@phdthesis{Pracher2004, author = {Pracher, Florian}, title = {Verhalten von C-Fasern der Maus w{\"a}hrend repetitiver elektrischer Stimulation : Bedeutung f{\"u}r die Fasererregbarkeit und die Rolle von Ih und Nav1.8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7933}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Die Axone im peripheren Nerven unterliegen w{\"a}hrend elektrischer Erregung kontinuierlichen dynamischen {\"A}nderungen ihrer Membraneigenschaften. Auf ein Aktionspotential folgt zun{\"a}chst die absolute und die relative Refrakt{\"a}rperiode, dann eine Periode der {\"U}bererregbarkeit („superexcitability") und schliesslich die Zeit der sp{\"a}ten Untererregbarkeit („delayed subexcitability"). Stimuliert man unmyelinisierte Nervenfasern {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Zeitraum, so kommt es zu einer kontinuierlichen Erh{\"o}hung der Reizschwelle und damit einhergehend zu einer Zunahme der Latenz (="activity dependent slowing"). Dabei bestehen Unterschiede zwischen den einzelnen funktionellen Faserklassen. In dieser Arbeit konnte erstmals bei Ableitung von C-Fasern in C57BL/6 M{\"a}usen in vitro gezeigt werden, dass hitzeunempfindliche CM- und CMC-Fasern w{\"a}hrend elektrischer Stimulation eine geringere Latenzzunahme erfuhren als hitzesensible CMH- und CMHC-Fasern, auch in der Fasererholung bestanden Unterschiede zwischen beiden Gruppen. Dass in diesem Porozess Ih-Kan{\"a}le die Latenzzunahme v.a. bei den hitzeunempfindlichen Fasern limitieren, konnte in Experimenten mit den Ih-Kanal-Blockern CsCl (5mM) und ZD 7288 (1-50µM) gezeigt werden. In Ableitungen von C-Fasern in M{\"a}usen mit Inaktivierung des Gens von Nav1.8 kam es vor allem bei den hitzeempfindlichen Fasern h{\"a}ufiger zu Leitungsblocks, die Latenz{\"a}nderungen waren geringer als bei den Wildtyp-Tieren. Str{\"o}me durch diesen Kanal scheinen einerseits f{\"u}r die Leitungssicherheit der Fasern eine Rolle zu spielen, andererseits scheinen sie auch {\"u}ber einen erh{\"o}hten Natriumeinstrom w{\"a}hrend des Aktionspotentials und damit einer st{\"a}rkeren Aktivierung der Na+/K+-ATPase die Dauer der Refrakt{\"a}rperiode zu beeinflussen. Beide Mechanismen beeinflussen somit die Reizschwelle und damit die Erregbarkeit einer Faser. Sowohl die Kinetik von Ih als auch die von Nav1.8 wird durch Entz{\"u}ndungsmediatoren beeinflusst, damit werden sie zu interessanten Kandidaten bei der Sensibilisierung von Fasern im Rahmen von inflammatorischen und neuropathischen Schmerzen.}, language = {de} } @phdthesis{Fischer2004, author = {Fischer, Matthias}, title = {Lokalisierung eines Ged{\"a}chtnisses bei Drosophila melanogaster}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8050}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Es konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, daß das olfaktorische Kurzzeitged{\"a}chtnis von Drosophila melanogaster in den Pilzk{\"o}rpern lokalisiert ist. Zu Beginn dieser Doktorarbeit war bekannt, daß die Pilzk{\"o}rper notwendig f{\"u}r das Geruchsged{\"a}chtnis sind. Drei unabh{\"a}ngige Methoden der Ablation bzw. Ver{\"a}nderung der biochemischen Eigenschaften der Pilzk{\"o}rper hatten zu dem selben Ergebnis gef{\"u}hrt, daß funktionierende Pilzk{\"o}rper unentbehrlich f{\"u}r den Aufbau eines Geruchsged{\"a}chtnisses sind. Noch informativer als ein Experiment, in dem durch Zerst{\"o}rung einer Struktur eine Leistung unm{\"o}glich gemacht wird ist der umgekehrte Weg, der durch einen gewebespezifischen „rescue" die Leistung wiederherstellt. Dazu wurde in dieser Arbeit das wildtypische Allel des Gens rutabaga in rut-mutanten Fliegen mit Hilfe des Gal4/UAS-Systems ausschließlich in den Pilzk{\"o}rpern, bzw., im Gegenexperiment, nur außerhalb der Pilzk{\"o}rper zur Expression gebracht. rut kodiert f{\"u}r die Adenylatcyclase I, die mit synaptischer Plastizit{\"a}t bei Drosophila, Aplysia und M{\"a}usen in Verbindung gebracht wird. Man geht davon aus, daß synaptische Plastizit{\"a}t die molekulare Grundlage f{\"u}r Lernen und Ged{\"a}chtnis ist. Die AC I stellt cAMP her, dessen Menge und pr{\"a}zise Regulation die {\"U}bertragungsst{\"a}rke an Neuronen beeinflußt. Eine St{\"o}rung dieses Signalweges z. B. durch die rut-Mutation f{\"u}hrt zu einer Beeintr{\"a}chtigung des Ged{\"a}chtnisses bei Drosophila. rut wurde mit Hilfe des in Drosophila etablierten Gal4/UAS-Systems exprimiert: Der gewebespezifisch aktive Hefe-Transkriptionsfaktor Gal4 f{\"u}hrt dazu, daß das hinter einen Gal4-spezifischen UAS-Promotor klonierte wildtypische rut-Gen in denjenigen Zellen transkribiert wird, in denen der Transkriptionsfaktor vorhanden ist. Dies wurde in einer rut-Mutante durchgef{\"u}hrt, so daß in allen anderen Zellen keine funktionierende AC I vorhanden war. Die rut-abh{\"a}ngige synaptische Plastizit{\"a}t wurde damit ausschließlich auf die gew{\"u}nschten Regionen beschr{\"a}nkt. Das Expressionsmuster der Gal4-Linien wurde durch Immuncytochemie (Anti-Tau) sichtbar gemacht. Diese Fliegen wurden in einem klassischen Konditionierungsexperiment auf ihr Geruchs-Ged{\"a}chtnis untersucht. Dazu wurden einer Gruppe von Fliegen nacheinander 2 Ger{\"u}che pr{\"a}sentiert, von denen einer mit Elektroschocks gepaart war. Nach ca. 2 min konnten diese Fliegen sich f{\"u}r einen der beiden Ger{\"u}che entscheiden, die nun gleichzeitig aus 2 unterschiedlichen Richtungen dargeboten wurden. Je nach Lernleistung entschieden sich mehr oder weniger Fliegen f{\"u}r den vorher unbestraften Geruch. Es ergab sich, daß der Ort im Gehirn, an dem die wildtypische AC I exprimiert wurde, {\"u}ber die H{\"o}he des Ged{\"a}chtniswertes entschied: Die AC I ausschließlich in den Pilzk{\"o}rpern gew{\"a}hrte ein v{\"o}llig normales Ged{\"a}chtnis, wogegen die AC I außerhalb der Pilzk{\"o}rper das Ged{\"a}chtnis nicht gegen{\"u}ber der rut-Mutante verbessern konnte. Die Analyse der Expressionsverteilung von insgesamt 9 getesteten Fliegenlinien mißt {\"u}berdies dem \&\#61543;-Lobus des Pilzk{\"o}rpers eine besondere Bedeutung bei und l{\"a}ßt den Schluß zu, daß das hier untersuchte Ged{\"a}chtnis ausschließlich in den \&\#61543;-Loben lokalisiert ist. Dieses erfolgreiche rut-„rescue" - Experiment zeigt, daß rut-abh{\"a}ngige synaptische Plastizit{\"a}t ausschließlich in den Pilzk{\"o}rpern ausreichend f{\"u}r ein wildtypisches Ged{\"a}chtnis ist. Dieses Ergebnis vervollst{\"a}ndigt die Erkenntnisse von den Pilzk{\"o}rper-Ablationsexperimenten insofern, als nun die Aussage zutrifft, daß die Pilzk{\"o}rper notwendig und hinreichend f{\"u}r das olfaktorische Kurzzeitged{\"a}chtnis sind.}, language = {de} } @phdthesis{Moriabadi2002, author = {Moriabadi, Neville Fairdoon}, title = {Der Einfluß von Virusinfektion und Impfung auf autoreaktive T-Lymphozyten bei der Multiplen Sklerose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5859}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {In der sogenannten ViMS-Studie, bei der MS-Patienten und gesunde Kontrollpersonen mit einer Influenza-Spaltvakzine geimpft und f{\"u}r einen zum Teil viermonatigen Zeitraum im Verlauf nachbeobachtet wurden, ergab sich weder mit dem sensitiven IFNg-ELISPOT noch mit der quantitativen RT-PCR ein Anhalt f{\"u}r erh{\"o}hte Autoimmunreaktivit{\"a}t gegen die zwei untersuchten Myelin-Antigene MBP und MOG. Im Gegensatz dazu konnten mit dem IFNg-ELISPOT-Assay bei einigen gesunden Spendern und MS-Patienten nach nat{\"u}rlichen Atemwegsinfektionen eine erh{\"o}hte Frequenz autoreaktiver MBP-spezifischer T-Lymphozyten beobachtet werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit konnten durch Zellkulturinfektionen mit Influenzavirus oder HHV-6 weder an Prim{\"a}rzellkulturen noch in einem etablierten in vitro-Modell f{\"u}r MS-Autoimmunit{\"a}t an MBP-spezifischen T-Zellen eine immunstimulierende Wirkung gezeigt werden. Bei niedrigen Infektionsdosen kam es zur Proliferation einer wahrscheinlich virus-spezifischen Zellpopulation, bei h{\"o}heren Dosen wurde dieser Effekt durch die bekannte Immunsuppression der in vitro-Infektion mit HHV-6 {\"u}bertroffen. In einer umfassenden Untersuchung von Serumproben von gesunden Spendern und MS-Patienten in unterschiedlichen Krankheitsphasen wurden trotz sensitiver Nachweismethoden keine erh{\"o}hten Antik{\"o}rper-Titer (IgG/IgM) gegen HHV-6 oder HHV-6-DNA nachgewiesen, woraus geschlossen werden darf, daß die untersuchten Viren keine intrinsische Pathogenit{\"a}t f{\"u}r die Entstehung von Autoimmunit{\"a}t bei der MS aufweisen. Im Vergleich zu der Kontrollgruppe erh{\"o}hte Anti-HHV-6-IgG-Titer bei PTX-behandelten MS-Patienten lassen sich als m{\"o}gliches Epiph{\"a}nomen durch die immun-modulatorische (Th2-vermittelte) Wirkung des Medikaments deuten. In Zusammenschau aller Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich die anfangs angedeuteten Modelle einer virusvermittelten Autoimmunpathogenese der MS nicht eindeutig ein-ordnen. Die Ergebnisse der ViMS-Studie, unterst{\"u}tzt durch zahlreiche Untersuchungen anderer Gruppen, weisen in Bezug auf Schubausl{\"o}sung oder Verschlechterung auf einen generellen immunaktivierenden Mechanismus im Sinne einer unspezifischen Begleitreaktion durch Infektion aber nicht durch Influenzaschutzimpfung hin. Dabei spielt wohl nicht eine einzelne Virusinfektion die maßgebliche Rolle in einem schon auf immunologischer Ebene recht komplexen Netzwerk, sondern k{\"o}nnen prinzipiell verschiedene (beliebige) Viren zum Anstoßen einer Autoimmunkaskade beitragen, wenn sie auf einen konstitutionell oder tempor{\"a}r empf{\"a}nglichen Wirtsorganismus treffen. Dies ist auch vom Infektionsort und -milieu abh{\"a}ngig. Bei der vorliegenden Multifaktorialit{\"a}t und Heterogenit{\"a}t der Subpopulatio-nen sind monolineare Erkl{\"a}rungsans{\"a}tze bislang zum Scheitern verurteilt gewesen. Aber aus dem Fehlen eines Beweises kann nicht der Beweis f{\"u}r das Fehlen eines Zusammen-hangs zwischen Virusinfektionen und Autoimmunreaktionen geschlossen werden.}, language = {de} } @phdthesis{Schaefer2002, author = {Sch{\"a}fer, Sabine}, title = {Die funktionelle Relevanz humoraler und zellul{\"a}rer Immunreaktionen gegen Campylobacter jejuni in der Pathogenese von Immunneuropathien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5531}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Verschiedene m{\"o}gliche Pathomechanismen einer Campylobacter jejuni-spezifischen Immunantwort bei der Entstehung akuter Immunneuropathien wurden untersucht. Neben anderen wurden f{\"u}r die Untersuchungen auch C. jejuni-St{\"a}mme eingesetzt, welche von Guillain-Barr{\´e}- (GBS) und Miller-Fisher-syndrome (MFS) Patienten isoliert worden waren. Es wurden Ultraschall-Gesamt-Homogenate der C. jejuni St{\"a}mme sowie von Salmonella typhimurium als Kontrollbakterium hergestellt. Anschließend wurden verschiedene Proteinfraktionen isoliert und die Lipopolysaccharide (LPS) der Bakterien isoliert. Durch Immunisierung von Ratten mit diesen C. jejuni-Pr{\"a}parationen konnten keine Krankheitszeichen der experimentellen autoimmunen Neuritis (EAN) ausgel{\"o}st werden. Trotz Produktion hoher Titer C. jejuni-spezifischer Antik{\"o}rper verlief in diesen Tieren eine anschließend durch P2-spezifische T-Lymphozyten induzierte adoptiv transferierte EAN (AT-EAN) nicht schwerer als in mit komplettem Freund´schen Adjuvans (CFA) kontrollimmunisierten Ratten. Nach Immunisierung mit C. jejuni-Protein wurden C. jejuni-spezifische T-Zellen von Lewis-Ratten gewonnen, die mit allen getesteten C. jejuni-St{\"a}mmen als Antigen reagieren, jedoch zeigten C. jejuni-spezifische Ratten-T-Zellen in vitro keine Kreuzreaktivit{\"a}t mit PNS-Antigenen und induzierten in vivo keine Neuritis. Im Modell der EAN l{\"a}ßt sich durch F{\"u}ttern des Antigens eine nat{\"u}rliche orale Toleranz induzieren, welche die Tiere gegen eine aktiv induzierte EAN resistent macht. Die immunologische Auswirkung der enteralen Gabe von C. jejuni-LPS auf die nat{\"u}rliche Immuntoleranz wurde untersucht. Dabei konnte bei diskrepanten Ergebnissen keine pathogene Bedeutung von enteralen C. jejuni-Antigenen in der Ratte festgestellt werden. Zur Generation und Untersuchung C. jejuni-spezifischer monoklonaler Antik{\"o}rper wurden Balb/c-M{\"a}use mit C. jejuni-LPS-Pr{\"a}parationen in CFA immunisiert und die Milzzellen dieser Tiere mit Maus-Myelomzellen fusioniert. Es konnte eine Vielzahl von monoklonalen Antik{\"o}rpern etabliert werden. Selektive Spezifit{\"a}ten der monoklonalen Antik{\"o}rper f{\"u}r C. jejuni-LPS oder -protein wurden detektiert, die meisten der monoklonalen Antik{\"o}rper als IgM, einige als IgG charakterisiert. Die Antik{\"o}rper reagieren mit allen getesteten C. jejuni-St{\"a}mmen sowohl im ELISA als auch im Western Blot kreuz. Eine Reaktivit{\"a}t der Antik{\"o}rper mit verschiedenen Gangliosiden konnte nicht nachgewiesen werden. Zur Untersuchung eines elektrophysiologisch fassbaren blockierenden Effektes von C. jejuni-spezifischen Antik{\"o}rpern wurden Makro-patch-clamp-Untersuchungen am M{\"a}usezwerchfell mit dialysierten Seren von C. jejuni-immunisierten Ratten durchgef{\"u}hrt. Einige der C. jejuni-Antiseren blockierten die pr{\"a}synaptische Quantenfreisetzung partiell. Dieser Effekt war C. jejuni-spezifisch und durch Salmonella-Antiserum oder Kontrollseren CFA-immunisierter Tiere nicht induzierbar. Ein von uns generierter monoklonaler IgG-Antik{\"o}rper gegen C. jejuni-LPS wurde ebenfalls in Makro-patch-clamp-Untersuchungen getestet und blockierte die Quantenfreisetzung. Weiterhin wurden humane T-Zellen gegen C. jejuni HB 93-13 generiert. Es konnte erstmals gezeigt werden, daß diese Zellen mit anderen C. jejuni-St{\"a}mmen, jedoch nicht mit Salmonellen, kreuzreagieren und ausschließlich Proteine jedoch nicht LPS erkennen. Die generierten Zellen sind alle HLA-DR restringiert und der Ph{\"a}notyp wurde als CD 4+/CD 8-, \&\#61537;/\&\#61538;-TZR+ identifiziert. Einige der C. jejuni-spezifischen T-Zell-Linien zeigten eine starke oder partielle Kreuzreaktivit{\"a}t mit humanem rekombinantem P2-Protein des PNS und mit einzelnen P2-Peptiden. Dieser Befund belegt erstmals, dass durch Konfrontation mit C. jejuni eine zellul{\"a}re Immunantwort angestoßen werden kann, die in autoimmuner Weise mit Myelinprotein des PNS kreuzreagiert.}, subject = {Campylobacter jejuni}, language = {de} } @phdthesis{Visan2003, author = {Visan, Ion Lucian}, title = {P0 specific T-cell repertoire in wild-type and P0 deficient mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5734}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Zusammenfassung Das Myelinprotein P0 stellt eine zentrale Komponente f{\"u}r die Stabilit{\"a}t und Funktionalit{\"a}t der Myelinscheiden des peripheren Nervensystems dar. Mutationen des P0-Proteins f{\"u}hren zu verschiedenen, schwer behindernden peripheren Neuropathien wie der Charcot-Marie-Tooth- oder der Dejerine-Sotas-Erkrankung. Wir haben das Tiermodell der P0-Knock-Out-M{\"a}use verwendet, um im Vergleich zu den C57BL/6-Wildtyp-Tieren Selektionsmechanismen des P0-spezifischen T-Zell-Repertoires zu untersuchen. Dazu wurde eine Reihe von {\"u}berlappenden 20-mer-Peptiden benutzt, die die gesamte Aminos{\"a}uresequenz von P0 abdeckten. Mit Hilfe dieser Peptide wurde ein sog. „Epitop-Mapping" der H2-Ab-restringierten T-Zell-Antwort durchgef{\"u}hrt. Auf diese Weise konnte das P0-Peptid 5 (Aminos{\"a}ure 41-60) in der extrazellul{\"a}ren P0-Dom{\"a}ne als immunogene Determinante identifiziert werden. Dieses immunogene Peptid wurde dann f{\"u}r Untersuchungen der Toleranzmechanismen verwendet und zeigte, dass in P0-Knock-Out-M{\"a}usen ein hochreaktives P0-spezifisches T-Zell-Repertoire vorliegt, w{\"a}hrend es in Wildtyp-Tieren inaktiviert ist und so Selbsttoleranz erzeugt wird. Die Toleranzerzeugung in Wildtyp- und heterozygoten P0 +/- M{\"a}usen h{\"a}ngt nicht von der Gen-Dosis ab. P0 ist ein gewebespezifisches Antigen, dessen Expression normalerweise auf myelinisierende Schwann-Zellen beschr{\"a}nkt ist. Die klassischen Vorstellungen zu Toleranzmechanismen gegen{\"u}ber gewebsspezifischen Antigenen schrieben diese vor allem peripheren Immunmechanismen zu. Durch den erstmaligen Nachweis von intrathymischer Expression gewebsspezifischer Antigene wie P0 konnten wir best{\"a}tigen, dass f{\"u}r P0 offensichtlich die Expression deutlich weiter verbreitet ist, insbesondere auch auf Thymus-Stroma-Zellen. Unter Verwendung von Knochenmarkschim{\"a}ren haben wir weitere Untersuchungen durchgef{\"u}hrt, wie Knochenmarks-abstammende Zellen im Vergleich zu nicht-h{\"a}matopoetischen Zellen Toleranz gegen{\"u}ber P0 erzeugen k{\"o}nnen. Unsere Befunde zeigen, dass Knochenmarks-abh{\"a}ngige Zellen nicht ausreichen, um v{\"o}llige Toleranz zu erzeugen. Zus{\"a}tzlich wurde eine P0-Expression auf anderen Geweben wie dem Thymus ben{\"o}tigt, um komplette Toleranz zu erhalten. Wir identifizierten ein kryptisches P0-Peptid 8 und zwei subdominante P0-Peptide 1 und 3. W{\"a}hrend das Peptid 8 sowohl in Wildtyp- als auch Knock-Out-M{\"a}usen erkannt wurde, wurden die Peptide 1 und 3 in Wildtyp-M{\"a}usen nicht als Immunogen erkannt. Die genannten Peptide wurden verwendet, um eine experimentelle autoimmune Neuritis (EAN) zu erzeugen. Mit keinem der experimentellen Ans{\"a}tze konnten wir klinische Zeichen einer EAN generieren, allerdings mit dem Peptid 3 doch Entz{\"u}ndung im peripheren Nerven beobachten. Es werden zuk{\"u}nftig weitere Untersuchungen ben{\"o}tigt, um P0-spezifische T-Zell-Linien zu etablieren und so mit h{\"o}herer Effizienz eine EAN zu erzeugen. Unsere Untersuchungen sprechen daf{\"u}r, dass bei gentherapeutischen Ans{\"a}tzen bei erblichen Neuropathien vorsichtig und schrittweise vorgegangen werden muss, da mit sekund{\"a}rer Autoimmunit{\"a}t und damit Inflammation im peripheren Nerven zu rechnen ist.}, subject = {Myelin}, language = {en} } @phdthesis{Moetzing2002, author = {M{\"o}tzing, Sandra}, title = {Entwicklung von Merkelzellen in der Haut von P0-defizienten M{\"a}usen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-578}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Heredit{\"a}re periphere Neuropathien sind chronische Erkrankungen des peripheren Nervensystems, einhergehend mit Muskelschw{\"a}che und sensorischer Dysfunktion. Die Merkelzelle als Mechanorezeptor der Haut wird von einer myelinisierten langsam adaptierenden Afferenz (Aß) innerviert. Deshalb wurde in der vorliegenden Arbeit als sekund{\"a}rer Indikator f{\"u}r die distale Innervation in P0-defizienten M{\"a}usen, ein Tiermodell der heredit{\"a}ren motorisch-sensorischen D{\´e}j{\´e}rine-Sottas-Neuropathie, die Merkelzellzahl in der Haut dieser Tiere untersucht. Zus{\"a}tzlich wurde untersucht, ob durch den Gendefekt das unmyelinisierte Nervenfasersystem der Haut und das Vorkommen von Neurotrophinen (NT-3, NGF) in den P0-defizienten M{\"a}usen beeinflußt wird. Zur Anwendung kamen 6 Wochen, 4 Monate und 6 Monate alte Wildtyp- und P0-defiziente M{\"a}use. Unter Zuhilfenahme immunhistochemischer F{\"a}rbemethoden, computergest{\"u}tzter und lichtmikroskopischer Auswerteverfahren konnte ein Verlust von Merkelzellen in behaarter als auch in unbehaarter Haut mit fortschreitenden Alter der Tiere gezeigt werden. Die Bestimmung des NT-3- und NGF-Gehaltes mittels enzymgekoppelten Assays ergab keine signifikante Reduktion des Vorkommens dieser Neurotrophine. Neben dem betr{\"a}chtlichen Verlust an Merkelzellen konnte man keinen Effekt auf unmyelinisierte intraepidermale Nervenfasern nachweisen. Im Gegensatz dazu stellte eine parallel durchgef{\"u}hrte Studie an Nervus femoralis und Nervus ischiadicus in 6 Monate alten P0-defizienten Tieren eine 70 Prozent Reduktion myelinisierter Axone fest, so daß wir daraus eine Abh{\"a}ngigkeit der Merkelzelle von ihrer assoziierten myelinisierten SAI-Afferenz sowohl in behaarter als auch in unbehaarter Haut in den P0-defizienten Tieren schlußfolgerten. Der Verlust an Merkelzellen und die Beeintr{\"a}chtigung von myelinisierten Nervenfasern in den P0-defizienten Tieren kann nicht als sekund{\"a}re Wirkung eines ver{\"a}nderten trophischen Gehaltes an NT-3 oder NGF angesehen werden, sondern ist vielmehr durch den axonalen Verlust erkl{\"a}rbar. Die intraepidermalen unmyelinisierten Nervenfasern bleiben durch den Gendefekt unbeeinflußt, so daß die Mutation im P0-Gen eine Spezifit{\"a}t f{\"u}r das myelinisierte Nervenfasersystem zeigt. Wichtige Ergebnisse dieser Arbeit wurden bereits ver{\"o}ffentlicht.}, language = {de} } @phdthesis{Schroeder2002, author = {Schr{\"o}der, Barbara Christiane}, title = {Untersuchungen zur pharmakologischen Hemmung der Zytokin-induzierbaren NO-Synthase in kultivierten Mikroglia-Zellen und Makrophagen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-6837}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Mikrogliazellen fungieren als Makrophagen im ZNS, wo sie verschiedene Abwehrfunktionen gegen Mikroorganismen {\"u}bernehmen, Zellreste beseitigen und eine wichtige Rolle bei Autoimmunerkrankungen des ZNS spielen. Mikrogliazellen exprimieren unter anderem eine NO-Synthase, die durch Zytokine induzierbar ist. Da NO f{\"u}r Neurone und Oligodendrozyten toxisch sein kann, waren wir daran interessiert, Substanzen zu identifizieren, die eine hemmende Wirkung auf die zytokin-induzierbare NO-Synthase in Makrophagen und Mikrogliazellen haben. Unter den getesteten Zytokinen, Wachstumsfaktoren, Neuropeptiden, Chemokinen und Tyrosinkinase-Hemmern war lediglich der Tyrosinkinaseinhibitor Methyl-2,5-Dihydroxycinnamat als NO-Synthase-Hemmstoff erfolgreich. Da die NO-Produktion eine Rolle in der Pathogenese der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) und der Experimentellen Autoimmunen Neuritis (EAN) spielt, war auch die M{\"o}glichkeit eines therapeutischen Einsatzes des NO-Synthase-Inhibitors von Interesse. Dieser scheint jedoch im Falle von Methyl-2,5-Dihydroxycinnamat aufgrund seiner Toxizit{\"a}t in h{\"o}herer Konzentration und des daraus resultierenden engen Therapeutischen Dosisfensters sehr eingeschr{\"a}nkt.}, language = {de} } @phdthesis{Moenter2004, author = {M{\"o}nter, Boris}, title = {Protonenempfindlichkeit von Spinalganglienneuronen bei Wildtypm{\"a}usen und Mausmutanten mit einem Mangel an TRPV 1 oder ASIC 3}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-10271}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {In den letzten Jahren wurden große Fortschritte in der Aufkl{\"a}rung von Mechanismen der Protonensensibilit{\"a}t auf molekularer Ebene gemacht, die ein wesentliches Element der Nozizeption darstellt. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von den in diesem Zusammenhang entdeckten Kan{\"a}len TRPV1 und ASIC3 auf die Protonensensitivit{\"a}t von nativen Spinalganglienneuronen, sowie Unterschiede zwischen der IB4-positiven und der IB4-negativen Population untersucht. Hierzu wurden Patch-Clamp-Studien an isolierten Neuronen von TRPV1-defizienten und ASIC3-defizienten M{\"a}usen durchgef{\"u}hrt. Die Ergebnisse dieser Experimente best{\"a}tigen dabei die wesentliche Rolle von TRPV1 f{\"u}r die Protonensensibilit{\"a}t. Insbesondere f{\"u}r nicht desensibilisierende Komponenten von protoneninduzierten Str{\"o}men, die f{\"u}r die Transduktion extrazellu{\"a}rer azidotischer Schmerzzust{\"a}nde in eine anhaltende Erregung des nozizeptiven Systems verantwortlich sind, ist TRPV1 von großer Bedeutung. Diese sind in den TRPV1-defizienten Neuronen stark reduziert. Der Einfluss von ASIC3 auf diese Komponenten ist hingegen gering, auch wenn es Hinweise auf eine Beteiligung dieses Rezeptors an diesen Komponenten gibt. Gr{\"o}ßere Bedeutung hat ASIC3 f{\"u}r schnell desensibilisierende Komponenten der Reaktion dieser Neurone auf Protonen, die von ASIC3-defizienten seltener als von Wildtyp-Neuronen gezeigt werden. Die Bedeutung dieser transienten Komponenten ist nicht gekl{\"a}rt, wahrscheinlich erf{\"u}llen sie eine modulatorische Funktion, nicht nur im nozizeptiven System. Noch wenig ist {\"u}ber die funktionellen Unterschiede der zwei verschiedenen Subpopulationen nozizeptiver Neurone bekannt, die durch die Bindung des Isolektins B4 differenziert werden k{\"o}nnen. Diese Arbeit gibt Hinweise darauf, dass sich diese auch in ihrer Protonensensitivit{\"a}t unterscheiden. Das k{\"o}nnte Ausdruck daf{\"u}r sei, dass diese an der Wahrnehmung unterschiedlicher Schmerzzust{\"a}nde beteiligt sind. Die Charakterisierung der Mechanismen des komplexen nozizeptiven Systems auf zellul{\"a}rer und molekularer Ebene ist Vorraussetzung zur Entwicklung von gezielt wirkenden, analgetischen Pharmaka. Die schon lange bekannte Wirksamkeit von Capsaicin - dem wohl bekanntesten Agonisten von TRPV1 - bei verschiedenen schmerzhaften Zust{\"a}nden und fortschreitende Erkenntnisse {\"u}ber die Bedeutung dieses und der ASIC-Rezeptoren bei der Wahrnehmung von schmerzassoziierter Gewebsazidose, zeigt Wege auf, {\"u}ber die solche Medikamente ihre Wirkung entfalten k{\"o}nnten.}, language = {de} } @phdthesis{Gross2010, author = {Groß, Catharina Luise}, title = {Die funktionelle Beteiligung verschiedener Hirnregionen in einer das K{\"o}rperselbstgef{\"u}hl t{\"a}uschenden Illusion: Eine L{\"a}sionsstudie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51319}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Das K{\"o}rperselbstgef{\"u}hl stellt einen elementaren, jedoch selten beachteten Bestandteil unserer Wahrnehmung dar, ohne dass wir den Alltag nicht bew{\"a}ltigen k{\"o}nnten. Umso gravierender ist es, wenn dieses Selbstverst{\"a}ndnis f{\"u}r den eigenen K{\"o}rper oder f{\"u}r einen K{\"o}rperteil durch z.B. einen Schlaganfall verloren geht. Die Grundlagen der Entstehung und der St{\"o}rung des K{\"o}rperselbstgef{\"u}hles sind bisher nur teilweise bekannt. Diese Studie hat zwei Aspekte des K{\"o}rperselbstgef{\"u}hles bei Schlaganfallpatienten un-tersucht: die St{\"o}rung der Puppenhandillusion als eine Unf{\"a}higkeit, eine Illusion der Zu-geh{\"o}rigkeit einer Puppenhand zum eigenen K{\"o}rper zu empfinden und Asomatognosie als eine spontane St{\"o}rung des Zugeh{\"o}rigkeitsgef{\"u}hles zur eigenen Hand. Mit der so genannten Puppenhandillusion (PHI) kann auf einfache Weise die Basis der Selbstidentifikation untersucht werden. Innerhalb kurzer Zeit entsteht bei dem Proban-den der Eindruck, eine vor ihm liegende Puppenhand geh{\"o}re zu ihm. Die PHI entsteht, wenn die eigene, f{\"u}r den Probanden verdeckte Hand und eine f{\"u}r den Probanden sicht-bare, direkt {\"u}ber der eigenen Hand platzierte, lebensgroße Puppenhand zeit- und orts-synchron an den Fingern mit Pinseln ber{\"u}hrt und bestrichen werden. Es wurden 120 gesunde Probanden und 70 Schlaganfallpatienten an beiden H{\"a}nden mit der PHI untersucht und das Vorhandensein der PHI durch einen anschließend beantworteten Fragebogen festgestellt. Zus{\"a}tzlich wurden 64 Schlaganfallpatienten auf das Vorhandensein einer Asomatognosie hin untersucht. Eine Analyse der isch{\"a}mischen L{\"a}sionen der Schlaganfallpatienten wurde mit den dif-fusionsgewichteten MRT-Bildern und frei im Internet erh{\"a}ltlicher Software durchge-f{\"u}hrt. Die Isch{\"a}mien wurden manuell als regions of interest (ROI) markiert und in den Standardraum des MNI152-Gehirns transformiert. Rechtshemisph{\"a}rische L{\"a}sionen wurden {\"u}ber die Mittellinie gespiegelt. Es wurden Subtraktionsanalysen und ein voxel-based lesion-symptom mapping (VLSM) zur Feststellung der f{\"u}r die PHI und eine nor-male Somatognosie essentiellen Hirnregionen angewandt. Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) als reversible L{\"a}sionstechnik wurde {\"u}ber dem ventralen pr{\"a}motorischen Kortex bei 8 Probanden durchgef{\"u}hrt. Erstmals wurde eine große Gruppe gesunder Probanden mit der PHI untersucht. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Auftreten der PHI in Bezug auf Alter, Geschlecht, K{\"o}rperseite und H{\"a}ndigkeit. Die PHI konnte bei 86\% der Probanden an beiden H{\"a}nden induziert werden. Bei der rTMS-Untersuchung konnte nach Stimulation des pr{\"a}motorischen Kortex keine signifikante {\"A}nderung des Illusionserlebnisses beobachtet werden. Eine kontral{\"a}sional gest{\"o}rte PHI fand sich bei 11 (16\%), eine bilateral gest{\"o}rte PHI bei zus{\"a}tzlich 7 (10\%) der 70 Schlaganfallpatienten. Wir fanden L{\"a}sionsvoxel innerhalb der subkortikalen weißen Substanz in direkter struk-tureller N{\"a}he zum pr{\"a}motorischen, pr{\"a}frontalen und parietalen Kortex sowie zur Insel-region, welche eine signifikante Assoziation mit kontral{\"a}sionaler bzw. beidseitiger PHI-St{\"o}rung aufweisen. Eine kontral{\"a}sionale Asomatognosie wurde bei 18 (28\%) von 64 Schlaganfallpatienten gefunden. Asomatognosie korrelierte nicht mit einer gest{\"o}rten PHI- weder in der klini-schen Untersuchung noch hinsichtlich der L{\"a}sionslokalisation. Unsere Resultate sind vereinbar mit einer Rolle des pr{\"a}motorischen Kortex und dessen subkortikalen Verbindungen, sowie parietaler Hirnregionen und der Inselregion bei der Entstehung der PHI. Bei Schlaganfallpatienten korrelierte eine St{\"o}rung der PHI und eine Asomatognosie nicht miteinander, folglich gehen wir von zwei unabh{\"a}ngig voneinander bestehenden Mechanismen aus, denen verschiedene neuronale Netzwerke zugrunde liegen.}, subject = {Anosognosie}, language = {de} } @phdthesis{Nowak2013, author = {Nowak, Eva}, title = {Expression und Funktion von Integrin α-4 in humanen zerebralen Endothelzellen - Analysen unter Zuhilfenahme des therapeutisch eingesetzten Antik{\"o}rpers Natalizumab}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-99300}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Natalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antik{\"o}rper gegen das Oberfl{\"a}chenadh{\"a}sionsmolek{\"u}l Integrin α-4, der zur Therapie von schweren Verlaufsformen der Multiplen Sklerose (MS) zugelassen ist. Integrin α-4/β-1 wird durch Leukozyten exprimiert und steuert deren Extravasation {\"u}ber die Bindung an VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) auf Endothelzellen. Natalizumab wirkt {\"u}ber eine Blockade der Leukozytenadh{\"a}sion. In einigen Publikationen konnte dar{\"u}ber hinaus gezeigt werden, dass Integrin α-4 auch auf zerebralen Endothelzellen von M{\"a}usen und Ratten exprimiert wird. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression und Funktion von Integrin α-4 in kultivierten prim{\"a}ren humanen zerebralen Endothelzellen untersucht. Die im Rahmen dieser Arbeit an verschiedenen Einzelspenderpr{\"a}parationen durchgef{\"u}hrten FACS-Analysen zeigten, dass Integrin α-4 in unterschiedlicher Auspr{\"a}gung auf prim{\"a}ren zerebralen Endothelzellisolationen nachzuweisen war. Mit Hilfe immunzytochemischer F{\"a}rbungen konnte ein spezifisches Verteilungsmuster des Integrin α-4 in Form eines feinen, granul{\"a}ren Musters im Bereich des Zellleibes dokumentiert werden. In Adh{\"a}sionsversuchen zeigten Integrin α-4-exprimierende Endothelzellen nach Zugabe von Natalizumab in niedriger Konzentration eine verminderte F{\"a}higkeit zur Haftung an Fibronectin, einem Bindungspartner in der extrazellul{\"a}ren Matrix. In hohen Konzentrationen dominierte im eingesetzten experimentellen System ein unspezifischer Blockadeeffekt, der auch mit Kontrollantik{\"o}rpern zu beobachten war. In MS-L{\"a}sionen findet sich auch die l{\"o}sliche Form des VCAM-1 (sVCAM-1), die m{\"o}glicherweise mit endothelialem Integrin α-4 interagiert. Daher wurde mit Hilfe von Western-Blot-Untersuchungen die intrazellul{\"a}re Signaltransduktion unter Stimulation mit sVCAM-1 untersucht. Es zeigte sich wie in anderen Endothelarten vorbeschrieben eine Aktivierung des p38-MAP-Kinase-Signalweges. Zusammenfassend wurde demonstriert, dass prim{\"a}re humane zerebrale Endothelzellen Integrin α-4 exprimieren und dass dieses wahrscheinlich nicht nur f{\"u}r die mechanische Verankerung in der Extrazellul{\"a}rmatrix eine Bedeutung besitzt, sondern auch als Induktor intrazellul{\"a}rer Signaltransduktion fungiert, welche die Schrankeneigenschaften zerebraler Endothelzellen beeinflussen k{\"o}nnte.}, subject = {Integrin}, language = {de} } @phdthesis{Dreykluft2013, author = {Dreykluft, Angela}, title = {The PD-1/B7-H1 Pathway in a Transgenic Mouse Model for Spontaneous Autoimmune Neuroinflammation: Immunological Studies on Devic B7-H1-/- Mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-83288}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Multiple sclerosis is an autoimmune disease of the central nervous system characterized by inflammatory, demyelinating lesions and neuronal death. Formerly regarded as a variant of MS, neuromyelitis optica (NMO)/Devic's disease is now recognized as a distinct neurological disorder exhibiting characteristic inflammatory and demyelinated foci in the optic nerves and the spinal cord sparing the brain. With the introduction of the double-transgenic "Devic mouse" model featuring spontaneous, adjuvant-free incidence of autoimmune neuroinflammation due to the interaction of transgenic MOG-specific T and B cells, a promising tool was found for the analysis of factors triggering or preventing autoimmunity. The co-inhibitory molecule B7-H1 has been proposed to contribute to the maintenance of peripheral tolerance and to confine autoimmune inflammatory damage via the PD-1/B7-H1 pathway. Compared to Devic B7-H1+/+ mice, Devic B7-H1-/- mice developed clinical symptoms with a remarkably higher incidence rate and faster kinetics emphasized by deteriorated disease courses and a nearly quadrupled mortality rate. Remarkably enlarged immune-cell accumulation in the CNS of Devic B7-H1-/- mice, in particular of activated MOG-specific CD4+ T cells, correlated with the more severe clinical features. Our studies showed that the CNS not only was the major site of myelin-specific CD4+ T-cell activation but also that B7-H1 expression within the target organ significantly influenced T-cell activation and differentiation levels. Analysis at disease maximum revealed augmented accumulation of MOG-specific CD4+ T cells in the peripheral lymphoid organs of Devic B7-H1-/- mice partly due to increased T-cell proliferation rates. Transgenic MOG-specific B cells of Devic B7-H1-/- mice activated MOG-specific CD4+ T cells more efficiently than B cells of Devic B7-H1+/+ mice. This observation indicated a relevant immune-modulating role of B7-H1 on APCs (antigen-presenting cells) in this mouse model. We also assumed altered thymic selection processes to be involved in increased peripheral CD4+ T-cell numbers of Devic B7-H1-/- mice as we found more thymocytes expressing the transgenic MOG-specific T-cell receptor (TCR). Moreover, preliminary in vitro experiments hinted on an enhanced survival of TCRMOG-transgenic CD4+ T cells of Devic B7-H1-/- mice; a mechanism that might as well have led to higher peripheral T-cell accumulation. Elevated levels of MOG-specific CD4+ T cells in the periphery of Devic B7-H1-/- mice could have entailed the higher quantities in the CNS. However, mechanisms such as CNS-specific proliferation and/or apoptosis/survival could also have contributed. This should be addressed in future investigations. Judging from in vitro migration assays and adoptive transfer experiments on RAG-1-/- recipient mice, migratory behavior of MOG-specific CD4+ T cells of Devic B7-H1+/+ and Devic B7-H1-/- mice seemed not to differ. However, enhanced expression of the transmigration-relevant integrin LFA-1 on CD4+ T cells in young symptom-free Devic B7-H1-/- mice might hint on temporally differently pronounced transmigration capacities during the disease course. Moreover, we attributed the earlier conversion of CD4+ T cells into Th1 effector cells in Devic B7-H1-/- mice during the initiation phase to the lack of co-inhibitory signaling via PD-1/B7-H1 possibly leading to an accelerated disease onset. Full blown autoimmune inflammatory processes could have masked these slight effects of B7-H1 in the clinical phase. Accordingly, at peak of the disease, Th1 and Th17 effector functions of peripheral CD4+ T cells were comparable in both mouse groups. Moreover, judging from titers of MOG-specific IgG1 and IgM antibodies, alterations in humoral immunity were not detected. Therefore, clinical differences could not be explained by altered T-cell or B-cell effector functions at disease maximum. B7-H1 rather seemed to take inhibitory effect in the periphery during the initiation phase only and consistently within the target organ by parenchymal expression. Our observations indicate that B7-H1 plays a relevant role in the regulation of T-cell responses in this mouse model for spontaneous CNS autoimmunity. By exerting immune-modulating effects in the preclinical as well as the clinical phase of the disease, B7-H1 contributed to the confinement of the immunopathological tissue damage in Devic B7-H1+/+ mice mirrored by later disease onsets and lower disease scores. As a model for spontaneous autoimmunity featuring a close to 100 \% incidence rate, the Devic B7-H1-/- mouse may prove instrumental in clarifying disease-triggering and -limiting factors and in validating novel therapeutic approaches in the field of autoimmune neuroinflammation, in particular the human Devic's disease.}, subject = {Autoimmunit{\"a}t}, language = {en} } @article{AlbertWeissenbergerVarrallyayRaslanetal.2012, author = {Albert-Weißenberger, Christiane and V{\´a}rrallyay, Csan{\´a}d and Raslan, Furat and Kleinschnitz, Christoph and Sir{\´e}n, Anna-Leena}, title = {An experimental protocol for mimicking pathomechanisms of traumatic brain injury in mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75368}, year = {2012}, abstract = {Traumatic brain injury (TBI) is a result of an outside force causing immediate mechanical disruption of brain tissue and delayed pathogenic events. In order to examine injury processes associated with TBI, a number of rodent models to induce brain trauma have been described. However, none of these models covers the entire spectrum of events that might occur in TBI. Here we provide a thorough methodological description of a straightforward closed head weight drop mouse model to assess brain injuries close to the clinical conditions of human TBI.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{KleinschnitzMeuthMagnusetal.2012, author = {Kleinschnitz, Christph and Meuth, Sven G. and Magnus, Tim and Korn, Thomas and Linker, Ralf A.}, title = {Report on the 3'rd scientific meeting of the "Verein zur F{\"o}rderung des Wissenschaftlichen Nachwuchses in der Neurologie" (NEUROWIND e.V.) held in Motzen, Germany, Nov. 4'th - Nov. 6'th, 2011}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75388}, year = {2012}, abstract = {From November 4th- 6th 2011, the 3rd NEUROWIND e.V. meeting was held in Motzen, Brandenburg, Germany. Like in the previous years, the meeting provided an excellent platform for scientific exchange and the presentation of innovative projects for young colleagues in the fields of neurovascular research, neuroinflammation and neurodegeneration. As kick-off to the scientific sessions, Reinhard Hohlfeld, Head of the Institute for Clinical Neuroimmunology in Munich, gave an illustrious overview on the many fascinations of neuroimmunologic research. A particular highlight on the second day of the meeting was the award of the 1'st NEUROWIND e.V. prize for young academics in the field of experimental neurology. This award is posted for young colleagues under the age of 35 with a significant achievement in the field of neurovascular research, neuroinflammation or neurodegeneration and comprises an amount of 20.000 Euro, founded by Merck Serono GmbH, Darmstadt. Germany. The first prize was awarded to Ivana Nikic from Martin Kerschensteiner's group in Munich for her brilliant work on a reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis, published in Nature Medicine in 2011. This first prize award ceremony was a great incentive for the next call for proposals now upcoming in 2012.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @phdthesis{Patzko2012, author = {Patzk{\´o}, {\´A}gnes}, title = {CSF-1 receptor as a target for the treatment of Charcot-Marie-Tooth disease 1}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85325}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Previous studies by our group revealed that chronic low grade inflammation implicating phagocytosing macrophages is a highly relevant mechanism in the pathogenesis of Charcot-Marie-Tooth disease. The lack of CSF-1, the primary regulator of macrophage function and survival, led to a robust and persistent amelioration of the phenotype in two authentic mouse models of CMT. Moreover, a close contact between CSF-1 producing fibroblasts and endoneurial macrophages carrying CSF-1R has been confirmed in nerve biopsies of CMT patients, further supporting the clinical significance of this pathway. In the current study we treated 3 distinct mouse models of CMT1: the PMP22tg mice as a model for CMT1A, the P0+/- mice as a model for CMT1B and the Cx32def mice as a model for CMT1X, with a CSF-1R specific kinase (c-FMS) inhibitor (800-1200 mg PLX5622/ kg chow) according to different treatment regimes mimicking an ideal early onset treatment, a late onset treatment and the withdrawal of the drug. Using the above mentioned doses of PLX5622, we documented a dramatic decrease in macrophage numbers in the PNS of all 3 myelin mutants, except for the quadriceps nerve of Cx32def mice. Fibroblast numbers remained unchanged in treated animals. Surprisingly, in spite of the decrease in the number of detrimental macrophages we could not detect an unequivocal phenotypic improvement. CMAP amplitudes were reduced in both wild type and myelin mutant mice treated with CSF-1R inhibitor in comparison to untreated littermates. Corresponding to the electrophysiological findings, the axon number and the percentage of large diameter axons were reduced in the quadriceps nerve of treated P0+/- and Cx32def mice. By contrast we observed a higher number of fully myelinated axons, in parallel with a decrease in the percentage of demyelinated (and hypermyelinated in PMP22tg mice) fibers in the ventral roots of P0+/- mice treated with CSF-1R inhibitor from 3 months up to 6 months of age and PMP22tg animals treated from 9 months up to 15 months of age. Our results indicate that CSF-1R inhibitor has the potential to improve the demyelinating phenotype of at least two models of CMT1. Nevertheless, further studies are necessary (for example with lower doses of the inhibitor) to minimize or even eliminate the putative neurotoxic effect we observed with high dose treatment conditions.}, subject = {Makrophage}, language = {en} } @phdthesis{Scheytt2013, author = {Scheytt, Sarah}, title = {Quantifizierung von GAP 43 positiven intraepidermalen Nervenfasern bei Patienten mit Polyneuropathie und gesunden Kontrollen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-94782}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Polyneuropathien (PNP) sind mit einer Pr{\"a}valenz von bis zu 7\% in der Gesamtbev{\"o}lkerung eine h{\"a}ufige Diagnose. Bei der Ursachenabkl{\"a}rung der PNP hat sich in den letzten Jahren die immunhistochemische Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte aus Hautstanzbiopsien mittels einer axonalen PGP 9.5 F{\"a}rbung etabliert. Ein zus{\"a}tzlicher Marker ist GAP 43 - ein axonales Protein, das von regenerierenden Nervenfasern exprimiert wird. In der vorliegenden Studie wurde die Dichte von PGP 9.5 und GAP 43 positiven Nervenfasern anhand immunhistochemischer F{\"a}rbungen an Hautstanzbiopsien vom lateralen Unter- und Oberschenkel von Patienten mit PNP unterschiedlicher Genese und von gesunden Kontrollen quantifiziert. Wir konnten zeigen, dass PNP Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen deutlich weniger GAP 43 positive Nervenfasern in ihren Hautbiopsien aufweisen. Obwohl sich bei PNP Patienten absolut gesehen weniger GAP 43 positive Nervenfasern fanden, war der Anteil an GAP 43 positiven Nervenfasern im Vergleich zur Kontrollgruppe h{\"o}her, was mit einer gesteigerten regenerativen Aktivit{\"a}t in gesch{\"a}digten Nervenfasern zusammenh{\"a}ngen kann. In der Patienten- und Kontrollgruppe fanden sich mehr PGP 9.5 und GAP 43 positive Nervenfasern am Ober- als am Unterschenkel, was durch die grunds{\"a}tzlich dichtere Innervation proximaler Hautareale bedingt ist und bei PNP Patienten durch den im Krankheitsverslauf typischerweise l{\"a}ngenabh{\"a}ngigen Verlust der peripheren kutanen Innervation noch verst{\"a}rkt wird. Die Analyse potentieller Einflussfaktoren ergab beim Unterschenkel f{\"u}r beide F{\"a}rbungen eine negative Korrelation zwischen Alter und Nervenfaserdichte. Das Geschlecht und das Vorhandensein von Schmerzen hatten keinen Einfluss auf die Hautinnervation. Die Arbeit zeigt anhand des bisher gr{\"o}ßten Patienten- und Kontrollkollektivs, dass regenerierende intraepidermale Nervenfasern mittels einer Immunhistochemie f{\"u}r GAP 43 zuverl{\"a}ssig quantifizierbar sind. Bei k{\"u}nftigen longitudinalen Studien kann nun ein m{\"o}glicher Zusammenhang zwischen der Dichte GAP 43 positiver Nervenfasern und der Prognose bzw. dem Ansprechen auf Therapien untersucht werden.}, subject = {Polyneuropathie}, language = {de} } @article{GunrebenGeisKleinschnitz2013, author = {Gunreben, Ignaz and Geis, Christian and Kleinschnitz, Christoph}, title = {Acute tetraparesis secondary to bilateral precentral gyral cerebral ischemia: a case report}, series = {Journal of Medical Case Reports}, journal = {Journal of Medical Case Reports}, doi = {10.1186/1752-1947-7-61}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-96179}, year = {2013}, abstract = {Introduction Sudden tetraparesis represents a neurological emergency and is most often caused by traumatic spinal cord injury, spinal epidural bleeding or brainstem ischemia and less frequently by medial disc herniation or spinal ischemia. Case presentation Here we report the rare case of an 82-year-old Caucasian man who developed severe tetraparesis four days after radical cystoprostatectomy. An emergency diagnostic study for spinal cord affection was normal. Brain magnetic resonance imaging revealed acute bilateral ischemic strokes in the precentral gyri as the underlying cause. Conclusions This case report underlines the need to also consider unusual causes of tetraparesis in an emergency situation apart from spinal cord or brain stem injury in order not to leave severe symptomatology unclear and possibly miss therapeutic options.}, language = {en} } @article{VogtKollikowskiWeidneretal.2022, author = {Vogt, Marius L. and Kollikowski, Alexander M. and Weidner, Franziska and Strinitz, Marc and Feick, J{\"o}rn and Essig, Fabian and Neugebauer, Herrmann and Haeusler, Karl Georg and Pham, Mirko and Maerz, Alexander}, title = {Safety and Effectiveness of the New Generation APERIO® Hybrid Stent-retriever Device in Large Vessel Occlusion Stroke}, series = {Clinical Neuroradiology}, volume = {32}, journal = {Clinical Neuroradiology}, number = {1}, doi = {10.1007/s00062-021-01122-1}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-264817}, pages = {141-151}, year = {2022}, abstract = {Background It is unknown whether technological advancement of stent-retriever devices influences typical observational indicators of safety or effectiveness. Methods Observational retrospective study of APERIO® (AP) vs. new generation APERIO® Hybrid (APH) (Acandis®, Pforzheim, Germany) stent-retriever device (01/2019-09/2020) for mechanical thrombectomy (MT) in large vessel occlusion (LVO) stroke. Primary effectiveness endpoint was successful recanalization eTICI (expanded Thrombolysis In Cerebral Ischemia) ≥ 2b67, primary safety endpoint was occurrence of hemorrhagic complications after MT. Secondary outcome measures were time from groin puncture to first pass and successful reperfusion, and the total number of passes needed to achieve the final recanalization result. Results A total of 298 patients with LVO stroke who were treated by MT matched the inclusion criteria: 148 patients (49.7\%) treated with AP vs. 150 patients (50.3\%) treated with new generation APH. Successful recanalization was not statistically different between both groups: 75.7\% for AP vs. 79.3\% for APH; p = 0.450. Postinterventional hemorrhagic complications and particularly subarachnoid hemorrhage as the entity possibly associated with stent-retriever device type was significantly less frequent in the group treated with the APH: 29.7\% for AP and 16.0\% for APH; p = 0.005; however, rates of symptomatic hemorrhage with clinical deterioration and in domo mortality were not statistically different. Neither the median number of stent-retriever passages needed to achieve final recanalization, time from groin puncture to first pass, time from groin puncture to final recanalization nor the number of cases in which successful recanalization could only be achieved by using a different stent-retriever as bail-out device differed between both groups. Conclusion In the specific example of the APERIO® stent-retriever device, we observed that further technological developments of the new generation device were not associated with disadvantages with respect to typical observational indicators of safety or effectiveness.}, language = {en} } @phdthesis{Lintner2022, author = {Lintner, Hannes}, title = {Die Wertigkeit des Liquorbiomarkers CXCL-13 in der Diagnostik der Neuroborreliose und anderer neuroinflammatorischer Erkrankungen}, doi = {10.25972/OPUS-26047}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-260471}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Zu den h{\"a}ufigsten Symptomen der Neuroborreliose z{\"a}hlen Meningopolyradikulitis, lymphozyt{\"a}re Meningitis und eine Beteiligung von Hirnnerven. Die Diagnosestellung erfolgt anhand klinischer Symptomatik, Liquoranalyse und Antik{\"o}rperuntersuchungen von Liquor und Serum. Besonders in der Fr{\"u}hphase der Infektion gestaltet sich die Diagnosesicherung aufgrund der noch fehlenden Antik{\"o}rperreaktion jedoch oftmals sehr schwierig. Die Ergebnisse mehrerer Studien legen nahe, dass CXCL-13 einen wertvollen Beitrag leisten k{\"o}nnte, um diese diagnostische L{\"u}cke zu schließen. Ziel der Studie war es, die Wertigkeit des Liquorbiomarkers CXCL-13 in der Diagnostik der Neuroborreliose und anderer neuroinflammatorischer Erkrankungen anhand eines großen unselektierten Kollektivs zu ermitteln, einen cut-off Wert f{\"u}r die Verwendung im klinischen Alltag zu definieren und die Ergebnisse mit der bestehenden Literatur zu vergleichen. Daf{\"u}r wurden am Klinikum Wels-Grieskirchen {\"u}ber einen Zeitraum von 3 Jahren alle Patienten analysiert, bei denen im Rahmen einer Liquorpunktion die CXCL-13 Konzentration bestimmt wurde. Die Patienten wurden anhand der Hauptdiagnose bei Entlassung in 12 Diagnosegruppen aufgeteilt, f{\"u}r die Einteilung der Neuroborreliose Patienten wurden die Diagnoseleitlinien der DGN herangezogen. Alle Liquorproben wurden routinem{\"a}ßig auf Zellzahl, Gesamteiweiß und Laktat untersucht, die CXCL-13 Konzentration wurde anhand eines enzyme-linked immunsorbent assay (CXCL-13 ELISA, Euroimmun) bestimmt. Unter den 1410 augewerteten Patienten fanden sich 29 F{\"a}lle mit gesicherter Neuroborreliose sowie 9 F{\"a}lle mit wahrscheinlicher/m{\"o}glicher Neuroborreliose. Beide Neuroborreliosegruppen zeigten eine deutlich erh{\"o}hte mediane CXCL-13 Konzentration (554pg/ml bzw. 649pg/ml), in der Gruppe der bakteriellen und Pilzinfektionen (n=6) fand sich ebenfalls ein deutlich erh{\"o}hter Median von 410pg/ml. Alle anderen Gruppen wiesen signifikant niedrigere CXCL-13 Konzentrationen auf (p<0,001), lediglich bei sechs Patienten aus der Gruppe der soliden Tumore, darunter ein kutanes Lymphom und f{\"u}nf hirneigene Tumore, wurden Werte {\"u}ber 500pg/ml gefunden. Anhand einer ROC-Kurve wurde der ideale cut-off f{\"u}r die Diagnose der gesicherten Neuroborreliose errechnet. Dieser lag bei 55,5pg/ml mit einer Sensitivit{\"a}t von 96,6\% (95\% KI 80,4-99,8\%) und einer Spezifit{\"a}t von 94,9\% (95\% KI 93,5-95,9\%). Bei 28 der 29 gesicherten Neuroborreliosef{\"a}lle konnte ein positiver Antik{\"o}rperindex nachgewiesen werden, dies entspricht einer Sensitivit{\"a}t von 96,6\%. Der direkte Erregernachweis mittels PCR wurde bei neun Patienten durchgef{\"u}hrt, er war lediglich in zwei F{\"a}llen positiv, die Sensitivit{\"a}t lag bei 22,2\%. Bei den Patienten mit wahrscheinlicher Neuroborreliose (n=5) war eine Bestimmung des Antik{\"o}rper-Index nicht m{\"o}glich, da entweder nur im Serum oder im Liquor borrelienspezifische Antik{\"o}rper vorlagen. Alle Patienten zeigten eine typische klinische Symptomatik, eine lymphozyt{\"a}re Pleozytose und deutlich erh{\"o}hte CXCL-13 Konzentrationen. Es erfolgte eine antibiotische Therapie mit Ceftriaxon, worauf die Symptomatik rasch r{\"u}ckl{\"a}ufig war. Die Ergebnisse der Studie best{\"a}tigen die hohe Wertigkeit von CXCL-13 f{\"u}r die Diagnose der Neuroborreliose und belegen die {\"U}bertragbarkeit der bisherigen Funde auf ein unselektiertes Patientenkollektiv. Die CXCL-13 Bestimmung ist dem direkten Erregernachweis deutlich {\"u}berlegen, dieser ist aufgrund der niedrigen Sensitivit{\"a}t lediglich als Best{\"a}tigungstest geeignet. Im Vergleich zum borrelienspezifischen Antik{\"o}rper-Index ist CXCL-13 als in etwa ebenb{\"u}rtig anzusehen. Besonders in der Fr{\"u}hphase der Infektion bietet die CXCL-13 Bestimmung aufgrund der Latenzzeit bis zur Nachweisbarkeit von Antik{\"o}rpern jedoch einen deutlichen Vorteil. Zus{\"a}tzlich f{\"a}llt die CXCL-13 Konzentration nach erfolgter Therapie rasch wieder ab, wodurch es sich auch als Verlaufsparameter eignet. Ein positiver Antik{\"o}rper-Index kann {\"u}ber viele Jahre persistieren, weshalb eine Unterscheidung zwischen akuter und abgelaufener Infektion unm{\"o}glich ist. Am sinnvollsten erscheint eine Kombination von CXCL-13 und Antik{\"o}rper-Index, in Verbindung mit der klinischen Pr{\"a}sentation ergibt sich so eine sehr hohe diagnostische Sicherheit in allen Stadien der Erkrankung.}, subject = {Borreliose}, language = {de} } @phdthesis{Schanz2022, author = {Schanz, Stefan}, title = {Rehabilitation des Schlaganfalls - Evaluation eines interdisziplin{\"a}ren Behandlungskonzepts auf einer spezialisierten Station}, doi = {10.25972/OPUS-26001}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-260011}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Die Rehabilitation von Schlaganfallpatienten erfordert ein interdisziplin{\"a}res Vorgehen. Dies ist im klinischen Alltag oft nur schwer umsetzbar. Im Jahr 2011 wurde daher im Neurologischen Rehabilitationszentrum Quellenhof in Bad Wildbad ein spezielles Behandlungskonzept f{\"u}r Schlaganfallpatienten entwickelt. Mit dieser Studie sollte die Wirksamkeit dieses neuen Konzepts untersucht werden. Dabei wurde die Behandlung im Schlaganfallkonzept mit der bisher {\"u}blichen Behandlung verglichen. Zielparameter waren der Barthel-Index und die modifizierte Rankin-Skala bei Aufnahme und bei Entlassung. Die Ergebnisse zeigen, dass sowohl die bisherige Behandlung als auch die Behandlung im Schlaganfallkonzept effektiv sind. Im Schlaganfallkonzept konnte jedoch ein gr{\"o}ßerer Zugewinn an alltagsrelevanten F{\"a}higkeiten erzielt werden; zudem berichteten Pflegekr{\"a}fte und Therapeuten eine verbesserte Zusammenarbeit. Somit steigert das Schlaganfallkonzept nicht nur die Alltagskompetenz der Patienten, sondern auch den Wissenstransfer zwischen den Berufsgruppen und die Interdisziplinarit{\"a}t.}, subject = {Schlaganfall}, language = {de} } @phdthesis{Yin2023, author = {Yin, Jing}, title = {Progressive alterations of pro- and antidegeneration markers in the nigrostriatal tract of the AAV1/2-A53T-α synuclein rat model of Parkinson's disease}, doi = {10.25972/OPUS-26064}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-260645}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Neurodegeneration plays an essential role in Parkinson's disease (PD). Several crucial neuronal pro-and antidegeneration markers were described to be altered in disease models accompanied by neurodegeneration. In the AAV1/2-A53T-aSyn PD rat model progressive time-dependent motor impairment and neurodegeneration in the nigrostriatal tract starting from 2 weeks after PD model induction could be found. Downregulation of Nrf2 in SN and nigrostriatal axon localization, a trend of Tau downregulation in SN and upregulation in axon localization in the AAV1/2-A53T-aSyn PD rat model were observed, indicating potential therapeutic value of these two molecular targets in PD. No alterations of SARM1 and NMNAT2 could be detected, indicating little relevance of these two molecules with our AAV1/2-A53T-aSyn rat model.}, language = {en} } @phdthesis{Bohr2022, author = {Bohr, Arne}, title = {{\"U}ber den Einfluss einer kontinuierlichen tiefen Hirnstimulation des pedunkulopontinen tegmentalen Nucleus auf motorische Defizite in einem Ratten-Schlaganfallmodell}, publisher = {Current Neurovascular Research}, doi = {10.25972/OPUS-27187}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-271876}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Bei einem isch{\"a}mischen Schlaganfall bestehen neben dem Verlust von neuronalen Zellen auch dysfunktionale Signale, die sich pathologisch auf die tieferen motorischen Zentren des zentralen Nervensystems auswirken k{\"o}nnen. Mittels tiefer Hirnstimulation kann die Weiterleitung pathologischer Signale im Bereich des neuronalen Netzwerks unterbrochen werden. In dieser Arbeit wurde ein Tiermodell verwendet, in welchem bei insgesamt 18 Ratten ein photothrombotischer Schlaganfall des rechten sensomotorischen Kortex induziert wurde. Nachdem bei jedem Tier eine Mikroelektrode in den Bereich des pedunkulopontinen tegmentalen Nucleus implantiert worden war, wurde eine kontinuierliche tiefe Hirnstimulation {\"u}ber 10 Tage durchgef{\"u}hrt. Die Gegen{\"u}berstellung der Fall- und Kontrollgruppe im Beam-Walking- und Ladder-Rung-Walking-Test ergab hierbei keine Verbesserung der motorischen Defizite durch die Intervention. Das Ergebnis l{\"a}sst sich vor dem Hintergrund neuerer Erkenntnisse einordnen, nach welchen der pedunkulopontine tegmentale Nucleus nicht f{\"u}r die Bewegungsinitiierung verantwortlich ist.}, subject = {Schlaganfall}, language = {de} } @phdthesis{Hochheimer2022, author = {Hochheimer, Vanessa Christine}, title = {Of cells and enzymes: How dermal fibroblasts can impact pain in Fabry Disease and Why looking at the 3D-structure of α-Galactosidase A may be worthwhile for clinical management of Fabry patients}, doi = {10.25972/OPUS-29660}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-296607}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Fabry Disease (FD) is a genetic lysosomal storage disorder based on mutations in the gene encoding α-Galactosidase A (α-GalA) leading to accumulation of globotriaosylceramide (Gb3). Missense mutations induce an amino acid exchange (AAE) in the α-GalA. Pain is a predominant symptom in FD and the pathophysiology is unclear. Skin punch biopsies were obtained from 40 adult FD patients and ten healthy controls and dermal fibroblast cultures were generated for cell culture experiments to investigate Gb3 load, gene and protein expression patterns and ion channel activity. The 3D-structure of α-GalA was downloaded into Pymol Graphics System and the AAE was depicted and located in order to investigate the correlation between the AAE location type in the α-GalA and the clinical FD phenotype. FD dermal fibroblasts showed high Gb3 load depending on treatment interval and expressed Kca1.1 channels. Activity was reduced in FD cells at baseline, but increased over-proportionately upon Gb3-cleavage by enzyme replacement therapy. Gene and protein expression of Kca1.1 was increased in FD cells. FD dermal fibroblasts showed higher gene expression of Notch1 and several cytokines. Further, it was shown that three different AAE location types can be differentiated: mutations in the active site ('active site'), those buried in the core of α-GalA ('buried') and those at another location, mostly on the protein surface ('other'). FD patients carrying active site or buried mutations showed a severe clinical phenotype with multi-organ manifestation and early disease onset. Patients with other mutations were less severely affected with oligo-organ manifestation sparing the nervous system and later disease onset. These results show that dermal fibroblasts may be involved in FD-associated pain and that stratification of FD patients carrying missense mutations by AAE location type may be an advantageous parameter that can help in the management of FD patients.}, subject = {Fabry-Krankheit}, language = {en} } @phdthesis{Grohmann2023, author = {Grohmann, Christoph}, title = {Kognitive Leistungsf{\"a}higkeit und Lebensqualit{\"a}t bei minimaler hepatischer Enzephalopathie - eine Pilotstudie zum Patient Reported Outcome in der Verlaufsdiagnostik}, doi = {10.25972/OPUS-30537}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-305375}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die WHO definiert Gesundheit als v{\"o}lliges k{\"o}rperliches, geistiges und soziales Wohlbefinden. W{\"a}hrend diese ganzheitliche Betrachtungsweise seit Menschengedenken nahezu weltweit das Gesundheitswesen pr{\"a}gt, hat die Medizin in Europa mit der naturwissenschaftlichen Erkenntnisrevolution einen Sonderweg eingeschlagen. Hier wird der kranke Organismus in erster Linie als defekter Apparat gesehen, der mit ausgekl{\"u}gelter Technik zu reparieren ist. Aber auch pr{\"a}ziseste Qualit{\"a}tsarbeit st{\"o}ßt dabei oft an Leistungsgrenzen, weil sie als seelenlos erlebt wird. Daher sehen heute viele Fachgebiete die Notwendigkeit, ihre Behandlungskonzepte zu beseelen und ihre Behandlungserfolge auch anhand der subjektiv von Patienten empfundenen Lebensqualit{\"a}t zu beurteilen. F{\"u}r die Ermittlung dieses PRO kommen etablierte psychometrische Testverfahren in Frage, die sich auch f{\"u}r routinem{\"a}ßige Verlaufskontrollen eignen. In der vorliegenden Arbeit wurde am Beispiel der mHE gepr{\"u}ft, welchen Nutzen eine PRO-Bestimmung bei der Verlaufskontrolle haben kann. Dazu wurde eine prospektive Studie mit anf{\"a}nglich 75 Patienten durchgef{\"u}hrt. Alle hatten eine mHE und waren entweder alkoholbedingt oder aus anderen Gr{\"u}nden schwer leberkrank. An vier Terminen im Abstand von sechs Monaten wurden die kognitive Leistungsf{\"a}higkeit und der emotionale Status {\"u}berpr{\"u}ft. Die Patienten zeigten anf{\"a}nglich kognitive Einschr{\"a}nkungen, die sich im Verlauf der individuell abgestimmten Behandlung deutlich verbesserten oder ganz verschwanden. Die globale Testung mit dem MoCA ergab eine hochsignifikante Normalisierung im ersten Behandlungsjahr. Die MoCA-Werte am Studienanfang und -ende waren von der Erkrankungsursache unabh{\"a}ngig. Dieser Befund differenzierte sich in den Spezialtests TMT, PHES und NHPT. Hier zeigten die alkoholbedingt Erkrankten durchweg schlechtere Leistungen als die nicht-alkoholbedingt Erkrankten, erholten sich aber in der Regel auch deutlicher. Die seelische Gestimmtheit gem{\"a}ß BDI-II und die mit dem SF-36 MCS ermittelte psychosoziale Befindlichkeit waren in beiden Patientengruppen von Anfang an vergleichsweise g{\"u}nstig. Dabei hatten die alkoholbedingt Erkrankten die besseren Werte, speziell der BDI-II zeigte bei ihnen nach einem halben Jahr eine zus{\"a}tzliche und bleibende Stimmungsaufhellung an. Der SF-36 PCS zum K{\"o}rpererleben zeigte hingegen, dass sich die alkoholbedingt Erkrankten zu Studienbeginn in einer deutlich schlechteren Verfassung befanden. Diese verbesserte sich aber kontinuierlich, sodass nach 1,5 Jahren kein Unterschied mehr zu den nicht-alkoholbedingt Erkrankten bestand. Aus diesen Befunden und dem reichhaltigen Erfahrungsgut zur Alkoholkrankheit wird geschlossen, dass der Genesungsprozess bei alkoholbedingtem Leberversagen viel komplexer ist als bei nicht-alkoholbedingtem Leberversagen. Er k{\"o}nnte wesentlich mehr Zeit erfordern und wird offensichtlich anders erlebt. Dieser Patientengruppe k{\"o}nnten besondere physio- und gespr{\"a}chstherapeutische Angebote eine große Hilfe sein. Die Arbeit zeigt, dass es m{\"o}glich ist, mit wenig Aufwand komplement{\"a}r zu den klinischen Verlaufsbefunden einen informativen PRO-Bericht zu erhalten. Er hilft Angeh{\"o}rigen und medizinischem Personal, die pers{\"o}nlichen N{\"o}te und Hoffnungen der Patienten besser zu verstehen und gegebenenfalls einen Korrekturbedarf im Umgang zu erkennen. Hinzu kam im vorliegenden Fall die Erkenntnis, dass die alkoholbedingt Erkrankten in ihrem Kranksein anders betroffen waren. Die Gr{\"u}nde daf{\"u}r sind im Nachhinein plausibel, der Sachverhalt als solcher w{\"a}re aber ohne diese Spezialuntersuchung wohl nicht erkannt worden. Das Beispiel der PRO-Ermittlung bei der mHE macht den praktischen Wert einer Ber{\"u}cksichtigung des gesamtheitlichen Gesundheitskonzepts der WHO auch in der technikzentrierten „westlichen Medizin" deutlich.}, subject = {Encephalopathia hepatica}, language = {de} } @phdthesis{Zeumer2023, author = {Zeumer, Karolina}, title = {Die Rolle dendritischer Zellen beim isch{\"a}mischen Schlaganfall}, doi = {10.25972/OPUS-30258}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302580}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob dendritische Zellen eine Rolle beim isch{\"a}mischen Schlaganfall spielen. Zur Beantwortung dieser Fragestellung wurde ein Mausmodell gew{\"a}hlt, in dem es nach Administration von Diphterietoxin zur selektiven Depletion CD11c positiver Zellen kommt (C.FVB-Tg(Itgax-DTR/EGFP)57Lan/J). Hierbei wird der Diphterietoxinrezeptor unter dem CD11c Promotor (ITGAX) exprimiert. Aufgrund der Wiederherstellung dendritischer Zellen nach ca. 24 Stunden waren wiederholte Applikationen von Diphterietoxin notwendig. Die Zusammensetzung anderer Immunzellen wurde dabei im Wesentlichen nicht ge{\"a}ndert. F{\"u}r eine Schlaganfallinduktion wurde eine tMCAO (transient middle cerebral artery occlusion) durchgef{\"u}hrt. Hierbei wird durch Okklusion der A. cerebri media mittels Verschlussfilament f{\"u}r 30 oder 60 Minuten ein Schlaganfall im Mediastromgebiet induziert. Es wurden unterschiedliche Verschlusszeiten, Zeitpunkte und Depletionsraten untersucht. In keinem der Versuchsans{\"a}tze kam es zu einer signifikanten Ver{\"a}nderung des Schlaganfallvolumens nach Depletion CD11c positiver Zellen. Mittels quantitativer real-time PCR wurde die Expression unterschiedlicher Zytokine nach tMCAO und CD11c-Depletion untersucht. An Tag 1 nach Schlaganfallinduktion und hoher Depletionsrate ergab sich eine Verminderung der Expression von IL-1β und IL-6, w{\"a}hrend an Tag 3 und niedriger Depletionsrate die Expression dieser Zytokine nach CD11c-Depletion zunahm. Grund hierf{\"u}r k{\"o}nnte die Expression dieser Zytokine durch andere Zellen des Immunsystems, wie etwa neutrophile Granulozyten oder Mikroglia/Makrophagen sein, die m{\"o}glicherweise einer regulatorischen Funktion durch die Interaktion von Dendritischen Zellen und regulatorischen T-Zellen unterliegen. Weitere experimentelle Ans{\"a}tze sind notwendig, um diese Fragestellung beantworten zu k{\"o}nnen. TGF-β zeigte durchgehend in allen Versuchsanordnungen eine verminderte Expression nach der Depletion dendritischer Zellen. Es ist naheliegend, dass dieses neuroprotektiv-regulatorische Zytokin direkt einer Produktion durch dendritische Zellen oder von nachfolgend aktivierten T-Zellen unterliegt. In immunhistochemischen Studien konnte des Weiteren keine {\"A}nderung des Immigrationsverhaltens von CD11b+ Zellen ins Gehirn gesehen werden. Diese Studie unterliegt jedoch einigen Limitationen. So stellte sich im Laufe der Experimente heraus, dass die wiederholte Applikation von Diphterietoxin zu einer erh{\"o}hten Mortalit{\"a}t der Versuchstiere f{\"u}hrte. Nach Fertigstellung der Experimente erschien hierzu eine Publikation, welche die wiederholte Administration von DTX und die Entwicklung einer Myokarditis im gew{\"a}hlten Mausmodell in Zusammenhang brachte.}, subject = {Schlaganfall}, language = {de} } @phdthesis{Ostertag2023, author = {Ostertag, Viktoria Charlotte Caroline}, title = {Pr{\"a}ventive und therapeutische Behandlung mit einem CSF-1-Rezeptorinhibitor bei verschiedenen Charcot-Marie-Tooth Mausmodellen}, doi = {10.25972/OPUS-30852}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-308528}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie umfasst eine heterogene Gruppe von erblichen unter anderem demyelinisierenden Erkrankungen des peripheren Nervensystems. Trotz ihrer hohen Pr{\"a}valenz von 1:2.500 gibt es bis dato keine kausalen Therapiem{\"o}glichkeiten. Durch den progressiven Krankheitsverlauf wird die Lebensqualit{\"a}t der Patienten stetig gemindert; der fortschreitende Verlust der Muskelkraft und St{\"o}rungen des Gangbildes sind besonders belastend. Urs{\"a}chlich f{\"u}r die CMT1-Neuropathie sind unter anderem Mutationen in Genen, die f{\"u}r Molek{\"u}le des Myelins von Schwannzellen codieren. Diese Mutationen f{\"u}hren zu einer verminderten Stabilit{\"a}t und Funktion des Myelins und so letzten Endes zu einer Demyelinisierung und axonalen Sch{\"a}digung der peripheren Nerven. Weitere Studien in CMT1-Mausmodellen zeigten jedoch, dass nicht nur die verringerte Myelinstabilit{\"a}t sondern auch eine durch das Immunsystem vermittelte geringgradige Entz{\"u}ndungsreaktion f{\"u}r die Symptome urs{\"a}chlich sein k{\"o}nnte. Hier spielen vor allem Makrophagen eine zentrale Rolle. Das Zytokin CSF-1 aktiviert die Makrophagen und verursacht so eine Demyelinisierung der peripheren Nerven. In P0het und Cx32def Mausmodellen konnte nachgewiesen werden, dass eine medikament{\"o}se Inhibition des CSF-1-Rezeptors an Makrophagen zu einem verbesserten Nervph{\"a}notypen und einer deutlichen Abmilderung des Krankheitsbildes f{\"u}hrte. In dieser Arbeit wurden in P0het und Cx32def Mausmodellen weiterf{\"u}hrende Behandlungsstudien mit einem CSF-1-RI durchgef{\"u}hrt, die untersuchen, zu welchem Zeitpunkt innerhalb des Krankheitsverlaufs (therapeutisch oder pr{\"a}ventiv) eine erfolgreiche Therapie noch m{\"o}glich ist und ob bei einem fr{\"u}heren Beginn eine noch bessere Wirkung erzielt werden kann. Abh{\"a}ngig von den verschiedenen Start- und Endpunkten waren unterschiedliche Ergebnisse zu beobachten: Hinsichtlich der klinischen Parameter wie der Greifkraft und der Anzahl an abnormal innervierten Synapsen zeigten die Tiere im pr{\"a}ventiven Behandlungszweig in beiden Mausmodellen das beste Ergebnis im Vergleich zu den Kontrolltieren. Diese substantielle Verbesserung ließ sich unabh{\"a}ngig von einem Makrophagen-Reflux sogar noch 6 Monate nach Behandlungsabbruch nachweisen. Bez{\"u}glich der endoneuralen Makrophagendepletion war sowohl in den P0het als auch den Cx32def Tieren im pr{\"a}ventiven sowie im therapeutischen Behandlungszweig eine signifikante Verbesserung zu beobachten. Diese Ergebnisse heben ein weiteres Mal die Bedeutung der Makrophagen als Teil einer Entz{\"u}ndungsreaktion in der Pathogenese der CMT1-Neuropathie hervor. Des Weiteren konnte die These gefestigt werden, dass eine Inhibition des CSF-1-Rezeptors zu verbesserten histopathologischen sowie funktionellen Parametern f{\"u}hrt. Um ein gutes Ansprechen auf die Therapie zu erzielen, m{\"u}ssen ein m{\"o}glichst fr{\"u}her Therapiebeginn sowie eine nachhaltige Behandlungsdauer gew{\"a}hrleistet sein.}, subject = {Charcot-Marie-Syndrom}, language = {de} } @article{AsterEvdokimovBraunetal.2022, author = {Aster, H-C and Evdokimov, D. and Braun, A. and {\"U}{\c{c}}eyler, N. and Sommer, C.}, title = {Analgesic Medication in Fibromyalgia Patients: A Cross-Sectional Study}, series = {Pain Research and Management}, volume = {2022}, journal = {Pain Research and Management}, doi = {10.1155/2022/1217717}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300578}, year = {2022}, abstract = {There is no approved drug for fibromyalgia syndrome (FMS) in Europe. In the German S3 guideline, amitriptyline, duloxetine, and pregabalin are recommended for temporary use. The aim of this study was to cross-sectionally investigate the current practice of medication in FMS patients in Germany. We systematically interviewed 156 patients with FMS, while they were participating in a larger study. The patients had been stratified into subgroups with and without a decrease in intraepidermal nerve fiber density. The drugs most commonly used to treat FMS pain were nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (41.0\% of all patients), metamizole (22.4\%), and amitriptyline (12.8\%). The most frequent analgesic treatment regimen was "on demand" (53.9\%), during pain attacks, while 35.1\% of the drugs were administered daily and the remaining in other regimens. Median pain relief as self-rated by the patients on a numerical rating scale (0-10) was 2 points for NSAIDS, 2 for metamizole, and 1 for amitriptyline. Drugs that were discontinued due to lack of efficacy rather than side effects were acetaminophen, flupirtine, and selective serotonin reuptake inhibitors. Reduction in pain severity was best achieved by NSAIDs and metamizole. Our hypothesis that a decrease in intraepidermal nerve fiber density might represent a neuropathic subtype of FMS, which would be associated with better effectiveness of drugs targeting neuropathic pain, could not be confirmed in this cohort. Many FMS patients take "on-demand" medication that is not in line with current guidelines. More randomized clinical trials are needed to assess drug effects in FMS subgroups.}, language = {en} } @article{KressEgenolfSommeretal.2023, author = {Kreß, Luisa and Egenolf, Nadine and Sommer, Claudia and {\"U}{\c{c}}eyler, Nurcan}, title = {Cytokine expression profiles in white blood cells of patients with small fiber neuropathy}, series = {BMC Neuroscience}, volume = {24}, journal = {BMC Neuroscience}, number = {1}, doi = {10.1186/s12868-022-00770-4}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300619}, year = {2023}, abstract = {Background The role of cytokines in the pathophysiology, diagnosis, and prognosis of small fiber neuropathy (SFN) is incompletely understood. We studied expression profiles of selected pro- and anti-inflammatory cytokines in RNA from white blood cells (WBC) of patients with a medical history and a clinical phenotype suggestive for SFN and compared data with healthy controls. Methods We prospectively recruited 52 patients and 21 age- and sex-matched healthy controls. Study participants were characterized in detail and underwent complete neurological examination. Venous blood was drawn for routine and extended laboratory tests, and for WBC isolation. Systemic RNA expression profiles of the pro-inflammatory cytokines interleukin (IL)-1ß, IL-2, IL-8, tumor necrosis factor-alpha (TNF) and the anti-inflammatory cytokines IL-4, IL-10, transforming growth factor beta-1 (TGF) were analyzed. Protein levels of IL-2, IL-8, and TNF were measured in serum of patients and controls. Receiver operating characteristic (ROC)-curve analysis was used to determine the accuracy of IL-2, IL-8, and TNF in differentiating patients and controls. To compare the potential discriminatory efficacy of single versus combined cytokines, equality of different AUCs was tested. Results WBC gene expression of IL-2, IL-8, and TNF was higher in patients compared to healthy controls (IL-2: p = 0.02; IL-8: p = 0.009; TNF: p = 0.03) and discriminated between the groups (area under the curve (AUC) ≥ 0.68 for each cytokine) with highest diagnostic accuracy reached by combining the three cytokines (AUC = 0.81, sensitivity = 70\%, specificity = 86\%). Subgroup analysis revealed the following differences: IL-8 and TNF gene expression levels were higher in female patients compared to female controls (IL-8: p = 0.01; TNF: p = 0.03). The combination of TNF with IL-2 and TNF with IL-2 and IL-8 discriminated best between the study groups. IL-2 was higher expressed in patients with moderate pain compared to those with severe pain (p = 0.02). Patients with acral pain showed higher IL-10 gene expression compared to patients with generalized pain (p = 0.004). We further found a negative correlation between the relative gene expression of IL-2 and current pain intensity (p = 0.02). Serum protein levels of IL-2, IL-8, and TNF did not differ between patients and controls. Conclusions We identified higher systemic gene expression of IL-2, IL-8, and TNF in SFN patients than in controls, which may be of potential relevance for diagnostics and patient stratification.}, language = {en} } @article{LorenzMusacchioKunstmannetal.2022, author = {Lorenz, Delia and Musacchio, Thomas and Kunstmann, Erdmute and Grauer, Eva and Pluta, Natalie and Stock, Annika and Speer, Christian P. and Hebestreit, Helge}, title = {A case report of Sanfilippo syndrome - the long way to diagnosis}, series = {BMC Neurology}, volume = {22}, journal = {BMC Neurology}, number = {1}, doi = {10.1186/s12883-022-02611-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300465}, year = {2022}, abstract = {Background Mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo syndrome) is a lysosomal storage disorder, caused by a deficiency in the heparan-N-sulfatase enzyme involved in the catabolism of the glycosaminoglycan heparan sulfate. It is characterized by early nonspecific neuropsychiatric symptoms, followed by progressive neurocognitive impairment in combination with only mild somatic features. In this patient group with a broad clinical spectrum a significant genotype-phenotype correlation with some mutations leading to a slower progressive, attenuated course has been demonstrated. Case presentation Our patient had complications in the neonatal period and was diagnosed with Mucopolysaccharidosis IIIa only at the age of 28 years. He was compound heterozygous for the variants p.R245H and p.S298P, the latter having been shown to lead to a significantly milder phenotype. Conclusions The diagnostic delay is even more prolonged in this patient population with comorbidities and a slowly progressive course of the disease.}, language = {en} } @article{KraftFleischerWiedmannetal.2017, author = {Kraft, Peter and Fleischer, Anna and Wiedmann, Silke and R{\"u}cker, Viktoria and Mackenrodt, Daniel and Morbach, Caroline and Malzahn, Uwe and Kleinschnitz, Christoph and St{\"o}rk, Stefan and Heuschmann, Peter U.}, title = {Feasibility and diagnostic accuracy of point-of-care handheld echocardiography in acute ischemic stroke patients - a pilot study}, series = {BMC Neurology}, volume = {17}, journal = {BMC Neurology}, number = {159}, doi = {10.1186/s12883-017-0937-8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-158081}, year = {2017}, abstract = {Background: Standard echocardiography (SE) is an essential part of the routine diagnostic work-up after ischemic stroke (IS) and also serves for research purposes. However, access to SE is often limited. We aimed to assess feasibility and accuracy of point-of-care (POC) echocardiography in a stroke unit (SU) setting. Methods: IS patients were recruited on the SU of the University Hospital W{\"u}rzburg, Germany. Two SU team members were trained in POC echocardiography for a three-month period to assess a set of predefined cardiac parameters including left ventricular ejection fraction (LVEF). Diagnostic agreement was assessed by comparing POC with SE executed by an expert sonographer, and intraclass correlation coefficient (ICC) or kappa (κ) with 95\% confidence intervals (95\% CI) were calculated. Results: In the 78 patients receiving both POC and SE agreement for cardiac parameters was good, with ICC varying from 0.82 (95\% CI 0.71-0.89) to 0.93 (95\% CI 0.87-0.96), and κ from 0.39 (-95\% CI 0.14-0.92) to 0.79 (95\% CI 0.67-0.91). Detection of systolic dysfunction with POC echocardiography compared to SE was very good, with an area under the curve of 0.99 (0.96-1.00). Interrater agreement for LVEF measured by POC echocardiography was good with κ 0.63 (95\% CI 0.40-0.85). Conclusions: POC echocardiography in a SU setting is feasible enabling reliable quantification of LVEF and preliminary assessment of selected cardiac parameters that might be used for research purposes. Its potential clinical utility in triaging stroke patients who should undergo or do not necessarily require SE needs to be investigated in larger prospective diagnostic studies.}, language = {en} } @article{EssigBabilonVollmuthetal.2021, author = {Essig, Fabian and Babilon, Lilith and Vollmuth, Christoph and Kollikowski, Alexander M. and Pham, Mirko and Solymosi, L{\´a}szl{\´o} and Haeusler, Karl Georg and Kraft, Peter and Stoll, Guido and Schuhmann, Michael K.}, title = {High mobility group box 1 protein in cerebral thromboemboli}, series = {International Journal of Molecular Sciences}, volume = {22}, journal = {International Journal of Molecular Sciences}, number = {20}, issn = {1422-0067}, doi = {10.3390/ijms222011276}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-265568}, year = {2021}, abstract = {High-mobility group box 1 protein (HMGB1) is a damage-associated molecular pattern (DAMP) involved in neutrophil extracellular trap (NET) formation and thrombosis. NETs are regularly found in cerebral thromboemboli. We here analyzed associated HMGB1 expression in human thromboemboli retrieved via mechanical thrombectomy from 37 stroke patients with large vessel occlusion. HMGB1 was detected in all thromboemboli, accounting for 1.7\% (IQR 0.6-6.2\%) of the total thromboemboli area and was found to be colocalized with neutrophils and NETs and in spatial proximity to platelets. Correlation analysis revealed that the detection of HMGB1 was strongly related to the number of neutrophils (r = 0.58, p = 0.0002) and platelets (r = 0.51, p = 0.001). Our results demonstrate that HMGB1 is a substantial constituent of thromboemboli causing large vessel occlusion stroke.}, language = {en} } @article{KleinGrohYuanetal.2022, author = {Klein, Dennis and Groh, Janos and Yuan, Xidi and Berve, Kristina and Stassart, Ruth and Fledrich, Robert and Martini, Rudolf}, title = {Early targeting of endoneurial macrophages alleviates the neuropathy and affects abnormal Schwann cell differentiation in a mouse model of Charcot-Marie-Tooth 1A}, series = {Glia}, volume = {70}, journal = {Glia}, number = {6}, doi = {10.1002/glia.24158}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-318714}, pages = {1100 -- 1116}, year = {2022}, abstract = {We have previously shown that targeting endoneurial macrophages with the orally applied CSF-1 receptor specific kinase (c-FMS) inhibitor PLX5622 from the age of 3 months onwards led to a substantial alleviation of the neuropathy in mouse models of Charcot-Marie-Tooth (CMT) 1X and 1B disease, which are genetically-mediated nerve disorders not treatable in humans. The same approach failed in a model of CMT1A (PMP22-overexpressing mice, line C61), representing the most frequent form of CMT. This was unexpected since previous studies identified macrophages contributing to disease severity in the same CMT1A model. Here we re-approached the possibility of alleviating the neuropathy in a model of CMT1A by targeting macrophages at earlier time points. As a proof-of-principle experiment, we genetically inactivated colony-stimulating factor-1 (CSF-1) in CMT1A mice, which resulted in lower endoneurial macrophage numbers and alleviated the neuropathy. Based on these observations, we pharmacologically ablated macrophages in newborn CMT1A mice by feeding their lactating mothers with chow containing PLX5622, followed by treatment of the respective progenies after weaning until the age of 6 months. We found that peripheral neuropathy was substantially alleviated after early postnatal treatment, leading to preserved motor function in CMT1A mice. Moreover, macrophage depletion affected the altered Schwann cell differentiation phenotype. These findings underscore the targetable role of macrophage-mediated inflammation in peripheral nerves of inherited neuropathies, but also emphasize the need for an early treatment start confined to a narrow therapeutic time window in CMT1A models and potentially in respective patients.}, language = {en} } @article{OezdağAcarlıKleinEgenolfetal.2022, author = {{\"O}zdağ Acarl{\i}, Ay{\c{s}}e Nur and Klein, Thomas and Egenolf, Nadine and Sommer, Claudia and {\"U}{\c{c}}eyler, Nurcan}, title = {Subepidermal Schwann cell counts correlate with skin innervation - an exploratory study}, series = {Muscle \& Nerve}, volume = {65}, journal = {Muscle \& Nerve}, number = {4}, doi = {10.1002/mus.27496}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-318726}, pages = {471 -- 479}, year = {2022}, abstract = {Introduction/Aims Schwann cell clusters have been described at the murine dermis-epidermis border. We quantified dermal Schwann cells in the skin of patients with small-fiber neuropathy (SFN) compared with healthy controls to correlate with the clinical phenotype. Methods Skin punch biopsies from the lower legs of 28 patients with SFN (11 men, 17 women; median age, 54 [range, 19-73] years) and 9 healthy controls (five men, four women, median age, 34 [range, 25-69] years) were immunoreacted for S100 calcium-binding protein B as a Schwann cell marker, protein-gene product 9.5 as a pan-neuronal marker, and CD207 as a Langerhans cell marker. Intraepidermal nerve fiber density (IENFD) and subepidermal Schwann cell counts were determined. Results Skin samples of patients with SFN showed lower IENFD (P < .05), fewer Schwann cells per millimeter (P < .01), and fewer Schwann cell clusters per millimeter (P < .05) than controls. When comparing SFN patients with reduced (n = 13; median age, 53 [range, 19-73] years) and normal distal (n = 15, median age, 54 [range, 43-68] years) IENFD, the number of solitary Schwann cells per millimeter (p < .01) and subepidermal nerve fibers associated with Schwann cell branches (P < .05) were lower in patients with reduced IENFD. All three parameters correlated positively with distal IENFD (P < .05 to P < .01), whereas no correlation was found between Schwann cell counts and clinical pain characteristics. Discussion Our data raise questions about the mechanisms underlying the interdependence of dermal Schwann cells and skin innervation in SFN. The temporal course and functional impact of Schwann cell presence and kinetics need further investigation.}, language = {en} } @article{SchreglmannBurkeBatlaetal.2022, author = {Schreglmann, Sebastian R. and Burke, Derek and Batla, Amit and Kresojevic, Nikola and Wood, Nicholas and Heales, Simon and Bhatia, Kailash P.}, title = {Cerebellar and Midbrain Lysosomal Enzyme Deficiency in Isolated Dystonia}, series = {Movement Disorders}, volume = {37}, journal = {Movement Disorders}, number = {4}, doi = {10.1002/mds.28937}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-318743}, pages = {875 -- 877}, year = {2022}, language = {en} } @article{SchreglmannBhatia2022, author = {Schreglmann, Sebastian R. and Bhatia, Kailash P.}, title = {HOPS-Associated Neurological Disorders: Lysosomal Dysfunction as an Emerging Concept Underlying Dystonia}, series = {Movement Disorders Clinical Practice}, volume = {9}, journal = {Movement Disorders Clinical Practice}, number = {4}, doi = {10.1002/mdc3.13405}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-318736}, pages = {452 -- 453}, year = {2022}, language = {en} } @article{BellingerAltenmuellerVolkmann2017, author = {Bellinger, Daniel and Altenm{\"u}ller, Eckart and Volkmann, Jens}, title = {Perception of time in music in patients with Parkinson's disease - The processing of musical syntax compensates for rhythmic deficits}, series = {Frontiers in Neuroscience}, volume = {11}, journal = {Frontiers in Neuroscience}, doi = {10.3389/fnins.2017.00068}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-171805}, year = {2017}, abstract = {Objective: Perception of time as well as rhythm in musical structures rely on complex brain mechanisms and require an extended network of multiple neural sources. They are therefore sensitive to impairment. Several psychophysical studies have shown that patients with Parkinson's disease (PD) have deficits in perceiving time and rhythms due to a malfunction of the basal ganglia (BG) network. Method: In this study we investigated the time perception of PD patients during music perception by assessing their just noticeable difference (JND) in the time perception of a complex musical Gestalt. We applied a temporal discrimination task using a short melody with a clear beat-based rhythm. Among the subjects, 26 patients under L-Dopa administration and 21 age-matched controls had to detect an artificially delayed time interval in the range between 80 and 300 ms in the middle of the musical period. We analyzed the data by (a) calculating the detection threshold directly, (b) by extrapolating the JNDs, (c) relating it to musical expertise. Results: Patients differed from controls in the detection of time-intervals between 220 and 300 ms (*p = 0.0200, n = 47). Furthermore, this deficit depended on the severity of the disease (*p = 0.0452; n = 47). Surprisingly, PD patients did not show any deficit of their JND compared to healthy controls, although the results showed a trend (*p = 0.0565, n = 40). Furthermore, no significant difference of the JND was found according to the severity of the disease. Additionally, musically trained persons seemed to have lower thresholds in detecting deviations in time and syntactic structures of music (*p = 0.0343, n = 39). Conclusion: As an explanation of these results, we would like to propose the hypothesis of a time-syntax-congruency in music perception suggesting that processing of time and rhythm is a Gestalt process and that cortical areas involved in processing of musical syntax may compensate for impaired BG circuits that are responsible for time processing and rhythm perception. This mechanism may emerge more strongly as the deficits in time processing and rhythm perception progress. Furthermore, we presume that top-down-bottom-up-processes interfere additionally and interact in this context of compensation.}, language = {en} } @article{FriedrichEldebakeyRoothansetal.2022, author = {Friedrich, Maximilian U. and Eldebakey, Hazem and Roothans, Jonas and Capetian, Philipp and Zwergal, Andreas and Volkmann, Jens and Reich, Martin}, title = {Current-dependent ocular tilt reaction in deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: Evidence for an incerto-interstitial pathway?}, series = {European Journal of Neurology}, volume = {29}, journal = {European Journal of Neurology}, number = {5}, doi = {10.1111/ene.15257}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-318700}, pages = {1545 -- 1549}, year = {2022}, abstract = {Background and purpose The aim was to characterize a combined vestibular, ocular motor and postural syndrome induced by deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus in a patient with Parkinson's disease. Methods In a systematic DBS programming session, eye, head and trunk position in roll and pitch plane were documented as a function of stimulation amplitude and field direction. Repeat ocular coherence tomography was used to estimate ocular torsion. The interstitial nucleus of Cajal (INC), zona incerta (ZI) and ascending vestibular fibre tracts were segmented on magnetic resonance imaging using both individual and normative structural connectomic data. Thresholded symptom-associated volumes of tissue activated (VTA) were calculated based on documented stimulation parameters. Results Ipsilateral ocular tilt reaction and body lateropulsion as well as contralateral torsional nystagmus were elicited by the right electrode in a current-dependent manner and subsided after DBS deactivation. With increasing currents, binocular tonic upgaze and body retropulsion were observed. Symptoms were consistent with an irritative effect on the INC. Symptom-associated VTA was found to overlap with the dorsal ZI and the ipsilateral vestibulothalamic tract, while lying rather distant to the INC proper. A ZI-to-INC 'incerto-interstitial' tract with contact to the medial-uppermost portion of the VTA could be traced. Conclusion Unilateral stimulation of INC-related circuitry induces an ipsilateral vestibular, ocular motor and postural roll-plane syndrome, which converts into a pitch-plane syndrome when functional activation expands bilaterally. In this case, tractography points to an incerto-interstitial pathway, a tract previously only characterized in non-human primates. Directional current steering proved useful in managing this rare side effect.}, language = {en} } @article{Sommer2022, author = {Sommer, Claudia}, title = {Natural course of Guillain-Barr{\´e} syndrome}, series = {European Journal of Neurology}, volume = {29}, journal = {European Journal of Neurology}, number = {10}, doi = {10.1111/ene.15498}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-318757}, pages = {2881 -- 2882}, year = {2022}, language = {en} } @article{BadrMcFlederWuetal.2022, author = {Badr, Mohammad and McFleder, Rhonda L. and Wu, Jingjing and Knorr, Susanne and Koprich, James B. and H{\"u}nig, Thomas and Brotchie, Jonathan M. and Volkmann, Jens and Lutz, Manfred B. and Ip, Chi Wang}, title = {Expansion of regulatory T cells by CD28 superagonistic antibodies attenuates neurodegeneration in A53T-α-synuclein Parkinson's disease mice}, series = {Journal of Neuroinflammation}, volume = {19}, journal = {Journal of Neuroinflammation}, doi = {10.1186/s12974-022-02685-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300580}, year = {2022}, abstract = {Background Regulatory CD4\(^+\)CD25\(^+\)FoxP3\(^+\) T cells (Treg) are a subgroup of T lymphocytes involved in maintaining immune balance. Disturbance of Treg number and impaired suppressive function of Treg correlate with Parkinson's disease severity. Superagonistic anti-CD28 monoclonal antibodies (CD28SA) activate Treg and cause their expansion to create an anti-inflammatory environment. Methods Using the AAV1/2-A53T-α-synuclein Parkinson's disease mouse model that overexpresses the pathogenic human A53T-α-synuclein (hαSyn) variant in dopaminergic neurons of the substantia nigra, we assessed the neuroprotective and disease-modifying efficacy of a single intraperitoneal dose of CD28SA given at an early disease stage. Results CD28SA led to Treg expansion 3 days after delivery in hαSyn Parkinson's disease mice. At this timepoint, an early pro-inflammation was observed in vehicle-treated hαSyn Parkinson's disease mice with elevated percentages of CD8\(^+\)CD69\(^+\) T cells in brain and increased levels of interleukin-2 (IL-2) in the cervical lymph nodes and spleen. These immune responses were suppressed in CD28SA-treated hαSyn Parkinson's disease mice. Early treatment with CD28SA attenuated dopaminergic neurodegeneration in the SN of hαSyn Parkinson's disease mice accompanied with reduced brain numbers of activated CD4\(^+\), CD8\(^+\) T cells and CD11b\(^+\) microglia observed at the late disease-stage 10 weeks after AAV injection. In contrast, a later treatment 4 weeks after AAV delivery failed to reduce dopaminergic neurodegeneration. Conclusions Our data indicate that immune modulation by Treg expansion at a timepoint of overt inflammation is effective for treatment of hαSyn Parkinson's disease mice and suggest that the concept of early immune therapy could pose a disease-modifying option for Parkinson's disease patients.}, language = {en} } @article{DopplerSchusterAppeltshauseretal.2019, author = {Doppler, Kathrin and Schuster, Yasmin and Appeltshauser, Luise and Biko, Lydia and Villmann, Carmen and Weishaupt, Andreas and Werner, Christian and Sommer, Claudia}, title = {Anti-CNTN1 IgG3 induces acute conduction block and motor deficits in a passive transfer rat model}, series = {Journal of Neuroinflammation}, volume = {16}, journal = {Journal of Neuroinflammation}, number = {73}, doi = {10.1186/s12974-019-1462-z}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-200476}, year = {2019}, abstract = {Background: Autoantibodies against the paranodal protein contactin-1 have recently been described in patients with severe acute-onset autoimmune neuropathies and mainly belong to the IgG4 subclass that does not activate complement. IgG3 anti-contactin-1 autoantibodies are rare, but have been detected during the acute onset of disease in some cases. There is evidence that anti-contactin-1 prevents adhesive interaction, and chronic exposure to anti-contactin-1 IgG4 leads to structural changes at the nodes accompanied by neuropathic symptoms. However, the pathomechanism of acute onset of disease and the pathogenic role of IgG3 anti-contactin-1 is largely unknown. Methods: In the present study, we aimed to model acute autoantibody exposure by intraneural injection of IgG of patients with anti-contacin-1 autoantibodies to Lewis rats. Patient IgG obtained during acute onset of disease (IgG3 predominant) and IgG from the chronic phase of disease (IgG4 predominant) were studied in comparison. Results: Conduction blocks were measured in rats injected with the "acute" IgG more often than after injection of "chronic" IgG (83.3\% versus 35\%) and proved to be reversible within a week after injection. Impaired nerve conduction was accompanied by motor deficits in rats after injection of the "acute" IgG but only minor structural changes of the nodes. Paranodal complement deposition was detected after injection of the "acute IgG". We did not detect any inflammatory infiltrates, arguing against an inflammatory cascade as cause of damage to the nerve. We also did not observe dispersion of paranodal proteins or sodium channels to the juxtaparanodes as seen in patients after chronic exposure to anti-contactin-1. Conclusions: Our data suggest that anti-contactin-1 IgG3 induces an acute conduction block that is most probably mediated by autoantibody binding and subsequent complement deposition and may account for acute onset of disease in these patients. This supports the notion of anti-contactin-1-associated neuropathy as a paranodopathy with the nodes of Ranvier as the site of pathogenesis.}, language = {en} } @article{SchuhmannStollPappetal.2019, author = {Schuhmann, Michael K. and Stoll, Guido and Papp, Lena and Bohr, Arne and Volkmann, Jens and Fluri, Felix}, title = {Electrical stimulation of the mesencephalic locomotor region has no impact on blood-brain barrier alterations after cerebral photothrombosis in rats}, series = {International Journal of Molecular Science}, volume = {20}, journal = {International Journal of Molecular Science}, number = {16}, issn = {1422-0067}, doi = {10.3390/ijms20164036}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-201284}, year = {2019}, abstract = {Blood-brain barrier (BBB) disruption is a critical event after ischemic stroke, which results in edema formation and hemorrhagic transformation of infarcted tissue. BBB dysfunction following stroke is partly mediated by proinflammatory agents. We recently have shown that high frequency stimulation of the mesencephalic locomotor region (MLR-HFS) exerts an antiapoptotic and anti-inflammatory effect in the border zone of cerebral photothrombotic stroke in rats. Whether MLR-HFS also has an impact on BBB dysfunction in the early stage of stroke is unknown. In this study, rats were subjected to photothrombotic stroke of the sensorimotor cortex and implantation of a stimulating microelectrode into the ipsilesional MLR. Thereafter, either HFS or sham stimulation of the MLR was applied for 24 h. After scarifying the rats, BBB disruption was assessed by determining albumin extravasation and tight junction integrity (claudin 3, claudin 5, and occludin) using Western blot analyses and immunohistochemistry. In addition, by applying zymography, expression of pro-metalloproteinase-9 (pro-MMP-9) was analyzed. No differences were found regarding infarct size and BBB dysfunction between stimulated and unstimulated animals 24 h after induction of stroke. Our results indicate that MLR-HFS neither improves nor worsens the damaged BBB after stroke. Attenuating cytokines/chemokines in the perilesional area, as mediated by MLR-HFS, tend to play a less significant role in preventing the BBB integrity.}, language = {en} } @article{OderUeceylerLiuetal.2016, author = {Oder, Daniel and {\"U}ceyler, Nurcan and Liu, Dan and Hu, Kai and Petritsch, Bernhard and Sommer, Claudia and Ertl, Georg and Wanner, Christoph and Nordbeck, Peter}, title = {Organ manifestations and long-term outcome of Fabry disease in patients with the GLA haplotype D313Y}, series = {BMJ Open}, volume = {6}, journal = {BMJ Open}, doi = {10.1136/bmjopen-2015-010422}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161210}, pages = {e010422}, year = {2016}, abstract = {Objectives: The severity of Fabry disease is dependent on the type of mutation in the α-galactosidase A (AgalA) encoding gene (GLA). This study focused on the impact of the GLA haplotype D313Y on long-term organ involvement and function. Setting and participants: In this monocentric study, all participants presenting with the D313Y haplotype between 2001 and 2015 were comprehensively clinically investigated at baseline and during a 4-year follow-up if available. Five females and one male were included. Primary and secondary outcome measures: Cardiac, nephrological, neurological, laboratory and quality of life data. Results: AgalA enzyme activity in leucocytes (0.3±0.9 nmol/min/mg protein (mean±SD)) and serum lyso-Gb3 (0.6±0.3 ng/mL at baseline) were in normal range in all patients. Cardiac morphology and function were normal (left-ventricular (LV) ejection fraction 66±8\%; interventricular septum 7.7±1.4 mm; LV posterior wall 7.5±1.4 mm; normalised LV mass in MRI 52±9 g/m2; LV global longitudinal strain -21.6±1.9\%) and there were no signs of myocardial fibrosis in cardiac MRI. Cardiospecific biomarkers were also in normal range. Renal function was not impaired (estimated glomerular filtration rate MDRD 103±15 mL/min; serum-creatinine 0.75±0.07 mg/dL; cystatin-c 0.71±0.12 mg/L). One female patient (also carrying a Factor V Leiden mutation) had a transitory ischaemic attack. One patient showed white matter lesions in brain MRI, but none had Fabry-associated pain attacks, pain crises, evoked pain or permanent pain. Health-related quality of life analysis revealed a reduction in individual well-being. At long-term follow-up after 4 years, no significant change was seen in any parameter. Conclusions: The results of the current study suggest that the D313Y genotype does not lead to severe organ manifestations as seen in genotypes known to be causal for classical FD."}, language = {en} } @article{RovitusoDuffySchroeteretal.2015, author = {Rovituso, Damiano M. and Duffy, Catharina E. and Schroeter, Michael and Kaiser, Claudia C. and Kleinschnitz, Christoph and Bayas, Antonios and Elsner, Rebecca and Kuerten, Stefanie}, title = {The brain antigen-specific B cell response correlates with glatiramer acetate responsiveness in relapsing-remitting multiple sclerosis patients}, series = {Scientific Reports}, volume = {5}, journal = {Scientific Reports}, number = {14265}, doi = {10.1038/srep14265}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-148172}, year = {2015}, abstract = {B cells have only recently begun to attract attention in the immunopathology of multiple sclerosis (MS). Suitable markers for the prediction of treatment success with immunomodulatory drugs are still missing. Here we evaluated the B cell response to brain antigens in n = 34 relapsing-remitting MS (RRMS) patients treated with glatiramer acetate (GA) using the enzyme-linked immunospot technique (ELISPOT). Our data demonstrate that patients can be subdivided into responders that show brain-specific B cell reactivity in the blood and patients without this reactivity. Only in patients that classified as B cell responders, there was a significant positive correlation between treatment duration and the time since last relapse in our study. This correlation was GA-specific because it was absent in a control group that consisted of interferon-\(\beta\) (IFN-\(\beta\))-treated RRMS patients (n = 23). These data suggest that GA has an effect on brain-reactive B cells in a subset of patients and that only this subset benefits from treatment. The detection of brain-reactive B cells is likely to be a suitable tool to identify drug responders.}, language = {en} } @article{TraubOttoSelletal.2022, author = {Traub, Jan and Otto, Markus and Sell, Roxane and G{\"o}pfert, Dennis and Homola, Gy{\"o}rgy and Steinacker, Petra and Oeckl, Patrick and Morbach, Caroline and Frantz, Stefan and Pham, Mirko and St{\"o}rk, Stefan and Stoll, Guido and Frey, Anna}, title = {Serum phosphorylated tau protein 181 and neurofilament light chain in cognitively impaired heart failure patients}, series = {Alzheimer's Research \& Therapy}, volume = {14}, journal = {Alzheimer's Research \& Therapy}, doi = {10.1186/s13195-022-01087-4}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300515}, year = {2022}, abstract = {Background Chronic heart failure (HF) is known to increase the risk of developing Alzheimer's dementia significantly. Thus, detecting and preventing mild cognitive impairment, which is common in patients with HF, is of great importance. Serum biomarkers are increasingly used in neurological disorders for diagnostics, monitoring, and prognostication of disease course. It remains unclear if neuronal biomarkers may help detect cognitive impairment in this high-risk population. Also, the influence of chronic HF and concomitant renal dysfunction on these biomarkers is not well understood. Methods Within the monocentric Cognition.Matters-HF study, we quantified the serum levels of phosphorylated tau protein 181 (pTau) and neurofilament light chain (NfL) of 146 extensively phenotyped chronic heart failure patients (aged 32 to 85 years; 15.1\% women) using ultrasensitive bead-based single-molecule immunoassays. The clinical work-up included advanced cognitive testing and cerebral magnetic resonance imaging (MRI). Results Serum concentrations of NfL ranged from 5.4 to 215.0 pg/ml (median 26.4 pg/ml) and of pTau from 0.51 to 9.22 pg/ml (median 1.57 pg/ml). We detected mild cognitive impairment (i.e., T-score < 40 in at least one cognitive domain) in 60\% of heart failure patients. pTau (p = 0.014), but not NfL, was elevated in this group. Both NfL (ρ = - 0.21; p = 0.013) and pTau (ρ = - 0.25; p = 0.002) related to the cognitive domain visual/verbal memory, as well as white matter hyperintensity volume and cerebral and hippocampal atrophy. In multivariable analysis, both biomarkers were independently influenced by age (T = 4.6 for pTau; T = 5.9 for NfL) and glomerular filtration rate (T = - 2.4 for pTau; T = - 3.4 for NfL). Markers of chronic heart failure, left atrial volume index (T = 4.6) and NT-proBNP (T = 2.8), were further cardiological determinants of pTau and NfL, respectively. In addition, pTau was also strongly affected by serum creatine kinase levels (T = 6.5) and ferritin (T = - 3.1). Conclusions pTau and NfL serum levels are strongly influenced by age-dependent renal and cardiac dysfunction. These findings point towards the need for longitudinal examinations and consideration of frequent comorbidities when using neuronal serum biomarkers.}, language = {en} } @article{UeceylerBuchholzKewenigetal.2020, author = {{\"U}{\c{c}}eyler, Nurcan and Buchholz, Hans-Georg and Kewenig, Susanne and Ament, Stephan-Johann and Birklein, Frank and Schreckenberger, Mathias and Sommer, Claudia}, title = {Cortical Binding Potential of Opioid Receptors in Patients With Fibromyalgia Syndrome and Reduced Systemic Interleukin-4 Levels - A Pilot Study}, series = {Frontiers in Neuroscience}, volume = {14}, journal = {Frontiers in Neuroscience}, issn = {1662-453X}, doi = {10.3389/fnins.2020.00512}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-204457}, year = {2020}, abstract = {Objective: We investigated cerebral opioid receptor binding potential in patients with fibromyalgia syndrome (FMS) using positron-emission-tomography (PET) and correlated our results with patients' systemic interleukin-4 (IL-4) gene expression. Methods: In this pilot study, seven FMS patients (1 man, 6 women) agreed to participate in experimental PET scans. All patients underwent neurological examination, were investigated with questionnaires for pain, depression, and FMS symptoms. Additionally, blood for IL-4 gene expression analysis was withdrawn at two time points with a median latency of 1.3 years. Patients were investigated in a PET scanner using the opioid receptor ligand F-18-fluoro-ethyl-diprenorphine ([18F]FEDPN) and results were compared with laboratory normative values. Results: Neurological examination was normal in all FMS patients. Reduced opioid receptor binding was found in mid cingulate cortex compared to healthy controls (p < 0.005). Interestingly, three patients with high systemic IL-4 gene expression had increased opioid receptor binding in the fronto-basal cortex compared to those with low IL-4 gene expression (p < 0.005). Conclusion: Our data give further evidence for a reduction in cortical opioid receptor availability in FMS patients as another potential central nervous system contributor to pain in FMS.}, language = {en} } @article{FlacheneckerBuresGawliketal.2020, author = {Flachenecker, Peter and Bures, Anna Karoline and Gawlik, Angeli and Weiland, Ann-Christin and Kuld, Sarah and Gusowski, Klaus and Streber, Ren{\´e} and Pfeifer, Klaus and Tallner, Alexander}, title = {Efficacy of an internet-based program to promote physical activity and exercise after inpatient rehabilitation in persons with multiple sclerosis: a randomized, single-blind, controlled study}, series = {International Journal of Environmental Research and Public Health}, volume = {17}, journal = {International Journal of Environmental Research and Public Health}, number = {12}, issn = {1660-4601}, doi = {10.3390/ijerph17124544}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-207863}, year = {2020}, abstract = {Background: Multimodal rehabilitation improves fatigue and mobility in persons with multiple sclerosis (PwMS). Effects are transient and may be conserved by internet-based physical activity promotion programs. Objective: Evaluate the effects of internet-based physical activity and exercise promotion on fatigue, quality of life, and gait in PwMS after inpatient rehabilitation. Methods: PwMS (Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≤ 6.0, fatigue: W{\"u}rzburg Fatigue Inventory for Multiple Sclerosis (WEIMuS) ≥ 32) were randomized into an intervention group (IG) or a control group (CG). After rehabilitation, IG received 3 months of internet-based physical activity promotion, while CG received no intervention. Primary outcome: self-reported fatigue (WEIMuS). Secondary outcomes: quality of life (Multiple Sclerosis Impact Scale 29, MSIS-29), gait (2min/10m walking test, Tinetti score). Measurements: beginning (T0) and end (T1) of inpatient rehabilitation, 3 (T2) and 6 (T3) months afterwards. Results: 64 of 84 PwMS were analyzed (IG: 34, CG: 30). After rehabilitation, fatigue decreased in both groups. At T2 and T3, fatigue increased again in CG but was improved in IG (p < 0.001). MSIS-29 improved in both groups at T1 but remained improved at T2 and T3 only in IG. Gait improvements were more pronounced in IG at T2. Conclusions: The study provides Class II evidence that the effects of rehabilitation on fatigue, quality of life, and gait can be maintained for 3-6 months with an internet-based physical activity and exercise promotion program.}, language = {en} } @article{SchuhmannBittnerMeuthetal.2015, author = {Schuhmann, Michael K. and Bittner, Stefan and Meuth, Sven G. and Kleinschnitz, Christoph and Fluri, Felix}, title = {Fingolimod (FTY720-P) does not stabilize the blood-brain barrier under inflammatory conditions in an in vitro model}, series = {International Journal of Molecular Sciences}, volume = {16}, journal = {International Journal of Molecular Sciences}, doi = {10.3390/ijms161226177}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-145047}, pages = {29454-29466}, year = {2015}, abstract = {Breakdown of the blood-brain barrier (BBB) is an early hallmark of multiple sclerosis (MS), a progressive inflammatory disease of the central nervous system. Cell adhesion in the BBB is modulated by sphingosine-1-phosphate (S1P), a signaling protein, via S1P receptors (S1P\(_1\)). Fingolimod phosphate (FTY720-P) a functional S1P\(_1\) antagonist has been shown to improve the relapse rate in relapsing-remitting MS by preventing the egress of lymphocytes from lymph nodes. However, its role in modulating BBB permeabilityin particular, on the tight junction proteins occludin, claudin 5 and ZO-1has not been well elucidated to date. In the present study, FTY720-P did not change the transendothelial electrical resistance in a rat brain microvascular endothelial cell (RBMEC) culture exposed to inflammatory conditions and thus did not decrease endothelial barrier permeability. In contrast, occludin was reduced in RBMEC culture after adding FTY720-P. Additionally, FTY720-P did not alter the amount of endothelial matrix metalloproteinase (MMP)-9 and MMP-2 in RBMEC cultures. Taken together, our observations support the assumption that S1P\(_1\) plays a dual role in vascular permeability, depending on its ligand. Thus, S1P\(_1\) provides a mechanistic basis for FTY720-P-associated disruption of endothelial barrierssuch as the blood-retinal barrierwhich might result in macular edema.}, language = {en} } @article{MezianeMoiselloPerfettietal.2015, author = {Meziane, Hadj Boumediene and Moisello, Clara and Perfetti, Bernardo and Kvint, Svetlana and Isaias, Ioannis Ugo and Quartarone, Angelo and Di Rocco, Alessandro and Ghilardi, Maria Felice}, title = {Movement preparation and bilateral modulation of beta activity in aging and Parkinson's disease}, series = {PLoS ONE}, volume = {10}, journal = {PLoS ONE}, number = {1}, doi = {10.1371/journal.pone.0114817}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144147}, pages = {e0114817}, year = {2015}, abstract = {In previous studies of young subjects performing a reaction-time reaching task, we found that faster reaction times are associated with increased suppression of beta power over primary sensorimotor areas just before target presentation. Here we ascertain whether such beta decrease similarly occurs in normally aging subjects and also in patients with Parkinson's disease (PD), where deficits in movement execution and abnormalities of beta power are usually present. We found that in both groups, beta power decreased during the motor task in the electrodes over the two primary sensorimotor areas. However, before target presentation, beta decreases in PD were significantly smaller over the right than over the left areas, while they were symmetrical in controls. In both groups, functional connectivity between the two regions, measured with imaginary coherence, increased before the target appearance; however, in PD, it decreased immediately after, while in controls, it remained elevated throughout motor planning. As in previous studies with young subjects, the degree of beta power before target appearance correlated with reaction time. The values of coherence during motor planning, instead, correlated with movement time, peak velocity and acceleration. We conclude that planning of prompt and fast movements partially depends on coordinated beta activity of both sensorimotor areas, already at the time of target presentation. The delayed onset of beta decreases over the right region observed in PD is possibly related to a decreased functional connectivity between the two areas, and this might account for deficits in force programming, movement duration and velocity modulation.}, language = {en} } @article{SchuhmannPappStolletal.2021, author = {Schuhmann, Michael K. and Papp, Lena and Stoll, Guido and Blum, Robert and Volkmann, Jens and Fluri, Felix}, title = {Mesencephalic electrical stimulation reduces neuroinflammation after photothrombotic stroke in rats by targeting the cholinergic anti-inflammatory pathway}, series = {International Journal of Molecular Sciences}, volume = {22}, journal = {International Journal of Molecular Sciences}, number = {3}, issn = {1422-0067}, doi = {10.3390/ijms22031254}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-259099}, year = {2021}, abstract = {Inflammation is crucial in the pathophysiology of stroke and thus a promising therapeutic target. High-frequency stimulation (HFS) of the mesencephalic locomotor region (MLR) reduces perilesional inflammation after photothrombotic stroke (PTS). However, the underlying mechanism is not completely understood. Since distinct neural and immune cells respond to electrical stimulation by releasing acetylcholine, we hypothesize that HFS might trigger the cholinergic anti-inflammatory pathway via activation of the α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7nAchR). To test this hypothesis, rats underwent PTS and implantation of a microelectrode into the MLR. Three hours after intervention, either HFS or sham-stimulation of the MLR was applied for 24 h. IFN-γ, TNF-α, and IL-1α were quantified by cytometric bead array. Choline acetyltransferase (ChAT)\(^+\) CD4\(^+\)-cells and α7nAchR\(^+\)-cells were quantified visually using immunohistochemistry. Phosphorylation of NFĸB, ERK1/2, Akt, and Stat3 was determined by Western blot analyses. IFN-γ, TNF-α, and IL-1α were decreased in the perilesional area of stimulated rats compared to controls. The number of ChAT\(^+\) CD4\(^+\)-cells increased after MLR-HFS, whereas the amount of α7nAchR\(^+\)-cells was similar in both groups. Phospho-ERK1/2 was reduced significantly in stimulated rats. The present study suggests that MLR-HFS may trigger anti-inflammatory processes within the perilesional area by modulating the cholinergic system, probably via activation of the α7nAchR.}, language = {en} } @phdthesis{Hemprich2022, author = {Hemprich, Antonia}, title = {Detektion von Autoantik{\"o}rpern gegen Cortactin und Agrin im Serum von Patient*innen mit Myasthenia gravis}, doi = {10.25972/OPUS-28692}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-286920}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, die durch St{\"o}rung der Erregungs{\"u}bertragung an der neuromuskul{\"a}ren Endplatte zu einer Schw{\"a}che der Muskulatur f{\"u}hrt. In dieser Arbeit wird die Rolle von Cortactin und Agrin als potentielle neue Antigene von Autoantik{\"o}rpern bei Myasthenia gravis untersucht. Die detektierten Antik{\"o}rper werden charakterisiert und die klinischen Merkmale der Patient*innen ausgewertet.}, subject = {Myasthenia gravis}, language = {de} } @phdthesis{Oezkent2022, author = {{\"O}zkent, Helena}, title = {Untersuchung der Beteiligung der kleinen Nervenfasern bei Patient/-innen mit Antik{\"o}rper-assoziierten Neuropathien}, doi = {10.25972/OPUS-26929}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-269293}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {In der vorliegenden Studie wurden QST, QSART, Hautbiopsien und Frageb{\"o}gen genutzt, um die Beteiligung kleiner Nervenfasern bei verschiedenen Formen der Immunneuropathien zu untersuchen. Wir konnten hierbei eine signifikante Beeintr{\"a}chtigung der thermischen Reizleitung bei CIDP- und MADSAM-Patient/-innen nachweisen sowie eine signifikant reduzierte Schweißproduktion am distalen Unterschenkel bei MADSAM-Patient/-innen. Diese Ergebnisse belegen in allen drei Untergruppen der immunvermittelten Neuropathien eine Beteiligung kleiner auch unmyelinisierter Nervenfasertypen. MADSAM- und CIDP-Patient/-innen wiesen in der QST ein {\"a}hnliches Sch{\"a}digungsmuster auf. Dagegen unterschieden sie sich signifikant in der QSART. Diese Ergebnisse k{\"o}nnen als weiterer Hinweis auf unterschiedliche zugrundeliegende Pathomechanismen verstanden werden. MMN-Patient/-innen wiesen insgesamt die geringste Small-Fiber-Beteiligung in den quantitativen Testungen auf. Auch lagen bei MMN-Patient/-innen durchschnittlich die geringsten Schmerz-Scores und autonomen Symptome vor. Es zeigten sich wenig signifikante Unterschiede zwischen seropositiven und seronegativen Neuropathie-Patient/-innen. Diese jedoch best{\"a}tigten unsere Hypothese einer etwas geringeren Small-Fiber-Beteiligung bei seropositiven Patient/-innen. Bei der Vielzahl an unterschiedlichen Pathomechanismen innerhalb der immunvermittelten Neuropathien erscheinen weitere Subklassifizierungen f{\"u}r eine optimale Diagnosestellung und Therapie unabdingbar. Diese Arbeit konnte mit den oben genannten Untersuchungen einen weiteren Beitrag zur Identifikation von klinischen und quantitativen Unterschieden innerhalb dieser großen Erkrankungsgruppe leisten. K{\"u}nftige, gr{\"o}ßere Studien dieser Art k{\"o}nnen m{\"o}glicherweise hier nur als Tendenzen gesehene Erkenntnisse belegen und sollten durch zus{\"a}tzliche Informationen wie Korrelation zu Krankheitsdauer, Therapie, Laborchemie und elektrophysiologischen Untersuchen weitere interessante Erkenntnisse liefern.}, subject = {Polyneuropathie}, language = {de} }