelin und Ixolaris sind Proteine aus den Speicheldr{\"u}sen von H{\"a}matophagen, f{\"u}r welche in fr{\"u}heren Studien eine starke antithrombotische Wirkung bei gleichzeitig geringem Blutungsrisiko nachgewiesen wurde. Diese m{\"o}glichen antithrombotischen Effekte wurden in dieser Studie im Hinblick auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit im Mausmodell der zerebralen Isch{\"a}mie untersucht. Die Behandlung der M{\"a}use mit Agaphelin 1 Stunde nach transienter Okklusion der Arteria cerebri media (tMCAO) f{\"u}hrte zu kleineren Schlaganfallvolumina und geringeren neurologischen Defiziten an Tag 1 nach dem Schlaganfall. Die Mortalit{\"a}t der M{\"a}use war bis Tag 7 deutlich gesunken. Aus klinischer Sicht ist ebenfalls relevant, dass der starke antithrombotische Effekt von Agaphelin im Mausmodell nicht mit einem erh{\"o}hten Risiko f{\"u}r intrazerebrale Blutungen einherging. Diesem protektiven Effekt von Agaphelin lagen eine verminderte intrazerebrale Thrombusbildung, eine abgeschw{\"a}chte Entz{\"u}ndungsantwort und eine Stabilisierung der Blut-Hirn-Schranke sowie eine Reduzierung der Apoptose zugrunde. Nach der Gabe von Ixolaris 1 Stunde nach tMCAO waren zwar signifikant geringere Infarktgr{\"o}ßen messbar, diese f{\"u}hrten allerdings nicht zu einer Verbesserung der neurologischen Defizite. Zudem verursachte die Gabe von Ixolaris schon 24 Stunden nach tMCAO erhebliche intrazerebrale Blutungen und auch die Mortalit{\"a}t der M{\"a}use war zu diesem Zeitpunkt bereits erh{\"o}ht. Aufgrund dieser massiven Nebenwirkungen scheint Ixolaris kein geeigneter Kandidat f{\"u}r eine humane Anwendung zu sein. Bei Agaphelin hingegen k{\"o}nnte es sich um einen vielversprechenden Kandidaten f{\"u}r die Behandlung des isch{\"a}mischen Schlaganfalls handeln. Vor einer m{\"o}glichen Testung von Agaphelin in klinischen Studien, sind weitere translationale Untersuchungen notwendig, um ein noch pr{\"a}ziseres Verst{\"a}ndnis f{\"u}r die Wirksamkeit und Sicherheit von Agaphelin zu gewinnen. Insgesamt stellt die Hemmung thromboinflammatorischer Prozesse, ohne eine Erh{\"o}hung der Blutungskomplikationen, eine vielversprechende Option zur Behandlung des isch{\"a}mischen Schlaganfalls dar.}, subject = {Schlaganfall}, language = {de} } @phdthesis{Nakchbandi2022, author = {Nakchbandi, Luis}, title = {Adaptives motorisches Lernen und seine Konsolidierung bei Multipler Sklerose}, doi = {10.25972/OPUS-25246}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-252465}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Der Verlauf der Multiplen Sklerose ist heterogener Natur; die F{\"a}higkeit zu einem intakten adaptiven motorischen Lernen und einer intakten Konsolidierung k{\"o}nnten einen milden Krankheitsverlauf beg{\"u}nstigen. In der vorliegenden Arbeit wurden das adaptive motorische Lernen und seine Konsolidierung bei MS-Patienten im Vergleich zu neurologisch gesunden Kontrollprobanden untersucht; außerdem wurde das Verh{\"a}ltnis dieser Formen des Lernens zu klinischen und apparativen Parametern des Krankheitsprogresses untersucht. Dazu f{\"u}hrten 20 MS-Patienten und 20 Kontrollprobanden eine visuoadaptive Lernaufgabe durch. Hierzu sollten mittels Computerbildschirm und Computermaus geradlinige Zielbewegungen zwischen einem Startpunkt und einem Zielpunkt wechselnder Lokalisation durchgef{\"u}hrt werden, wobei in einem Rotationsmodus eine externe Ablenkung der Zielbewegung im Uhrzeigersinn eingef{\"u}hrt wurde, welche auszugleichen war. Die {\"U}bungssitzung wurde nach 24 Stunden und nach 72 Stunden wiederholt. Analysiert wurden die Richtungsfehler der Zielbewegungen, die Adaptationsrate an die Ablenkung und die Retention der erlernten Adaptation bis zur Folgesitzung. Motorische Einschr{\"a}nkung wurde durch den EDSS-Score und den 9-Loch-Stecktest quantifiziert, zentralnerv{\"o}se L{\"a}sionslast wurde mittels cMRT und MEP ermittelt. Die Adaptation und Lernf{\"a}higkeit innerhalb einer {\"U}bungssitzung waren in der Patienten- und der Kontrollgruppe vergleichbar; jedoch zeigte sich eine signifikant verminderte Retentionsrate in der Patientengruppe an den Folgeuntersuchungstagen im Vergleich zur Kontrollgruppe. In den Korrelationsanalysen und Subgruppenvergleichen innerhalb der Patientengruppe nach Stratifizierung aufgrund von EDSS-Score, 9-Lochstecktest und zentralnerv{\"o}ser L{\"a}sionslast im MRT konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen klinischer Beeintr{\"a}chtigung bzw. zentralnerv{\"o}ser L{\"a}sionslast auf der einen Seite und Adaptation bzw. Konsolidierung auf der anderen Seite identifiziert werden. Jedoch zeigte sich in der Patientengruppe f{\"u}r den ersten Nachuntersuchungstag eine signifikant h{\"o}here Retentionsrate in der Subgruppe mit geringerer Leistung im 9-Lochsteck-Test. Insgesamt deuten die vorliegenden Daten auf eine erhaltene F{\"a}higkeit zu adaptivem motorischen Lernen und somit auf eine erhaltene rasch einsetzende Neuroplastizit{\"a}t bei leicht bis mittelgradig betroffenen MS-Patienten hin; jedoch sprechen die Daten f{\"u}r eine eingeschr{\"a}nkte Konsolidierungsf{\"a}higkeit. Zentralnerv{\"o}se L{\"a}sionslast scheint Motoradaptation und Konsolidierung nicht zu verhindern. Das genaue Verh{\"a}ltnis der Motoradapation und Konsolidierung zum klinischen Funktionserhalt konnte nicht genauer aufgekl{\"a}rt werden. Um die genaue Beziehung zwischen Motoradaptation und Konsolidierung und klinischer Beeintr{\"a}chtigung bzw. ZNS-L{\"a}sionen zu eruieren, bedarf es weiterer Studien.}, subject = {Multiple Sklerose}, language = {de} } @article{NguemeniHiewKoegleretal.2021, author = {Nguemeni, Carine and Hiew, Shawn and K{\"o}gler, Stefanie and Homola, Gy{\"o}rgy A. and Volkmann, Jens and Zeller, Daniel}, title = {Split-belt training but not cerebellar anodal tDCS improves stability control and reduces risk of fall in patients with multiple sclerosis}, series = {Brain Sciences}, volume = {12}, journal = {Brain Sciences}, number = {1}, issn = {2076-3425}, doi = {10.3390/brainsci12010063}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-252179}, year = {2021}, abstract = {The objective of this study was to examine the therapeutic potential of multiple sessions of training on a split-belt treadmill (SBT) combined with cerebellar anodal transcranial direct current stimulation (tDCS) on gait and balance in People with Multiple Sclerosis (PwMS). Twenty-two PwMS received six sessions of anodal (PwMS\(_{real}\), n = 12) or sham (PwMS\(_{sham}\), n = 10) tDCS to the cerebellum prior to performing the locomotor adaptation task on the SBT. To evaluate the effect of the intervention, functional gait assessment (FGA) scores and distance walked in 2 min (2MWT) were measured at the baseline (T0), day 6 (T5), and at the 4-week follow up (T6). Locomotor performance and changes of motor outcomes were similar in PwMS\(_{real}\) and PwMS\(_{sham}\) independently from tDCS mode applied to the cerebellum (anodal vs. sham, on FGA, p = 0.23; and 2MWT, p = 0.49). When the data were pooled across the groups to investigate the effects of multiple sessions of SBT training alone, significant improvement of gait and balance was found on T5 and T6, respectively, relative to baseline (FGA, p < 0.001 for both time points). The FGA change at T6 was significantly higher than at T5 (p = 0.01) underlining a long-lasting improvement. An improvement of the distance walked during the 2MWT was also observed on T5 and T6 relative to T0 (p = 0.002). Multiple sessions of SBT training resulted in a lasting improvement of gait stability and endurance, thus potentially reducing the risk of fall as measured by FGA and 2MWT. Application of cerebellar tDCS during SBT walking had no additional effect on locomotor outcomes.}, language = {en} } @phdthesis{Klitsch2021, author = {Klitsch, Alexander}, title = {Corneal and cutaneous factors contributing to small fiber pathology in fibromyalgia syndrome}, doi = {10.25972/OPUS-22439}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-224398}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {We examined 143 patients suffering from FMS, a syndrome characterized by chronic widespread pain, sleep disturbances, and fatigue. Etiology and pathophysiology of FMS are scarcely understood. In recent years abnormalities of small Aδ- and C-nerve fibers have been found in subgroups of FMS patients. It is yet unclear how such SFP is caused in FMS patients and how it contributes to FMS symptoms. We used CCM to analyze corneal small nerve fibers and associated LC, comparing FMS patients' results to those from 65 healthy controls and 41 disease controls suffering from SFN. We, further, assessed expression levels of mRNA and miRNA in keratinocytes taken from skin punch biopsies of FMS patients and healthy controls kept as monocellular cell cultures. A screening was performed using NGS in a small cohort of 12 FMS patients and 5 healthy controls. Results were validated in larger cohorts by qRT-PCR. As in previous studies IENFD and CNFD were reduced in a subgroup of FMS patients. We found identical LC densities in FMS patients, healthy controls, and SFN patients. The subpopulation of dLCfiber contact in FMS and SFN patients was lower than in healthy controls. Our RNA expression analysis revealed one mRNA that was expressed higher in FMS patients than in controls: PRSS21. We conclude that reduced neurotrophic signaling of LC may contribute to SFP in the cornea. Epidermal PRSS21 expression and dLCfiber contact density are promising biomarker candidates for FMS diagnosis.}, subject = {Fibromyalgie}, language = {en} } @phdthesis{Peterka2021, author = {Peterka, Manuel}, title = {Propriozeptive St{\"o}rungen bei Morbus Parkinson - Explorative Untersuchungen zu Art, Ausmaß und potenzieller Rekalibrierung mithilfe der LSVT-BIG-Therapie}, doi = {10.25972/OPUS-22612}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-226129}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Beim idiopathischen Parkinson Syndrom (IPS) gewinnen nicht-motorische Symptome in Forschung und Klinik zunehmend an Bedeutung. So findet sich in der Literatur vermehrt Evidenz, dass die Propriozeption bei Patienten mit IPS (PmIPS) gest{\"o}rt ist. Verschiedene klinische und neuroanatomische Studien weisen darauf hin, dass es beim IPS zu einer fehlerhaften sensomotorischen Integration von propriozeptiven Informationen in den Basalganglien kommt. Zudem gibt es Hinweise, dass die passiv-sensible Wahrnehmung von Propriozeption pathologisch ver{\"a}ndert ist. Außerdem wird vermutet, dass durch propriozeptives Training eine Verbesserung der Parkinsonsymptomatik erreicht werden kann. Ein spezielles Trainingsprogramm, die LSVT-BIG-Therapie, bei der gezielt trainiert wird, Bewegungen mit einer großen Amplitude durchzuf{\"u}hren, konnte motorische Symptome und Mobilit{\"a}t beim IPS effektiv verbessern. In der vorliegenden Arbeit stellten wir folgende Hypothesen auf: Das IPS geht mit einer fehlerhaften sensomotorischen Integration von Propriozeption einher. Die afferente propriozeptive Wahrnehmung ist ebenfalls pathologisch ver{\"a}ndert. Eine propriozeptive Rekalibrierung ist mithilfe der LSVT-BIG-Therapie m{\"o}glich. F{\"u}r die {\"U}berpr{\"u}fung dieser Hypothesen schlossen wir 30 PmIPS und 15 gesunde Probanden in unsere Fall-Kontroll-Studie ein und f{\"u}hrten eine Eingangsuntersuchung durch. 11 PmIPS absolvierten anschließend eine vierw{\"o}chige LSVT-BIG-Therapie. Die Folgeuntersuchungen fanden 4 und 8 Wochen nach der Eingangsuntersuchung statt. 78 Diese beinhalteten neuropsychologische Testungen, außerdem die Bestimmung der Lebensqualit{\"a}t, die Erhebung des motorischen Teils der Movement Disorder Society Unified Parkinson´s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS III), Untersuchungen zur Feinmotorik, die Durchf{\"u}hrung einer diagnostischen Transkraniellen Magnetstimulation (TMS) sowie Testverfahren zur Propriozeption, darunter sowohl Zeigeversuche, als auch die Bestimmung der Position einer Extremit{\"a}t, ohne visuelle Kontrolle. Die Ergebnisse zeigten, dass die IPS-Gruppe gegen{\"u}ber der gesunden Kontrollgruppe signifikant gr{\"o}ßere Zeigefehler machte, wohingegen die Bestimmung der Position einer Extremit{\"a}t in beiden Gruppen vergleichbar pr{\"a}zise m{\"o}glich war. Zus{\"a}tzlich zeigte eine von sieben Messungen der Feinmotorik einen signifikanten Unterschied zwischen PmIPS und Kontrollen. Die Messungen der TMS erbrachten hingegen keine signifikant messbaren Unterschiede zwischen den Gruppen. In den Folgeuntersuchungen nach therapeutischer Intervention ergaben die Zeige{\"u}bungen eine signifikante Verbesserung der BIG-Gruppe im Zeitverlauf. Die Untersuchungen zu Feinmotorik und MDS-UPDRS III ergaben zwar eine tendenzielle Verbesserung durch die LSVT-BIG-Therapie, waren jedoch statistisch nicht signifikant. Die Lebensqualit{\"a}t der PmIPS in der BIG-Gruppe verbesserte sich signifikant nach Intervention. Die Ergebnisse sprechen f{\"u}r die Hypothese der fehlerhaften propriozeptiven Integration beim Morbus Parkinson. Dies zeigte sich f{\"u}r aktive sensomotorische Tasks, nicht hingegen in der passiv-sensiblen propriozeptiven Testung. Auch wenn weitere Studien mit gr{\"o}ßeren Kohorten ben{\"o}tigt werden, legt unsere Studie nahe, dass die LSVT-BIG-Therapie mit einer propriozeptiven Rekalibrierung einhergeht. Damit erkl{\"a}rt sich m{\"o}glicherweise der nachhaltige Erfolg der Therapie.}, subject = {Propriozeption}, language = {de} } @article{RauschenbergervonWardenburgSchaeferetal.2020, author = {Rauschenberger, Vera and von Wardenburg, Niels and Schaefer, Natascha and Ogino, Kazutoyo and Hirata, Hiromi and Lillesaar, Christina and Kluck, Christoph J. and Meinck, Hans-Michael and Borrmann, Marc and Weishaupt, Andreas and Doppler, Kathrin and Wickel, Jonathan and Geis, Christian and Sommer, Claudia and Villmann, Carmen}, title = {Glycine Receptor Autoantibodies Impair Receptor Function and Induce Motor Dysfunction}, series = {Annals of Neurology}, volume = {88}, journal = {Annals of Neurology}, number = {3}, doi = {10.1002/ana.25832}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-216005}, pages = {544 -- 561}, year = {2020}, abstract = {Objective Impairment of glycinergic neurotransmission leads to complex movement and behavioral disorders. Patients harboring glycine receptor autoantibodies suffer from stiff-person syndrome or its severe variant progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus. Enhanced receptor internalization was proposed as the common molecular mechanism upon autoantibody binding. Although functional impairment of glycine receptors following autoantibody binding has recently been investigated, it is still incompletely understood. Methods A cell-based assay was used for positive sample evaluation. Glycine receptor function was assessed by electrophysiological recordings and radioligand binding assays. The in vivo passive transfer of patient autoantibodies was done using the zebrafish animal model. Results Glycine receptor function as assessed by glycine dose-response curves showed significantly decreased glycine potency in the presence of patient sera. Upon binding of autoantibodies from 2 patients, a decreased fraction of desensitized receptors was observed, whereas closing of the ion channel remained fast. The glycine receptor N-terminal residues \(^{29}\)A to \(^{62}\)G were mapped as a common epitope of glycine receptor autoantibodies. An in vivo transfer into the zebrafish animal model generated a phenotype with disturbed escape behavior accompanied by a reduced number of glycine receptor clusters in the spinal cord of affected animals. Interpretation Autoantibodies against the extracellular domain mediate alterations of glycine receptor physiology. Moreover, our in vivo data demonstrate that the autoantibodies are a direct cause of the disease, because the transfer of human glycine receptor autoantibodies to zebrafish larvae generated impaired escape behavior in the animal model compatible with abnormal startle response in stiff-person syndrome or progressive encephalitis with rigidity and myoclonus patients.}, language = {en} } @article{SaudekCahovaHavrdovaetal.2018, author = {Saudek, František and Cahov{\´a}, Monika and Havrdov{\´a}, Terezie and Zacharovov{\´a}, Kl{\´a}ra and Daňkov{\´a}, Helena and Voska, Luděk and L{\´a}nsk{\´a}, Věra and {\"U}{\c{c}}eyler, Nurcan and Sommer, Claudia}, title = {Preserved Expression of Skin Neurotrophic Factors in Advanced Diabetic Neuropathy Does Not Lead to Neural Regeneration despite Pancreas and Kidney Transplantation}, series = {Journal of Diabetes Research}, volume = {2018}, journal = {Journal of Diabetes Research}, number = {2309108}, doi = {10.1155/2018/2309108}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-227469}, pages = {1-11}, year = {2018}, abstract = {Diabetic peripheral neuropathy (DPN) is a common complication of diabetes with potential severe consequences. Its pathogenesis involves hyperglycemia-linked mechanisms, which may include changes in the expression of neurotrophic growth factors. We analyzed the expression of 29 factors potentially related to nerve degeneration and regeneration in skin biopsies from 13 type 1 diabetic pancreas and kidney recipients with severe DPN including severe depletion of intraepidermal nerve fibers (IENF) in lower limb skin biopsies (group Tx1 1st examination). The investigation was repeated after a median 28-month period of normoglycemia achieved by pancreas transplantation (group Tx1 2nd examination). The same tests were performed in 13 stable normoglycemic pancreas and kidney recipients 6-12 years posttransplantation (group Tx2), in 12 matched healthy controls (group HC), and in 12 type 1 diabetic subjects without severe DPN (group DM). Compared to DM and HC groups, we found a significantly higher (p < 0.05-0.001) expression of NGF (nerve growth factor), NGFR (NGF receptor), NTRK1 (neurotrophic receptor tyrosine kinase 1), GDNF (glial cell-derived neurotrophic factor), GFRA1 (GDNF family receptor alpha 1), and GFAP (glial fibrillary acidic protein) in both transplant groups (Tx1 and Tx2). Enhanced expression of these factors was not normalized following the median 28-month period of normoglycemia (Tx1 2nd examination) and negatively correlated with IENF density and with electrophysiological indices of DPN (vibration perception threshold, electromyography, and autonomic tests). In contrast to our expectation, the expression of most of 29 selected factors related to neural regeneration was comparable in subjects with severe peripheral nerve fiber depletion and healthy controls and the expression of six factors was significantly upregulated. These findings may be important for better understanding the pathophysiology of nerve regeneration and for the development of intervention strategies.}, language = {en} } @phdthesis{Teuteberg2003, author = {Teuteberg, Philipp Wilhelm Friedemann}, title = {Schmerzhafte Mononeuropathie an C57BL/6 M{\"a}usen: Studien mit neutralisierenden Antik{\"o}rpern gegen Tumor-Nekrose-Faktor Alpha an zwei verschiedenen L{\"a}sionsmodellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5346}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit zwei Modellen einer schmerzhaften Mononeuropathie an der C57BL/6-Maus sowie deren Beeinflussung durch neutralisierende AK gegen TNF. Daf{\"u}r wurden die Nn. ischiadici der M{\"a}use operativ manipuliert, zum einen in Form der CCI durch drei den Nerven einschn{\"u}rende Ligaturen und zum anderen in Form der PST durch Heraustrennen eines Drittels des Nervendurchmessers. Beide Operationsmodelle l{\"o}sten bei den M{\"a}usen eine schmerzhafte Neuropathie aus. Es wurde untersucht, inwieweit zum Zeitpunkt der jeweiligen Operation oder am 4. postoperativen Tag applizierte TNF-AK das Schmerz-assoziierte Verhalten beeinflussen konnten und ob diese Behandlung einen Einfluß auf die Zytokinexpression im Endoneurium, auf den Makrophageneinstrom und auf die Nervenregeneration hatte. Hierzu wurden Verhaltenstests sowie immunhistochemische und morphometrische Methoden verwendet. Aus den vorliegenden Ergebnissen kann geschlossen werden, daß der bei CCI vermutete Einfluß der epineuralen Entz{\"u}ndung auf das Schmerz-assoziierte Verhalten kleiner ist als urspr{\"u}nglich angenommen. Die Tatsache, daß zumindest auf einen Parameter (Hitzehyperalgesie) nicht nur die pr{\"a}ventive sondern auch die therapeutische TNF-Hemmung wirksam war, l{\"a}ßt auf einen Einsatz von TNF-Hemmern bei bestimmten Formen des neuropathischen Schmerzes zur Therapieerg{\"a}nzung hoffen. Obwohl die TNF-Hemmung in den hier verwendeten Dosen und Applikationsweisen keinen Einfluß auf die endoneurale Zytokinexpression, Makrophagendichte und Regeneration hatte, sollten zuk{\"u}nftige Studien diese Parameter unter variierten Applikationsbedingungen genauer untersuchen.}, language = {de} } @phdthesis{Nehring2003, author = {Nehring, Claudia}, title = {Sensitivit{\"a}t elektrophysiologischer Parameter bei der chronischen inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP) in der Beurteilung des Langzeitverlaufes}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7659}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Die Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) ist eine seltene autoimmune Erkrankung des peripheren Nervensystems. In der vorliegenden Dissertation wurden die Akten von 23 CIDP - Patienten der Neurologischen Klinik der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg aus dem Zeitraum von 1990 bis 1999 ausgewertet und die elektrophysiologischen Parameter sowohl mit den klinischen Befunden als auch mit den Biopsiebefunden in Beziehung gestellt. Folgende Schlussfolgerungen konnten gezogen werden : - In dem untersuchten Patientenkollektiv war die sensomotorische Form der CIDP mit {\"u}berwiegend motorischen Symptomen die h{\"a}ufigste Auspr{\"a}gungsform. Hingegen treten rein motorische und rein sensible Formen sehr selten auf. - Die Krankheit manifestierte sich {\"u}berwiegend an den distalen Extremit{\"a}ten. - Die oberen Extremit{\"a}ten waren selten und in keinem Fall isoliert betroffen. - Die systematische Auswertung des klinischen Schwergrades erfolgte anhand des Modifizierten Rankin Scores, der sowohl motorische als auch sensible Symptome ber{\"u}cksichtigt. Zus{\"a}tzlich erfolgte der Entwurf eines sensiblen Scores, bei dem die sensiblen Symptome der Patienten in Zahlenwerten ausgedr{\"u}ckt sind. - Der Vergleich des klinischen Schweregrades mit den neurophysiologischen Befunden ergab vier unterschiedliche Korrelationstypen, die von sehr enger Korrelation bis hin zu nur geringen {\"U}bereinstimmungen reichten. - Der Schwergrad der Beeintr{\"a}chtigung der Patienten war im Langzeitverlauf mit dem axonalen Verlust korreliert. Es fand sich eine gute Korrelation der Muskelsummenaktionspotentiale (CMAP) des Nervus medianus und des Nervus tibialis sowie der sensiblen Nervenaktionspotentiale (SNAP) des Nervus suralis mit dem Score. - Es ergab sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Amplitude des Nervus suralis NAP`s und dem Ausmaß des Axonverlustes, wohingegen zwischen der Nervenleitungsgeschwindigkeit des Nervus suralis und dem Axonverlust nur eine geringe Abh{\"a}ngigkeit besteht. - Der Grad der Demyelinisierung korrelierte mit der Anzahl der endoneuralen Makrophagen. - Zwischen der Nervenleitgeschwindigkeit des Nervus suralis und dem Grad der Demyelinisierung im Biopsat konnte keine eindeutige Abh{\"a}ngigkeit nachgewiesen werden. - Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Spontanaktivit{\"a}t im EMG und im Verlauf abnehmenden Nervenleitgeschwindigkeiten des Nervus medianus, der aber statistisch nicht signifikant ist. - Insbesondere ist die NLG- Abnahme in den ersten Wochen ein prognostisch ung{\"u}nstiges Zeichen. - Eine Analogie zwischen einer durch das EMG nachgewiesenen Spontanaktivit{\"a}t und der Amplitude des Nervus suralis besteht. - Zwischen den Amplituden der motorischen Summenaktionspotentiale des Nervus tibialis oder den Amplituden der sensiblen Nervenaktionspotentiale des Nervus suralis auf der einen Seite und dem Ausmaß der Spontanaktivit{\"a}t im EMG auf der anderen Seite bestehen erkennbare Korrelationen.}, language = {de} } @phdthesis{Bischofs2005, author = {Bischofs, Stefan}, title = {Evaluation der antihyperalgetischen und neuroregenerativen Wirkung von Topiramat nach tierexperimenteller peripherer Nervenl{\"a}sion}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18352}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Evaluation der antihyperalgetischen wie neuroregenerativen Potenz von Topiramat nach peripherer Nervenl{\"a}sion. Untersuchung im Tiermodell nach CCI / Crush-Nervenl{\"a}sion. Verhaltenstestungen, morphometrisch histologische Analysen, Immunhistochemische F{\"a}rbungen, elektrophysiologische Studien sowie RT-PCR. Topiramat zeigte hierbei - modulierende Wirkung auf die Entwicklung einer mechanischen Hyperalgesie wie K{\"a}lteallodynie nach CCI, auf Hitzehyperalgesie wie K{\"a}lteallodynia nach Crush - keine neuroprotektive oder pro-regenerative Wirkung in den von uns verwendeten L{\"a}sionsmodellen - eine ausgepr{\"a}gte Modulation des zellul{\"a}ren Zytokinmilieus distal der Nervenl{\"a}sion im Sinne einer Hochregulation proinflammatorischer Zytokine.}, language = {de} } @phdthesis{Topuzoglu2012, author = {Topuzoglu, Teng{\"u} G{\"u}ls{\"u}m}, title = {Charakterisierung von IL-4 Knockout-M{\"a}usen und ihrer Zytokin- und Opioidrezeptor-Expression im peripheren und zentralen Nervensystem}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72372}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss eines Mangels des antiinflammatorischen Zytokins Interleukin(IL)-4 am Tiermodell einer experimentellen Mononeuropathie (engl. chronic constriction injury, CCI) untersucht. Zentrale Fragestellung der Studie war, ob IL-4 knockout(ko)-M{\"a}use im Vergleich zu Wildtyp(wt)-M{\"a}usen mit einem gesteigerten Schmerzverhalten sowie einer ver{\"a}nderten Zytokinantwort und Opioidrezeptor-Expression nach Anwendung eines neuropathischen Schmerzmodells (CCI) reagieren. In mehreren Tierstudien war zuvor eine antiinflammatorische und analgetische Wirkung von IL-4 belegt worden (Vale et al. 2003; Hao et al. 2006) und in klinischen Studien war ein verminderter IL-4-Spiegel bei Patienten mit verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen mit einer gesteigerten Schmerzempfindung verbunden ({\"U}{\c{c}}eyler et al. 2006; {\"U}{\c{c}}eyler et al. 2007b). Da IL-4 die Transkription von Opioidrezeptoren induziert (Kraus et al. 2001; B{\"o}rner et al. 2004), wurde zudem das Ansprechen von IL-4 ko-M{\"a}usen auf Morphin und die Genexpression zentraler Opioidrezeptoren untersucht. Vor sowie bis vier Wochen nach Durchf{\"u}hrung einer CCI wurden IL-4 ko- sowie wt- M{\"a}use hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit auf mechanische und thermische Stimuli analysiert. Zum Zeitpunkt des Schmerzmaximums nach CCI (Tag 7 bis 9) wurde zudem das Ansprechen beider Genotypen auf Morphin untersucht. Die Genexpression pro- (IL-1 beta, TNF) und antiinflammatorischer Zytokine (IL-10, IL- 13) im peripheren (N. ischiadicus) und zentralen Nervensystem (lumbales und zervikales R{\"u}ckenmark, Pons, Thalamus, Hypothalamus, Striatum, Kortex) sowie die Genexpression zentraler Opioidrezeptoren (m{\"u}-OR, delta-OR, kappa-OR) wurde bei beiden Genotypen vor sowie vier Wochen nach CCI mittels Real-Time-PCR bestimmt. Unbehandelte IL-4 ko-M{\"a}use zeigten im Vergleich zu wt-M{\"a}usen bereits vor Durchf{\"u}hrung einer CCI eine mechanische {\"U}berempfindlichkeit (Hyperalgesie), was m{\"o}glicherweise durch die bei IL-4-Mangel fehlenden zentralen inhibitorischen Mechanismen bedingt ist. Nach CCI entwickelten sowohl IL-4 ko- als auch wt-M{\"a}use eine gleich ausgepr{\"a}gte mechanische und thermische Hyperalgesie. Die Tatsache, dass die mechanische {\"U}berempfindlichkeit bei IL-4 ko-M{\"a}usen nach Nervenl{\"a}sion nicht {\"u}berproportional steigt, kann Ausdruck der nachgewiesenen kompensatorisch st{\"a}rker ausgepr{\"a}gten Genexpression proinflammatorischer, aber insbesondere auch antiinflammatorischer Zytokine in diesem Genotyp sein. Nur bei IL-4 ko-M{\"a}usen war vier Wochen nach CCI die Genexpression der anti- inflammatorischen Zytokine im N. ischiadicus (IL-10) und ipsilateralen R{\"u}ckenmark (IL-10, IL-13), jedoch auch die der proinflammatorischen Zytokine im ipsilateralen R{\"u}ckenmark (TNF, IL-1 beta) erh{\"o}ht. Nach CCI sprachen IL-4 ko-M{\"a}use schneller auf Morphingabe an als wt-M{\"a}use, was durch den bei diesem Genotyp st{\"a}rker ausgepr{\"a}gten Anstieg der Genexpression der Opioidrezeptortypen delta-OR und kappa-OR im kontralateralen Thalamus bedingt sein kann.}, subject = {Neuralgie}, language = {de} } @phdthesis{Geis2004, author = {Geis, Christian}, title = {Charakterisierung von Spinalganglienneuronen intakter und l{\"a}dierter Afferenzen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-13926}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Am Tiermodell einer experimentellen Mononeuropathie (chronic constriction injury, CCI) wurde bei Ratten die Expression von Zytokinen (TNF-\&\#945;, IL-10), Vanilloidrezeptor 1 (VR1) und Neuropeptiden in Spinalganglienneuronen immunhistochemisch analy-siert. Durch retrograde Anf{\"a}rbung mit den Tracern Fluorogold (FG) und Fluoruby (FR) konnten intakte von gesch{\"a}digten Neuronen unterschieden und Muskel- und Hautaffe-renzen getrennt untersucht werden. Nach CCI fand sich ein selektiver Anstieg der TNF-\&\#945; Immunreaktivit{\"a}t in mittelgroßen und großen Spinalganglienneuronen, welche durch Vergleich mit anderen neuronalen Markern als A-Faser Neurone identifiziert werden konnten. Nicht nur gesch{\"a}digte, sondern auch intakte Spinalganglienneurone wiesen eine erh{\"o}hte TNF-\&\#945; Immunreaktivit{\"a}t auf und sowohl Muskel- als auch Hautafferenzen trugen zur vermehrten TNF-\&\#945; Expression bei. IL-10, VR1 und IB4 Immunreaktivit{\"a}t fand sich vor allem in kleinen Neuronen und war nach CCI deutlich reduziert, w{\"a}hrend die Expression von CGRP in kleinen und mittel-großen Spinalganglienneuronen nachzuweisen war und keine Ver{\"a}nderung zeigte. Die Ergebnisse zeigen, dass intakt gebliebene A-Faser Neurone pathophysiologische Ver{\"a}nderungen im Sinne einer vermehrten Expression des pro-inflammatorischen Zyto-kins TNF-\&\#945; erfahren. Dieser ph{\"a}notypische Switch ist m{\"o}glicherweise mit einer neuen Funktion dieser Neurone im nozizeptiven System verbunden. Die verminderte Expression des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 vier Tage nach CCI korrespondiert mit der fr{\"u}hen Schmerzentstehung nach peripherer Nervenl{\"a}sion und der noch fehlenden Suppression der pro-inflammatorischen Zytokine zu diesem Zeitpunkt. Dagegen ist der R{\"u}ckgang der VR1 und IB4 Konzentrationen im Spinal-ganglion am ehesten durch einen l{\"a}sionsbedingten Mangel an neurotrophen Faktoren zu erkl{\"a}ren. Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse unterst{\"u}tzen die These, dass pro-inflammatorischen Zytokinen, insbesondere TNF-\&\#945;, eine besondere Bedeutung bei der Entstehung neuropathischer Schmerzen zukommt. Dies k{\"o}nnte ein Ansatzpunkt f{\"u}r wei-tere Studien sein, die Wirksamkeit TNF-\&\#945; hemmender Medikamente bei neuropathi-schen Schmerzmodellen im Tierversuch und eventuell sp{\"a}ter klinisch zu untersuchen.}, language = {de} } @phdthesis{Gossger2005, author = {Gossger, Nicoletta Philippine}, title = {Bildgebende Verfahren in der Diagnostik von Myopathien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14712}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Ziel dieser Arbeit war es, die Aussagef{\"a}higkeit der Kernspintomographie mit der der Histologie und der Sonographie im Hinblick auf Umbauvorg{\"a}nge im Muskel in einem Patientenkollektiv mit Myopathien verschiedener {\"A}tiologie zu vergleichen. Weiterhin sollte {\"u}berpr{\"u}ft werden, ob die MRT-Untersuchung mittels fettsupprimierter TIRM-Sequenz und T1-gewichteter Sequenz nach Kontrastmittelgabe eine zus{\"a}tzliche Hilfe bei der Diagnosefindung darstellt. Hierzu wurden {\"u}ber den Zeitraum von zwei Jahren 26 Patienten, die in der Neurologischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg mit einer Myopathie aufgenommen wurden, nach einem standardisierten Protokoll klinisch, laborchemisch, sonographisch (n=16) sowie kernspintomographisch untersucht. Außerdem erfolgte zur histologischen Diagnostik nach Aufkl{\"a}rung des Patienten eine Muskelbiopsie. Die kernspintomographische Untersuchung umfasste eine konventionelle T1-gewichtete Sequenz, eine fettunterdr{\"u}ckte TIRM-Sequenz und eine T1-gewichtete Sequenz nach der Gabe von Gadolinium-DTPA. Das Patientenkollektiv wurde f{\"u}r die statistische Auswertung in drei klinische Diagnosegruppen aufgeteilt: nicht-entz{\"u}ndliche, degenerative Myopathien (Gruppe A1), nicht-entz{\"u}ndliche, nicht-degenerative Myopathien (Gruppe A2) und entz{\"u}ndliche Myopathien (Gruppe B). Die T1-gewichtete Spinechosequenz zeigte sich in diesen Untersuchungen wie in vorangegangenen Arbeiten im Bezug auf fett- und bindegewebigen Umbauvorg{\"a}nge des Muskelparenchyms am sensitivsten. Muskul{\"a}re Ver{\"a}nderungen in der T1-gewichteten Sequenz korrelieren mit der Schwere des Muskelumbaus in der Histologie und dem MRC-Kraftgrad als funktionellen Parameter. Pathologische Befunde in der {\"o}demsensitiven TIRM-Sequenz fanden sich bei entz{\"u}ndlichen und nicht-entz{\"u}ndlichen Myopathien etwa gleich h{\"a}ufig. Unsere Ergebnisse legen also nahe, dass eine {\"O}dementstehung nicht zwangsl{\"a}ufig an eine entz{\"u}ndliche Genese gebunden ist. Eine Korrelation des histologischen Entz{\"u}ndungsscores mit der TIRM-Sequenz konnte in keiner der Diagnosegruppen nachgewiesen werden. Hieraus ist abzuleiten, dass zur genauen Lokalisation der Muskelbiopsie eine MRT-Diagnostik vor allem bei entz{\"u}ndlichen Myopathien sehr zu empfehlen ist. In dieser Arbeit fanden sich in der Patientengruppe mit einer degenerativen Myopathie h{\"a}ufiger als bisher beschrieben pathologische Auff{\"a}lligkeiten (46 \% der Patienten) in der T1-Sequenz nach Kontrastmittelgabe. Die Kontrastmittelanreicherung entspricht nicht in jedem Fall einer in der TIRM-Sequenz festgestellten {\"O}demausbreitung. Bei den entz{\"u}ndlichen Myopathien zeigte sich eine Korrelation der CK-Aktivit{\"a}t mit der T1-gewichteten Sequenz nach Kontrastmittelgabe, jedoch nicht mit den beiden anderen MRT-Sequenzen. An Hand der vorliegenden Befunde l{\"a}sst sich vermuten, dass Kontrastmittelanreicherung ein Ausdruck aktiver muskul{\"a}rer Umbauprozesse im Rahmen entz{\"u}ndlicher und degenerativer Myopathien ist. Damit scheint unter dem Aspekt der Erfassung der Aktivit{\"a}t einer Myopathie eine Kontrastmittelgabe bei der MRT-Diagnostik auch bei degenerativen neuromuskul{\"a}ren Erkrankungen sinnvoll. Die Befunde der Sonographie korrelieren mit den Befunden aus der T1-gewichteten MRT- Sequenz, mit der Schwere des Muskelumbaus in der Histologie und dem MRC-Kraftgrad. Diese Ergebnisse zeigen die gute Nachweisrate von muskul{\"a}ren Ver{\"a}nderungen durch die Sonographie. Alle drei zu vergleichenden Untersuchungsmethoden eignen sich f{\"u}r die Diagnostik von Myopathien. Eine spezifische Diagnose der Muskelerkrankungen auf Grund der MRT allein, ist, auch bei der hier untersuchten Anwendung von zus{\"a}tzlicher Kontrastmittelgabe, noch nicht m{\"o}glich. Die Diagnosestellung erfolgt letztendlich aus der Anamnese und der Gesamtheit aller Befunde. Welche apparativen und bildgebenden Verfahren hierbei zum Einsatz kommen, muss individuell entschieden werden, da die Untersuchungsverfahren unterschiedliche Aspekte der Erkrankung beleuchten. Die vorliegenden Ergebnisse k{\"o}nnten hierbei eine Entscheidungshilfe sein.}, language = {de} } @phdthesis{Klein2004, author = {Klein, Oliver}, title = {Regulation der Chemokinexpression in humanen zerebralen Endothelzellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11567}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Humane zerebrale Endothelzellen sind in vitro in der Lage nach Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen Chemokine zu produzieren. Diese sind von Bedeutung in der Entwicklung von entz{\"u}ndlichen ZNS-Erkrankungen. So scheinen zerebrale Endothelzellen neben Astrozyten und Mikroglia als Produzenten dieser Schl{\"u}sselmolek{\"u}le zu fungieren.}, language = {de} } @phdthesis{Leffler2003, author = {Leffler, Andreas}, title = {TRPV1 ist ein polymodaler Rezeptor von nozizeptiven Spinalganglienzellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-10748}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wurde mittels der Whole-Cell Patch-Clamp Methode sensible Neurone von transgenen M{\"a}usen untersucht, bei denen das Gen f{\"u}r TRPV1 (transient receptor potential V1) deletiert wurde. Das Ergebniss wurde mit den Daten von Wildtyp M{\"a}usen verglichen. TRPV1 (fr{\"u}her VR1; vanilloid receptor 1) wird nahezu selektiv in sensiblen Neuronen exprimiert und wird im heterologen Expressionssystem durch Vanilloide, Hitze (> 43°C) und Protonen aktiviert. Durch diese Eigenschaften scheint TRPV1 f{\"u}r die rezeptiven Eigenschaften polymodaler Nozizeptoren von großer Bedeutung zu sein. Als ein Model des peripheren afferenten Neurons wurde die Aktivierbarkeit kultivierter Spinalganglienzellen durch Vanilloide, Protonen und Hitze elektrophysiologisch untersucht. W{\"a}hrend etwa 35\% der Wildtyp-Zellen Vanilloid-sensibel waren, fehlte in Zellen der TRPV1-knockout Maus jegliche Vanilloid-Sensibilit{\"a}t. Auch bei der Protonen-Sensibilit{\"a}t wurde eine signifikante Reduktion in TRPV1-knockout Zellen beobachtet. In Wildtyp-Zellen wurde eine hohe Protonen-Sensibilit{\"a}t fast ausschliesslich in Vanilloid-sensiblen Zellen beobachtet. Hitze-induzierte Einw{\"a}rtsstr{\"o}me mit einer Aktivierungsschwelle bei 43°C wurden ausschliesslich in Vanilloid-sensiblen Zellen der Wildtyp-Maus beobachtet. Dagegen wurden Hitze-induzierte Einw{\"a}rtsstr{\"o}me mit einer Aktivierungsschwelle {\"u}ber 53°C in sowohl Wildtyp- als auch in TRPV1-knockout Zellen beobachtet. Im Bezug auf die Bedetung von TRPV1, wurde die Funktionalit{\"a}t zwei distinkter Populationen von Spinalganglienzellen, NGF- bzw. GDNF-abh{\"a}ngigen Neuronen, durch eine Lebendf{\"a}rbung mit IB4-FITC untersucht. Hinsichtlich Vanilloid-, Protonen-, Hitze-Sensibilit{\"o}t wurden jedoch keine Unterschiede zwischen IB4-negative und IB4-positive Neuronen beobachtet. Die vorliegende Studie zeigt damit, dass TRPV1 f{\"u}r Vanilliod-Sensibilit{\"a}t sensibler Neurone essentiell ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass TRPV1 ein wichtiges Transduktionselement f{\"u}r sowohl die Protonen-Sensibilit{\"a}t als auch f{\"u}r die Hitze-Sensibilit{\"a}t in Spinalganglienzellen darstellt. Die Daten dieser zellul{\"a}ren Untersuchungen konnten in weiteren in vitro und in vivo Untersuchungen best{\"a}tigt werden (Caterina et al., 2000).}, language = {de} } @phdthesis{Neukirchen2005, author = {Neukirchen, Sebastian}, title = {Borrelienneuropathie - eine histologische und immunhistochemische Charakterisierung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16147}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Die Pathomechanismen der Neuropathie bei Neuroborreliose sind noch immer unklar. In der vorliegenden Studie untersuchten wir 22 Patienten mit einer Neuropathie bei Neuroborreliose (BN) (3 Patienten in Stadium 2, 19 Patienten in Stadium 3) und verglichen diese mit 9 Patienten einer vaskulitischen Neuropathie (VN) und 14 Patienten einer idiopathisch axonalen Neuropathie (AN). Histologische und immunhistochemische F{\"a}rbungen wurden mit Antik{\"o}rpern gegen Leu4, CD68, 27E10 (fr{\"u}hzeitig aktivierte Makrophagen) und 25F9 (sp{\"a}te Makrophagen), Membrane-Attack-Komplex C5b-9, Adh{\"a}sionsmolek{\"u}l ICAM sowie inflammatorische Zytokine Tumor Nekrose-Faktor-alpha (TNF-alpha), Interleukin-1ß (IL-1ß) und Interleukin-6 (IL-6), als auch Metalloproteinase MMP-9 durchgef{\"u}hrt, ferner mit Antik{\"o}rpern gegen das membranassoziierte Glykoprotein HLA-DR3. Zus{\"a}tzlich wurden Semi-D{\"u}nn-Schnitte angefertigt. Klinisch wiesen die meisten BN Patienten eine distal symmetrische sensomotorische Neuropathie auf, nur 6/22 Patienten waren schmerzfrei. Die Mehrzahl (18/22) der BN Neuropathien waren prim{\"a}r axonal mit perivaskul{\"a}ren (6/22), in 8 F{\"a}llen vaskulitischen Infiltraten. Das Perineurium war schwerpunktm{\"a}ßig im Rahmen einer Borrelien-assoziierten Neuropathie betroffen. Das lies sich aus dem gegen{\"u}ber den Kontrollgruppen signifikant verdickten Perineurium, der vermehrten Vaskularisation des Perineuriums und der starken IR f{\"u}r das Zytokin TNF-\&\#945; schliessen, in geringerem Ausmaß f{\"u}r IL-1\&\#946;, und f{\"u}r die terminale Komplementkomponente C5b9. Perivaskul{\"a}re und vaskul{\"a}re Infiltrate sowie die betont perineurale Expression bestimmter inflammatorischer Zytokine und Adh{\"a}sionsmolek{\"u}le erschienen charakteristisch f{\"u}r eine Neuropathie bei Neuroborreliose. Autoimmune Reaktionen mit Angriff am Perineurium k{\"o}nnen f{\"u}r die Pathogenese der Neuropathie bei Neuroborreliose bedeutsam sein.}, language = {de} } @phdthesis{Cholewa2005, author = {Cholewa, Ute}, title = {Procalcitonin in der Fr{\"u}hdiagnose der bakteriellen Meningitis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16490}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Die Prognose einer lebensbedrohlichen Meningitis wird bestimmt durch m{\"o}glichst erregergerechte und m{\"o}glichst fr{\"u}hzeitige Therapie. Dabei spielt die Unterscheidung zwischen eitriger Meningitis durch typische oder schwer anz{\"u}chtbare Bakterien und abakterieller Meningitis eine Rolle, um die potentiellen Komplikationen unn{\"o}tiger Polypragmasie zu vermeiden. Daher sind m{\"o}glichst einfach und rasch zu bestimmende Laborparameter zur Untersuchung w{\"u}nschenswert. Als relativ neuer Parameter zur Differenzierung bakterieller von nicht bakteriellen Infekten ist Procalcitonin (PCT) eingef{\"u}hrt, dessen Bestimmung jetzt auch am Krankenbett m{\"o}glich ist. PCT hat bisher seine N{\"u}tzlichkeit v. a. in der Sepsiserkennung und -therapie gezeigt. Erste Fragestellung dieser retrospektiven Analyse von Meningoencephalitispatienten war, ob bei Erwachsenen durch Messung des PCT-Spiegels eine Differenzierung zwischen bakterieller oder viraler Genese gelingt, und ob der Bedsidetest so zuverl{\"a}ssig ist wie der aufw{\"a}ndigere LUMItest®. Dazu wurden retrospektiv die Daten von 141 Patienten erhoben, die 1992-2001 an der Neurologischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg mit gesicherter Meningitis behandelt wurden, von denen sowohl Akten als auch Liquor- und Serumasservate vorlagen, in denen die PCT-Messungen durchgef{\"u}hrt wurden. In den Untersuchungen von Schwarz et al. [102], Gendrel et al. [100] und Jereb et al. [104] wurde bei einem PCT-Grenzwert von 0,5 ng/ml eine Spezifit{\"a}t von 100 \% f{\"u}r die Differenzierung bakterielle verusus abakterielle Meninigitis gefunden. Dagegen w{\"a}ren bei gleicher Messmethodik im hier vorliegendem gr{\"o}ßeren Patientengut 35 \% der gesicherten bakteriellen Meningitiden bei einem „cut-off" von 0,5 ng/ml nicht als solche erkannt worden. 5 \% der nicht-bakteriellen Meningitiden w{\"a}ren mittels PCT-Messung als bakteriell eingestuft worden. Im hier untersuchten Patientenkollektiv hatte PCT als diagnostischer Parameter f{\"u}r diese Fragestellung bei einem Grenzwert von 0,5 ng/ml eine Sensitivit{\"a}t von 65 \% und eine Spezifit{\"a}t von 96 \%. Eine 100 \% Spezifit{\"a}t w{\"a}re in unserer Untersuchung bei einem „cut-off" von 1 ng/ml erreicht worden. Diese Grenze wird jedoch auf dem Schnelltest nicht angegeben. Es stellte sich hier heraus, dass der PCT®-Q Schnelltest im Bereich > 0,5 ng/ml bzw. <0,5 ng/ml dem LUMItest® vergleichbare Ergebnisse lieferte. Das bedeutet zwar, dass alle bakteriellen Meningitiden durch typische Erreger (Meningokokken und Pneumokokken) rasch und sicher bettseitig mittels PCT-Schnelltest h{\"a}tten identifiziert werden k{\"o}nnen. Aber ein niedriger PCT-Wert schloss eine bakterielle Meningitis, insbesondere eine durch „atypische Erreger" wie Listerien und Mycobakterien, nicht sicher aus. Denkbare St{\"o}rgr{\"o}ßen f{\"u}r das vorliegende Ergebnis sind Antibiotikagabe und Immunschw{\"a}che. Ein statistisch auffallender Einfluss einer Antibiotikatherapie auf den PCT-Spiegel konnte in unserem Patientengut nicht festgestellt werden. F{\"u}r die wenigen F{\"a}lle mit anzunehmender verminderter Immunleistung ließ sich keine Regel bez{\"u}glich der PCT-Reaktion ableiten. Damit erscheint der Schnelltest im klinischen Alltag f{\"u}r eine 100\% spezifische, sichere Unterscheidung bakterielle vs. nicht-bakterielle Meniongoencephalitis nicht geeignet; das bisher gr{\"o}ßte untersuchte Kollektiv hat den in der Literatur angegebenen „cut-off" von 0,5 ng/ml f{\"u}r eine sichere Differenzierung nicht best{\"a}tigen k{\"o}nnen. Die zweite Frage ist, ob die Messung des PCT den traditionellen Parametern Liquorzellzahl, Liquoreiweiß, Liquor/Serum-Glucosequotient, BSG, Serumleukozytenzahl oder CRP bez{\"u}glich Spezifit{\"a}t und Sensitivit{\"a}t in der Differentialdiagnose {\"u}berlegen ist. Es zeigte sich, dass CRP bei einem Grenzwert von 5-6 mg/dl mit einer Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t von 95 \% und 98 \% die sicherste Differenzierung zwischen bakterieller und abakterieller Meningitis bei diesem Patientenkollektiv leistete. Mithin kann die PCT-Bestimmung am Krankenbett in der Akutaufnahmesituation eines Patienten mit Meningoencephalitis bei Werten > 10 ng/ml zwar treffsicher die Diagnose einer Meningokokken- oder Pneumokokken-Infektion st{\"u}tzen. F{\"u}r jede dar{\"u}ber hinaus gehende Schlussfolgerung erscheint die PCT-Messung aber entbehrlich wegen mangelhafter Spezifit{\"a}t und Sensitivit{\"a}t und v.a. der Unterlegenheit gegen{\"u}ber traditionell herangezogenen Laborparametern, insbesondere CRP. Folglich erwies sich die Bestimmung des PCT bei akuter Meningoencephalitis als entbehrlich.}, language = {de} } @phdthesis{Preisshofen2005, author = {Preisshofen, Tobias}, title = {Apoptosemessungen bei Thymompatienten mit und ohne Myasthenia Gravis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15973}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Thmyome komen sehr selten mit und ohne Myasthenia Gravis vor und sind ein gutes Beispiel f{\"u}r Autoimmunerkrankungen}, language = {de} } @phdthesis{Rosen2005, author = {Rosen, Sandra}, title = {Der Einsatz von Abciximab (ReoPro®) in der Akutbehandlung von isch{\"a}mischen Hirninfarkten mit und ohne vorangehende Thrombolysebehandlung mit rt-PA}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17514}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Abciximab wurde, in Phase II-Studien, in der Behandlung der akuten cerebralen Isch{\"a}mie erprobt und es erscheint bisher sicher und effektiv. Obwohl die Effektivit{\"a}t in der Abciximab in Acute Ischemic Stroke Studie nicht prospektiv untersucht wurde, ist jedoch ein Trend zu einem verbessertem Outcome zu beobachten. In unserer Untersuchung wurden 65 Patienten mit cerebralen Isch{\"a}mien in verschiedenen Gef{\"a}ßterritorien mit Abciximab behandelt. Die Patienten zeigten entweder Zeichen und Symptome einer Crescendo-TIA, eines progressive stroke außerhalb des "3-Stunden-Zeitfensters" f{\"u}r eine Thrombolyse oder eine erneute Verschlechterung nach zun{\"a}chst erfolgreicher Thrombolyse. Alle Patienten wurden anhand der modified Rankin Scale (mRS) zum Zeitpunkt des Eintreffens in der Klinik und am Tag der Entlassung von der Stroke Unit untersucht. Ergebnisse: 88\% der Patienten (57/65) verbesserten sich um im Mittel 2,3 Punkte bezogen auf die mRS. 71\% der Patienten (46/65) erreichten eine mRS von 0-2. Es wurden keine fatalen oder symptomatischen intracerebralen Blutungen beobachtet. Fazit: In dieser nicht-randomisierten Untersuchung {\"u}ber die Akuttherapie der cerebralen Isch{\"a}mie, zeigte die Behandlung mit Abciximab alleine oder in Kombination mit Thrombolyse eine klinische Verbesserung in 88\% der Patienten. Blutungskomplikationen waren selten und nie schwerwiegend. Diese Ergebnisse unterst{\"u}tzen die Forderung nach weiteren placebokontrollierten, randomisierten Studien von Abciximab in der Akutbehandlung der cerebralen Isch{\"a}mie.}, language = {de} } @phdthesis{Kobsar2005, author = {Kobsar, Igor V.}, title = {Die Rolle von Immunzellen bei der prim{\"a}r genetisch-vermittelten Demyelinisierung in einem Mausmodell f{\"u}r die Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie, Typ 1X}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17047}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Ziel der vorliegenden Arbeit war, zu untersuchen, ob Immunzellen den Schweregrad einer peripheren Neuropathie im Mausmodell von CMT1X (Cx32def (Cx32-defiziente) Maus) beeinflussen k{\"o}nnen. Mit Hilfe von immunhistochemischen F{\"a}rbemethoden, lichtmikroskopischen, immunelektronenmikroskopischen und computergest{\"u}tzen konventionellen elektronenmikroskopischen Auswertungsverfahren wurde die Anzahl von endoneuralen Makrophagen und CD8+ T-Zellen, sowie die Morphologie von Quadricepsnerven und ventralen Spinalwurzeln analysiert.. Aufgrund der vorliegenden Ergebnissen k{\"o}nnen dabei folgende Aussagen getroffen werden: 1. Makrophagen und CD8+ T-Zellen sind in Quadricepsnerven von Cx32-defizienten M{\"a}usen hochreguliert, wobei die Anzahl der endoneuralen Makrophagen die Anzahl der CD8+ T-Zellen wesentlich {\"u}bersteigt. Die Anzahl war altersabh{\"a}ngig und korrelierte mit dem Schweregrad des pathomorphologischen Bildes der peripheren Neuropathie. 2. Mit Immunelektronenmikroskopie haben wir eindeutig identifizierbare endoneurale Makrophagen innerhalb der endoneuralen R{\"o}hren in engem Kontakt zu demyelinisierten oder in Demyelinisierung begriffenen Axonen nachgewiesen. Endoneurale Makrophagen enthielten h{\"a}ufig Reste von phagozytiertem Myelin. 3. Bei Immun- und konventioneller Elektronenmikroskopie haben wir h{\"a}ufig ausgepr{\"a}gte Kontakte zwischen Makrophagen und Fibroblasten beobachtet. 4. In Cx32def/RAG-1-/- Doppelmutanten, die zus{\"a}tzlich zu der Myelinmutation auch keine reifen Lymphozyten beinhalten, ist eine signifikant geringere Hochregulation der Anzahl von endoneuralen Makrophagen nachweisbar, ebenso eine wesentliche Abmilderung der pathologischen Ver{\"a}nderungen von Quadricepsnerven und ventralen Spinalwurzeln im Vergleich zu Cx32def/ RAG-1+/? Geschwistertieren. Diese Ergebnisse lassen die Schlußfolgerung zu, daß Makrophagen und CD8+ T-Zellen die prim{\"a}r genetisch-bedingte Demyelinisierung im Mausmodell f{\"u}r CMT1X wesentlich verst{\"a}rkend beeinflussen. Aufgrund der {\"a}hnlichen Literaturdaten {\"u}ber das Mausmodell von CMT1B (P0+/- Mutante) k{\"o}nnen wir vermuten, daß die Interaktion zwischen Schwann- und Immunzellen eine wichtige Komponente der peripheren Demyelinisierung in Mausmodellen f{\"u}r CMT1 ist.}, language = {de} } @phdthesis{Feierabend2006, author = {Feierabend, Stefanie}, title = {Informationsgehalt und Akzeptanz zweier K{\"o}rperschemata bei Patienten mit orofazialen Schmerzen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20970}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Ziel dieser prospektiven multizentrischen Studie war der Vergleich 2 verschiedener Schemata zur Schmerzzeichnung bei Patienten mit orofazialen Schmerzen. 204 Patienten, die wegen orofazialer Schmerzen einen (Zahn)arzt aufsuchten, erhielten randomisiert 2 unterschiedliche K{\"o}rperschemata zur Schmerzzeichnung und einen Fragebogen zu deren Beurteilung. Ein Schema war dem Deutschen Schmerzfragebogen entnommen (Bogen A), das andere war mit der Intention entwickelt worden, den K{\"o}rper symmetrisch darzustellen und eine computergest{\"u}tzte Auswertung zu erm{\"o}glichen (Bogen B). Diese Zeichnung war großformatiger und enthielt ein vergr{\"o}ßertes Kopfschema. Die Antworten wurden bzgl. Pr{\"a}ferenz, Anzahl und Verteilung der Schmerzgebiete und {\"U}bereinstimmung zwischen den Schemata ausgewertet sowie mit Patientendaten korreliert. Die Daten von 183 Patienten waren auswertbar. Von 100/183 Patienten wurde Bogen B bevorzugt, von 57/183 Bogen A, unabh{\"a}ngig von Geschlecht, Alter und Erkrankungsdauer. Fast alle Patienten gaben mehr als ein Schmerzgebiet an, nur 43/183 Patienten Schmerzen ausschließlich in der Gesichts- und Kopfregion. Anzahl und Lokalisation der Schmerzgebiete waren zwischen den Schemata nicht unterschiedlich. Detaillierte Kopf- und K{\"o}rperschemata k{\"o}nnen ohne {\"U}berforderung der Patienten sinnvoll in die Diagnostik orofazialer Schmerzen eingesetzt werden und sind n{\"u}tzlich, um Komorbidit{\"a}ten zu erkennen.}, language = {de} } @phdthesis{Weisensee2007, author = {Weisensee, Tim Andr{\´e}}, title = {Nutzen von Stroke-Unit-Behandlung f{\"u}r die geriatrische Rehabilitationsprognose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24937}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Die vorliegende Arbeit {\"u}berpr{\"u}ft an einem nach Alter, Geschlecht, Barthel-Index und Mini-Mental-State-Test gematchten geriatrischen Patientenkollektiv mit erstmaligem Schlaganfall die Wirksamkeit einer vorausgegangenen Akutbehandlung an einer Stroke Unit (n=59) gegen{\"u}ber einer allgemeinen (internistischen oder neurologischen) station{\"a}ren Akutbehandlung (n=59) f{\"u}r die Prognose im Laufe einer nachfolgenden geriatrischen Rehabilitationsbehandlung. Hintergrund dieser Frage ist der erh{\"o}hte {\"o}konomische Druck im Gesundheitswesen, der eine Effizienzpr{\"u}fung einer personell, technisch und logistisch aufw{\"a}ndigeren und damit teureren Behandlung auf einer Spezialstation verlangt. Bei Anwendung zahlreicher funktioneller Skalen und Erhebung einiger sozio{\"o}konomischer Faktoren zeigte sich auf Signifikanzniveau, dass die auf Stroke Unit Vorbehandelten bei Aufnahme in die Rehabilitation motorisch schwerer beeintr{\"a}chtigt waren (timed up and go-Test p=0,044, Lachs-Test p=0,34) und sich dann ausgepr{\"a}gter (Transferleistung p=0,024) auf ein bei Rehabilitationsende schließlich vergleichbares Leistungsniveau verbesserten. Die urspr{\"u}nglich geplante Langzeiteffizienzbetrachtung im Gruppenvergleich scheiterte an Datenschutzbedenken. Gesundheits{\"o}konomisch relevant ist, dass die Vorverweildauer im Akutkrankenhaus bei Stroke Unit-Patienten sechs Tage k{\"u}rzer war, die Rehabilitationsdauer allerdings vier Tage l{\"a}nger. Weitergehende Kostenbetrachtungen scheiterten am Unwillen zur Leistungsoffenlegung verschiedener Beteiligter im Gesundheitssystem. Eine plausible Erkl{\"a}rung f{\"u}r diese positive motorische Leistungsweiterentwicklung nach Stroke Unit-Vorbehandlung kann in einer fr{\"u}hzeitigeren und effektiveren Anstrengung durch Krankengymnastik, Ergotherapie, Logop{\"a}die, aktivierende Pflege, „enriched environment" gesucht werden, die sich positiv auf die Plastizit{\"a}t im Gehirn als wesentliche Bedingung zur Funktionswiedergewinnung auswirken k{\"o}nnte, was aber noch umstritten ist und Ziel weiterer Untersuchungen sein muss.}, subject = {Geriatrie}, language = {de} } @phdthesis{Weise2006, author = {Weise, David Thomas}, title = {Maladaptive Plastizit{\"a}t bei Schreibkrampf-Patienten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26734}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Der Schreibkrampf ist eine Form der fokalen Handdystonie, die durch anhaltende, unwillk{\"u}rliche Verkrampfung der Hand beim Schreiben gekennzeichnet ist und zu unnat{\"u}rlicher, zum Teil statischer und schmerzhafter Handhaltung f{\"u}hrt. Bei pr{\"a}disponierten Personen kann dieser nach exzessiver Wiederholung von stereotypen Bewegungen auftreten. Bewegungen und sensible Stimulation f{\"u}hren durch Mechanismen neuronaler Plastizit{\"a}t zu dynamischer Modulation sensibler und motorischer kortikaler Repr{\"a}sentationen. Wird neuronale Plastizit{\"a}t nicht in nat{\"u}rlichen Grenzen gehalten, kann es zu ver{\"a}nderten, entdifferenzierten neuronalen Repr{\"a}sentationen wie sie bei fokaler Handdystonie gefunden werden, f{\"u}hren. Zellul{\"a}re Kandidatenmechanismen f{\"u}r die Bildung neuronaler Engramme sind die Langzeitpotenzierung und -depression (LTP / LTD) neuronaler Synapsen. Wir verwendeten die als ein Modell f{\"u}r assoziative LTP und LTD beim Menschen entwickelte assoziative Paarstimulation (PAS). Mit dieser Methode untersuchten wir die zeitlichen und r{\"a}umlichen Eigenschaften neuronaler Plastizit{\"a}t des Motorkortex bei Schreibkrampf-Patienten. Eine niederfrequente elektrische Stimulation eines peripheren Nerven (N. medianus (MN) oder N. ulnaris (UN)) wurde wiederholt (0,1Hz, 180 Reizpaare) mit einer transkraniellen Magnetstimulation (TMS) {\"u}ber dem homotopen kontralateralen Motorkortex mit einem Zeitintervall von 21,5ms (MN-PAS21.5; UN-PAS21.5) oder 10ms (MN-PAS10) kombiniert. Bei MN-PAS21.5 und MN-PAS10 wurde die optimale Spulenposition so gew{\"a}hlt, dass das magnetisch evozierte motorische Potential (MEP) im kontralateralen M. abductor pollicis brevis (APB) eine maximale Gr{\"o}ße annahm, f{\"u}r UN-PAS21.5 wurde die Spule {\"u}ber dem "Hotspot" des M. abductor digiti minimi (ADM) platziert. Zehn Schreibkrampf-Patienten (Alter 39±9 Jahre; Mittelwert±Standardabweichung) und 10 gesunde bez{\"u}glich Alter und Geschlecht angepasste Probanden wurden untersucht. Ver{\"a}nderungen der Exzitabilit{\"a}t wurden mittels TMS bis zu 85 min nach der jeweiligen Intervention gemessen. Nach MN-PAS21.5 oder UN-PAS21.5 stieg die Amplitude der MEPs bei den gesunden Probanden nur in den Muskeln, die homotope externe PAS Stimulation erhalten hatten (APB Zielmuskel f{\"u}r MN; ADM f{\"u}r UN), nicht aber in Muskeln, die nicht homotop stimuliert worden waren. Im Gegensatz dazu stiegen bei Schreibkrampf-Patienten nach MN-PAS21.5 oder UN-PAS21.5 die Amplituden der APB und ADM-MEPs unabh{\"a}ngig von dem Ort der peripheren oder zentralen Stimulation. Bei Schreibkrampf-Patienten war eine fr{\"u}here, st{\"a}rkere und l{\"a}ngere Zunahme der kortikalen Exzitabilit{\"a}t im Vergleich zu den Kontrollen zu verzeichnen. Qualitativ {\"a}hnliche Beobachtungen konnten in umgekehrtem Sinne (fr{\"u}here und l{\"a}ngere Abnahme der Exzitabilit{\"a}t im homo- und heterotopen Muskel) nach MN-PAS10 gemacht werden. LTP- und LTD-{\"a}hnliche Plastizit{\"a}t ist bei Schreibkrampf-Patienten demnach gesteigert und die normale strenge topographische Spezifit{\"a}t PAS-induzierter Plastizit{\"a}t aufgehoben. Diese maladaptive Plastizit{\"a}t k{\"o}nnte ein Bindeglied zwischen repetitiven Bewegungen und gest{\"o}rter sensomotorischer Repr{\"a}sentation darstellen, damit zu einem besseren Verst{\"a}ndnis der Pathophysiologie der Dystonie beitragen und letztendlich m{\"o}gliche therapeutische Konsequenzen implizieren.}, subject = {Neuronale Plastizit{\"a}t}, language = {de} } @phdthesis{Schmid2007, author = {Schmid, Harriet}, title = {Die Wirkung des Phosphodiesterase-IV-Inhibitors Mesopram auf Faktoren der Blut-Hirn-Schranke}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26345}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Multiple Sklerose ist eine chronisch degenerative Erkrankung des ZNS, deren Therapie-m{\"o}glichkeiten noch immer begrenzt sind. In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro der selektive PDE-IV-Inhibitor Mesopram untersucht, welcher bereits in einer Phase II Studie bei Patienten mit klinisch gesicherter MS zum Einsatz kommt. Anhand von HBMEC's, die als ein Model der menschlichen BHS gelten, konnten TJ's (ZO-1, Claudin-3, Occludin), Adh{\"a}sionsmolek{\"u}le (ICAM, VCAM, MCAM), Zytokine und Chemokine (AR, Il-6, MCP-1, Il-8) und MMP-2 nachgewiesen werden. Diese Faktoren sind bei der Zerst{\"o}rung der BHS in der Pathologie der MS beteiligt. Die Idee dieser Arbeit war es, durch die spezifische PDE-IV-Inhibition mit Mesopram die untersuchten Faktoren der BHS so zu beeinflussen, dass eine weitere Permeabilit{\"a}tserh{\"o}hung verhindert werden k{\"o}nnte. Da es sich bei MS um eine inflammatorische Erkrankung handelt und TNF\&\#945; in MS-L{\"a}sionen gefunden wird, wurde in dieser Arbeit TNF\&\#945; als inflammatorischer Stimulus verwendet. Unter TNF\&\#945;-Stimulation wurden die meisten der genannten Faktoren vermehrt exprimiert. Keine Ver{\"a}nderung unter TNF\&\#945; zeigten Occludin, ZO-1, VCAM und MMP-2. Die HBMEC's wurden {\"u}ber 24 und 48 h mit TNF\&\#945; und Mesopram stimuliert. Es konnte in den unterschiedlichen Auswertungen (ELISA, FACS, Western Blot, Zymographie) keine regulatorische Modulation der verschiedenen Faktoren unter Mesopram-induzierter cAMP-Erh{\"o}hung nachgewiesen werden.}, subject = {Blut-Hirn-Schranke}, language = {de} } @phdthesis{Ramthor2007, author = {Ramthor, Mathias}, title = {Therapeutischer Einfluß von zwei Antidepressiva auf das Schmerzverhalten von Ratten mit einer chronischen Konstriktionsl{\"a}sion des N. ischiadicus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23739}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {In dieser Arbeit sollte an weiblichen Sprague Dawley Ratten untersucht werden, ob sich durch die Antidepressiva Amitriptylin und Venlafaxin Schmerzverhalten nach Nervenl{\"a}sion verringern l{\"a}ßt und wenn ja, welche Mechanismen dieser Wirkung zugrunde liegen. Den Tieren wurde einseitig der N. ischiadicus nach dem Nervenl{\"a}sionsmodell der Chronic-Constriction-Injury (CCI) operiert. Das Schmerzverhalten der mit Antidepressiva behandelten Tiere wurde {\"u}ber zwei bis drei Wochen verblindet im Vergleich mit plazebobehandelten Tieren untersucht. Das Ausmaß von Hitzehyperalgesie und taktiler Allodynie wurde durch die Anwendung etablierter Testverfahren quantifiziert. Amitriptylin hatte in der Dosis von zweimal t{\"a}glich 10 mg/kg KG i.p. keinen relevanten Effekt auf das Schmerzverhalten der Tiere. Eine akute Gabe von Amitriptylin bei Tieren, die zuvor {\"u}ber 19 Tage chronisch mit Amitriptylin behandelt worden waren, reduzierte die taktile Allodynie geringgradig und hatte keinen Einfluß auf die Hitzehyperalgesie. Venlafaxin in der Dosis von zweimal t{\"a}glich 25 mg/kg KG p.o. reduzierte in einigen Teilversuchen m{\"a}ßiggradig die Hitzehyperalgesie und die taktile Allodynie nach CCI. Auf diesen Ergebnissen aufbauend wurde versucht, die Wirkung der chronischen Venlafaxin-Medikation durch Kombination mit zus{\"a}tzlich akut verabreichten alpha-adrenergen- bzw. µ-Opiat-Rezeptor-agonistischen Substanzen zu verst{\"a}rken. Die Kombination von Venlafaxin mit dem alpha-2A-Rezeptoragonisten Clonidin ergab eine Wirkungsverst{\"a}rkung in Bezug auf die Reduktion der Hitzehyperalgesie, wobei sich zus{\"a}tzlich eine Eigenwirkung von Clonidin nachweisen ließ. Der µ-Opiat-Rezeptor-Agonist Morphin f{\"u}hrte hingegen zu keiner signifikanten Wirkungsverst{\"a}rkung in Kombination mit Venlafaxin. Im Anschluß an die jeweilige Testreihe wurde den Tieren Nervengewebe entnommen, welches nach immunhistochemischer F{\"a}rbung f{\"u}r alpha-2A- und µ-Rezeptoren morphometrisch evaluiert wurde. Dies diente der Untersuchung der Hypothese, daß den o.g. Wirkungen eine Vermehrung der entsprechenden Rezeptoren bei Venlafaxin-behandelten Tieren zugrunde lag. Die chronische postoperative Gabe von Venlafaxin hatte keinen Einfluß auf die Anzahl von alpha-2A-Rezeptor-immunreaktiven Neuronen im Spinalganglion CCI-operierter Ratten. Allerdings ließ sich unter der Medikation die Immunreaktivit{\"a}t f{\"u}r alpha-2A-Rezeptoren vermehrt in großkalibrigen Spinalganglienneuronen nachweisen. Die chronische postoperative Gabe von Venlafaxin f{\"u}hrte zudem zu einer Zunahme von µ-Opiat-Rezeptoren im ipsilateralen N. ischiadicus CCI-operierter Ratten. Im Spinalganglion ergab sich nach Venlafaxinbehandlung keine Ver{\"a}nderung der Anzahl der µ-Rezeptor-immunreaktiven Neurone. Allerdings konnte durch chronische Venlafaxin-Medikation eine Ph{\"a}notyp-Verschiebung mit Auftreten von µ-Rezeptor-Immunreaktivit{\"a}t in großkalibrigen Neuronen, wie sie nach CCI ohne Venlafaxinbehandlung auftrat, verhindert werden. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, daß die chronische, zweimal t{\"a}gliche Anwendung der Antidepressiva Amitriptylin und Venlafaxin das Schmerz-assoziierte Verhalten von Ratten nach einer peripheren Nervenl{\"a}sion inkonstant und nur in unzureichendem Ausmaß beeinflussen. Unabh{\"a}ngig davon wurden in den immunhistochemischen Untersuchungen Ver{\"a}nderungen in der Verteilung µ- und alpha-adrenerger Rezeptoren in Spinalganglionzellen und Ischiasnerv beobachtet, die auf eine kontinuierliche Venlafaxin-Medikation zur{\"u}ckzuf{\"u}hren zu sein scheinen. Ber{\"u}cksichtigt man vor diesem Hintergrund die Tatsache, daß sich die Venlafaxinwirkung durch den alpha-2A-Agonisten Clonidin verst{\"a}rken ließ, so bieten diese Zusammenh{\"a}nge eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung f{\"u}r die zugrundeliegenden Mechanismen der Wirkungsvermittlung von Antidepressiva in der Behandlung einer schmerzhaften Mononeuropathie.}, language = {de} } @phdthesis{Palm2008, author = {Palm, Florian}, title = {{\"U}ber die Wirkung von Serotonin in einem chronisch entz{\"u}ndlichen Schmerzmodell mit komplettem Freund´schen Adjuvans an M{\"a}usen mit einer genetischen Defizienz f{\"u}r den Serotonintransporter.}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-30508}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {In der Behandlung neuropathischer und anderer chronischer Schmerzen werden trizyklische Antidepressiva bereits mit Erfolg eingesetzt, die nebenwirkungs{\"a}rmeren SSRI zeigen jedoch nur einen m{\"a}ßigen Erfolg. In dieser Studie gingen wir der Frage nach, inwieweit 5-HTT -/- M{\"a}use, die als Modell einer lebenslangen Behandlung mit SSRI gelten, in einem chronisch entz{\"u}ndlichen Schmerzmodell ein anderes Schmerzverhalten zeigen als Wild-typen und ob sich auf neuronaler Ebene durch das Ausschalten des 5-HT Transporters Ursachen f{\"u}r ein ge{\"a}ndertes Schmerzverhalten finden lassen. Von besonderem Interesse war dabei auch, welche Rolle 5-HT in der peripheren Schmerzvermittlung zukommt. Mit standardisierten Testverfahren wurden die 5-HTT -/- M{\"a}use und Wildtypm{\"a}use nach i.pl. Injektion von CFA auf zwei Schmerzqualit{\"a}ten hin untersucht. Die Schmerzschwelle f{\"u}r taktile Reize wurde mit von Frey Haaren bestimmt, zur Testung der Hitzehyperalgesie wurde eine Infrarotw{\"a}rmequelle benutzt. Anschließend wurden an dem Gewebe immunhistochemische Analysen durchgef{\"u}hrt und mittels HPLC der Gehalt an 5-HT in verschiedenen Gewebeproben bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass M{\"a}use mit dem Genotyp 5-HTT -/- gegen{\"u}ber dem Wildtyp von einer durch CFA-Injektion induzierten Hitzehyperalgesie weitgehend unbeeintr{\"a}chtigt bleiben. Gleichzeitig bestand bei den KO-M{\"a}usen im Vergleich zu den Wildtypen eine deutlichere Abnahme der Hautinnervation sowie eine st{\"a}rker ausgepr{\"a}gte Verletzung von DRG-Neuronen, entsprechend einer erh{\"o}hten neuronalen Vulnerabilit{\"a}t gegen{\"u}ber CFA. Im Gewebe der KO-M{\"a}use fand sich durchweg weniger 5-HT als bei Wildtypen, in DRG-Neuronen der KO-M{\"a}use war weiterhin weniger BDNF detektierbar. Wir postulieren, dass f{\"u}r die reduzierte Hitzehyperalgesie bei den KO-M{\"a}usen unter anderem der geringere Gewebespiegel von 5-HT und damit folglich in einer Art Ursachen-Wirkungskette auch die geringeren Gewebespiegel von BDNF und 5-HIAA mit ihren entsprechenden Auswirkungen verantwortlich sind. 5-HTT -/- M{\"a}use als Modell f{\"u}r eine lebenslange Behandlung mit SSRI sind also nicht nur wie k{\"u}rzlich beschrieben im neuropathischen Schmerzmodell, sondern auch in einem chronisch entz{\"u}ndlichen Schmerzmodell weitgehend vor einer Hitzehyperalgesie gesch{\"u}tzt. Unter der Ber{\"u}cksichtigung dieser Daten sollte daher der Einsatz von SSRI in der Behandlung chronischer Schmerzen erneut {\"u}berpr{\"u}ft werden.}, subject = {Serotonin}, language = {de} } @phdthesis{Ortler2009, author = {Ortler, Sonja}, title = {Die Bedeutung koinhibitorischer Signale in der ZNS Immunregulation: die Rolle des B7-Homologs B7-H1 (PD-L1)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34784}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Das koinhibitorische Molek{\"u}l B7-H1 beeinflusst adaptive Immunantworten und ist vermutlich an den Mechanismen zur Aufrechterhaltung peripherer Toleranz und der Limitierung inflammatorischen Schadens beteiligt. Zus{\"a}tzlich kommt DZ eine entscheidende Bedeutung in der Entwicklung, Aufrechterhaltung und Regulation ZNS-spezifischer Autoimmunit{\"a}t und Inflammationsprozessen zu. Um den B7-H1/PD-1-Signalweg eingehender zu untersuchen, wurden adaptive Immunantworten und die Zielorgan-spezifische Infiltration im Modell der MOG35-55-induzierten EAE analysiert, einem Tiermodell der MS, das durch neurologische Sch{\"a}digungen und progressive Paralyse bedingt durch die inflammatorische Demyelinisierung im ZNS charakterisiert ist. Im Vergleich zu Wildtyptieren zeigten B7-H1-/- M{\"a}use einen beschleunigten Krankheitsbeginn und eine signifikante Steigerung des Schweregrads der EAE. Periphere MOG35-55-spezifische IFNg-/IL-17-Immunzellantworten traten in B7-H1-/- M{\"a}usen verfr{\"u}ht und verst{\"a}rkt auf, klangen allerdings auch schneller ab. Im ZNS persistierte jedoch eine signifikant h{\"o}here Anzahl aktivierter, Neuroantigen-spezifischer T-Zellen w{\"a}hrend allen Phasen der EAE, wobei diese Zellen ebenfalls gr{\"o}ßere Mengen proinflammatorischer Zytokine sezernieren konnten. Experimente mit APZ-assoziiertem B7-H1, die einen direkten inhibitorischen Effekt auf die Aktivierung und Proliferation MOG35-55-spezifischer Effektorzellen zeigten, unterst{\"u}tzen die Hypothese, dass parenchymale Expression von B7-H1 ausschlaggebend f{\"u}r das Schicksal von T-Zellen im Zielorgan ist. B7-H1 stellt damit ein Schl{\"u}sselmolek{\"u}l f{\"u}r die Kontrolle parenchymaler Immunreaktionen dar. Nachdem die Relevanz von B7-H1 auf APZ in vitro bewiesen werden konnte, wurde der Einfluss von B7-H1 auf systemisch oder intrazerebral injizierten DZ mit immunogenem oder tolerogenem Ph{\"a}notyp untersucht. Intraven{\"o}se Applikation von tolerogenen B7-H1-/- DZ resultierte in einer besseren Protektion gegen EAE, und dieser Effekt war von einer gesteigerten Produktion Tr1-/Th2-typischer Zytokine sowie einer verst{\"a}rkten Sekretion von IL-4 und IL-13 durch CD1d-restringierte T-Zellen in der Peripherie begleitet. Die Anzahl Neuroantigen-spezifischer T-Zellen, die proinflammatorische Zytokine sezernierten, war dementsprechend sowohl in der Peripherie als auch im ZNS reduziert. In diesem Zusammenhang konnte f{\"u}r B7-H1 eine wesentliche Beteiligung an der Inhibition der Aktivierung antigen-spezifischer, regulatorischer T-Zellen und CD1d-restringierter T-Zellen gefunden werden. Bei der Injektion intrazerebraler DZ bewirkten tolerogene DZ im Vergleich zu immunogenen DZ eine Reduktion der ZNS-Infiltration mit CD4+ T-Zellen in der fr{\"u}hen Phase der Erkrankung. Außerdem konnte eine Ver{\"a}nderung des intrazerebralen Zytokinmilieus von IFNg/IL-17 exprimierenden enzephalitogenen T-Zellen zu IL-10+ regulatorischen T-Zellen gezeigt werden. B7-H1-Defizienz auf APZ verst{\"a}rkte diesen Effekt und f{\"u}hrte dadurch in den M{\"a}usen zur partiellen Protektion gegen klinische Symptome der EAE. Zus{\"a}tzlich wurde die Beteiligung von B7-H1 an der Rekrutierung und ZNS-lokalisierten Induktion der Proliferation CD8+ regulatorischer T-Zellen durch DZ beschrieben. Unabh{\"a}ngig vom Ph{\"a}notyp der DZ wurde eine bereits in der fr{\"u}hen Phase vorhandene und dauerhaft expandierende Population von CD8+ T-Zellen im ZNS DZ[B7-H1-/-]-injizierter M{\"a}use gefunden. Diese Zellen konnten in vitro die Proliferation MOG35-55-spezifischer CD4+ T-Zellen supprimieren und wirkten so mutmaßlich an der Abmilderung der EAE mit. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit die entscheidende Bedeutung von B7 H1 auf DZ als immuninhibitorisches Molek{\"u}l, das sowohl enzephalitogene als auch regulatorische T-Zell-Antworten moduliert und damit zur Limitation von Immunantworten beitr{\"a}gt.}, subject = {Multiple Sklerose}, language = {de} } @book{Reiners1990, author = {Reiners, Karlheinz}, title = {Neuropathie und Motorik}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-33843}, publisher = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {1990}, abstract = {No abstract available}, subject = {Nervenregeneration ; Periphere Nervenverletzung ; Neuromuskul{\"a}re Krankheit ; Axonverletzung ; Entmarkung}, language = {de} } @phdthesis{Merzyn2008, author = {Merzyn, Cornelia}, title = {Modulation systemischer Chemokinspiegel durch rekombinantes Interferon-beta bei Patienten mit multipler Sklerose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35828}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entz{\"u}ndliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems mit deutlich ausgepr{\"a}gten Autoimmunph{\"a}nomenen. Das derzeit meistverwendete Therapeutikum zur Sekund{\"a}rprophylaxe von Krankheitssch{\"u}ben ist rekombinantes Interferon-\&\#946; (IFN-\&\#946;). Wirk- und Nebenwirkungsmechanismen des Medikaments werden bisher nur partiell verstanden. In der Pathogenese der MS spielt eine Familie chemotaktisch wirksamer Zytokine, der Chemokine, eine entscheidende Rolle. Ziel dieser Studie war zu untersuchen, ob IFN-\&\#946; die systemischen Konzentrationen der Pathogenese-relevanten Chemokine CXCL10, CCL2 und außerdem des endogenen Pyrogens IL-6 ver{\"a}ndert, und ob diese Ver{\"a}nderungen mit dem Auftreten grippeartiger Nebenwirkungen korrelieren. Zu diesem Zweck wurden bei 37 Patienten mit schubf{\"o}rmiger MS zu drei Zeitpunkten - vor sowie 6 und 24 Stunden nach der Applikation von IFN-\&\#946; - die genannten Botenstoffe im Blut bestimmt. Parallel wurden subjektiv empfundene grippeartige Nebenwirkungen mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens abgefragt, und die K{\"o}rperkerntemperatur wurde gemessen. Als Kontrollen dienten gesunde Probanden, derzeit nicht immunmodulatorisch behandelte MS-Patienten und MS-Patienten unter Therapie mit Glatirameracetat. Nur bei den mit IFN-\&\#946; behandelten Patienten zeigte sich nach 6 Stunden ein signifikanter transienter Anstieg der Konzentrationen von CXCL10, CCL2. Der Anstieg der Chemokinkonzentrationen korrelierte mit einem transienten IL-6-Anstieg und dem Auftreten grippeartiger Nebenwirkungen. Chemokine, unter denen sich zahlreiche starke endogene Pyrogene befinden, k{\"o}nnten somit f{\"u}r die h{\"a}ufig zu beobachtenden grippeartigen Nebenwirkungen mit verantwortlich sein. Die Ergebnisse werfen die weiterf{\"u}hrende Frage auf, ob die beobachtete Chemokininduktion auch relevant f{\"u}r den therapeutischen Effekt von IFN-\&\#61538; ist. Ob Chemokine sich erfolgreich als Biomarker zur Pr{\"a}diktion des Therapieerfolgs einsetzen lassen, wird derzeit in einem weiterf{\"u}hrenden Projekt untersucht.}, subject = {Multiple Sklerose}, language = {de} } @phdthesis{Rott2005, author = {Rott, Evelyn}, title = {Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis in beta2 Mikroglobulin knock-out M{\"a}usen : axonaler Schaden entsteht unabh{\"a}ngig von MHC-I Expression}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19500}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {CD4 T-Zellen wurden lange als die vor allem pathogen wirkenden Immunzellen bei chronisch entz{\"u}ndlichen ZNS-Erkrankungen angesehen. Wir untersuchten die Wirkung von CD8 T-Zellen in der EAE (exp. autoimmunen Enzephalomyelitis = Tiermodell der Multiplen Sklerose) anhand von beta2-Mikroglobulin knock-out M{\"a}usen (fehlende CD8 T-Zellen). Ergebnis: im Vergleich zu den Wildtyptieren zeigten die Knock-outs eine signifikant st{\"a}rker ausgepr{\"a}gte Erkrankung bei der mit verschiedenen Antigenen (MOG, MBP) induzierten EAE mit erh{\"o}hter Mortalit{\"a}t. Histologisch fnad sich eine vermehrte Infiltration von Makrophagen und Mikroglia. Die Demyelinisierung war bei den Knock-outs st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt, ebenso auch der axonale Schaden. Das Fehlen von funktionellen CD8 T-Zellen f{\"u}hrte demnach zu einer Verst{\"a}rkung der autoimmunen Gewebssch{\"a}digung im ZNS.}, language = {de} } @phdthesis{Sturn2006, author = {Sturn, Anja}, title = {Einfluss von niedrigdosierter Heparinbehandlung auf den Verlauf von Stammganglienblutungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19113}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {ZIEL: An m{\"o}glichst großer Fallzahl und vergleichbarem Patientenkollektiv zu {\"u}berpr{\"u}fen, ob eine niedrigdosierte Heparintherapie f{\"u}r Patienten mit intracerebralen Blutungen sch{\"a}dliche oder n{\"u}tzliche Auswirkungen hat. METHODEN: retrospektive Analyse von 238 Patienten mit Stammganglienblutungen hinsichtlich Heparinbehandlung sowie operativer vs. konservativer Behandlung und folgende Auswirkung auf Blutungskomplikation, thrombembolische Ereignisse, Mortalit{\"a}t und funktionellem Outcome nach dem GOS. ERGEBNIS: kein Nachblutungsrisiko, durchweg g{\"u}nstigere Prognose f{\"u}r heparinbehandelte Patienten (86\% im Kollektiv), bei tendenziell positiver Patientenselektion, weitere prospektive Studien gerechtfertigt und w{\"u}nschenswert; operative Therapieindikation streng zu stellen}, language = {de} } @phdthesis{Greeske2008, author = {Greeske, Juliane}, title = {Mechanismen der Makrophagen-Aktivierung in Connexin32-defizienten M{\"a}usen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27491}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Connexin32- defiziente M{\"a}use stellen ein Mausmodell f{\"u}r eine Form der heredit{\"a}ren peripheren Neuropahtie dar. Es konnte gezeigt werden, dass Makrophagen, m{\"o}glicherweise aktiviert durch MCP-1, die Demyelinisierung in Connexin32-defizienten M{\"a}usen vermitteln. Diese Arbeit untersucht m{\"o}gliche Signaltransduktionswege, die in den peripheren Nerven Connexin32- defizienter M{\"a}use aktiviert sein k{\"o}nnten und damit in Zusammenhang mit der Genexpression von MCP-1 und/oder Makrophagen-Aktivierung stehen k{\"o}nnten.}, subject = {Makrophage}, language = {de} } @phdthesis{Fischer2008, author = {Fischer, Stefan Martin}, title = {Regulation and functional consequences of MCP-1 expression in a model of Charcot-Marie-Tooth 1B disease}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29189}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Charcot-Marie-Tooth 1B (CMT1B) is a progressive inherited demyelinating disease of human peripheral nervous system leading to sensory and/or motor function disability and is caused by mutations in the P0 gene. Mice heterozygously deficient for P0 (P0+/-) are an adequate model of this human disorder showing myelin degeneration, formation of onion bulbs, remyelination and a reduced motor conduction velocity of around 30m/s similar to patients. Previously, it had been shown that T-lymphocytes and macrophages play a crucial role during pathogenesis in peripheral nerves of P0+/- mice. Both, T-lymphocytes and macrophages increase in number in the endoneurium and deletion of T-lymphocytes or deletion of a macrophage-directed cytokine ameliorates the disease. In this study the monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) was identified as an early regulated cytokine before onset of disease is visible at the age of six months. MCP-1 mRNA and protein expression could be detected in femoral quadriceps and sciatic nerves of P0+/- mice already at the age of one month but not in cutaneous saphenous nerves which are never affected by the disease. MCP-1 was shown to be expressed by Schwann cells and to mediate the immigration of immune cells into peripheral nerves. Deletion of MCP-1 in P0+/- mice accomplished by crossbreeding P0 and MCP-1 deficient mice revealed a substantial reduction of immune cells in peripheral nerves of P0+/-/MCP-1+/- and P0+/-/MCP-1-/- mice at the age of six months. In twelve months old mice reduction of immune cells in peripheral nerves is accompanied by amelioration of demyelinating disease in P0+/-/MCP-1+/- and aggravation of demyelinating disease in lumbar ventral roots of P0+/ /MCP-1-/- mice in comparison to P0+/ /MCP 1+/+ mice. Furthermore, activation of the MEK1/2-ERK1/2 signalling cascade could be demonstrated to take place in Schwann cells of affected peripheral nerves of P0+/- mice overlapping temporarily and spatially with MCP-1 expression. An animal experiment using a MEK1/2-inhibitor in vivo, CI-1040, revealed that upon reduction of ERK1/2 phosphorylation MCP-1 mRNA expression is diminished suggesting that the activation of the MEK1/2-ERK1/2 signalling cascade is necessary for MCP-1 expression. Additionally, peripheral nerves of P0+/- mice showing reduced ERK1/2 phosphorylation and MCP-1 mRNA expression also show reduced numbers of macrophages in the endoneurium. This study shows a molecular link between a Schwann cell based mutation and immune cell function. Inhibition of the identified signalling cascade might be a putative target for therapeutic approaches.}, subject = {Schwann-Zelle}, language = {en} } @phdthesis{KronerMilsch2008, author = {Kroner-Milsch, Antje}, title = {Role of immune cells in hereditary myelinopathies}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28976}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Myelin mutations in the central and peripheral nervous system lead to severely disabling, currently untreatable diseases. In this study, we used transgenic PLP overexpressing mice (PLPtg) as a model for central inherited myelinopathies, such as leukodystrophies, and heterozygously P0 deficient (P0+/-) mice as models for peripheral hereditary polyneuropathies. Both models are characterized by low grade nervous tissue inflammation. Macrophages and CD8+ T- lymphocytes contribute to the myelin pathology as shown by crossbreeding experiments with immunodeficient mice. Having shown the relevance of CD8+ T- lymphocytes in PLPtg mice, we investigated the influence of one major cytotoxic molecule (granzyme B) on neural damage. By generation of granzyme B deficient PLPtg bone marrow chimeras, we could demonstrate a reduction of myelin pathology and oligodendrocyte death. Taken together, granzyme B is at least partly responsible for the cytotoxicity induced neural damage in PLPtg mice. To further explore the role of immune modulation, we focussed on the influence of the coinhibitory molecule PD-1, a CD28-related receptor expressed on activated T- and B-lymphocytes. By investigating myelin mutants of the CNS and PNS (PLPtg and P0+/-) with an additional PD-1 deficiency, induced by crossbreeding or bone marrow chimerization, we found a significant increase of CD8+ T- lymphocytes and massive increase of the myelin pathology in both the CNS and PNS model. In PLPtg mice, absence of PD-1 increased oligodendrocyte apoptosis, clonal expansions and a higher propensity of CNS but not peripheral CD8+ T- cells to secrete proinflammatory cytokines. In P0+/- mice, absence of PD-1 lead to moderate motor and sensory disturbances, confirming the important role of PD-1 in immune homeostasis. Taken together, we identified granzyme B as an important effector agent of cytotoxic T-lymphocytes in PLPtg mice and PD-1 as a crucial player in regulating the effector cells in our models of central and peripheral myelinopathy. Alterations of this regulatory pathway lead to overt neuroinflammation of high pathogenetic impact. These results might help to understand mechanisms responsible for high clinical variability of polygenic or even monogenic disorders of the nervous system.}, subject = {Myelinopathie}, language = {en} } @phdthesis{Tschakarjan2008, author = {Tschakarjan, Senop}, title = {Wirksamkeit und Vertr{\"a}glichkeit von Cyclophosphamid bei Multipler Sklerose: Eine retrospektive Analyse}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29005}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Cyclophosphamid (Endoxan\&\#63720;) ist ein zytostatisches Medikament, welches wegen seiner immunsuppressiven Wirkung eine breite Anwendung in der Therapie systemischer Autoimmunerkrankungen findet. Es wird als Medikation bei schwerer chronisch-progressiver Multipler Sklerose empfohlen, um die weitere Progredienz einzuschr{\"a}nken oder zu verhindern. Bisherige klinische Studien {\"u}ber den Wert dieses therapeutischen Einsatzes liefern aber kontroverse Ergebnisse. Aus diesem Grund erschien es sinnvoll, die {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Zeitraum an der Neurologischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg mit der Cyclophosphamid-Therapie bei MS-Patienten gesammelten Erfahrungen in einer retrospektiven Analyse darzustellen. Patienten und Methoden: Zwischen 1983 und 2000 wurden 118 MS Patienten (75 Frauen, 43 M{\"a}nner, durchschnittliches Alter zu Beginn der Therapie 46,6 ± 8,5 Jahre, durchschnittliche Krankheitsdauer zu Beginn der Therapie 9,7 ± 5,1 Jahre) mit Cyclophosphamid behandelt. 103 Patienten (87\%) litten an chronisch progressiver MS (69 SPMS, 25 PPMS, 5 CP, 4 CP mit RR) und 2 an einem schubf{\"o}rmigen Verlauf. Bei den meisten Patienten war eine rapide Verschlechterung (Mittlerer EDSS-Wert 6,5), mit Gefahr des Gehverlustes, Grund f{\"u}r den Therapiebeginn. Die Induktionstherapie wurde mit 350 mg/m2 K{\"o}rperoberfl{\"a}che Cyclophosphamid, zumeist in Kombination mit 1000mg Methylprednisolon, {\"u}ber 3 - 5 Tage eingeleitet und mit 600 - 1000 mg/m2 in 4 - 12-w{\"o}chigen Abst{\"a}nden beibehalten. Die EDSS-Werte wurden zu Beginn, j{\"a}hrlich und nach Beendigung der Therapie erfasst. Der Progressions-Index wurde als Quotient aus EDSS-Wert und Krankheitsdauer definiert. Ergebnisse: 63 Patienten erhielten Cyclophosphamid l{\"a}nger als ein Jahr und wurden eingehender untersucht. Die vorherrschenden Gr{\"u}nde f{\"u}r einen vorzeitigen Therapieabbruch waren weitere Progression (n=18) oder nicht tolerable Nebenwirkungen (n=9). Zwei Patienten nahmen die Therapie nach einer Pause wieder auf. Die l{\"a}nger als ein Jahr behandelten Patienten vertrugen die Therapie gut. Nebenwirkungen wurden von 82 \% berichtet, wobei die meisten als mild bezeichnet wurden (WHO Grad 1). Bei 9 \% waren sie schwerwiegend (WHO Grad 2), bei weiteren 10 \% f{\"u}hrten sie zum Therapieabbruch (WHO Grad 3). Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 28,8 +/- 12,3 Monate, mit einer durchschnittlichen kumulativen Dosis von 12,3 ± 7,4 g. Der durchschnittliche Nachbeobachtungszeitraum betrug 39,3 ± 28,7 Monate. Der mittlere EDSS-Wert stieg signifikant von 5,0 auf 6,25 in den zwei Jahren vor Therapiebeginn, blieb stabil w{\"a}hrend der Behandlung und stieg nach Beendigung der Therapie weiter auf 7,0. Parallel dazu war der Progressions-Index am h{\"o}chsten bei Therapiebeginn mit 0,64, fiel zum Ende der Therapie auf 0,50 und sank weiter auf 0,44 w{\"a}hrend des Follow-Ups. 71\% blieben stabil w{\"a}hrend der Behandlung, 13\% verbesserten sich, und 16\% verschlechterten sich. Schlussfolgerung: Die Daten dieser retrospektiven Analyse zeigen, dass bei Versagen der Standardtherapie einer schweren chronisch-progredienten Multiplen Sklerose Cyclophosphamid in Form einer Induktionstherapie mit Auffrischzyklen alle 4-12 Wochen im Rahmen einer Eskalationstherapie effektiv und vertretbaren NW eingesetzt werden kann.}, subject = {Multiple Sclerosis Society of Canada}, language = {de} } @phdthesis{Schaefer2014, author = {Sch{\"a}fer, Kristina}, title = {L{\"a}sst sich eine Vaskulitische Polyneuropathie mittels B-Bild-Sonographie der Beinnerven identifizieren?}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-104712}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {{\"U}ber die Nervensonographie wurde bereits in den 1980er Jahren erstmals berichtet. Die rasche Weiterentwicklung der Technik hat dazu gef{\"u}hrt, dass es inzwischen zahlreiche Fallberichte und einige Studien gibt, die sich mit der Darstellung peripherer Nerven durch Ultraschall als Mittel zur Diagnose verschiedener Nervpathologien besch{\"a}ftigen. Besonders bei der Diagnostik des epidemiologisch h{\"a}ufigen Karpaltunnelsyndroms ist die sonographische Beurteilung des N. medianus in dieser Lokalisation vielerorts bereits etablierter Bestandteil der Diagnostik. In der hier vorgelegten Studie sollte der Stellenwert der B-Bild-Sonographie peripherer Nerven am Unterschenkel f{\"u}r die Diagnose einer Vaskulitischen Neuropathie gepr{\"u}ft werden. Dazu musste zun{\"a}chst die Ultraschalluntersuchung spezieller Nerven am Unterschenkel etabliert werden. Diese ist technisch deutlich anspruchsvoller als die Darstellung von Karpaltunnelsyndrom oder Armplexus. Durch die f{\"u}nfmalige Untersuchung zehn junger Personen wurden ultraschalltechnisch leicht reproduzierbar anatomisch auffindbare und Anisotropie-vermeidende Abschnitte von N. suralis, N. peroneus communis, profundus, superfcialis und N. tibialis definiert und als Messpunkte der Studie zu Grunde gelegt. In die von der Ethikkommission der Medizinischen Fakult{\"a}t positiv beschiedene Studie wurden 26 Patienten/-innen, die klinisch und elektrophysiologisch nachgewiesen eine Polyneuropathie hatten und bei denen zur Ursachendiagnostik eine Biopsie und histologische Aufarbeitung des N. suralis durchgef{\"u}hrt wurde (Abteilung f{\"u}r Neuropathologie des Pathologischen Instituts der Universit{\"a}t sowie Histologielabor der Neurologischen Universit{\"a}tsklinik), sowie 26 Kontrollpersonen ohne klinischen Hinweis auf eine Polyneuropathie nach informiertem Einverst{\"a}ndnis aufgenommen. F{\"u}r jede/-n Patienten/-in wurde ein/-e Proband/-in gleichen Geschlechts mit einem Altersunterschied von h{\"o}chstens f{\"u}nf Jahren in die Kontrollgruppe aufgenommen. Alle 52 Untersuchten mussten erwachsen und 160 - 180 cm groß sein. Bei allen Patienten/-innen und Kontrollpersonen wurden jeweils der GD, der KD, der LD und die QSF des N. suralis am unteren Drittel der Wade und distal im Bereich des Außenkn{\"o}chels, des N. tibialis nahe des Innenkn{\"o}chels, des N. peroneus communis im Bereich des Fibulak{\"o}pfchens, des N. peroneus profundus am Fußr{\"u}cken und nahe der Großzehen und des N. peroneus superficialis im Bereich des distalen Schienbeins bestimmt. Alle gesuchten Nerven waren bei allen Versuchspersonen eindeutig identifizierbar. Die Untersuchungen wurden durch eine Untersucherin mit demselben Ger{\"a}t, geblindet f{\"u}r das Ergebnis der Histologie, durchgef{\"u}hrt. Das gew{\"a}hrleistete eine Konstanz in der schwierigen und mit Unsicherheiten behafteten Messung der Nervenstrukturen, was ausf{\"u}hrlich diskutiert wird. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den sonographisch erhobenen Messdaten der PNP-Gruppe und der Kontrollgruppe konnte bei 20 der 28 Parameter gezeigt werden. Bei 11 der 28 Parameter konnte zwischen Vaskulitis-Patienten/-innen und allen anderen, also PNP-Patienten/-innen und der Kontrollgruppe, ein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt werden. Außerdem ergab die statistische Analyse bei drei der 28 Messgr{\"o}ßen einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Patienten/-innen mit und ohne Demyelinisierung des N. suralis in der feingeweblichen Untersuchung. Die sonographischen Ergebnisse der Vakulitis-Patienten/-innen unterschieden sich nicht von denen der PNP-Patienten/-innen mit anderer {\"A}tiologie. Es wurde auch kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Werten der PNP-Patienten/-innen mit und ohne histologisch gesicherte entz{\"u}ndliche Komponente beobachtet. Gem{\"a}ß der histologischen Untersuchung der Biopsate wurde bei sechs Patienten/-innen eine Vaskulitis diagnostiziert. Bei f{\"u}nf dieser Patienten/-innen fielen teilweise Kaliberspr{\"u}nge im Sinne einer Zunahme der QSF oder Abflachung im Verlauf des N. suralis, N. peroneus superficialis und N. peroneus communis auf. Aber auch bei Patienten/-innen mit einer anderen Form der Polyneuropathie und einigen Kontrollpersonen waren Besonderheiten im sonographischen Bild einzelner Nerven zu beobachten. Mit der vorgelegten Untersuchung konnte zwar nicht gezeigt werden, dass die Nervensonographie einen Beitrag zur differentialdiagnostischen Abgrenzung Vaskulitischer Polyneuropathien leisten kann, der den Goldstandard invasiver Nervenbiopse entbehrlich machen k{\"o}nnte. Das war bei der histologischen Unterschiedlichkeit der besch{\"a}digten Nervenanatomie bei Vaskulitis aber auch nicht ernsthaft zu erwarten. Die vorgelegte Arbeit zeigt aber auch, dass kranke periphere Nerven von gesunden Nerven im Ultraschall unterscheidbar sind, wenn man wie hier systematisch mit 28 Parametern an sieben Messpunkten untersucht. Dies allerdings dauert auch f{\"u}r einen Ge{\"u}bten 40 bis 60 Minuten, so dass die Polyneuropathiediagnostik oder gar Differentialdiagnostik mittels Ultraschall aktuell noch als Forschungsinstrument an großen Fallzahlen anzusehen ist. Dabei wird es k{\"u}nftig f{\"u}r die Gruppenbildung der sonographisch Untersuchten neben {\"a}tiologischer und histologischer Gruppenbildung darauf ankommen, das Krankheitsbild besser zu definieren, d.h. Ausmaß von Demyelinisierung, Remyelinisierung und axonalem Untergang in geeignete Skalen zu fassen. Auch die Magnetresonanztomographie stellt eine Option als diagnostischer Baustein bei Vaskulitischer Polyneuropathie dar. Dieses bildgebende Verfahren kann bereits zur Diagnostik von traumatischen Nervverletzungen, Kompressionensyndromen, Raumforderungen im Bereich der Nerven und Plexusneuritis eingesetzt werden.}, subject = {Ultraschalldiagnostik}, language = {de} } @phdthesis{Kewenig2014, author = {Kewenig, Susanne Katharina}, title = {Messung der zerebralen Aktivierung mittels funktioneller Nah-Infrarot-Spektroskopie bei Patienten mit Fibromyalgie-Syndrom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-107515}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Wir untersuchten die zerebrale Aktivierung von Patienten mit Fibromyalgie-Syndrom (FMS) mittels funktioneller Nah-Infrarot-Spektroskopie (fNIRS). Das FMS ist ein Symptomenkomplex aus Schmerzen in mehreren K{\"o}rperregionen sowie weiteren k{\"o}rperlichen und seelischen Beschwerden, wie Schlafst{\"o}rungen, kognitiven Defiziten und Depressionen. Die fNIRS ist eine neue, nicht-invasive Technik, die eine indirekte Messung der regionalen kortikalen Hirnaktivierung erlaubt. Es wurden 25 FMS-Patienten, 10 MD-Patienten ohne Schmerzen und 35 gesunde Kontrollen in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten wurden klinisch-neurologisch untersucht. Dar{\"u}ber hinaus f{\"u}llten alle Teilnehmer Frageb{\"o}gen zu Schmerzen (GCPS, NPSI), FMS-Symptomen (FIQ), Depressionen (BDI II, ADS) und Empathief{\"a}higkeit (SPF) aus. Die kortikale Aktivierung wurde unter drei Stimulations-Bedingungen mittels fNIRS gemessen: 1.) Anwendung mechanischer (Druck-) Schmerzreize auf den dorsalen Unterarm; 2.) Anwendung visuell-emotionaler Reize in Form von neutralen, negativen und Schmerz-assoziierten Bildern; 3.) Wortfl{\"u}ssigkeitstest. Erg{\"a}nzend wurden die unter 2.) pr{\"a}sentierten Bilder bewertet sowie ein Zahlenverbindungstest durchgef{\"u}hrt. FMS-Patienten hatten in den Schmerzfrageb{\"o}gen und im FIQ-Fragebogen deutlich h{\"o}here Werte als MD-Patienten und Kontrollen (p < 0,001). In den Depressionsfrageb{\"o}gen erreichten FMS-Patienten {\"a}hnlich hohe Werte wie MD-Patienten. Die Empathief{\"a}higkeit war bei FMS-Patienten tendenziell st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt als bei MD-Patienten und Kontrollen. FMS-Patienten zeigten niedrigere Druckschmerzschwellen bei gleicher Schmerzintensit{\"a}t als MD-Patienten und Kontrollen (p < 0,001). Auf einen unilateralen schmerzhaften Druckreiz reagierten FMS-Patienten mit einer verst{\"a}rkten bilateralen kortikalen Aktivierung, die sich im Vergleich zu Kontrollen insbesondere im rechten pr{\"a}frontalen Kortex (p < 0,05) sowie zu MD-Patienten bilateral im Frontalkortex unterschied (p < 0,05). Auf einen Druckreiz der gleichen St{\"a}rke, der f{\"u}r FMS-Patienten schmerzhaft, aber f{\"u}r Zusatzkontrollen schmerzfrei war, zeigten FMS-Patienten im Vergleich zu diesen eine verst{\"a}rkte Aktivierung im linken dorsolateralen pr{\"a}frontalen Kortex (p < 0,05). Der kortikale Aktivierungsunterschied bei Schmerz-assoziierten versus neutralen Bildern war bei FMS-Patienten im linken pr{\"a}frontalen Kortex wesentlich ausgepr{\"a}gter als bei Kontrollen (p < 0,05), w{\"a}hrend die Schmerz-assoziierten Bilder von FMS-Patienten weniger unangenehm bewertet wurden als von Kontrollen. Der Aktivierungsunterschied bei negativen versus neutralen Bildern war bei MD-Patienten im linken Frontalkortex wesentlich geringer ausgepr{\"a}gt als bei FMS-Patienten und Kontrollen (p < 0,05). Im Wortfl{\"u}ssigkeitstest und im Zahlenverbindungstest konnten keine kognitiven Defizite bzw. Aktivierungsunterschiede zwischen FMS-Patienten und Kontrollen gefunden werden. Allerdings zeigten MD-Patienten in beiden Bedingungen des Wortfl{\"u}ssigkeitstests eine geringere frontale Aktivierung als FMS-Patienten und Kontrollen (p < 0,05). Diese Studie belegt die ver{\"a}nderte zentrale Schmerzverarbeitung bei FMS-Patienten und zeigt, dass diese mittels fNIRS messbar ist. FMS-Patienten zeigten st{\"a}rkere Aktivierungen Schmerz-assoziierter Hirnareale w{\"a}hrend mechanischer und visueller Schmerzstimuli im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Zudem best{\"a}tigt diese Studie die Unterscheidung zwischen FMS und Depression.}, subject = {Fibromyalgie}, language = {de} } @phdthesis{Schramm2002, author = {Schramm, Axel}, title = {Sensomotorische Integration bei zervikalen Dystonien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4722}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Zervikale Dystonien geh{\"o}ren zu den h{\"a}ufigsten Formen fokaler Dystonien. Diese sind durch anhaltende, unwillk{\"u}rliche Muskelkontraktionen gekennzeichnet, welche zu verdrehenden oder repetitiven Bewegungen oder abnormalen Haltungen des Kopfes f{\"u}hren. Ein seit {\"u}ber 100 Jahren beobachtetes Ph{\"a}nomen stellt hierbei die M{\"o}glichkeit dar, mittels sogenannter "sensibler Trickman{\"o}ver", welche meistens in einer leichten Ber{\"u}hrung von Arealen im Kopfbereich bestehen, die pathologische Muskelaktivit{\"a}t zu reduzieren und damit die Kopfposition zu normalisieren. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine breite und vor allem erstmalig quantitative Charakterisierung von wirksamen Trickman{\"o}vern vorzunehmen und so verschiedene Einflußgr{\"o}ßen auf die Wirksamkeit solcher Tricks zu untersuchen. Hierzu wurden die Muskelaktivit{\"a}ten der vier wichtigsten den Kopf drehenden Muskeln mittels Oberfl{\"a}chen-EMG abgeleitet und die Ver{\"a}nderungen bei Trickapplikation unterschiedlicher Lokalisation, Modalit{\"a}t und bei verschiedenen Ausgangspositionen ermittelt. 1) Hinsichtlich der Lokalisation ergaben sich {\"u}ber alle Patienten gemittelt keine signifikante Seitendifferenz, und auch bei individuellem Vergleich zeigten sich bei rund 50\% der Patienten keine signifikanten Unterschiede zwischen kontralateraler und ipsilateraler Trickapplikation. Unter den getesteten Applikationsorten grenzte sich das Areal "Wange" mit durchschnittlich 33\%iger Reduktion der gesamten EMG-Aktivit{\"a}t signifikant gegen die Areale "Kinn" (-23\%) und "Hals" (-23\%) ab und war bei 79\% der Patienten am besten wirksam. 2) Bei weiterer Untersuchung verschiedener Trickmodalit{\"a}ten auf dem f{\"u}r jeden Patienten individuell wirksamsten Areal waren neben dem klassischen Trickman{\"o}ver (-42\%) auch die Verwendung eines Plastikstabes durch den Patienten (-43\%) oder Untersucher (-32\%), sowie nicht-sensible Man{\"o}ver wie das Heben des Armes ohne eigentliche Ber{\"u}hrung (-18\%) und die bloße Vorstellung einer Trickapplikation (-20\%) hochsignifikant wirksam. Allerdings korrelierten sensible und (wie die beiden letztgenannten) nicht-sensible Tricks nicht miteinander, was auf einen prinzipiell unterschiedlichen Wirkmechanismus hinweisen k{\"o}nnte. Visuelle R{\"u}ckkopplung {\"u}ber einen Spiegel hatte im Gegensatz dazu keine Wirkung. 3) Bez{\"u}glich der Bedeutung der Kopfposition f{\"u}r Muskelaktivit{\"a}t und Trickwirksamkeit zeigte sich bereits bei willk{\"u}rlicher Einnahme einer Neutralposition ohne Trickanwendung eine signifikante Reduktion agonistischer Muskelaktivit{\"a}t (-30\%), die allerdings von einer leichten antagonistischen Aktivierung begleitet war (+2,4\%). {\"U}berraschenderweise war die Applikation eines Tricks um so wirksamer, je weiter der Kopf zu Beginn auf die zur dystonen Drehrichtung kontralateralen Seite gedreht war. Demgegen{\"u}ber ließ sich bei Trickapplikation in dystoner Maximalposition kaum mehr eine Wirkung nachweisen (-12\%). Die vorliegenden Ergebnisse sprechen aufgrund der unspezifischen Wirkung verschiedenster Trickman{\"o}ver (2) und Lokalisationen (1) f{\"u}r die Einbeziehung h{\"o}herer sensomotorischer Integrationszentren wie z. B. des Parietalcortex in den Wirkmechanismus. Sensible Trickman{\"o}ver k{\"o}nnten bei auf die pathologische Kopfposition adaptierten sensiblen Afferenzen Zusatzinformationen {\"u}ber die Kopfposition im Vergleich zum Rumpf liefern. M{\"o}glicherweise sind diese umso wirksamer, je weiter sich der Kopf noch auf der kontralateralen Seite befindet (3), da in dieser Situation die dystone Muskelaktivit{\"a}t noch gering und das sensible Mismatch, {\"u}ber welches sensible Stimuli modulierend einwirken k{\"o}nnten, maximal ist. Nach den vorgelegten Ergebnissen l{\"a}ßt sich erstmals ein zweiphasiger Ablauf der Trickwirkung postulieren: Der in einer ersten Phase teils willk{\"u}rlich in eine g{\"u}nstige Ausgangsposition gebrachte Kopf kann durch die Anwendung sensibler Stimuli oder Imagination in einer zweiten Phase mit geringerer Anstrengung und unter Ausnutzung kortikaler sensomotorischer Servomechanismen stabilisiert werden. Im Rahmen der vorgelegten Studie konnte das Verst{\"a}ndnis f{\"u}r therapeutisch nutzbare sensible Trickman{\"o}ver verbessert und somit Patienten unterschiedliche Trickstrategien an die Hand gegeben werden. Die Identifikation der zentralen Rolle h{\"o}herer integrativer Zentren wie dem Parietalcortex im Rahmen des Wirkmechanismus, k{\"o}nnte dabei Ausgangspunkt f{\"u}r neue Therapieans{\"a}tze in Form einer gezielten Beeinflussung solcher Areale sein.}, language = {de} } @phdthesis{Hillerer2001, author = {Hillerer, Claudia}, title = {MR-Protonen-Spektroskopie des Linsenkerns bei idiopathischen Handdystonien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1182401}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2001}, abstract = {Die Pathogenese der idiopathischen Handdystonie ist bis heute nicht abschließend gekl{\"a}rt. Verschiedene Befunde sprechen f{\"u}r eine L{\"a}sion der Basalganglien, insbesondere des Linsenkerns. Insbesondere bildgebende Verfahren wie MRT, Sonographie, PET oder SPECT, und Untersuchungen bei sekund{\"a}ren Dystonieformen weisen in diese Richtung. Trotz vielfacher Anstrengungen, den zugrunde liegenden Pathomechanismus aufzudecken, ist es bis heute noch nicht gelungen, ein einheitliches anatomisches oder biochemisches Korrelat f{\"u}r die St{\"o}rung verantwortlich zu machen: So bieten einige pathoanatomische Studien Hinweise auf Zellverlust und Gliose im Striatum, andere zeigten Ver{\"a}nderungen in der Konzentration verschiedener Neurotransmitter. J{\"u}ngere Untersuchungen lassen einen gest{\"o}rten Komplex I der mitochondrialen Atmungskette vermuten. Da die {\"A}tiologie der Dystonien bisher letztlich nicht gekl{\"a}rt ist, bietet die Protonenspektroskopie die M{\"o}glichkeit, Stoffwechselver{\"a}nderungen sowie {\"A}nderungen der Gewebszusammensetzung und der Konzentrationen darin enthaltener Stoffe zu untersuchen und so Hypothesen zur Genese der idiopathischen Dystonie herauszuarbeiten. Wir untersuchten 14 Patienten mit idiopathischem Schreibkrampf und 11 gesunde, altersentsprechende Probanden, die nachweislich an keiner zentral-neurologischen Erkrankung litten. Zur Messung wurde eine Standard-Kopfspule ( 1,5 T Ganzk{\"o}rper MR-Tomograph, Siemens Magnetom Vision, Erlangen) verwendet. Die Spektrenerhebung erfolgte mit Hilfe einer PRESS-Sequenz (TR= 1365 ms, TE= 135 ms), das Voxel war auf das Gebiet des Linsenkerns zentriert. Die anhand der Spektren ermittelten Metabolitenverh{\"a}ltnisse von NAA:Cho, NAA:Crea, Cho:Crea und Lac:Crea ergaben keine statistisch signifikante Seitendifferenz innerhalb der Patientengruppe, auch ein Vergleich zwischen Patienten- und Kontrollgruppe blieb ohne statistische Differenz (p>0,05). Somit konnten durch die Protonenspektroskopie keine Ver{\"a}nderungen der Metabolitenkonzentrationen bei der idiopathischen Handdystonie festgestellt werden. Es ergibt sich damit kein Hinweis darauf, daß idiopathischen Dystonien ein meßbarer Verlust von Neuronen, eine damit einhergehende sekund{\"a}re Gliose oder eine meßbare St{\"o}rung des Energiehaushalts, sei es durch erh{\"o}hte Umsatzraten oder eine fehlerhafte oxidative Phosphorylierung, zugrunde liegt. Eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung dieser unauff{\"a}lligen Befunde bei Dystoniepatienten k{\"o}nnte die Annahme einer St{\"o}rung des Stoffwechsels in nur wenigen Neuronen bieten, was sich der Sensitivit{\"a}t der Methode entziehen kann. Denkbar sind auch Konzentrations{\"a}nderungen von Neurotransmittern, Einlagerungen von Schwermetallen (z.B.Kupfer), Ver{\"a}nderungen der oxidativen Phosphorylierung oder {\"A}nderungen der Rezeptordichte. Generalisierte Dystonien m{\"u}ßten eine eventuell vorhandene Pathologie am deutlichsten aufweisen und w{\"a}ren deshalb ebenfalls ein interessantes Krankheitsbild. Die spektroskopische Untersuchung gestaltet sich aber wegen des bei dieser Form zu erwartenden erh{\"o}hten Auftretens von Bewegungsartefakten schwierig. Auch das Verwenden ver{\"a}nderter Meßparameter (TE, TR) oder einer h{\"o}heren Tesla-Zahl bei einem gr{\"o}ßeren Patientenkollektiv w{\"a}re zur weiteren Abkl{\"a}rung anzustreben. Insbesondere sollten Schreibkrampf-Patienten mit Hilfe der funktionellen MR-Spektroskopie w{\"a}hrend des Auftretens dystoner Verkrampfungen oder auch w{\"a}hrend der Durchf{\"u}hrung willk{\"u}rlicher Fingerbewegungen untersucht werden. Bisher latente Ver{\"a}nderungen k{\"o}nnten sich dann, unter der so erzeugten motorischen Aktivierung, manifestieren.}, language = {de} } @phdthesis{Goessler2003, author = {G{\"o}ßler, Ulrich}, title = {Regulation der Capsaicin-Sensitivit{\"a}t von murinen Spinalganglienzellen durch neurotrophe Faktoren}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8500}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit konnte anhand von Zellkulturen von Spinalganglienzellen herausgearbeitet werden, dass die Regulation der Capsaicin-Sensitivit{\"a}t in der Maus von vielen Faktoren abh{\"a}ngig ist: Es ließ sich ein komplexes System der Regulation von Capsaicin-induziertem Cobalt-Uptake als Surrogat-Marker f{\"u}r nozizeptive Neurone herausarbeiten: Zum einen konnte gezeigt werden, dass NGF dosisabh{\"a}ngig Einfluss auf die peptiderge Neuronenpopulation nimmt und {\"u}ber den niederaffinen NGF-Rezeptor p75NTR Capsaicin-Empfindlichkeit, CGRP-Expression und VR1-Expression reguliert. Dieser Rezeptor hat dabei keine Bedeutung f{\"u}r den konstitutiven Cobalt-Uptake, jedoch f{\"u}r die Aufrechterhaltung des Cobalt-Uptakes in der Zellkultur. Zum anderen konnte gezeigt werden, dass GDNF dosisabh{\"a}ngig den Anteil der Neurone mit Capsaicin-induziertem Cobalt-Uptake reguliert und dosisabh{\"a}ngig parallel in zwei Gruppen von Spinalganglienzellen den Cobalt-Uptake induziert: einerseits {\"u}ber den GDNF-Rezeptor GFRa2 und die Rezeptortyrosinkinase c-RET in der IB4-Population, andererseits {\"u}ber GFRa1 und SRC-Kinasen in der GFRa1-Population. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Spinalganglienzellen die Sensibilit{\"a}t gegen{\"u}ber noxischen Reizen selbst{\"a}ndig komplex regulieren und damit auf {\"a}ußere Einfl{\"u}sse reagieren k{\"o}nnen. M{\"o}glicherweise ergeben sich in Zukunft neue Ansatzpunkte der Therapie dadurch, dass die Neurone direkt beeinflusst werden k{\"o}nnen.}, language = {de} } @phdthesis{Pracher2004, author = {Pracher, Florian}, title = {Verhalten von C-Fasern der Maus w{\"a}hrend repetitiver elektrischer Stimulation : Bedeutung f{\"u}r die Fasererregbarkeit und die Rolle von Ih und Nav1.8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7933}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Die Axone im peripheren Nerven unterliegen w{\"a}hrend elektrischer Erregung kontinuierlichen dynamischen {\"A}nderungen ihrer Membraneigenschaften. Auf ein Aktionspotential folgt zun{\"a}chst die absolute und die relative Refrakt{\"a}rperiode, dann eine Periode der {\"U}bererregbarkeit („superexcitability") und schliesslich die Zeit der sp{\"a}ten Untererregbarkeit („delayed subexcitability"). Stimuliert man unmyelinisierte Nervenfasern {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Zeitraum, so kommt es zu einer kontinuierlichen Erh{\"o}hung der Reizschwelle und damit einhergehend zu einer Zunahme der Latenz (="activity dependent slowing"). Dabei bestehen Unterschiede zwischen den einzelnen funktionellen Faserklassen. In dieser Arbeit konnte erstmals bei Ableitung von C-Fasern in C57BL/6 M{\"a}usen in vitro gezeigt werden, dass hitzeunempfindliche CM- und CMC-Fasern w{\"a}hrend elektrischer Stimulation eine geringere Latenzzunahme erfuhren als hitzesensible CMH- und CMHC-Fasern, auch in der Fasererholung bestanden Unterschiede zwischen beiden Gruppen. Dass in diesem Porozess Ih-Kan{\"a}le die Latenzzunahme v.a. bei den hitzeunempfindlichen Fasern limitieren, konnte in Experimenten mit den Ih-Kanal-Blockern CsCl (5mM) und ZD 7288 (1-50µM) gezeigt werden. In Ableitungen von C-Fasern in M{\"a}usen mit Inaktivierung des Gens von Nav1.8 kam es vor allem bei den hitzeempfindlichen Fasern h{\"a}ufiger zu Leitungsblocks, die Latenz{\"a}nderungen waren geringer als bei den Wildtyp-Tieren. Str{\"o}me durch diesen Kanal scheinen einerseits f{\"u}r die Leitungssicherheit der Fasern eine Rolle zu spielen, andererseits scheinen sie auch {\"u}ber einen erh{\"o}hten Natriumeinstrom w{\"a}hrend des Aktionspotentials und damit einer st{\"a}rkeren Aktivierung der Na+/K+-ATPase die Dauer der Refrakt{\"a}rperiode zu beeinflussen. Beide Mechanismen beeinflussen somit die Reizschwelle und damit die Erregbarkeit einer Faser. Sowohl die Kinetik von Ih als auch die von Nav1.8 wird durch Entz{\"u}ndungsmediatoren beeinflusst, damit werden sie zu interessanten Kandidaten bei der Sensibilisierung von Fasern im Rahmen von inflammatorischen und neuropathischen Schmerzen.}, language = {de} } @phdthesis{Fischer2004, author = {Fischer, Matthias}, title = {Lokalisierung eines Ged{\"a}chtnisses bei Drosophila melanogaster}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8050}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Es konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, daß das olfaktorische Kurzzeitged{\"a}chtnis von Drosophila melanogaster in den Pilzk{\"o}rpern lokalisiert ist. Zu Beginn dieser Doktorarbeit war bekannt, daß die Pilzk{\"o}rper notwendig f{\"u}r das Geruchsged{\"a}chtnis sind. Drei unabh{\"a}ngige Methoden der Ablation bzw. Ver{\"a}nderung der biochemischen Eigenschaften der Pilzk{\"o}rper hatten zu dem selben Ergebnis gef{\"u}hrt, daß funktionierende Pilzk{\"o}rper unentbehrlich f{\"u}r den Aufbau eines Geruchsged{\"a}chtnisses sind. Noch informativer als ein Experiment, in dem durch Zerst{\"o}rung einer Struktur eine Leistung unm{\"o}glich gemacht wird ist der umgekehrte Weg, der durch einen gewebespezifischen „rescue" die Leistung wiederherstellt. Dazu wurde in dieser Arbeit das wildtypische Allel des Gens rutabaga in rut-mutanten Fliegen mit Hilfe des Gal4/UAS-Systems ausschließlich in den Pilzk{\"o}rpern, bzw., im Gegenexperiment, nur außerhalb der Pilzk{\"o}rper zur Expression gebracht. rut kodiert f{\"u}r die Adenylatcyclase I, die mit synaptischer Plastizit{\"a}t bei Drosophila, Aplysia und M{\"a}usen in Verbindung gebracht wird. Man geht davon aus, daß synaptische Plastizit{\"a}t die molekulare Grundlage f{\"u}r Lernen und Ged{\"a}chtnis ist. Die AC I stellt cAMP her, dessen Menge und pr{\"a}zise Regulation die {\"U}bertragungsst{\"a}rke an Neuronen beeinflußt. Eine St{\"o}rung dieses Signalweges z. B. durch die rut-Mutation f{\"u}hrt zu einer Beeintr{\"a}chtigung des Ged{\"a}chtnisses bei Drosophila. rut wurde mit Hilfe des in Drosophila etablierten Gal4/UAS-Systems exprimiert: Der gewebespezifisch aktive Hefe-Transkriptionsfaktor Gal4 f{\"u}hrt dazu, daß das hinter einen Gal4-spezifischen UAS-Promotor klonierte wildtypische rut-Gen in denjenigen Zellen transkribiert wird, in denen der Transkriptionsfaktor vorhanden ist. Dies wurde in einer rut-Mutante durchgef{\"u}hrt, so daß in allen anderen Zellen keine funktionierende AC I vorhanden war. Die rut-abh{\"a}ngige synaptische Plastizit{\"a}t wurde damit ausschließlich auf die gew{\"u}nschten Regionen beschr{\"a}nkt. Das Expressionsmuster der Gal4-Linien wurde durch Immuncytochemie (Anti-Tau) sichtbar gemacht. Diese Fliegen wurden in einem klassischen Konditionierungsexperiment auf ihr Geruchs-Ged{\"a}chtnis untersucht. Dazu wurden einer Gruppe von Fliegen nacheinander 2 Ger{\"u}che pr{\"a}sentiert, von denen einer mit Elektroschocks gepaart war. Nach ca. 2 min konnten diese Fliegen sich f{\"u}r einen der beiden Ger{\"u}che entscheiden, die nun gleichzeitig aus 2 unterschiedlichen Richtungen dargeboten wurden. Je nach Lernleistung entschieden sich mehr oder weniger Fliegen f{\"u}r den vorher unbestraften Geruch. Es ergab sich, daß der Ort im Gehirn, an dem die wildtypische AC I exprimiert wurde, {\"u}ber die H{\"o}he des Ged{\"a}chtniswertes entschied: Die AC I ausschließlich in den Pilzk{\"o}rpern gew{\"a}hrte ein v{\"o}llig normales Ged{\"a}chtnis, wogegen die AC I außerhalb der Pilzk{\"o}rper das Ged{\"a}chtnis nicht gegen{\"u}ber der rut-Mutante verbessern konnte. Die Analyse der Expressionsverteilung von insgesamt 9 getesteten Fliegenlinien mißt {\"u}berdies dem \&\#61543;-Lobus des Pilzk{\"o}rpers eine besondere Bedeutung bei und l{\"a}ßt den Schluß zu, daß das hier untersuchte Ged{\"a}chtnis ausschließlich in den \&\#61543;-Loben lokalisiert ist. Dieses erfolgreiche rut-„rescue" - Experiment zeigt, daß rut-abh{\"a}ngige synaptische Plastizit{\"a}t ausschließlich in den Pilzk{\"o}rpern ausreichend f{\"u}r ein wildtypisches Ged{\"a}chtnis ist. Dieses Ergebnis vervollst{\"a}ndigt die Erkenntnisse von den Pilzk{\"o}rper-Ablationsexperimenten insofern, als nun die Aussage zutrifft, daß die Pilzk{\"o}rper notwendig und hinreichend f{\"u}r das olfaktorische Kurzzeitged{\"a}chtnis sind.}, language = {de} } @phdthesis{Moriabadi2002, author = {Moriabadi, Neville Fairdoon}, title = {Der Einfluß von Virusinfektion und Impfung auf autoreaktive T-Lymphozyten bei der Multiplen Sklerose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5859}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {In der sogenannten ViMS-Studie, bei der MS-Patienten und gesunde Kontrollpersonen mit einer Influenza-Spaltvakzine geimpft und f{\"u}r einen zum Teil viermonatigen Zeitraum im Verlauf nachbeobachtet wurden, ergab sich weder mit dem sensitiven IFNg-ELISPOT noch mit der quantitativen RT-PCR ein Anhalt f{\"u}r erh{\"o}hte Autoimmunreaktivit{\"a}t gegen die zwei untersuchten Myelin-Antigene MBP und MOG. Im Gegensatz dazu konnten mit dem IFNg-ELISPOT-Assay bei einigen gesunden Spendern und MS-Patienten nach nat{\"u}rlichen Atemwegsinfektionen eine erh{\"o}hte Frequenz autoreaktiver MBP-spezifischer T-Lymphozyten beobachtet werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit konnten durch Zellkulturinfektionen mit Influenzavirus oder HHV-6 weder an Prim{\"a}rzellkulturen noch in einem etablierten in vitro-Modell f{\"u}r MS-Autoimmunit{\"a}t an MBP-spezifischen T-Zellen eine immunstimulierende Wirkung gezeigt werden. Bei niedrigen Infektionsdosen kam es zur Proliferation einer wahrscheinlich virus-spezifischen Zellpopulation, bei h{\"o}heren Dosen wurde dieser Effekt durch die bekannte Immunsuppression der in vitro-Infektion mit HHV-6 {\"u}bertroffen. In einer umfassenden Untersuchung von Serumproben von gesunden Spendern und MS-Patienten in unterschiedlichen Krankheitsphasen wurden trotz sensitiver Nachweismethoden keine erh{\"o}hten Antik{\"o}rper-Titer (IgG/IgM) gegen HHV-6 oder HHV-6-DNA nachgewiesen, woraus geschlossen werden darf, daß die untersuchten Viren keine intrinsische Pathogenit{\"a}t f{\"u}r die Entstehung von Autoimmunit{\"a}t bei der MS aufweisen. Im Vergleich zu der Kontrollgruppe erh{\"o}hte Anti-HHV-6-IgG-Titer bei PTX-behandelten MS-Patienten lassen sich als m{\"o}gliches Epiph{\"a}nomen durch die immun-modulatorische (Th2-vermittelte) Wirkung des Medikaments deuten. In Zusammenschau aller Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich die anfangs angedeuteten Modelle einer virusvermittelten Autoimmunpathogenese der MS nicht eindeutig ein-ordnen. Die Ergebnisse der ViMS-Studie, unterst{\"u}tzt durch zahlreiche Untersuchungen anderer Gruppen, weisen in Bezug auf Schubausl{\"o}sung oder Verschlechterung auf einen generellen immunaktivierenden Mechanismus im Sinne einer unspezifischen Begleitreaktion durch Infektion aber nicht durch Influenzaschutzimpfung hin. Dabei spielt wohl nicht eine einzelne Virusinfektion die maßgebliche Rolle in einem schon auf immunologischer Ebene recht komplexen Netzwerk, sondern k{\"o}nnen prinzipiell verschiedene (beliebige) Viren zum Anstoßen einer Autoimmunkaskade beitragen, wenn sie auf einen konstitutionell oder tempor{\"a}r empf{\"a}nglichen Wirtsorganismus treffen. Dies ist auch vom Infektionsort und -milieu abh{\"a}ngig. Bei der vorliegenden Multifaktorialit{\"a}t und Heterogenit{\"a}t der Subpopulatio-nen sind monolineare Erkl{\"a}rungsans{\"a}tze bislang zum Scheitern verurteilt gewesen. Aber aus dem Fehlen eines Beweises kann nicht der Beweis f{\"u}r das Fehlen eines Zusammen-hangs zwischen Virusinfektionen und Autoimmunreaktionen geschlossen werden.}, language = {de} } @phdthesis{Schaefer2002, author = {Sch{\"a}fer, Sabine}, title = {Die funktionelle Relevanz humoraler und zellul{\"a}rer Immunreaktionen gegen Campylobacter jejuni in der Pathogenese von Immunneuropathien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5531}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Verschiedene m{\"o}gliche Pathomechanismen einer Campylobacter jejuni-spezifischen Immunantwort bei der Entstehung akuter Immunneuropathien wurden untersucht. Neben anderen wurden f{\"u}r die Untersuchungen auch C. jejuni-St{\"a}mme eingesetzt, welche von Guillain-Barr{\´e}- (GBS) und Miller-Fisher-syndrome (MFS) Patienten isoliert worden waren. Es wurden Ultraschall-Gesamt-Homogenate der C. jejuni St{\"a}mme sowie von Salmonella typhimurium als Kontrollbakterium hergestellt. Anschließend wurden verschiedene Proteinfraktionen isoliert und die Lipopolysaccharide (LPS) der Bakterien isoliert. Durch Immunisierung von Ratten mit diesen C. jejuni-Pr{\"a}parationen konnten keine Krankheitszeichen der experimentellen autoimmunen Neuritis (EAN) ausgel{\"o}st werden. Trotz Produktion hoher Titer C. jejuni-spezifischer Antik{\"o}rper verlief in diesen Tieren eine anschließend durch P2-spezifische T-Lymphozyten induzierte adoptiv transferierte EAN (AT-EAN) nicht schwerer als in mit komplettem Freund´schen Adjuvans (CFA) kontrollimmunisierten Ratten. Nach Immunisierung mit C. jejuni-Protein wurden C. jejuni-spezifische T-Zellen von Lewis-Ratten gewonnen, die mit allen getesteten C. jejuni-St{\"a}mmen als Antigen reagieren, jedoch zeigten C. jejuni-spezifische Ratten-T-Zellen in vitro keine Kreuzreaktivit{\"a}t mit PNS-Antigenen und induzierten in vivo keine Neuritis. Im Modell der EAN l{\"a}ßt sich durch F{\"u}ttern des Antigens eine nat{\"u}rliche orale Toleranz induzieren, welche die Tiere gegen eine aktiv induzierte EAN resistent macht. Die immunologische Auswirkung der enteralen Gabe von C. jejuni-LPS auf die nat{\"u}rliche Immuntoleranz wurde untersucht. Dabei konnte bei diskrepanten Ergebnissen keine pathogene Bedeutung von enteralen C. jejuni-Antigenen in der Ratte festgestellt werden. Zur Generation und Untersuchung C. jejuni-spezifischer monoklonaler Antik{\"o}rper wurden Balb/c-M{\"a}use mit C. jejuni-LPS-Pr{\"a}parationen in CFA immunisiert und die Milzzellen dieser Tiere mit Maus-Myelomzellen fusioniert. Es konnte eine Vielzahl von monoklonalen Antik{\"o}rpern etabliert werden. Selektive Spezifit{\"a}ten der monoklonalen Antik{\"o}rper f{\"u}r C. jejuni-LPS oder -protein wurden detektiert, die meisten der monoklonalen Antik{\"o}rper als IgM, einige als IgG charakterisiert. Die Antik{\"o}rper reagieren mit allen getesteten C. jejuni-St{\"a}mmen sowohl im ELISA als auch im Western Blot kreuz. Eine Reaktivit{\"a}t der Antik{\"o}rper mit verschiedenen Gangliosiden konnte nicht nachgewiesen werden. Zur Untersuchung eines elektrophysiologisch fassbaren blockierenden Effektes von C. jejuni-spezifischen Antik{\"o}rpern wurden Makro-patch-clamp-Untersuchungen am M{\"a}usezwerchfell mit dialysierten Seren von C. jejuni-immunisierten Ratten durchgef{\"u}hrt. Einige der C. jejuni-Antiseren blockierten die pr{\"a}synaptische Quantenfreisetzung partiell. Dieser Effekt war C. jejuni-spezifisch und durch Salmonella-Antiserum oder Kontrollseren CFA-immunisierter Tiere nicht induzierbar. Ein von uns generierter monoklonaler IgG-Antik{\"o}rper gegen C. jejuni-LPS wurde ebenfalls in Makro-patch-clamp-Untersuchungen getestet und blockierte die Quantenfreisetzung. Weiterhin wurden humane T-Zellen gegen C. jejuni HB 93-13 generiert. Es konnte erstmals gezeigt werden, daß diese Zellen mit anderen C. jejuni-St{\"a}mmen, jedoch nicht mit Salmonellen, kreuzreagieren und ausschließlich Proteine jedoch nicht LPS erkennen. Die generierten Zellen sind alle HLA-DR restringiert und der Ph{\"a}notyp wurde als CD 4+/CD 8-, \&\#61537;/\&\#61538;-TZR+ identifiziert. Einige der C. jejuni-spezifischen T-Zell-Linien zeigten eine starke oder partielle Kreuzreaktivit{\"a}t mit humanem rekombinantem P2-Protein des PNS und mit einzelnen P2-Peptiden. Dieser Befund belegt erstmals, dass durch Konfrontation mit C. jejuni eine zellul{\"a}re Immunantwort angestoßen werden kann, die in autoimmuner Weise mit Myelinprotein des PNS kreuzreagiert.}, subject = {Campylobacter jejuni}, language = {de} } @phdthesis{Visan2003, author = {Visan, Ion Lucian}, title = {P0 specific T-cell repertoire in wild-type and P0 deficient mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5734}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Zusammenfassung Das Myelinprotein P0 stellt eine zentrale Komponente f{\"u}r die Stabilit{\"a}t und Funktionalit{\"a}t der Myelinscheiden des peripheren Nervensystems dar. Mutationen des P0-Proteins f{\"u}hren zu verschiedenen, schwer behindernden peripheren Neuropathien wie der Charcot-Marie-Tooth- oder der Dejerine-Sotas-Erkrankung. Wir haben das Tiermodell der P0-Knock-Out-M{\"a}use verwendet, um im Vergleich zu den C57BL/6-Wildtyp-Tieren Selektionsmechanismen des P0-spezifischen T-Zell-Repertoires zu untersuchen. Dazu wurde eine Reihe von {\"u}berlappenden 20-mer-Peptiden benutzt, die die gesamte Aminos{\"a}uresequenz von P0 abdeckten. Mit Hilfe dieser Peptide wurde ein sog. „Epitop-Mapping" der H2-Ab-restringierten T-Zell-Antwort durchgef{\"u}hrt. Auf diese Weise konnte das P0-Peptid 5 (Aminos{\"a}ure 41-60) in der extrazellul{\"a}ren P0-Dom{\"a}ne als immunogene Determinante identifiziert werden. Dieses immunogene Peptid wurde dann f{\"u}r Untersuchungen der Toleranzmechanismen verwendet und zeigte, dass in P0-Knock-Out-M{\"a}usen ein hochreaktives P0-spezifisches T-Zell-Repertoire vorliegt, w{\"a}hrend es in Wildtyp-Tieren inaktiviert ist und so Selbsttoleranz erzeugt wird. Die Toleranzerzeugung in Wildtyp- und heterozygoten P0 +/- M{\"a}usen h{\"a}ngt nicht von der Gen-Dosis ab. P0 ist ein gewebespezifisches Antigen, dessen Expression normalerweise auf myelinisierende Schwann-Zellen beschr{\"a}nkt ist. Die klassischen Vorstellungen zu Toleranzmechanismen gegen{\"u}ber gewebsspezifischen Antigenen schrieben diese vor allem peripheren Immunmechanismen zu. Durch den erstmaligen Nachweis von intrathymischer Expression gewebsspezifischer Antigene wie P0 konnten wir best{\"a}tigen, dass f{\"u}r P0 offensichtlich die Expression deutlich weiter verbreitet ist, insbesondere auch auf Thymus-Stroma-Zellen. Unter Verwendung von Knochenmarkschim{\"a}ren haben wir weitere Untersuchungen durchgef{\"u}hrt, wie Knochenmarks-abstammende Zellen im Vergleich zu nicht-h{\"a}matopoetischen Zellen Toleranz gegen{\"u}ber P0 erzeugen k{\"o}nnen. Unsere Befunde zeigen, dass Knochenmarks-abh{\"a}ngige Zellen nicht ausreichen, um v{\"o}llige Toleranz zu erzeugen. Zus{\"a}tzlich wurde eine P0-Expression auf anderen Geweben wie dem Thymus ben{\"o}tigt, um komplette Toleranz zu erhalten. Wir identifizierten ein kryptisches P0-Peptid 8 und zwei subdominante P0-Peptide 1 und 3. W{\"a}hrend das Peptid 8 sowohl in Wildtyp- als auch Knock-Out-M{\"a}usen erkannt wurde, wurden die Peptide 1 und 3 in Wildtyp-M{\"a}usen nicht als Immunogen erkannt. Die genannten Peptide wurden verwendet, um eine experimentelle autoimmune Neuritis (EAN) zu erzeugen. Mit keinem der experimentellen Ans{\"a}tze konnten wir klinische Zeichen einer EAN generieren, allerdings mit dem Peptid 3 doch Entz{\"u}ndung im peripheren Nerven beobachten. Es werden zuk{\"u}nftig weitere Untersuchungen ben{\"o}tigt, um P0-spezifische T-Zell-Linien zu etablieren und so mit h{\"o}herer Effizienz eine EAN zu erzeugen. Unsere Untersuchungen sprechen daf{\"u}r, dass bei gentherapeutischen Ans{\"a}tzen bei erblichen Neuropathien vorsichtig und schrittweise vorgegangen werden muss, da mit sekund{\"a}rer Autoimmunit{\"a}t und damit Inflammation im peripheren Nerven zu rechnen ist.}, subject = {Myelin}, language = {en} } @phdthesis{Moetzing2002, author = {M{\"o}tzing, Sandra}, title = {Entwicklung von Merkelzellen in der Haut von P0-defizienten M{\"a}usen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-578}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Heredit{\"a}re periphere Neuropathien sind chronische Erkrankungen des peripheren Nervensystems, einhergehend mit Muskelschw{\"a}che und sensorischer Dysfunktion. Die Merkelzelle als Mechanorezeptor der Haut wird von einer myelinisierten langsam adaptierenden Afferenz (Aß) innerviert. Deshalb wurde in der vorliegenden Arbeit als sekund{\"a}rer Indikator f{\"u}r die distale Innervation in P0-defizienten M{\"a}usen, ein Tiermodell der heredit{\"a}ren motorisch-sensorischen D{\´e}j{\´e}rine-Sottas-Neuropathie, die Merkelzellzahl in der Haut dieser Tiere untersucht. Zus{\"a}tzlich wurde untersucht, ob durch den Gendefekt das unmyelinisierte Nervenfasersystem der Haut und das Vorkommen von Neurotrophinen (NT-3, NGF) in den P0-defizienten M{\"a}usen beeinflußt wird. Zur Anwendung kamen 6 Wochen, 4 Monate und 6 Monate alte Wildtyp- und P0-defiziente M{\"a}use. Unter Zuhilfenahme immunhistochemischer F{\"a}rbemethoden, computergest{\"u}tzter und lichtmikroskopischer Auswerteverfahren konnte ein Verlust von Merkelzellen in behaarter als auch in unbehaarter Haut mit fortschreitenden Alter der Tiere gezeigt werden. Die Bestimmung des NT-3- und NGF-Gehaltes mittels enzymgekoppelten Assays ergab keine signifikante Reduktion des Vorkommens dieser Neurotrophine. Neben dem betr{\"a}chtlichen Verlust an Merkelzellen konnte man keinen Effekt auf unmyelinisierte intraepidermale Nervenfasern nachweisen. Im Gegensatz dazu stellte eine parallel durchgef{\"u}hrte Studie an Nervus femoralis und Nervus ischiadicus in 6 Monate alten P0-defizienten Tieren eine 70 Prozent Reduktion myelinisierter Axone fest, so daß wir daraus eine Abh{\"a}ngigkeit der Merkelzelle von ihrer assoziierten myelinisierten SAI-Afferenz sowohl in behaarter als auch in unbehaarter Haut in den P0-defizienten Tieren schlußfolgerten. Der Verlust an Merkelzellen und die Beeintr{\"a}chtigung von myelinisierten Nervenfasern in den P0-defizienten Tieren kann nicht als sekund{\"a}re Wirkung eines ver{\"a}nderten trophischen Gehaltes an NT-3 oder NGF angesehen werden, sondern ist vielmehr durch den axonalen Verlust erkl{\"a}rbar. Die intraepidermalen unmyelinisierten Nervenfasern bleiben durch den Gendefekt unbeeinflußt, so daß die Mutation im P0-Gen eine Spezifit{\"a}t f{\"u}r das myelinisierte Nervenfasersystem zeigt. Wichtige Ergebnisse dieser Arbeit wurden bereits ver{\"o}ffentlicht.}, language = {de} } @phdthesis{Schroeder2002, author = {Schr{\"o}der, Barbara Christiane}, title = {Untersuchungen zur pharmakologischen Hemmung der Zytokin-induzierbaren NO-Synthase in kultivierten Mikroglia-Zellen und Makrophagen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-6837}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Mikrogliazellen fungieren als Makrophagen im ZNS, wo sie verschiedene Abwehrfunktionen gegen Mikroorganismen {\"u}bernehmen, Zellreste beseitigen und eine wichtige Rolle bei Autoimmunerkrankungen des ZNS spielen. Mikrogliazellen exprimieren unter anderem eine NO-Synthase, die durch Zytokine induzierbar ist. Da NO f{\"u}r Neurone und Oligodendrozyten toxisch sein kann, waren wir daran interessiert, Substanzen zu identifizieren, die eine hemmende Wirkung auf die zytokin-induzierbare NO-Synthase in Makrophagen und Mikrogliazellen haben. Unter den getesteten Zytokinen, Wachstumsfaktoren, Neuropeptiden, Chemokinen und Tyrosinkinase-Hemmern war lediglich der Tyrosinkinaseinhibitor Methyl-2,5-Dihydroxycinnamat als NO-Synthase-Hemmstoff erfolgreich. Da die NO-Produktion eine Rolle in der Pathogenese der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) und der Experimentellen Autoimmunen Neuritis (EAN) spielt, war auch die M{\"o}glichkeit eines therapeutischen Einsatzes des NO-Synthase-Inhibitors von Interesse. Dieser scheint jedoch im Falle von Methyl-2,5-Dihydroxycinnamat aufgrund seiner Toxizit{\"a}t in h{\"o}herer Konzentration und des daraus resultierenden engen Therapeutischen Dosisfensters sehr eingeschr{\"a}nkt.}, language = {de} } @phdthesis{Moenter2004, author = {M{\"o}nter, Boris}, title = {Protonenempfindlichkeit von Spinalganglienneuronen bei Wildtypm{\"a}usen und Mausmutanten mit einem Mangel an TRPV 1 oder ASIC 3}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-10271}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {In den letzten Jahren wurden große Fortschritte in der Aufkl{\"a}rung von Mechanismen der Protonensensibilit{\"a}t auf molekularer Ebene gemacht, die ein wesentliches Element der Nozizeption darstellt. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von den in diesem Zusammenhang entdeckten Kan{\"a}len TRPV1 und ASIC3 auf die Protonensensitivit{\"a}t von nativen Spinalganglienneuronen, sowie Unterschiede zwischen der IB4-positiven und der IB4-negativen Population untersucht. Hierzu wurden Patch-Clamp-Studien an isolierten Neuronen von TRPV1-defizienten und ASIC3-defizienten M{\"a}usen durchgef{\"u}hrt. Die Ergebnisse dieser Experimente best{\"a}tigen dabei die wesentliche Rolle von TRPV1 f{\"u}r die Protonensensibilit{\"a}t. Insbesondere f{\"u}r nicht desensibilisierende Komponenten von protoneninduzierten Str{\"o}men, die f{\"u}r die Transduktion extrazellu{\"a}rer azidotischer Schmerzzust{\"a}nde in eine anhaltende Erregung des nozizeptiven Systems verantwortlich sind, ist TRPV1 von großer Bedeutung. Diese sind in den TRPV1-defizienten Neuronen stark reduziert. Der Einfluss von ASIC3 auf diese Komponenten ist hingegen gering, auch wenn es Hinweise auf eine Beteiligung dieses Rezeptors an diesen Komponenten gibt. Gr{\"o}ßere Bedeutung hat ASIC3 f{\"u}r schnell desensibilisierende Komponenten der Reaktion dieser Neurone auf Protonen, die von ASIC3-defizienten seltener als von Wildtyp-Neuronen gezeigt werden. Die Bedeutung dieser transienten Komponenten ist nicht gekl{\"a}rt, wahrscheinlich erf{\"u}llen sie eine modulatorische Funktion, nicht nur im nozizeptiven System. Noch wenig ist {\"u}ber die funktionellen Unterschiede der zwei verschiedenen Subpopulationen nozizeptiver Neurone bekannt, die durch die Bindung des Isolektins B4 differenziert werden k{\"o}nnen. Diese Arbeit gibt Hinweise darauf, dass sich diese auch in ihrer Protonensensitivit{\"a}t unterscheiden. Das k{\"o}nnte Ausdruck daf{\"u}r sei, dass diese an der Wahrnehmung unterschiedlicher Schmerzzust{\"a}nde beteiligt sind. Die Charakterisierung der Mechanismen des komplexen nozizeptiven Systems auf zellul{\"a}rer und molekularer Ebene ist Vorraussetzung zur Entwicklung von gezielt wirkenden, analgetischen Pharmaka. Die schon lange bekannte Wirksamkeit von Capsaicin - dem wohl bekanntesten Agonisten von TRPV1 - bei verschiedenen schmerzhaften Zust{\"a}nden und fortschreitende Erkenntnisse {\"u}ber die Bedeutung dieses und der ASIC-Rezeptoren bei der Wahrnehmung von schmerzassoziierter Gewebsazidose, zeigt Wege auf, {\"u}ber die solche Medikamente ihre Wirkung entfalten k{\"o}nnten.}, language = {de} } @phdthesis{Gross2010, author = {Groß, Catharina Luise}, title = {Die funktionelle Beteiligung verschiedener Hirnregionen in einer das K{\"o}rperselbstgef{\"u}hl t{\"a}uschenden Illusion: Eine L{\"a}sionsstudie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51319}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Das K{\"o}rperselbstgef{\"u}hl stellt einen elementaren, jedoch selten beachteten Bestandteil unserer Wahrnehmung dar, ohne dass wir den Alltag nicht bew{\"a}ltigen k{\"o}nnten. Umso gravierender ist es, wenn dieses Selbstverst{\"a}ndnis f{\"u}r den eigenen K{\"o}rper oder f{\"u}r einen K{\"o}rperteil durch z.B. einen Schlaganfall verloren geht. Die Grundlagen der Entstehung und der St{\"o}rung des K{\"o}rperselbstgef{\"u}hles sind bisher nur teilweise bekannt. Diese Studie hat zwei Aspekte des K{\"o}rperselbstgef{\"u}hles bei Schlaganfallpatienten un-tersucht: die St{\"o}rung der Puppenhandillusion als eine Unf{\"a}higkeit, eine Illusion der Zu-geh{\"o}rigkeit einer Puppenhand zum eigenen K{\"o}rper zu empfinden und Asomatognosie als eine spontane St{\"o}rung des Zugeh{\"o}rigkeitsgef{\"u}hles zur eigenen Hand. Mit der so genannten Puppenhandillusion (PHI) kann auf einfache Weise die Basis der Selbstidentifikation untersucht werden. Innerhalb kurzer Zeit entsteht bei dem Proban-den der Eindruck, eine vor ihm liegende Puppenhand geh{\"o}re zu ihm. Die PHI entsteht, wenn die eigene, f{\"u}r den Probanden verdeckte Hand und eine f{\"u}r den Probanden sicht-bare, direkt {\"u}ber der eigenen Hand platzierte, lebensgroße Puppenhand zeit- und orts-synchron an den Fingern mit Pinseln ber{\"u}hrt und bestrichen werden. Es wurden 120 gesunde Probanden und 70 Schlaganfallpatienten an beiden H{\"a}nden mit der PHI untersucht und das Vorhandensein der PHI durch einen anschließend beantworteten Fragebogen festgestellt. Zus{\"a}tzlich wurden 64 Schlaganfallpatienten auf das Vorhandensein einer Asomatognosie hin untersucht. Eine Analyse der isch{\"a}mischen L{\"a}sionen der Schlaganfallpatienten wurde mit den dif-fusionsgewichteten MRT-Bildern und frei im Internet erh{\"a}ltlicher Software durchge-f{\"u}hrt. Die Isch{\"a}mien wurden manuell als regions of interest (ROI) markiert und in den Standardraum des MNI152-Gehirns transformiert. Rechtshemisph{\"a}rische L{\"a}sionen wurden {\"u}ber die Mittellinie gespiegelt. Es wurden Subtraktionsanalysen und ein voxel-based lesion-symptom mapping (VLSM) zur Feststellung der f{\"u}r die PHI und eine nor-male Somatognosie essentiellen Hirnregionen angewandt. Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) als reversible L{\"a}sionstechnik wurde {\"u}ber dem ventralen pr{\"a}motorischen Kortex bei 8 Probanden durchgef{\"u}hrt. Erstmals wurde eine große Gruppe gesunder Probanden mit der PHI untersucht. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Auftreten der PHI in Bezug auf Alter, Geschlecht, K{\"o}rperseite und H{\"a}ndigkeit. Die PHI konnte bei 86\% der Probanden an beiden H{\"a}nden induziert werden. Bei der rTMS-Untersuchung konnte nach Stimulation des pr{\"a}motorischen Kortex keine signifikante {\"A}nderung des Illusionserlebnisses beobachtet werden. Eine kontral{\"a}sional gest{\"o}rte PHI fand sich bei 11 (16\%), eine bilateral gest{\"o}rte PHI bei zus{\"a}tzlich 7 (10\%) der 70 Schlaganfallpatienten. Wir fanden L{\"a}sionsvoxel innerhalb der subkortikalen weißen Substanz in direkter struk-tureller N{\"a}he zum pr{\"a}motorischen, pr{\"a}frontalen und parietalen Kortex sowie zur Insel-region, welche eine signifikante Assoziation mit kontral{\"a}sionaler bzw. beidseitiger PHI-St{\"o}rung aufweisen. Eine kontral{\"a}sionale Asomatognosie wurde bei 18 (28\%) von 64 Schlaganfallpatienten gefunden. Asomatognosie korrelierte nicht mit einer gest{\"o}rten PHI- weder in der klini-schen Untersuchung noch hinsichtlich der L{\"a}sionslokalisation. Unsere Resultate sind vereinbar mit einer Rolle des pr{\"a}motorischen Kortex und dessen subkortikalen Verbindungen, sowie parietaler Hirnregionen und der Inselregion bei der Entstehung der PHI. Bei Schlaganfallpatienten korrelierte eine St{\"o}rung der PHI und eine Asomatognosie nicht miteinander, folglich gehen wir von zwei unabh{\"a}ngig voneinander bestehenden Mechanismen aus, denen verschiedene neuronale Netzwerke zugrunde liegen.}, subject = {Anosognosie}, language = {de} } @phdthesis{Nowak2013, author = {Nowak, Eva}, title = {Expression und Funktion von Integrin α-4 in humanen zerebralen Endothelzellen - Analysen unter Zuhilfenahme des therapeutisch eingesetzten Antik{\"o}rpers Natalizumab}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-99300}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Natalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antik{\"o}rper gegen das Oberfl{\"a}chenadh{\"a}sionsmolek{\"u}l Integrin α-4, der zur Therapie von schweren Verlaufsformen der Multiplen Sklerose (MS) zugelassen ist. Integrin α-4/β-1 wird durch Leukozyten exprimiert und steuert deren Extravasation {\"u}ber die Bindung an VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) auf Endothelzellen. Natalizumab wirkt {\"u}ber eine Blockade der Leukozytenadh{\"a}sion. In einigen Publikationen konnte dar{\"u}ber hinaus gezeigt werden, dass Integrin α-4 auch auf zerebralen Endothelzellen von M{\"a}usen und Ratten exprimiert wird. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression und Funktion von Integrin α-4 in kultivierten prim{\"a}ren humanen zerebralen Endothelzellen untersucht. Die im Rahmen dieser Arbeit an verschiedenen Einzelspenderpr{\"a}parationen durchgef{\"u}hrten FACS-Analysen zeigten, dass Integrin α-4 in unterschiedlicher Auspr{\"a}gung auf prim{\"a}ren zerebralen Endothelzellisolationen nachzuweisen war. Mit Hilfe immunzytochemischer F{\"a}rbungen konnte ein spezifisches Verteilungsmuster des Integrin α-4 in Form eines feinen, granul{\"a}ren Musters im Bereich des Zellleibes dokumentiert werden. In Adh{\"a}sionsversuchen zeigten Integrin α-4-exprimierende Endothelzellen nach Zugabe von Natalizumab in niedriger Konzentration eine verminderte F{\"a}higkeit zur Haftung an Fibronectin, einem Bindungspartner in der extrazellul{\"a}ren Matrix. In hohen Konzentrationen dominierte im eingesetzten experimentellen System ein unspezifischer Blockadeeffekt, der auch mit Kontrollantik{\"o}rpern zu beobachten war. In MS-L{\"a}sionen findet sich auch die l{\"o}sliche Form des VCAM-1 (sVCAM-1), die m{\"o}glicherweise mit endothelialem Integrin α-4 interagiert. Daher wurde mit Hilfe von Western-Blot-Untersuchungen die intrazellul{\"a}re Signaltransduktion unter Stimulation mit sVCAM-1 untersucht. Es zeigte sich wie in anderen Endothelarten vorbeschrieben eine Aktivierung des p38-MAP-Kinase-Signalweges. Zusammenfassend wurde demonstriert, dass prim{\"a}re humane zerebrale Endothelzellen Integrin α-4 exprimieren und dass dieses wahrscheinlich nicht nur f{\"u}r die mechanische Verankerung in der Extrazellul{\"a}rmatrix eine Bedeutung besitzt, sondern auch als Induktor intrazellul{\"a}rer Signaltransduktion fungiert, welche die Schrankeneigenschaften zerebraler Endothelzellen beeinflussen k{\"o}nnte.}, subject = {Integrin}, language = {de} } @phdthesis{Dreykluft2013, author = {Dreykluft, Angela}, title = {The PD-1/B7-H1 Pathway in a Transgenic Mouse Model for Spontaneous Autoimmune Neuroinflammation: Immunological Studies on Devic B7-H1-/- Mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-83288}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Multiple sclerosis is an autoimmune disease of the central nervous system characterized by inflammatory, demyelinating lesions and neuronal death. Formerly regarded as a variant of MS, neuromyelitis optica (NMO)/Devic's disease is now recognized as a distinct neurological disorder exhibiting characteristic inflammatory and demyelinated foci in the optic nerves and the spinal cord sparing the brain. With the introduction of the double-transgenic "Devic mouse" model featuring spontaneous, adjuvant-free incidence of autoimmune neuroinflammation due to the interaction of transgenic MOG-specific T and B cells, a promising tool was found for the analysis of factors triggering or preventing autoimmunity. The co-inhibitory molecule B7-H1 has been proposed to contribute to the maintenance of peripheral tolerance and to confine autoimmune inflammatory damage via the PD-1/B7-H1 pathway. Compared to Devic B7-H1+/+ mice, Devic B7-H1-/- mice developed clinical symptoms with a remarkably higher incidence rate and faster kinetics emphasized by deteriorated disease courses and a nearly quadrupled mortality rate. Remarkably enlarged immune-cell accumulation in the CNS of Devic B7-H1-/- mice, in particular of activated MOG-specific CD4+ T cells, correlated with the more severe clinical features. Our studies showed that the CNS not only was the major site of myelin-specific CD4+ T-cell activation but also that B7-H1 expression within the target organ significantly influenced T-cell activation and differentiation levels. Analysis at disease maximum revealed augmented accumulation of MOG-specific CD4+ T cells in the peripheral lymphoid organs of Devic B7-H1-/- mice partly due to increased T-cell proliferation rates. Transgenic MOG-specific B cells of Devic B7-H1-/- mice activated MOG-specific CD4+ T cells more efficiently than B cells of Devic B7-H1+/+ mice. This observation indicated a relevant immune-modulating role of B7-H1 on APCs (antigen-presenting cells) in this mouse model. We also assumed altered thymic selection processes to be involved in increased peripheral CD4+ T-cell numbers of Devic B7-H1-/- mice as we found more thymocytes expressing the transgenic MOG-specific T-cell receptor (TCR). Moreover, preliminary in vitro experiments hinted on an enhanced survival of TCRMOG-transgenic CD4+ T cells of Devic B7-H1-/- mice; a mechanism that might as well have led to higher peripheral T-cell accumulation. Elevated levels of MOG-specific CD4+ T cells in the periphery of Devic B7-H1-/- mice could have entailed the higher quantities in the CNS. However, mechanisms such as CNS-specific proliferation and/or apoptosis/survival could also have contributed. This should be addressed in future investigations. Judging from in vitro migration assays and adoptive transfer experiments on RAG-1-/- recipient mice, migratory behavior of MOG-specific CD4+ T cells of Devic B7-H1+/+ and Devic B7-H1-/- mice seemed not to differ. However, enhanced expression of the transmigration-relevant integrin LFA-1 on CD4+ T cells in young symptom-free Devic B7-H1-/- mice might hint on temporally differently pronounced transmigration capacities during the disease course. Moreover, we attributed the earlier conversion of CD4+ T cells into Th1 effector cells in Devic B7-H1-/- mice during the initiation phase to the lack of co-inhibitory signaling via PD-1/B7-H1 possibly leading to an accelerated disease onset. Full blown autoimmune inflammatory processes could have masked these slight effects of B7-H1 in the clinical phase. Accordingly, at peak of the disease, Th1 and Th17 effector functions of peripheral CD4+ T cells were comparable in both mouse groups. Moreover, judging from titers of MOG-specific IgG1 and IgM antibodies, alterations in humoral immunity were not detected. Therefore, clinical differences could not be explained by altered T-cell or B-cell effector functions at disease maximum. B7-H1 rather seemed to take inhibitory effect in the periphery during the initiation phase only and consistently within the target organ by parenchymal expression. Our observations indicate that B7-H1 plays a relevant role in the regulation of T-cell responses in this mouse model for spontaneous CNS autoimmunity. By exerting immune-modulating effects in the preclinical as well as the clinical phase of the disease, B7-H1 contributed to the confinement of the immunopathological tissue damage in Devic B7-H1+/+ mice mirrored by later disease onsets and lower disease scores. As a model for spontaneous autoimmunity featuring a close to 100 \% incidence rate, the Devic B7-H1-/- mouse may prove instrumental in clarifying disease-triggering and -limiting factors and in validating novel therapeutic approaches in the field of autoimmune neuroinflammation, in particular the human Devic's disease.}, subject = {Autoimmunit{\"a}t}, language = {en} }