@phdthesis{Wirsching2019,
  author    = {Wirsching, Isabelle},
  title     = {LTD-artige zentralmotorische Plastizit{\"a}t im Schubereignis bei Patienten mit Multipler Sklerose},
  doi       = {10.25972/OPUS-18003},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-180036},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die Multiple Sklerose ist eine chronisch entz{\"u}ndliche Erkrankung des zentralen Nervensystems. Durch ein komplexes Zusammenspiel von Genetik, Autoimmunvorg{\"a}ngen und proinflammatorischen Prozessen kommt es zur Demyelinisierung sowie zu axonalen Sch{\"a}den und kortikalen L{\"a}sionen (Calabrese et al., 2010; Ciccarelli et al., 2014; International Multiple Sclerosis Genetics et al., 2011; Leray et al., 2015). In den Industriel{\"a}ndern ist diese Erkrankung eine der h{\"a}ufigsten Ursachen f{\"u}r langfristige Behinderung bereits im fr{\"u}hen Lebensalter (Flores-Alvarado, Gabriel- 46 Ortiz, Pacheco-Mois, \& Bitzer-Quintero, 2015). Die Diskrepanz allerdings zwischen klinischer Symptomatik und den Befunden der Bildgebung (Barkhof, 2002) gibt Anlass daf{\"u}r, Adaptionsm{\"o}glichkeiten detailliert zu erforschen. Vorg{\"a}nge der Neuroplastizit{\"a}t mit LTP und LTD als Basismechanismen erscheinen dabei zunehmend Beachtung zu finden (Dayan \& Cohen, 2011; Zeller et al., 2011). Welche Rolle diese Prozesse allerdings im akuten Schub, w{\"a}hrend der h{\"a}ufig stark ausgepr{\"a}gten Symptomatik, insbesondere aber auch w{\"a}hrend ihrer R{\"u}ckbildung spielen, bleibt bisher weitgehend ungekl{\"a}rt. Eine Untersuchung zu stimulationsinduzierter LTP-artiger Plastizit{\"a}t im Schub deutete auf einen m{\"o}glichen Zusammenhang zwischen Ausmaß der Symptomr{\"u}ckbildung und PAS25-induziertem LTP-Effekt hin (Mori et al., 2014). In der vorliegenden Arbeit wurde komplement{\"a}r hierzu die stimulationsinduzierte LTD-artige Plastizit{\"a}t bei 19 MS- bzw. CIS-Patienten w{\"a}hrend des steroidbehandelten akuten Schubes untersucht. Als Kontrollgruppe wurden alters- und geschlechtsgematchte gesunde Probanden untersucht. Die Messungen wurden mithilfe eines Protokolls der assoziativen Paarstimulation durchgef{\"u}hrt. Paarstimulation wird die Kombination aus der peripher elektrischen und transkraniell magnetischen Stimulation genannt. Das in unserer Studie verwendete Protokoll sieht ein Interstimulusintervall von 10ms vor (PAS10). Der Effekt der Paarstimulation wird durch Messungen der Exzitabilit{\"a}t des motorischen Kortex mittels motorisch evozierter Potenziale (MEP) jeweils vor und nach der Intervention gemessen. Bei den MS-Patienten wurden diese Daten zum Zeitpunkt des Schubes (t1) und 12 Wochen danach (t2) erhoben; die gesunden Kontrollen wurden nur einmal gemessen. Daneben wurde bei den Schubpatienten zur Quantifizierung der klinischen Symptomatik jeweils zum ersten und zum zweiten Zeitpunkt der MSFC erhoben. Die MS-Patienten zeigten im akuten MS-Schub im Gegensatz zu der Kontrollgruppe aus Gesunden keinen LTD-artigen, sondern einen inversen, sprich einen signifikant LTP-artigen Effekt; dieser war zum Zeitpunkt t2 nicht mehr zu erkennen. Der Unterschied zwischen den PAS10-Effekten der MS- und der Kontrollgruppe war ebenfalls signifikant. Der Vergleich der MSFC-Werte der MS-Gruppe zwischen t1 und t2 erbrachte eine signifikante klinische Besserung. Eine signifikante Korrelation zwischen 47 den neurophysiologischen und klinischen Daten bzw. ihren Ver{\"a}nderungen zwischen t1 und t2 zeigte sich nicht. Diese Ergebnisse untermauern und erweitern bereits bestehende Hinweise, dass w{\"a}hrend der akuten Inflammationsprozesse des MS-Schubes ver{\"a}nderte Voraussetzungen f{\"u}r die Induzierbarkeit von Plastizit{\"a}t gegeben sind. Nicht nur, wie bereits gezeigt, die LTP-artige, sondern offenbar auch die LTD-artige assoziative Plastizit{\"a}t zeigt sich stark von den humoralen Ver{\"a}nderungen im steroidbehandelten Schub beeinflusst. Weitere Studien in st{\"a}rker vorselektierten Patientengruppen sollten der Frage nachgehen, inwieweit LTD-artige Plastizit{\"a}t sich in verschiedenen Subgruppen mit unterschiedlichen Schubsymptomen unterscheidet. Des Weiteren ist der Frage weiter nachzugehen, ob LTD-artige Plastizit{\"a}t funktional zur Adaption im Rahmen des Schubereignisses notwendig ist und inwieweit deren Unterdr{\"u}ckung bzw. Ersatz durch Langzeitpotenzierung potenziell einer Adaption im Wege steht. Sollten potenzielle Folgestudien best{\"a}tigen, dass LTD- und LTP-artige Plastizit{\"a}t im Schub m{\"o}glicherweise h{\"a}ufig dysfunktional ausgepr{\"a}gt ist und einer optimalen Regeneration entgegensteht, w{\"a}ren daraus praktische Implikationen zu ziehen. Die Entwicklung neuer Trainingsprogramme oder elektrophysiologischer Konzepte k{\"o}nnte ein n{\"a}chstes Ziel dieses Forschungszweiges sein, um potenziell dysfunktionale Plastizit{\"a}t zu vermeiden und physiologische Prozesse bereits im Schub zu f{\"o}rdern.},
  subject      = {Neuronale Plastizit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dang2011,
  author    = {Dang, Su-Yin Judith},
  title     = {Funktionelle Bedeutung der Neuroplastizit{\"a}t bei Multipler Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73817},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Multiple Sklerose ist eine chronische neurologische Erkrankung, welche in der industrialisierten Welt einen der h{\"a}ufigsten Gr{\"u}nde f{\"u}r eine bleibende Behinderung bei jungen Erwachsenen darstellt. Obwohl die ZNS-Sch{\"a}digung, charakterisiert durch Demyelinisierung und axonale Sch{\"a}digung im Rahmen entz{\"u}ndlicher Vorg{\"a}nge, durch verschiedene Reparaturmechanismen reduziert wird, akkumuliert die L{\"a}sionslast im zentralen Nervensystem mit der Zeit. T2-gewichtete MRT-Studien zeigen, dass die dargestellten Pathologien nur m{\"a}ßig mit den motorischen Defiziten korrelieren. Diese Diskrepanz wird unter anderem auf Vorg{\"a}nge der Neuroplastizit{\"a}t zur{\"u}ckgef{\"u}hrt, als deren Basismechanismen Langzeitpotenzierung (LTP) und -depression (LTD) gelten. In verschiedenen fMRT-Studien haben sich Hinweise ergeben, dass diese adaptiven Ver{\"a}nderungen zur Reorganisation kortikaler Repr{\"a}sentationmuster f{\"u}hren k{\"o}nnen, so dass bei MS-Patienten eine ausgedehntere Aktivierung ipsilateraler sensomotorischer Areale bei motorischen Aufgaben zu beobachten ist. Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) bietet die M{\"o}glichkeit, mittels virtueller L{\"a}sionstechniken eine direkte Aussage {\"u}ber die kausale Beziehung zwischen Struktur und Funktion zu liefern. Die funktionelle Rolle ipsilateraler Motorareale wurde an 26 MS-Patienten, in Relation zu ihrer motorischen Beeintr{\"a}chtigung und ZNS-Sch{\"a}digung, und an nach Alter, Geschlecht und H{\"a}ndigkeit zugeordneten Kontrollprobanden, untersucht. Die motorische Leistungsf{\"a}higkeit wurde durch verschiedene Tests zur Handfunktion erhoben. Die ZNS-Sch{\"a}digung wurde mittels MR-Spektroskopie als NAA/Cr Quotient sowie durch die CML erhoben. Die Aufgabe zur einfachen Reaktionszeit (SRT) bestand aus einer isometrischen Abduktionsbewegung des rechten Daumens gegen einen Kraftaufnehmer auf ein akustisches Go-Signal. Mit TMS-Einzelreizen wurde mit Hilfe einer Neuronavigation eine reversible virtuelle L{\"a}sion {\"u}ber bestimmten Gehirnarealen, kontralateraler M1, ipsilateraler M1 und ipsilateraler PMd, erzeugt. Es wurde eine Kontrollstimulation {\"u}ber MO durchgef{\"u}hrt. Die TMS-Einzelreize wurden 100ms nach dem Go-Signal appliziert. Als SRT wurde der Zeitraum zwischen dem Go-Signal und EMG-Beginn im APB definiert. Die signifikanten SRT-Verl{\"a}ngerungen bei TMS {\"u}ber dem ipsilateralen M1 und dem ipsilateralen PMd zeigen, dass diese Regionen eine Rolle bei der motorischen Funktion bei MS spielen. Die fehlenden Korrelationen zwischen motorischen Funktionstest und NAA/Cr-Verh{\"a}ltnis sowie die inverse Korrelation zur kortikomuskul{\"a}ren Latenz sind durch strukturell von der krankheitsbedingten Pathologie betroffenen kompensierenden Gehirnregionen erkl{\"a}rbar. Bei dem Theta Burst Experiments (TBS) wurde ein virtueller L{\"a}sionseffekt durch eine repetitive TMS-Intervention {\"u}ber dem ipsilateralen M1 induziert. Die Ergebnisse zeigen {\"a}hnliche Ver{\"a}nderungen der Exzitabilit{\"a}t bei MS-Patienten und gesunden Kontrollprobanden, was schließen l{\"a}sst, dass die LTD bei mild bis moderat betroffenen MS-Patienten weitestgehend unbeeintr{\"a}chtigt ist. MS-Patienten zeigen im Vergleich zu den Kontrollen eine {\"a}hnliche Minderung der Verhaltensleistung, Trefferquote in ein Kraftfenster, der MS-Patienten im Kontrollvergleich. Die Ergebnisse zeigen, dass ipsilaterale motorische Areale in der Lage sind den prim{\"a}r motorischen Kortex soweit zu kompensieren, jedoch die F{\"a}higkeit zur Kompensation in fortgeschrittenen Krankheitsstadien eingeschr{\"a}nkt ist. Abschließend kann man zusammenfassen, dass die funktionelle Rekrutierung von ipsilateralen Motorarealen eine adaptive Antwort auf chronische Gehirnsch{\"a}digung bei MS-Patienten sein kann, allerdings mit Einschr{\"a}nkung der Kapazit{\"a}t in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Nachdem die synaptische Plastizit{\"a}t weitestgehend intakt scheint, sollte man besonders Mechanismen der sp{\"a}ten Phase der Plastizit{\"a}t f{\"o}rdern, welche auf eine langfristige kortikale Plastizit{\"a}t abzielen. Weitere Studien in diesem Forschungszweig k{\"o}nnten einen Beitrag zur Entwicklung therapeutischer Konzepte der Neurorehabilitation bei Multipler Sklerose leisten.},
  subject      = {Neuronale Plastizit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stenner2011,
  author    = {Stenner, Max-Philipp},
  title     = {Diapedese und immuntolerogene Funktion regulatorischer T Zellen in der schubf{\"o}rmigen Multiplen Sklerose unter Therapie mit Natalizumab},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70573},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die schubf{\"o}rmige Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entz{\"u}ndliche, demyelinisierende, multifokale Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Autoreaktive immunologische Prozesse, insbesondere der T-Zell vermittelten Immunit{\"a}t, leisten einen entscheidenden Beitrag zur Pathogenese der schubf{\"o}rmigen MS. Ein wesentlicher Schritt in immunpathogenetischen Modellen ist die transendotheliale Migration von Immunzellen {\"u}ber die Blut-Hirn-Schranke. Die Interaktion des very late antigen 4 (VLA-4) mit dem vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) und mit Fibronectin leistet einen wesentlichen Beitrag zur Extravasation von T Zellen in das ZNS. Auf dieser Schl{\"u}sselfunktion des VLA-4 gr{\"u}ndet die Therapie mit Natalizumab, einem monoklonalen Antik{\"o}rper gegen die α4 Integrinkette. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Auswirkungen der Therapie der schubf{\"o}rmigen MS mit Natalizumab auf die transendotheliale Migration von CD4+CD25+FOXP3+ und CD4+HLA-G+ regulatorischen T Zellen (Treg) und auf die antiproliferative Funktion von FOXP3+ Treg zu untersuchen. Zentrale Hypothese war, dass Natalizumab {\"u}ber eine universelle Blockade der Immunzellinvasion in das ZNS hinaus immunmodulatorisch wirkt. Unter Verwendung eines prospektiven, longitudinalen Studiendesigns wurden die T Zellen von RR-MS Patienten unter Therapie mit Natalizumab (n=31) sowie von stabilen RR-MS Patienten ohne Therapie und gesunden Spendern in jeweils zwei in vitro Modellen der Blut-Hirn-Schranke sowie Treg vermittelter Immuntoleranz untersucht. FOXP3+ regulatorische T-Zellen banden weniger Natalizumab und exprimierten weniger VLA-4 als nicht-regulatorische T Helferzellen, bewahrten unter Therapie jedoch einen h{\"o}heren Anteil ihrer urspr{\"u}nglichen VLA-4 Expression. FOXP3+ Treg gesunder Spender wiesen in vitro h{\"o}here Migrationsraten {\"u}ber mikrovaskul{\"a}re humane Hirnendothelzellen als nicht-regulatorische T Helferzellen auf und akkumulierten innerhalb der T-Zell Population nach Migration. Dagegen reicherten sich FOXP3+ Treg von MS Patienten in Folge der Migration nur nach Vorbehandlung des Endothel mit inflammatorischen Zytokinen an, nicht jedoch ohne diese Vorbehandlung. Natalizumab beeintr{\"a}chtigte die transendotheliale Migration von FOXP3+ Treg und nicht-regulatorischen T Helferzellen von MS Patienten in vergleichbaren Ausmaßen. HLA-G+ Treg zeigten in den Migrationsanalysen ein den FOXP3+ Treg entgegengesetztes Muster und wiesen ausschließlich in der MS, nicht jedoch im Gesunden, eine h{\"o}here Migrationsrate auf als HLA-G- T Helferzellen. Diese Akkumulation von HLA-G+ Treg in der migrierten Zellfraktion ließ sich nach Therapiebeginn nicht mehr nachweisen. Eine erg{\"a}nzende Einzelfallstudie zu Auswirkungen des LFA-1 Antagonisten Efalizumab auf Treg ergab Hinweise auf eine Schl{\"u}sselfunktion dieses Integrins f{\"u}r die Migration von FOXP3+ Treg. Die Analyse der FOXP3+ Treg Suppressorfunktion zeigte eine schrittweise Zunahme des suppressiven Einflusses von FOXP3+ Treg auf die Reifung dendritischer Zellen unter Natalizumabtherapie. Zeitlich parallel kam es zu einem Ungleichgewicht in der Expression von LFA-1 auf der Oberfl{\"a}che von FOXP3+ Treg und nicht-regulatorischen T Helferzellen. Zusammenfassend st{\"u}tzt die Studie die Hypothese immunmodulatorischer Effekte von Natalizumab in der schubf{\"o}rmigen Multiplen Sklerose, insbesondere auf den Antagonismus von regulatorischen und Effektor-T Zellen. Die Arbeit belegt, dass Natalizumab in vivo {\"u}ber die Blockade von VLA-4 hinaus modulatorisch in das Netzwerk von Adh{\"a}sionsmolek{\"u}len auf T Zellen eingreift. Die Studienergebnisse ergeben ein {\"U}berwiegen regulatorischer Einfl{\"u}sse auf die Reifung dendritischer Zellen unter Therapie. Berichte zum Beitrag von LFA-1 zur Suppressorfunktion von FOXP3+ Treg werden durch Daten der vorliegenden Studie unterst{\"u}tzt und um Hinweise auf eine zus{\"a}tzliche, spezifische Bedeutung des Integrins zur pr{\"a}ferentiellen Diapedese dieser Treg {\"u}ber die Blut-Hirn-Schranke im Gesunden erweitert. Zudem liefert die Arbeit erstmals Hinweise auf einen Defekt der transendothelialen Migration von FOXP3+ Treg {\"u}ber die Blut-Hirn-Schranke in der schubf{\"o}rmigen Multiplen Sklerose, der zur Entstehung neuer L{\"a}sionen beitragen k{\"o}nnte.},
  subject      = {Neuroimmunologie},
  language  = {de}
}
@article{DoerckGoebelWeiseetal.2010,
  author    = {Doerck, Sebastian and Goebel, Kerstin and Weise, Gesa and Schneider-Hohendorf, Tilman and Reinhardt, Michael and Hauff, Peter and Schwab, Nicholas and Linker, Ralf and Maeurer, Mathias and Meuth, Sven G. and Wiendl, Heinz},
  title     = {Temporal Pattern of ICAM-I Mediated Regulatory T Cell Recruitment to Sites of Inflammation in Adoptive Transfer Model of Multiple Sclerosis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68565},
  year      = {2010},
  abstract  = {Migration of immune cells to the target organ plays a key role in autoimmune disorders like multiple sclerosis (MS). However, the exact underlying mechanisms of this active process during autoimmune lesion pathogenesis remain elusive. To test if pro-inflammatory and regulatory T cells migrate via a similar molecular mechanism, we analyzed the expression of different adhesion molecules, as well as the composition of infiltrating T cells in an in vivo model of MS, adoptive transfer experimental autoimmune encephalomyelitis in rats. We found that the upregulation of ICAM-I and VCAM-I parallels the development of clinical disease onset, but persists on elevated levels also in the phase of clinical remission. However, the composition of infiltrating T cells found in the developing versus resolving lesion phase changed over time, containing increased numbers of regulatory T cells (FoxP3) only in the phase of clinical remission. In order to test the relevance of the expression of cell adhesion molecules, animals were treated with purified antibodies to ICAM-I and VCAM-I either in the phase of active disease or in early remission. Treatment with a blocking ICAM-I antibody in the phase of disease progression led to a milder disease course. However, administration during early clinical remission aggravates clinical symptoms. Treatment with anti-VCAM-I at different timepoints had no significant effect on the disease course. In summary, our results indicate that adhesion molecules are not only important for capture and migration of pro-inflammatory T cells into the central nervous system, but also permit access of anti-inflammatory cells, such as regulatory T cells. Therefore it is likely to assume that intervention at the blood brain barrier is time dependent and could result in different therapeutic outcomes depending on the phase of CNS lesion development.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Fackelmann2011,
  author    = {Fackelmann, Stefanie},
  title     = {Langzeitkorrelation evozierter Potentialparameter mit dem klinischen Verlauf bei Patienten mit Multipler Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64840},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Evozierte Potenziale werden bereits als Hilfsmittel zur Diagnosestellung der Multiplen Sklerose herangezogen. Das Spektrum der Verl{\"a}ufe der Erkrankung ist sehr unterschiedlich. Ziel der Studie war es, zu pr{\"u}fen, ob visuell (VEP), somatosensibel (SEP) und Magnet- (MEP) evozierte Potentiale durch das Aufdecken klinisch noch stummer L{\"a}sionen eine prognostische Bedeutung haben. Es wurden 94 Patienten bei Erstvorstellung sowie zum 5-Jahres- und 10-Jahresverlaufszeitpunkt untersucht. Es wurde ein Zusammenhang von MEP- und SEP-Scores mit dem sp{\"a}teren Behinderungsgrad, gemessen in Form der EDSS nach f{\"u}nf und zehn jahren gefunden, sofern die elektrophysiologischen Untersuchungen in den ersten beiden Jahren nach Erstmanifestation klinischer Symptome durchgef{\"u}hrt worden waren (Gruppe 1, 44 Patienten). F{\"u}r Gruppe 2 (50 Patienten), deren Erstuntersuchung sp{\"a}ter im Verlauf stattgefunden hatte (im Mittel 9,6a) konnte keine prognostische Bedeutung gesehen werden. Die Durchf{\"u}hrung multimodaler evozierter Potenziale ist kann somit eine Hilfestellung zur fr{\"u}hzeitigen Therapieentscheidung geben.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Raban2021,
  author    = {Raban, Rebecca Emmi Hildegard},
  title     = {Sicherheit und Wirksamkeit von intrathekalem Triamcinolon bei Patienten mit chronisch-progredienter Multipler Sklerose : eine retrospektive Longitudinalstudie},
  doi       = {10.25972/OPUS-22047},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-220478},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Im Zeitraum von 2004 bis 2016 erhielten an der Neurologischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg Patienten mit einer chronisch progredienten Multiplen Sklerose insgesamt 595 Injektionen von intrathekalem Triamcinolonacetonid. Diese Arbeit befasst sich mit Sicherheit, Nebenwirkungen und Wirksamkeit der intrathekalen Therapieform.},
  subject      = {Intrathekale Applikation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Oehler2015,
  author    = {Oehler, Steffen Claus},
  title     = {Deeskalation der Immuntherapie bei Patienten mit Multipler Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-133666},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit ist die erste, die sich mit der Frage besch{\"a}ftigt, mit welcher zur Deeskalation eingesetzten Therapie nach Beendigung einer Eskalationstherapie mit Mitoxantron am besten Krankheitsstabilit{\"a}t erreicht werden kann bzw. ob Patienten-/Krankheitscharakteristika existieren, die eine bestimmte Nachfolge-Therapie favorisieren. Trotz neuer Behandlungsm{\"o}glichkeiten der hochaktiven MS mit Fingolimod, Natalizumab und Alemtuzumab hat Mitoxantron im klinischen Alltag nach wie vor einen hohen Stellenwert, so dass die Fragestellung dieser Studie weiter relevant ist. Es zeigten sich keine Patientencharakteristika, die auf eine erfolgsversprechende Therapie in der Deeskalationsphase nach Mitoxantron schließen ließen. Bei Patienten, bei denen w{\"a}hrend der Eskalation mit Mitoxantron die Dosis reduziert werden konnte, wurden w{\"a}hrend der Deeskalationstherapie ein stabilerer Verlauf und weniger Therapiewechsel beobachtet. Bei Patienten, die wegen einer rein chronischen Krankheitsprogredienz eskaliert wurden, trat eine Verschlechterung nach Deeskalation h{\"a}ufiger auf als bei denjenigen, welche wegen Schubaktivit{\"a}t eskaliert wurden. Die Aussagekraft der Daten wird durch die nur niedrige Anzahl der in diese Studie eingeschlossenen Patienten limitiert. Rekrutierungsprobleme stellten die Hauptursache f{\"u}r die geringe Anzahl der Studienteilnehmer dar.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Nakchbandi2022,
  author    = {Nakchbandi, Luis},
  title     = {Adaptives motorisches Lernen und seine Konsolidierung bei Multipler Sklerose},
  doi       = {10.25972/OPUS-25246},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-252465},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Der Verlauf der Multiplen Sklerose ist heterogener Natur; die F{\"a}higkeit zu einem intakten adaptiven motorischen Lernen und einer intakten Konsolidierung k{\"o}nnten einen milden Krankheitsverlauf beg{\"u}nstigen. In der vorliegenden Arbeit wurden das adaptive motorische Lernen und seine Konsolidierung bei MS-Patienten im Vergleich zu neurologisch gesunden Kontrollprobanden untersucht; außerdem wurde das Verh{\"a}ltnis dieser Formen des Lernens zu klinischen und apparativen Parametern des Krankheitsprogresses untersucht. Dazu f{\"u}hrten 20 MS-Patienten und 20 Kontrollprobanden eine visuoadaptive Lernaufgabe durch. Hierzu sollten mittels Computerbildschirm und Computermaus geradlinige Zielbewegungen zwischen einem Startpunkt und einem Zielpunkt wechselnder Lokalisation durchgef{\"u}hrt werden, wobei in einem Rotationsmodus eine externe Ablenkung der Zielbewegung im Uhrzeigersinn eingef{\"u}hrt wurde, welche auszugleichen war. Die {\"U}bungssitzung wurde nach 24 Stunden und nach 72 Stunden wiederholt. Analysiert wurden die Richtungsfehler der Zielbewegungen, die Adaptationsrate an die Ablenkung und die Retention der erlernten Adaptation bis zur Folgesitzung. Motorische Einschr{\"a}nkung wurde durch den EDSS-Score und den 9-Loch-Stecktest quantifiziert, zentralnerv{\"o}se L{\"a}sionslast wurde mittels cMRT und MEP ermittelt. Die Adaptation und Lernf{\"a}higkeit innerhalb einer {\"U}bungssitzung waren in der Patienten- und der Kontrollgruppe vergleichbar; jedoch zeigte sich eine signifikant verminderte Retentionsrate in der Patientengruppe an den Folgeuntersuchungstagen im Vergleich zur Kontrollgruppe. In den Korrelationsanalysen und Subgruppenvergleichen innerhalb der Patientengruppe nach Stratifizierung aufgrund von EDSS-Score, 9-Lochstecktest und zentralnerv{\"o}ser L{\"a}sionslast im MRT konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen klinischer Beeintr{\"a}chtigung bzw. zentralnerv{\"o}ser L{\"a}sionslast auf der einen Seite und Adaptation bzw. Konsolidierung auf der anderen Seite identifiziert werden. Jedoch zeigte sich in der Patientengruppe f{\"u}r den ersten Nachuntersuchungstag eine signifikant h{\"o}here Retentionsrate in der Subgruppe mit geringerer Leistung im 9-Lochsteck-Test. Insgesamt deuten die vorliegenden Daten auf eine erhaltene F{\"a}higkeit zu adaptivem motorischen Lernen und somit auf eine erhaltene rasch einsetzende Neuroplastizit{\"a}t bei leicht bis mittelgradig betroffenen MS-Patienten hin; jedoch sprechen die Daten f{\"u}r eine eingeschr{\"a}nkte Konsolidierungsf{\"a}higkeit. Zentralnerv{\"o}se L{\"a}sionslast scheint Motoradaptation und Konsolidierung nicht zu verhindern. Das genaue Verh{\"a}ltnis der Motoradapation und Konsolidierung zum klinischen Funktionserhalt konnte nicht genauer aufgekl{\"a}rt werden. Um die genaue Beziehung zwischen Motoradaptation und Konsolidierung und klinischer Beeintr{\"a}chtigung bzw. ZNS-L{\"a}sionen zu eruieren, bedarf es weiterer Studien.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schmid2007,
  author    = {Schmid, Harriet},
  title     = {Die Wirkung des Phosphodiesterase-IV-Inhibitors Mesopram auf Faktoren der Blut-Hirn-Schranke},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26345},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Multiple Sklerose ist eine chronisch degenerative Erkrankung des ZNS, deren Therapie-m{\"o}glichkeiten noch immer begrenzt sind. In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro der selektive PDE-IV-Inhibitor Mesopram untersucht, welcher bereits in einer Phase II Studie bei Patienten mit klinisch gesicherter MS zum Einsatz kommt. Anhand von HBMEC's, die als ein Model der menschlichen BHS gelten, konnten TJ's (ZO-1, Claudin-3, Occludin), Adh{\"a}sionsmolek{\"u}le (ICAM, VCAM, MCAM), Zytokine und Chemokine (AR, Il-6, MCP-1, Il-8) und MMP-2 nachgewiesen werden. Diese Faktoren sind bei der Zerst{\"o}rung der BHS in der Pathologie der MS beteiligt. Die Idee dieser Arbeit war es, durch die spezifische PDE-IV-Inhibition mit Mesopram die untersuchten Faktoren der BHS so zu beeinflussen, dass eine weitere Permeabilit{\"a}tserh{\"o}hung verhindert werden k{\"o}nnte. Da es sich bei MS um eine inflammatorische Erkrankung handelt und TNF\&\#945; in MS-L{\"a}sionen gefunden wird, wurde in dieser Arbeit TNF\&\#945; als inflammatorischer Stimulus verwendet. Unter TNF\&\#945;-Stimulation wurden die meisten der genannten Faktoren vermehrt exprimiert. Keine Ver{\"a}nderung unter TNF\&\#945; zeigten Occludin, ZO-1, VCAM und MMP-2. Die HBMEC's wurden {\"u}ber 24 und 48 h mit TNF\&\#945; und Mesopram stimuliert. Es konnte in den unterschiedlichen Auswertungen (ELISA, FACS, Western Blot, Zymographie) keine regulatorische Modulation der verschiedenen Faktoren unter Mesopram-induzierter cAMP-Erh{\"o}hung nachgewiesen werden.},
  subject      = {Blut-Hirn-Schranke},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ortler2009,
  author    = {Ortler, Sonja},
  title     = {Die Bedeutung koinhibitorischer Signale in der ZNS Immunregulation: die Rolle des B7-Homologs B7-H1 (PD-L1)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34784},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Das koinhibitorische Molek{\"u}l B7-H1 beeinflusst adaptive Immunantworten und ist vermutlich an den Mechanismen zur Aufrechterhaltung peripherer Toleranz und der Limitierung inflammatorischen Schadens beteiligt. Zus{\"a}tzlich kommt DZ eine entscheidende Bedeutung in der Entwicklung, Aufrechterhaltung und Regulation ZNS-spezifischer Autoimmunit{\"a}t und Inflammationsprozessen zu. Um den B7-H1/PD-1-Signalweg eingehender zu untersuchen, wurden adaptive Immunantworten und die Zielorgan-spezifische Infiltration im Modell der MOG35-55-induzierten EAE analysiert, einem Tiermodell der MS, das durch neurologische Sch{\"a}digungen und progressive Paralyse bedingt durch die inflammatorische Demyelinisierung im ZNS charakterisiert ist. Im Vergleich zu Wildtyptieren zeigten B7-H1-/- M{\"a}use einen beschleunigten Krankheitsbeginn und eine signifikante Steigerung des Schweregrads der EAE. Periphere MOG35-55-spezifische IFNg-/IL-17-Immunzellantworten traten in B7-H1-/- M{\"a}usen verfr{\"u}ht und verst{\"a}rkt auf, klangen allerdings auch schneller ab. Im ZNS persistierte jedoch eine signifikant h{\"o}here Anzahl aktivierter, Neuroantigen-spezifischer T-Zellen w{\"a}hrend allen Phasen der EAE, wobei diese Zellen ebenfalls gr{\"o}ßere Mengen proinflammatorischer Zytokine sezernieren konnten. Experimente mit APZ-assoziiertem B7-H1, die einen direkten inhibitorischen Effekt auf die Aktivierung und Proliferation MOG35-55-spezifischer Effektorzellen zeigten, unterst{\"u}tzen die Hypothese, dass parenchymale Expression von B7-H1 ausschlaggebend f{\"u}r das Schicksal von T-Zellen im Zielorgan ist. B7-H1 stellt damit ein Schl{\"u}sselmolek{\"u}l f{\"u}r die Kontrolle parenchymaler Immunreaktionen dar. Nachdem die Relevanz von B7-H1 auf APZ in vitro bewiesen werden konnte, wurde der Einfluss von B7-H1 auf systemisch oder intrazerebral injizierten DZ mit immunogenem oder tolerogenem Ph{\"a}notyp untersucht. Intraven{\"o}se Applikation von tolerogenen B7-H1-/- DZ resultierte in einer besseren Protektion gegen EAE, und dieser Effekt war von einer gesteigerten Produktion Tr1-/Th2-typischer Zytokine sowie einer verst{\"a}rkten Sekretion von IL-4 und IL-13 durch CD1d-restringierte T-Zellen in der Peripherie begleitet. Die Anzahl Neuroantigen-spezifischer T-Zellen, die proinflammatorische Zytokine sezernierten, war dementsprechend sowohl in der Peripherie als auch im ZNS reduziert. In diesem Zusammenhang konnte f{\"u}r B7-H1 eine wesentliche Beteiligung an der Inhibition der Aktivierung antigen-spezifischer, regulatorischer T-Zellen und CD1d-restringierter T-Zellen gefunden werden. Bei der Injektion intrazerebraler DZ bewirkten tolerogene DZ im Vergleich zu immunogenen DZ eine Reduktion der ZNS-Infiltration mit CD4+ T-Zellen in der fr{\"u}hen Phase der Erkrankung. Außerdem konnte eine Ver{\"a}nderung des intrazerebralen Zytokinmilieus von IFNg/IL-17 exprimierenden enzephalitogenen T-Zellen zu IL-10+ regulatorischen T-Zellen gezeigt werden. B7-H1-Defizienz auf APZ verst{\"a}rkte diesen Effekt und f{\"u}hrte dadurch in den M{\"a}usen zur partiellen Protektion gegen klinische Symptome der EAE. Zus{\"a}tzlich wurde die Beteiligung von B7-H1 an der Rekrutierung und ZNS-lokalisierten Induktion der Proliferation CD8+ regulatorischer T-Zellen durch DZ beschrieben. Unabh{\"a}ngig vom Ph{\"a}notyp der DZ wurde eine bereits in der fr{\"u}hen Phase vorhandene und dauerhaft expandierende Population von CD8+ T-Zellen im ZNS DZ[B7-H1-/-]-injizierter M{\"a}use gefunden. Diese Zellen konnten in vitro die Proliferation MOG35-55-spezifischer CD4+ T-Zellen supprimieren und wirkten so mutmaßlich an der Abmilderung der EAE mit. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit die entscheidende Bedeutung von B7 H1 auf DZ als immuninhibitorisches Molek{\"u}l, das sowohl enzephalitogene als auch regulatorische T-Zell-Antworten moduliert und damit zur Limitation von Immunantworten beitr{\"a}gt.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Merzyn2008,
  author    = {Merzyn, Cornelia},
  title     = {Modulation systemischer Chemokinspiegel durch rekombinantes Interferon-beta bei Patienten mit multipler Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35828},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entz{\"u}ndliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems mit deutlich ausgepr{\"a}gten Autoimmunph{\"a}nomenen. Das derzeit meistverwendete Therapeutikum zur Sekund{\"a}rprophylaxe von Krankheitssch{\"u}ben ist rekombinantes Interferon-\&\#946; (IFN-\&\#946;). Wirk- und Nebenwirkungsmechanismen des Medikaments werden bisher nur partiell verstanden. In der Pathogenese der MS spielt eine Familie chemotaktisch wirksamer Zytokine, der Chemokine, eine entscheidende Rolle. Ziel dieser Studie war zu untersuchen, ob IFN-\&\#946; die systemischen Konzentrationen der Pathogenese-relevanten Chemokine CXCL10, CCL2 und außerdem des endogenen Pyrogens IL-6 ver{\"a}ndert, und ob diese Ver{\"a}nderungen mit dem Auftreten grippeartiger Nebenwirkungen korrelieren. Zu diesem Zweck wurden bei 37 Patienten mit schubf{\"o}rmiger MS zu drei Zeitpunkten - vor sowie 6 und 24 Stunden nach der Applikation von IFN-\&\#946; - die genannten Botenstoffe im Blut bestimmt. Parallel wurden subjektiv empfundene grippeartige Nebenwirkungen mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens abgefragt, und die K{\"o}rperkerntemperatur wurde gemessen. Als Kontrollen dienten gesunde Probanden, derzeit nicht immunmodulatorisch behandelte MS-Patienten und MS-Patienten unter Therapie mit Glatirameracetat. Nur bei den mit IFN-\&\#946; behandelten Patienten zeigte sich nach 6 Stunden ein signifikanter transienter Anstieg der Konzentrationen von CXCL10, CCL2. Der Anstieg der Chemokinkonzentrationen korrelierte mit einem transienten IL-6-Anstieg und dem Auftreten grippeartiger Nebenwirkungen. Chemokine, unter denen sich zahlreiche starke endogene Pyrogene befinden, k{\"o}nnten somit f{\"u}r die h{\"a}ufig zu beobachtenden grippeartigen Nebenwirkungen mit verantwortlich sein. Die Ergebnisse werfen die weiterf{\"u}hrende Frage auf, ob die beobachtete Chemokininduktion auch relevant f{\"u}r den therapeutischen Effekt von IFN-\&\#61538; ist. Ob Chemokine sich erfolgreich als Biomarker zur Pr{\"a}diktion des Therapieerfolgs einsetzen lassen, wird derzeit in einem weiterf{\"u}hrenden Projekt untersucht.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{KronerMilsch2008,
  author    = {Kroner-Milsch, Antje},
  title     = {Role of immune cells in hereditary myelinopathies},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28976},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Myelin mutations in the central and peripheral nervous system lead to severely disabling, currently untreatable diseases. In this study, we used transgenic PLP overexpressing mice (PLPtg) as a model for central inherited myelinopathies, such as leukodystrophies, and heterozygously P0 deficient (P0+/-) mice as models for peripheral hereditary polyneuropathies. Both models are characterized by low grade nervous tissue inflammation. Macrophages and CD8+ T- lymphocytes contribute to the myelin pathology as shown by crossbreeding experiments with immunodeficient mice. Having shown the relevance of CD8+ T- lymphocytes in PLPtg mice, we investigated the influence of one major cytotoxic molecule (granzyme B) on neural damage. By generation of granzyme B deficient PLPtg bone marrow chimeras, we could demonstrate a reduction of myelin pathology and oligodendrocyte death. Taken together, granzyme B is at least partly responsible for the cytotoxicity induced neural damage in PLPtg mice. To further explore the role of immune modulation, we focussed on the influence of the coinhibitory molecule PD-1, a CD28-related receptor expressed on activated T- and B-lymphocytes. By investigating myelin mutants of the CNS and PNS (PLPtg and P0+/-) with an additional PD-1 deficiency, induced by crossbreeding or bone marrow chimerization, we found a significant increase of CD8+ T- lymphocytes and massive increase of the myelin pathology in both the CNS and PNS model. In PLPtg mice, absence of PD-1 increased oligodendrocyte apoptosis, clonal expansions and a higher propensity of CNS but not peripheral CD8+ T- cells to secrete proinflammatory cytokines. In P0+/- mice, absence of PD-1 lead to moderate motor and sensory disturbances, confirming the important role of PD-1 in immune homeostasis. Taken together, we identified granzyme B as an important effector agent of cytotoxic T-lymphocytes in PLPtg mice and PD-1 as a crucial player in regulating the effector cells in our models of central and peripheral myelinopathy. Alterations of this regulatory pathway lead to overt neuroinflammation of high pathogenetic impact. These results might help to understand mechanisms responsible for high clinical variability of polygenic or even monogenic disorders of the nervous system.},
  subject      = {Myelinopathie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Tschakarjan2008,
  author    = {Tschakarjan, Senop},
  title     = {Wirksamkeit und Vertr{\"a}glichkeit von Cyclophosphamid bei Multipler Sklerose: Eine retrospektive Analyse},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29005},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Cyclophosphamid (Endoxan\&\#63720;) ist ein zytostatisches Medikament, welches wegen seiner immunsuppressiven Wirkung eine breite Anwendung in der Therapie systemischer Autoimmunerkrankungen findet. Es wird als Medikation bei schwerer chronisch-progressiver Multipler Sklerose empfohlen, um die weitere Progredienz einzuschr{\"a}nken oder zu verhindern. Bisherige klinische Studien {\"u}ber den Wert dieses therapeutischen Einsatzes liefern aber kontroverse Ergebnisse. Aus diesem Grund erschien es sinnvoll, die {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Zeitraum an der Neurologischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg mit der Cyclophosphamid-Therapie bei MS-Patienten gesammelten Erfahrungen in einer retrospektiven Analyse darzustellen. Patienten und Methoden: Zwischen 1983 und 2000 wurden 118 MS Patienten (75 Frauen, 43 M{\"a}nner, durchschnittliches Alter zu Beginn der Therapie 46,6 ± 8,5 Jahre, durchschnittliche Krankheitsdauer zu Beginn der Therapie 9,7 ± 5,1 Jahre) mit Cyclophosphamid behandelt. 103 Patienten (87\%) litten an chronisch progressiver MS (69 SPMS, 25 PPMS, 5 CP, 4 CP mit RR) und 2 an einem schubf{\"o}rmigen Verlauf. Bei den meisten Patienten war eine rapide Verschlechterung (Mittlerer EDSS-Wert 6,5), mit Gefahr des Gehverlustes, Grund f{\"u}r den Therapiebeginn. Die Induktionstherapie wurde mit 350 mg/m2 K{\"o}rperoberfl{\"a}che Cyclophosphamid, zumeist in Kombination mit 1000mg Methylprednisolon, {\"u}ber 3 - 5 Tage eingeleitet und mit 600 - 1000 mg/m2 in 4 - 12-w{\"o}chigen Abst{\"a}nden beibehalten. Die EDSS-Werte wurden zu Beginn, j{\"a}hrlich und nach Beendigung der Therapie erfasst. Der Progressions-Index wurde als Quotient aus EDSS-Wert und Krankheitsdauer definiert. Ergebnisse: 63 Patienten erhielten Cyclophosphamid l{\"a}nger als ein Jahr und wurden eingehender untersucht. Die vorherrschenden Gr{\"u}nde f{\"u}r einen vorzeitigen Therapieabbruch waren weitere Progression (n=18) oder nicht tolerable Nebenwirkungen (n=9). Zwei Patienten nahmen die Therapie nach einer Pause wieder auf. Die l{\"a}nger als ein Jahr behandelten Patienten vertrugen die Therapie gut. Nebenwirkungen wurden von 82 \% berichtet, wobei die meisten als mild bezeichnet wurden (WHO Grad 1). Bei 9 \% waren sie schwerwiegend (WHO Grad 2), bei weiteren 10 \% f{\"u}hrten sie zum Therapieabbruch (WHO Grad 3). Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 28,8 +/- 12,3 Monate, mit einer durchschnittlichen kumulativen Dosis von 12,3 ± 7,4 g. Der durchschnittliche Nachbeobachtungszeitraum betrug 39,3 ± 28,7 Monate. Der mittlere EDSS-Wert stieg signifikant von 5,0 auf 6,25 in den zwei Jahren vor Therapiebeginn, blieb stabil w{\"a}hrend der Behandlung und stieg nach Beendigung der Therapie weiter auf 7,0. Parallel dazu war der Progressions-Index am h{\"o}chsten bei Therapiebeginn mit 0,64, fiel zum Ende der Therapie auf 0,50 und sank weiter auf 0,44 w{\"a}hrend des Follow-Ups. 71\% blieben stabil w{\"a}hrend der Behandlung, 13\% verbesserten sich, und 16\% verschlechterten sich. Schlussfolgerung: Die Daten dieser retrospektiven Analyse zeigen, dass bei Versagen der Standardtherapie einer schweren chronisch-progredienten Multiplen Sklerose Cyclophosphamid in Form einer Induktionstherapie mit Auffrischzyklen alle 4-12 Wochen im Rahmen einer Eskalationstherapie effektiv und vertretbaren NW eingesetzt werden kann.},
  subject      = {Multiple Sclerosis Society of Canada},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Moriabadi2002,
  author    = {Moriabadi, Neville Fairdoon},
  title     = {Der Einfluß von Virusinfektion und Impfung auf autoreaktive T-Lymphozyten bei der Multiplen Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5859},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {In der sogenannten ViMS-Studie, bei der MS-Patienten und gesunde Kontrollpersonen mit einer Influenza-Spaltvakzine geimpft und f{\"u}r einen zum Teil viermonatigen Zeitraum im Verlauf nachbeobachtet wurden, ergab sich weder mit dem sensitiven IFNg-ELISPOT noch mit der quantitativen RT-PCR ein Anhalt f{\"u}r erh{\"o}hte Autoimmunreaktivit{\"a}t gegen die zwei untersuchten Myelin-Antigene MBP und MOG. Im Gegensatz dazu konnten mit dem IFNg-ELISPOT-Assay bei einigen gesunden Spendern und MS-Patienten nach nat{\"u}rlichen Atemwegsinfektionen eine erh{\"o}hte Frequenz autoreaktiver MBP-spezifischer T-Lymphozyten beobachtet werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit konnten durch Zellkulturinfektionen mit Influenzavirus oder HHV-6 weder an Prim{\"a}rzellkulturen noch in einem etablierten in vitro-Modell f{\"u}r MS-Autoimmunit{\"a}t an MBP-spezifischen T-Zellen eine immunstimulierende Wirkung gezeigt werden. Bei niedrigen Infektionsdosen kam es zur Proliferation einer wahrscheinlich virus-spezifischen Zellpopulation, bei h{\"o}heren Dosen wurde dieser Effekt durch die bekannte Immunsuppression der in vitro-Infektion mit HHV-6 {\"u}bertroffen. In einer umfassenden Untersuchung von Serumproben von gesunden Spendern und MS-Patienten in unterschiedlichen Krankheitsphasen wurden trotz sensitiver Nachweismethoden keine erh{\"o}hten Antik{\"o}rper-Titer (IgG/IgM) gegen HHV-6 oder HHV-6-DNA nachgewiesen, woraus geschlossen werden darf, daß die untersuchten Viren keine intrinsische Pathogenit{\"a}t f{\"u}r die Entstehung von Autoimmunit{\"a}t bei der MS aufweisen. Im Vergleich zu der Kontrollgruppe erh{\"o}hte Anti-HHV-6-IgG-Titer bei PTX-behandelten MS-Patienten lassen sich als m{\"o}gliches Epiph{\"a}nomen durch die immun-modulatorische (Th2-vermittelte) Wirkung des Medikaments deuten. In Zusammenschau aller Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich die anfangs angedeuteten Modelle einer virusvermittelten Autoimmunpathogenese der MS nicht eindeutig ein-ordnen. Die Ergebnisse der ViMS-Studie, unterst{\"u}tzt durch zahlreiche Untersuchungen anderer Gruppen, weisen in Bezug auf Schubausl{\"o}sung oder Verschlechterung auf einen generellen immunaktivierenden Mechanismus im Sinne einer unspezifischen Begleitreaktion durch Infektion aber nicht durch Influenzaschutzimpfung hin. Dabei spielt wohl nicht eine einzelne Virusinfektion die maßgebliche Rolle in einem schon auf immunologischer Ebene recht komplexen Netzwerk, sondern k{\"o}nnen prinzipiell verschiedene (beliebige) Viren zum Anstoßen einer Autoimmunkaskade beitragen, wenn sie auf einen konstitutionell oder tempor{\"a}r empf{\"a}nglichen Wirtsorganismus treffen. Dies ist auch vom Infektionsort und -milieu abh{\"a}ngig. Bei der vorliegenden Multifaktorialit{\"a}t und Heterogenit{\"a}t der Subpopulatio-nen sind monolineare Erkl{\"a}rungsans{\"a}tze bislang zum Scheitern verurteilt gewesen. Aber aus dem Fehlen eines Beweises kann nicht der Beweis f{\"u}r das Fehlen eines Zusammen-hangs zwischen Virusinfektionen und Autoimmunreaktionen geschlossen werden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Haehnel2022,
  author    = {H{\"a}hnel, Luzia Maria},
  title     = {Evaluation von Beta-2-Mikroglobulin, Laktat und Angiotensin-Converting Enzyme im Liquor als Biomarker der Multiplen Sklerose},
  doi       = {10.25972/OPUS-25850},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-258503},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {This study investigates the suitability of beta-2-microglobulin (β2-microglobulin), lactate and angiotensin-converting enzyme (ACE) as biomarkers, given the good availability of these parameters in routine diagnostics but lack of data in this regard. For this purpose, 6,310 CSF samples obtained at the Neurological Clinic of the University Hospital of W{\"u}rzburg were analyzed. Closer analysis was carried out of 276 cases with non-inflammatory neurological diseases (NIND; control group) and 438 MS cases not taking an immunotherapy treatment (study group). In the MS cases, the form of progression of the disease and the disease activity (clinical relapses, progression index) were recorded. A clear correlation could be seen between age and CSF levels of β2-microglobulin, lactate and ACE in both the MS and control groups, whereby a correction was required for the subsequent comparison studies; this could also at least partly explain the contradictory data obtained in other studies to date. The MS cases showed elevated β2-microglobulin and lactate levels and decreased ACE levels in CSF compared to the controls. In both groups, there was a positive correlation between β2-microglobulin and ACE levels. In the separate analysis of the forms of progression of MS, cases with clinically-isolated syndrome (CIS) and relapsing-remitting MS (RRMS) revealed elevated β2-microglobulin levels, whilst cases with secondary-progressive or primary-progressive MS (SPMS or PPMS) did not. Lactate levels were only increased in cases of CIS. Cases with a relapsing course showed reduced ACE levels. The disease activity could not reliably be mapped by the parameters. Lactate levels tended to be elevated during a relapse, but this result was no longer significant after correction. Lactate levels also showed a positive correlation with the progression index. Our findings in this study provide evidence that the examined analysis parameters cannot be used in isolation to assess progression, disease activity and duration of disease. However, the significant differences between relapsing and chronic-progressive courses support the hypothesis of different underlying mechanisms of pathogenesis, and could serve as a starting basis for further studies.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Weigl2020,
  author    = {Weigl, Anna},
  title     = {Korrelation zwischen subjektiver Fatigue und objektiven physischen und kognitiven Einschr{\"a}nkungen bei Multipler Sklerose: eine Querschnittsstudie},
  doi       = {10.25972/OPUS-21896},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218960},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Fatigue als ein „{\"u}berw{\"a}ltigendes Gef{\"u}hl von M{\"u}digkeit, Energielosigkeit und Ersch{\"o}pfung" stellt bei Patienten mit MS ein h{\"a}ufig auftretendes und oft im Alltag beeintr{\"a}chtigendes Symptom dar, das sowohl mit k{\"o}rperlichen als auch mit kognitiven Ersch{\"o}pfungssymptomen einhergeht. Die objektive Erfassung des Schweregrades der Fatigue beim einzelnen Patienten stellt ein Problem dar, da bisher keine objektiven Messverfahren zur Erfassung der Fatigue existieren. Im klinischen Alltag kommen meist Frageb{\"o}gen zum Einsatz, die das Ausmaß der subjektiven Beeintr{\"a}chtigung durch Fatigue im Alltag quantifizieren sollen. Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, inwieweit bestimmte im klinischen Alltag erhobene Parameter R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die subjektive Fatigue bei Patienten mit MS erlauben, auch im Hinblick darauf, ob sich einzelne Parameter besonders zur Einsch{\"a}tzung der k{\"o}rperlichen bzw. kognitiven Fatigue eignen. Zudem sollte untersucht werden, ob die untersuchten klinischen Parameter bei bestimmten Patientengruppen besser als bei anderen R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die subjektive Fatigue erlauben. Erfasst wurde die subjektive Fatigue durch das W{\"u}rzburger Ersch{\"o}pfungsinventar bei Multipler Sklerose (WEIMuS), einer Serie von Fragen, die zwischen k{\"o}rperlicher und kognitiver Fatigue unterscheiden. Dazu wurden Korrelationsanalysen zwischen der WEIMuS-Gesamtskala bzw. deren Subskalen f{\"u}r k{\"o}rperliche und kognitive Fatigue und EDSS-Wert, MSFC Z-Score einschließlich dessen Subscores und der Zeit des 50-Meter-Gehversuchs durchgef{\"u}hrt. Bez{\"u}glich der k{\"o}rperlichen Fatigue ergaben sich zwischen der WEIMuS-Subskala f{\"u}r k{\"o}rperliche Fatigue und dem EDSS sowie der Zeit des 50-Meter-Gehversuchs im Vergleich die st{\"a}rksten, absolut gesehen als mittelstark zu wertende, Korrelationen. Bez{\"u}glich der kognitiven Fatigue ergab sich die st{\"a}rkste Korrelation zwischen der WEIMuS-Subskala f{\"u}r kognitive Fatigue und dem PASAT3, die allerdings trotzdem als gering zu werten ist. Mit EDSS und 50-Meter-Gehversuch scheinen also zwei objektive klinische Parameter zu existieren, die in einem gewissen Maß auf die subjektive Fatigue r{\"u}ckschließen lassen. Ziel weiterer Untersuchungen wird es sein m{\"u}ssen, einen geeigneten klinischen Parameter zu finden, der bessere R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die subjektive kognitive Fatigue erlaubt als der PASAT3. Zwischen der WEIMuS-Gesamtskala bzw. deren Subskalen f{\"u}r k{\"o}rperliche und kognitive Fatigue und Alter, Geschlecht und Erkrankungsdauer fanden sich bestenfalls geringe Korrelationen, weshalb diese Parameter ungeeignet erscheinen, Aussagen {\"u}ber die subjektive Fatigue zu machen. Durch die Einteilung der Patienten nach Alter und Geschlecht konnte untersucht werden, inwieweit diese Parameter Einfluss auf die untersuchten Zusammenh{\"a}nge zwischen klinischen Parametern und subjektiver Fatigue haben. Die Korrelationen zwischen den WEIMuS-Subskalen f{\"u}r k{\"o}rperliche und kognitive Fatigue mit den untersuchten klinischen Parametern waren f{\"u}r junge Patienten {\"u}berwiegend st{\"a}rker als f{\"u}r {\"a}ltere Patienten, insbesondere {\"a}ltere M{\"a}nner. Somit scheinen die untersuchten klinischen Parameter bei j{\"u}ngeren Patienten besser geeignet, Aussagen {\"u}ber die subjektive Fatigue zu machen als bei {\"a}lteren. Insgesamt ist festzuhalten, dass EDSS und 50-Meter-Gehversuch insbesondere bei jungen Patienten zu einer besseren objektiven Beurteilbarkeit vor allem der k{\"o}rperlichen Fatigue im klinischen Alltag beitragen k{\"o}nnen.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Nehen2021,
  author    = {Nehen, Mathias Julius},
  title     = {Modulation der Schrankenfunktion prim{\"a}rer humaner zerebraler Endothelzellen durch Fumars{\"a}ureester unter inflammatorischen und nicht-inflammatorischen Bedingungen},
  doi       = {10.25972/OPUS-24092},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-240925},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Die Multiple Sklerose ist eine bisher nicht heilbare, chronisch-inflammatorische demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems. Trotz intensiver Forschungsbem{\"u}hungen ist der exakte Pathomechanismus nicht vollkommen verstanden. Klar ist jedoch, dass der Blut-Hirn-Schranke eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese zukommt. Seit Februar 2014 ist mit Dimethylfumarat ein neues orales Medikament f{\"u}r die schubf{\"o}rmige Multiple Sklerose zugelassen. Die Wirkungen von Fumars{\"a}ureestern auf humane zerebrale Endothelzellen als Grundsteine der Blut-Hirn-Schranke sind allerdings nur unzureichend untersucht. Mehrere Forschungsgruppen demonstrierten an humanem Nabelschnurvenenendothel einen hemmenden Effekt von Fumars{\"a}ureestern auf die Adh{\"a}sion von Leukozyten und beschrieben eine Inhibition der Aktivierung des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NFB in den Endothelzellen. Aufgrund der charakteristischen Eigenschaften zerebralen Endothels ist eine {\"U}bertragung dieser Beobachtungen auf die Blut-Hirn-Schranke allerdings nicht ohne weiteres m{\"o}glich. Daher galt es potentielle Effekte von Fumars{\"a}ureestern auf prim{\"a}re humane zerebrale Endothelzellen als in vitro Modell der Blut-Hirn-Schranke zu {\"u}berpr{\"u}fen. Dabei wurden die Zellen nicht nur unter ruhenden Bedingungen, sondern auch unter inflammatorischer Stimulation mit TNF-α, IL-1 und IFN untersucht, einem Milieu, wie es in inflammatorischen MS L{\"a}sionen zu finden ist. In Leukozyten-Adh{\"a}sionsassays konnte durch Inkubation mit Monomethylfumarat und Dimethylfumarat keine funktionale Beeinflussung der Adh{\"a}sion von T-Lymphozyten an den verwendeten zerebralen Endothelzellen verzeichnet werden. Kongruent dazu fand sich in durchflusszytometrischen Analysen keine Hemmung der inflammatorisch vermittelten Expression des Adh{\"a}sionsmolek{\"u}ls ICAM-1, welches eine tragende Rolle bei der Leukozytenmigration spielt. Inflammatorische intrazellul{\"a}re Signalwege, wie die NFB-Kerntranslokation oder die Phosphorylierung von p38 wurden in HECE im Gegensatz zu HUVEC durch Fumars{\"a}ureester ebenso wenig beeinflusst. Diese in sich konsistenten Ergebnisse f{\"u}hren zu der Schlussfolgerung, dass im Gegensatz zu anderen Gef{\"a}ßbetten weder Dimethylfumarat noch Monomethylfumarat direkt am zerebralen Endothel anti-inflammatorisch wirken.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}