@phdthesis{Hohaus2006,
  author    = {Hohaus, Andreas},
  title     = {Intranasale versus intraperitoneale Applikation eines IL-4/IL-13-Antagonisten am murinen Asthmamodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21533},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Asthma bronchiale ist eine chronische, entz{\"u}ndliche Erkrankung der Atemwege, charakterisiert durch bronchiale Hyperreaktivit{\"a}t und variable Atemwegs-obstruktion. Die Interleukine 4 und 13 sind entscheidend an den pathophysiologischen Vor-g{\"a}ngen beim allergischen Asthma bronchiale beteiligt. IL-4 gilt als spezifisches Zytokin f{\"u}r die Differenzierung von nativen T-Helferzellen zu TH2-Zellen. Gemeinsam mit IL-13 f{\"u}hrt es zum Immunglobulinklassenswitch der B-Zellen. Ziel dieser Arbeit war es, in einem etablierten Mausmodell f{\"u}r allergisches Asthma verschiedene Applikationsformen des IL-4/IL-13-Antagonisten QY in ihrer Wirkung w{\"a}hrend der allergischen Sensibilisierung zu vergleichen. Dazu wurden Balb/c-M{\"a}use {\"u}ber einen Zeitraum von 6 Wochen w{\"o}chentlich mit 50µg OVA sensibilisiert. In zwei Therapiegruppen wurden zu jeder Sensibilisierung jeweils 10µg QY intranasal bzw. intraperitoneal verabreicht. W{\"o}chentlich wurde das Serum der Versuchstiere auf allergenspezifische Antik{\"o}rper untersucht. Nach sechs Wochen wurde eine bronchoalveol{\"a}re Lavage durchgef{\"u}hrt, um den Zytokingehalt und die allergeninduzierte Eosinophilie zu bestimmen. Sowohl die intranasale als auch die intraperitoneale Gabe von QY resultierte in einer signifikanten Abnahme allergenspezifischer IgE-Antik{\"o}rper im Serum der Versuchstiere. Ebenso konnten die Zahl der inflammativen eosinophilen Granu-lozyten und der IL-5-Spiegel in der BAL signifikant gesenkt werden. Zusammenfassend wurde gezeigt, dass die prophylaktische Behandlung mit dem IL-4/IL-13-Antagonisten QY zuverl{\"a}ssig eine allergische Sensibilisierung der Versuchstiere verhindert. Die intranasale und intraperitoneale Applikation unterscheiden sich hierbei praktisch nicht in ihrer Wirksamkeit.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Toksoy2008,
  author    = {Toksoy, Atiye},
  title     = {Die Expression von Chemokinen bei entz{\"u}ndlichen Reaktionen der Haut},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34692},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {F{\"u}r das Verst{\"a}ndnis der Pathogenese entz{\"u}ndlicher Hauterkrankungen ist die Zusammensetzung des zellul{\"a}ren Entz{\"u}ndungsinfiltrates und die Verteilung der Entz{\"u}ndungszellen von wesentlicher Bedeutung. In Anbetracht der chemotaktischen Funktion der Chemokine liegt die Annahme nahe, dass das zellul{\"a}re Infiltrationsmuster in entz{\"u}ndlichen Hauterkrankungen das Expressionsmuster von Chemokinen und umgekehrt widerspiegelt. Die Infiltrationsroute der Leukozyten in die Haut erfolgt immer vom Lumen dermaler Gef{\"a}ße in das dermale Milieu und ggf. weiter in das epidermale Kompartiment (sog. Epidermotropismus). Die Migration inflammatorischer Zellen {\"u}ber die Grenzen unterschiedlicher Hautkompartimente hinweg ist einzigartig und pr{\"a}sentiert ein ideales Modell, um die chemotaktischen Cytokin- bzw. Chemokinfunktionen zu evaluieren. Anhand verschiedener ausgew{\"a}hlter Hautdermatosen (Wundheilung, Psoriasis, Alopecia areata) wurden die unterschiedlichen Expressionsmuster einer Auswahl von Chemokinen untersucht. Dabei nehmen Chemokine, die von Endothelzellen exprimiert bzw. sezerniert werden, eine zentrale Rolle ein, da sie eine „Pf{\"o}rtnerfunktion" ausf{\"u}hren. Diese Funktion ist entscheidend bei der Rekrutierung und Akkumulation der f{\"u}r das Erkrankungsbild und bei reparativen Vorg{\"a}ngen der Wundheilung spezifischen Leukozytensubpopulation ins dermale bzw. epidermale Gewebe},
  subject      = {Schuppenflechte},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dotterweich2005,
  author    = {Dotterweich, Barbara},
  title     = {Untersuchungen zur Pathogenit{\"a}t von Antik{\"o}rpern bei der Epidermolysis bullosa acquisita},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20707},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Erstellung eines Tiermodells f{\"u}r die EBA mittels passiven Transfers von Kaninchenantik{\"o}rpern gegen Typ VII Kollagen in M{\"a}use. Immunologische Untersuchungen der EBA im Modell.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{BrookmanAmissah2007,
  author    = {Brookman-Amissah, Sabine},
  title     = {Untersuchung der Interaktionskinetik naiver humaner T-Zellen und dendritischer Zellen in dreidimensionaler Kollagenmatrix und Erfassung der T-Zell-Aktivierung und -Proliferation unter Oxidative Mitogenese-Bedingungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27742},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Hintergrund:Die Aktivierung naiver T-Zellen ist Folge eines Kontaktes zu Antigen pr{\"a}sentierenden Zellen (APC), die auf ihrer Oberfl{\"a}che Antigene im MHC-Peptid-Komplex pr{\"a}sentieren. Bisherige Daten zur Kontaktdauer und -dynamik sowie zur nachfolgenden Aktivierung und Proliferation naiver T-Zellen beruhen meist auf Ergebnissen von Experimenten, die in Fl{\"u}ssigkulturmodellen gemacht wurden. Aus diesen resultierte die Beschreibung des sog. statischen Interaktionskonzeptes. Die T-Zell-Aktivierung wird {\"u}berwiegend als Folge eines einzelnen lang dauernden und statischen Kontaktes zwischen T-Zelle und APC beschrieben (single encounter model), der zu einer kontinuierlichen Stimulation des T-Zell-Rezeptors {\"u}ber mehrere Stunden f{\"u}hrt. Dem gegen{\"u}ber steht das Konzept dynamischer Interaktionen, in dem T-Zell-Aktivierung und -Proliferation als Folge dynamischer, kurz dauernder und sequentieller Kontakte zu einer oder zu verschiedenen DC beschrieben werden (serielles Kontaktmodell). Methode: Da Fl{\"u}ssigkeitskulturen jedoch nicht ann{\"a}hernd das dreidimensionale Netzwerk lymphatischer Organe widerspiegeln, in dem der Kontakt zwischen T-Zellen und APC in vivo stattfindet, sollten in der vorliegenden Arbeit naive T-Zellen und dendritische Zellen (DC) in einer dreidimensionalen (3D) Umgebung kokultiviert und auf Interaktionsdynamik und Mitoseaktivit{\"a}t untersucht werden. Im Verlauf der oxidativen Mitogenese mit autologen DC in einer 3D Kollagenmatrix {\"u}ber 56 Stunden wurden humane naive T-Zellen auf Dauer und Dynamik der Zell-Zell-Interaktionen videomikroskopisch sowie die nachfolgende Aktivierung und Proliferation mittels Durchflusszytometrie untersucht. Ergebnisse: Sowohl w{\"a}hrend der Oxidativen Mitogenese als auch in nicht stimulierten Kontrollkulturen wurden bei naiven T-Zellen fast ausschließlich kurz dauernde, wenige Minuten anhaltende Kontakte zwischen T-Zellen und DC beobachtet. Die mediane Dauer der Kontakte der Kontroll-T-Zellen zu DC war dagegen w{\"a}hrend aller Beobachtungsintervalle k{\"u}rzer als die der naiven T-Zellen unter Oxidative Mitogenese-Bedingungen. Es ergaben sich in der Gesamtpopulation der naiven T-Zellen in allen Beobachtungszeitr{\"a}umen signifikante Unterschiede bez{\"u}glich der medianen Interaktionszeiten unter Oxidative Mitogenese-Bedingungen und Kontrollbedingungen Die mediane Interaktionszeit unter Oxidative Mitogenese-Bedingungen lag in allen Beobachtungszeitr{\"a}umen bei {\"u}ber f{\"u}nf bis zehn Minuten, unter Kontrollbedingungen jeweils zwischen drei und sechs Minuten (p jeweils < 0,001). Lediglich in der Gruppe der anfangs DC adh{\"a}renten T-Zellen nach 24 - 32 Stunden konnten keine signifikanten Unterschiede bez{\"u}glich der Dauer der Kontakte festgestellt werden (p = 0,461). Sowohl die Oxidative Mitogenese - wie auch die Kontrollkulturen zeigten nahezu ausschließlich dynamische und serielle Kontakte zu DC, multizellul{\"a}re Aggregate und statische Kontakte traten dagegen nur sehr selten auf. Infolge der Oxidativen Mitogenese, nicht jedoch in Kontrollkulturen, traten 40 \%der T-Zellen in den Zellzyklus und durchliefen bis zu sechs Mitosen innerhalb von 96 h. Ausblick: Die Oxidative Mitogenese ist ein suffizientes Modell der vollst{\"a}ndigen Aktivierung humaner peripherer naiver T-Lymphozyten in Kokultivierung mit DC. Passend zu in vivo Befunden sowie in vitro Daten muriner TCR-transgener T-Zellen erfolgt die Aktivierung und nachfolgende Proliferation {\"u}berwiegend durch dynamische und kurzlebige Interaktionen. Die vorliegende Arbeit best{\"a}tigt das serielle Kontaktmodell f{\"u}r die Aktivierung naiver humaner T-Zellen.},
  subject      = {dendritische Zellen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wienrich2006,
  author    = {Wienrich, Bernd Gregor},
  title     = {Expression von LEEP-CAM (Lymphocyte Endothelial EPithelial-Cell Adhesion Molecule) in Haut und Hoden - funktionelle Implikationen f{\"u}r die Immunevasion epithelialer Hauttumoren und Entz{\"u}ndungen immunprivilegierter Gewebe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27872},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der Schutz vor der Einwanderung von Immunzellen ist einerseits unter physiologischen Bedingungen wichtig f{\"u}r die Integrit{\"a}t immunprivilegierter Organe, andererseits aber auch (mit)entscheidend f{\"u}r die Pathogenese maligner Tumoren. Vor diesem Hintergrund wurde LEEP-CAM (Lymphocyte Endothelial EPithelial-Cell Adhesion Molecule) untersucht, ein Adh{\"a}sionsmolek{\"u}l, welches in der Epidermis und den dermalen Blutgef{\"a}ßen in normaler Haut konstitutiv exprimiert wird. Durch immunhistochemische Untersuchungen wurde im ersten Teil der Arbeit gezeigt, dass LEEP-CAM in Basalzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen und Keratoakanthomen der Haut deutlich vermindert oder gar nicht exprimiert wird. Die verminderte Expression war mit fehlender Infiltration von T-Lymphozyten in das Tumorgewebe assoziiert, was insbesondere durch zwei hinsichtlich ihrer LEEP-CAM-Expression unterschiedenen Populationen von Keratoakanthomen nahe gelegt wurde. Die Hypothese, dass LEEP-CAM in die epidermale Rekrutierung aktivierter T-Zellen involviert ist, wurde durch funktionelle Stamper-Woodruff-Experimente (Adh{\"a}sion aktivierter T-Lymphozyten an Gewebe-Gefrierschnitte) mit Basalzellkarzinomen und psoriatischer Haut gest{\"u}tzt. Durch metabolische Markierung mit 35(S)-Methionin und anschließende Radioimmunpr{\"a}zipitation sowie durch durchflusszytometrische Untersuchungen an kultivierten Zellen wurde gezeigt, dass LEEPCAM in transformierten Keratinozyten im Vergleich zu normalen Keratinozyten deutlich vermindert synthetisiert und exprimiert wird. In zwei komplement{\"a}ren murinen Karzinogenese-Modellen wurde die Assoziation der verminderten LEEP-CAM-Expression mit Entdifferenzierung und invasivem Wachstum der Tumorzellen untermauert. Insgesamt kann experimentelle Evidenz f{\"u}r die Hypothese, dass die Herabregulation der LEEP-CAM-Expression ein (Teil)-Mechanismus ist, durch welchen sich invasiv wachsende Tumoren den Angriffen des Immunsystems entziehen k{\"o}nnen, pr{\"a}sentiert werden. Im Weiteren wurde die Expression und Funktion von LEEPCAM im Keimepithel des Hodens (als ein Beispiel f{\"u}r ein immunprivilegiertes Gewebe) untersucht. Durch immunhistochemische Untersuchungen wurde die konstitutive Expression von LEEP-CAM in den Sertoli-Zellen des Keimepithels nachgewiesen. Mittels Immun-Elektronenmikroskopie wurde dann die Lokalisation an desmosomalen Strukturen sowie entlang der Zellmembran gezeigt. Im Hinblick auf die Funktion von LEEP-CAM wurde in modifizierten Stamper-Woodruff-Experimenten erstmals gezeigt, dass aktivierte T-Lymphozyten an das Keimepithel des Hodens binden k{\"o}nnen und dass diese Adh{\"a}sion durch LEEP-CAM-gerichtete Antik{\"o}rper inhibiert werden kann. Damit ist LEEP-CAM das erste Molek{\"u}l, f{\"u}r welches direkte experimentelle Evidenz eine m{\"o}gliche Rolle bei der testikul{\"a}ren Lymphozyten-Rekrutierung belegt. Dies k{\"o}nnte Relevanz f{\"u}r die Pathogenese von Orchitiden, den h{\"a}ufigsten Ursachen m{\"a}nnlicher Infertilit{\"a}t, haben.},
  subject      = {Zell-Adhesionsmolek{\"u}l},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hahn2003,
  author    = {Hahn, Christian},
  title     = {Die Rolle von IL-4 und IL-13 in Maus-Modellen f{\"u}r allergische Erkrankungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8493},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {IL-4 und IL-13 sind wichtige Faktoren bei der Entwicklung allergischer Erkrankungen. In dieser Arbeit wird die Rolle von IL-4 und IL-13 in einem Maus-Modell f{\"u}r allergisches Asthma w{\"a}hrend der allergischen Sensibilisierung und in einer etablierten asthmatischen Erkrankung untersucht. Weiterhin wird die Rolle von IL-4 und IL-13 in fr{\"u}hen Stadien der atopischen Dermatitis in einem Maus-Modell betrachtet. In einem Maus-Modell f{\"u}r allergisches Asthma mit anhaltender IgE-Synthese und einer persistierenden allergischen Atemwegspathologie konnte gezeigt werden, dass die Inhibition des IL-4/IL-13 Systems w{\"a}hrend der allergischen Sensibilisierung zu einer dosisabh{\"a}ngigen Reduktion der allergen-spezifischen IgE-Titer, zur Inhibition der Atemwegseosinophilie, zur Reduktion der IL-5-Spiegel in der BAL und zu einer gesenkten Anzahl von IL-4 sezernierenden CD4+ T-Zellen. Weiterhin konnte durch die Inhibition des IL-4/IL-13 Systems die Becherzellmetaplasie signifikant gesenkt werden. Die Inhibition des IL-4/IL-13 Systems nach der Entwicklung der allergischen Atemwegspathologie f{\"u}hrte hingegen nicht zu einer signifikanten Reduktion der gemessenen Allergie-Parameter. Daraus l{\"a}sst sich schließen, dass IL-4 und IL-13 nur eine untergeordnete Rolle in einer etablierten Allergie spielt. Diese Ergebnisse sind insbesondere wichtig, wenn man {\"u}ber das Verwendungspotential eines IL-4/IL-13-Inhibitors in der Allergie-Therapie bei asthmatischen Patienten spekuliert. Weiterhin konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die NC/Nga-Maus ein Modell f{\"u}r die humane atopische Dermatitis darstellt. NC/Nga M{\"a}use, die unter konventionellen Bedingungen gehalten wurden, entwickeln makroskopische und histologische Hautpathologien, die der humanen atopischen Dermatitis sehr {\"a}hneln. Weiterhin entwickeln unter konventionellen Bedingungen gehaltenen NC/Nga M{\"a}use hohe IgE-Titer im Serum, die mit einer erh{\"o}hten Produktion an Th2-Zytokinen verbunden war. Die Inhibition des IL-4/IL-13-Systems f{\"u}hrte in diesem Modell jedoch nicht zu einer Reduktion von Symptomen und Pathologien der humanen atopischen Dermatitis. Deswegen kann man spekulieren, dass die Inhibition des IL-4/IL-13-Systems zu einem zu sp{\"a}ten Zeitpunkt erfolgte. Des Weiteren kann eine nicht-standardisierte Sensibilisierung bei M{\"a}usen, die in einer konventionellen Tierhaltung gehalten werden, zu einem sehr unterschiedlichen Ausbruch der Dermatitis f{\"u}hren. Deshalb werden weitere Tierversuche mit einer h{\"o}heren Anzahl von Tieren, die zwischen den W{\"u}rfen randomisiert werden, n{\"o}tig sein, um die Rolle von IL-4 und IL-13 in der atopischen Dermatitis zu kl{\"a}ren.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wolf2002,
  author    = {Wolf, Katarina},
  title     = {Migration of tumor cells and leukocytes in extracellular matrix : proteolytic and nonproteolytic strategies for overcoming tissue barriers},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5670},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {The extracellular matrix within connective tissues represents a structural scaffold as well as a barrier for motile cells, such as invading tumor cells or passenger leukocytes. It remains unclear how different cell types utilize matrix-degrading enzymes for proteolytic migration strategies and, on the other hand, non-proteolytic strategies to overcome 3D fibrillar matrix networks. To monitor cell migration, a 3D collagen model in vitro or the mouse dermis in vivo were used, in combination with time-lapse video-, confocal- or intravital multiphoton-microscopy, and computer-assisted cell tracking. Expression of proteases, including several MMPs, ADAMs, serine proteases and cathepsins, was shown by flow cytometry, Western blot, zymography, and RT-PCR. Protease activity by migrating HT-1080 fibrosarcoma cells resulting in collagenolysis in situ and generation of tube-like matrix defects was detected by three newly developed techniques:(i) quantitative FITC-release from FITC-labelled collagen, (ii) structural alteration of the pyhsical matrix structure (macroscopically and microscopically), and (iii) the visualization of focal in situ cleavage of individual collagen fibers. The results show that highly invasive ollagenolytic cells utilized a spindle-shaped "mesenchymal" migration strategy, which involved beta1 integrindependent interaction with fibers, coclustering of beta1 integrins and matrix metalloproteinases (MMPs) at fiber bundling sites, and the proteolytic generation of a tube-like matrix-defect by MMPs and additional proteases. In contrast to tumor cells, activated T cells migrated through the collagen fiber network by flexible "amoeboid" crawling including a roundish, elliptoid shape and morphological adaptation along collagen fibers, which was independent of collagenase function and fiber degradation. Abrogation of collagenolysis in tumor cells was achieved by a cocktail of broad-spectrum protease inhibitors at non-toxic conditions blocking collagenolysis by up to 95\%. While in T cells protease inhibition induced neither morphodynamic changes nor reduced migration rates, in tumor cells a time-dependent conversion was obtained from proteolytic mesenchymal to non-proteolytic amoeboid migration in collagen lattices in vitro as well as the mouse dermis in vivo monitored by intravital microscopy. Tumor cells vigorously squeezed through matrix gaps and formed constriction rings in regions of narrow space, while the matrix structure remained intact. MMPs were excluded from fiber binding sites and beta1 integrin distribution was non-clustered linear. Besides for fibrosarcoma cells, this mesenchymal-toameboid transition (MAT) was confirmed for epithelial MDA-MB-231 breast carcinoma cells. In conclusion, cells of different origin exhibit significant diversity as well as plasticity of protease function in migration. In tumor cells, MAT could respresent a functionally important cellular and molecular escape pathway in tumor invasion and migration.},
  subject      = {Zellmigration},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Alb2012,
  author    = {Alb, Miriam},
  title     = {Tumorstroma-Immuntherapie und spontane Immunsuppression im Grm1-transgenen Melanom-Modell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-78890},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {5.1 Immuntherapie mit vom Tumorstroma abgeleiteten Peptiden Tumore bestehen nicht nur aus Tumorzellen, sondern auch aus der sie umgebenden extrazellul{\"a}ren Matrix (EZM), und Stromazellen wie Fibroblasten (cancer-associated fibroblast; CAF) und Endothelzellen (tumor endothelial cell; TEC). Diese Stromazellen haben durch die Aussch{\"u}ttung von Zytokinen, proteolytischen Enzymen, Wachstums- und Angiogenesefaktoren einen entscheidenden Einfluss auf die Tumorprogression. Sie unterscheiden sich von den Stromazellen der normalen Gewebe durch die Expression von sogenannten Tumorstroma-assoziierten Antigenen (TSAA). Damit sollten Therapien, die auf TSAA abzielen, universell einsetzbar und weniger anf{\"a}llig gegen{\"u}ber Resistenzentwicklungen (immune escape Mechanismen) sein, da Stromazellen im Gegensatz zu neoplastischen Zellen genetisch relativ stabil sind. F{\"u}r eine Immuntherapie mit vom Tumorstroma abgeleiteten Peptiden w{\"a}hlten wir die TSAA Endoglin und Fap, welche w{\"a}hrend der Wundheilung und im Tumorstroma induziert werden. Dabei sollte {\"u}berpr{\"u}ft werden, ob prophylaktische Vakzinierungen in C57Bl/6j M{\"a}usen Peptid-reaktive T-Zellen induzieren k{\"o}nnen, und das Wachstum von transplantieren Grm1-transgenen Tumoren reduziert werden kann. In der Tat konnten wir sowohl bei Endoglin- als auch bei Fap Peptid vakzinierten Tieren in vivo Peptid-reaktive Lymphozyten im Blut und zu einem geringeren Anteil auch in der Milz nachweisen, welche Peptid-gepulste syngene Milzzellen lysieren konnten. Allerdings konnte in beiden F{\"a}llen keine Reduktion des Tumorwachstums gegen{\"u}ber der Kontrollgruppe beobachtet werden. Bei der Fap-Peptid-vakzinierten Gruppe war das Tumorwachstum gegen{\"u}ber der Kontrollgruppe sogar gesteigert. Dies k{\"o}nnte darauf hindeuten, dass die Induktion Fap-Peptid-reaktiver T-Zellen tumorpromovierend wirkt. M{\"o}glicherweise k{\"o}nnte aber durch eine Modifikation des Vakzinierungsprotokolls bzw. durch eine Kombination mit anderen Immuntherapeutika ein verbessertes Ansprechen auf eine Endoglin bzw. Fap basierte Immuntherapie erzielt werden. 5.2 Immunsuppressive Mechanismen im Grm1-transgenen Melanom-Modell Grm1-transgene M{\"a}use entwickeln spontan kutane Melanome. Dieses Modell erlaubte es uns in der vorliegenden Arbeit spontane Immunantworten im Laufe der Melanomentstehung zu untersuchen. Hierf{\"u}r analysierten wir sowohl ex vivo als auch in vitro aus Milz und Lymphknoten gewonnene Lymphozyten von M{\"a}usen, welche keine Tumorl{\"a}sionen bzw. eine niedrige oder hohe Tumorlast aufwiesen. Dabei konnten wir ex vivo einen Anstieg der Frequenz aktivierter CD4+ und CD8+ Lymphozyten mit zunehmender Tumorlast zeigen. Bei tumortragenden Tieren exprimierten jedoch haupts{\"a}chlich CD4+ T-Zellen Aktivierungsmarker nach in vitro Stimulation. Interessanterweise waren diese Zellen tumortragender Tiere auch funktionell beeintr{\"a}chtigt, was sich in einer verminderten Proliferationskapazit{\"a}t nach in vitro Stimulation zeigte. Weitere Analysen ergaben, dass die erh{\"o}hte Frequenz regulatorischer T Zellen bei tumortragenden Tieren ein fr{\"u}hes Ereignis im Laufe der Tumorentstehung ist. Gleichzeitig konnte auch ein starker Anstieg der immunsupprimierenden Zytokine Tgf-β1 und Il-10 sowohl in den Lymphknoten als auch im Tumorgewebe beobachtet werden. Dabei war die Tgf-β1-Expression sowohl im Tumor als auch im tumor-drainierenden Lymphknoten erh{\"o}ht, w{\"a}hrend Il-10 im Tumor nur moderat exprimiert wurde, was eine komplexere Regulation der Il-10-Expression nahe legt. Dies bedeutet, dass in Grm1-transgenen M{\"a}usen {\"a}hnlich wie auch bei Melanompatienten zellul{\"a}re und zytokinabh{\"a}ngige Mechanismen zur Tumorentstehung beitragen und dieses Modell daher geeignet ist, um pr{\"a}klinisch immunmodulierende Therapieans{\"a}tze zu testen.},
  subject      = {Stroma},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Willmes2013,
  author    = {Willmes, Christoph},
  title     = {Therapie kutaner Tumoren : Identifizierung molekularer Biomarker der ex vivo Chemosensitivit{\"a}t des malignen Melanoms und Evaluierung der Wirkungsweise von Interferonen und Artemisininen auf das Merkelzellkarzinom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-83470},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {F{\"u}r Patienten mit malignem Melanom im Stadium der Fernmetastasierung gibt es bis heute lediglich Therapieoptionen mit sehr eingeschr{\"a}nkten Erfolgsaussichten. Diese Tatsache best{\"a}tigt die Notwendigkeit von Biomarkern zur Vorhersage des Erfolgs verschiedener Therapien. Der ATP-basierende ex vivo Chemosensitivit{\"a}tsassay hat sich als erfolgreiche Methode zur individuellen Vorhersage eines Chemotherapieerfolgs herausgestellt. Tats{\"a}chlich zeigte der Assay ein heterogenes Sensitivit{\"a}tsprofil gegen verschiedene Chemotherapeutika und ließ in getesteten Patienten ein ex vivo wirksames Chemotherapieregime identifizieren, das anschließend auch klinische Therapieerfolge bei Verwendung der Therapie mit dem besten individuellen Chemosensitivit{\"a}tsindex(BICSI) zeigte. Um diesen sehr aufwendigen Assay zuk{\"u}nftig zu umgehen, sollten in der vorliegenden Arbeit pr{\"a}diktive molekulare Biomarker der Chemosensitivit{\"a}t identifiziert werden. Hierf{\"u}r wurden im Voraus durch einen Microarray die Kandidaten Secernin 1 (SCRN1), Lysyl oxidaselike 1 (LOXL1), Thymosin beta 4 X-linked (TMSB4X), Vesicle-associated membrane protein 5 (VAMP5) und Serine protease inhibitor B1 (SERPINB1) als differentiell exprimierte Gene in chemosensitivem gegen{\"u}ber chemoresistentem Gewebe identifiziert. Die relative Expression dieser Kandidatengene wurde daraufhin in bis zu 128 verschiedenen Melanomgeweben mit dem Chemosensitivit{\"a}tsindex verschiedener Chemotherapeutika korreliert. Hierbei konnte eine signifikante Korrelation zwischen SerpinB1 mit der Chemosensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber der Therapiekombination mit Paclitaxel und Cisplatin auf Gen- aber nicht auf Proteinebene identifiziert werden. Weiterhin konnte eine differentielle Expression ebenfalls in chemosensitiven und -resistenten Melanomzelllinien nachgewiesen werden, die allerdings im Vergleich mit dem analysierten Gewebe in gegens{\"a}tzlicher Richtung verlief. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass SerpinB1 ein vielversprechender Marker f{\"u}r die Chemosensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber Paclitaxel und Cisplatin ist, dessen funktionelle Bedeutung aber unklar bleibt. Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener und hoch aggressiver Tumor der mit dem Merkelzellpolyomavirus (MCV) in Zusammenhang steht. Da MCC Zelllinien zur Aufrechterhaltung ihrer Viabilit{\"a}t die MCV T-Antigene ben{\"o}tigen, k{\"o}nnte der Einsatz von Interferonen (IFN) ein m{\"o}glicher therapeutischer Ansatz zur Behandlung dieser Krebserkrankung sein. In der vorliegenden Arbeit haben wir daher die Effekte von IFNs auf MCC Zelllinien, mit besonderer Ber{\"u}cksichtigung der MCV+ Linien, untersucht. IFNs vom Typ I (hier Multiferon, ein Mix verschiedener IFN α Subtypen, und IFN β) wirkten stark inhibierend auf die zellul{\"a}re Viabilit{\"a}t. Die Zellzyklusanalyse zeigte eine Erh{\"o}hung des sub-G Anteils der Zellen nach Behandlung mit IFN, was auf Apoptose als ausschlagebenden Grund schließen ließ. Diese Effekte waren f{\"u}r die Behandlung mit IFN β weniger stark ausgepr{\"a}gt. Der inhibitorische Effekt von Typ I IFNs auf MCV+ MCC Zelllinien war assoziiert mit einer verringerten Expression des viralen großen T-Antigens (LTA) und einer Erh{\"o}hung in der Expression von promyelocytic leukemia protein (PML), das daf{\"u}r bekannt ist, die Funktion des LTA st{\"o}rend zu beeinflussen. Zus{\"a}tzlich f{\"u}hrte die intratumorale Anwendung von Multiferon in vivo zu einer Regression im Wachstum von MCV+, aber nicht MCV- MCC Xenotransplantaten. Die Ergebnisse zeigen das Typ I IFNs einen starken antitumoralen Effekt haben, der zum Teil durch die Regulierung des LTA herbeigef{\"u}hrt wird. Neben diesen direkten Effekten der IFNs auf die Zellproliferation induzieren diese auch die Expression von MHC Klasse I Molek{\"u}len in MCC Zelllinien. Die Durchflusszytometrie zeigte eine Induktion der MHC Klasse I Expression in drei MHC I negativen MCC Zelllinien und eine Erh{\"o}hung der Expression, die vor der Behandlung eine geringe Menge an MHC I aufwiesen. Diese Effekte konnten auch in den in vivo Xenotransplantaten beobachtet werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit IFN sowohl direkte als auch indirekte Effekte auf das MCC hat und eine breite Anwendung in Patienten mit MCV+ und MCV- Tumoren finden kann. Neben IFNs sind auch Artemisinin und seine Derivate bekannt f{\"u}r ihre antitumoralen und antiviralen Eigenschaften. Daher haben wir den Effekt des Artemisininderivats Artesunate auf MCV+ und MCV- MCC Zelllinien getestet. Tats{\"a}chlich konnten wir auch hier einen antiproliferativen Effekt des Stoffes nachweisen, der st{\"a}rker auf MCV+ als auf MCV- Zelllinien wirkte und bei ersteren wiederum mit einer reduzierten LTA Expression einherging. Im Vergleich dazu blieben Fibroblasten von der Behandlung unbeeinflusst. Das verringerte Tumorwachstum konnte ebenfalls f{\"u}r in vivo Xenotransplantationsmodelle gezeigt werden. Auf Grundlage dieser Erkenntnis sollte eine genauere Untersuchung dieses alten Naturheilstoffes f{\"u}r die Behandlung von MCC Patienten in Betracht gezogen werden.},
  subject      = {Interferon},
  language  = {de}
}
@article{AndersTrautmann2013,
  author    = {Anders, Diana and Trautmann, Axel},
  title     = {Allergic anaphylaxis due to subcutaneously injected heparin},
  series = {Allergy, Asthma \& Clinical Immunology},
  journal   = {Allergy, Asthma \& Clinical Immunology},
  doi       = {10.1186/1710-1492-9-1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-96214},
  year      = {2013},
  abstract  = {Heparins are one of the most used class of anticoagulants in daily clinical practice. Despite their widespread application immune-mediated hypersensitivity reactions to heparins are rare. Among these, the delayed-type reactions to s.c. injected heparins are well-known usually presenting as circumscribed eczematous plaques at the injection sites. In contrast, potentially life-threatening systemic immediate-type anaphylactic reactions to heparins are extremely rare. Recently, some cases of non-allergic anaphylaxis could be attributed to undesirable heparin contaminants. A 43-year-old patient developed severe anaphylaxis symptoms within 5-10 minutes after s.c. injection of enoxaparin. Titrated skin prick testing with wheal and flare responses up to an enoxaparin dilution of 1:10.000 indicated a probable allergic mechanism of the enoxaparin-induced anaphylaxis. The basophil activation test as an additional in-vitro test method was negative. Furthermore, skin prick testing showed rather broad cross-reactivity among different heparin preparations tested. In the presented case, history, symptoms, and results of skin testing strongly suggested an IgE-mediated allergic hypersensitivity against different heparins. Therefore, as safe alternative anticoagulants the patient could receive beneath coumarins the hirudins or direct thrombin inhibitors. Because these compounds have a completely different molecular structure compared with the heparin-polysaccharides.},
  language  = {en}
}