@phdthesis{Weber2020, author = {Weber, Judith}, title = {Immunhistochemische Analysen zur Expression von cellular FLICE (FADD-like-IL-1β-converting enzyme)-inhibitory protein (cFLIP) in epithelialen und melanozyt{\"a}ren Tumoren der Haut}, doi = {10.25972/OPUS-20991}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-209918}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die Resistenz von Tumorzellen gegen{\"u}ber Apoptose stellt einen zentralen Baustein in der Pathogenese von Tumorerkrankungen dar. cFLIP inhibiert rezeptornah die Todesrezeptor-vermittelte Apoptose und spielt somit eine bedeutende Rolle als Regulator der Apoptose. Eine verst{\"a}rkte Expression von cFLIP kann folglich hinweisend auf eine Fehlregulation der Apoptose bei der Entstehung und Progression von Tumoren sein. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression von cFLIP in kutanen epithelialen und melanozyt{\"a}ren Tumoren mit formalinfixierten und paraffinierten Gewebeproben untersucht. Bei der zun{\"a}chst durchgef{\"u}hrten Charakterisierung der k{\"a}uflich erh{\"a}ltlichen monoklonalen cFLIP-Antik{\"o}rper mittels cFLIP-{\"u}berexprimierenden HaCaT-Keratinozyten wurde {\"u}berraschenderweise die fehlende Spezifit{\"a}t eines Antik{\"o}rpers (KlonEPR8438(2)) nachgewiesen, was zur Folge hatte, dass der Hersteller die Produktion nach Mitteilung der Befunde eingestellt hat. Daher wurden die weiteren Untersuchungen unter Verwendung des Antik{\"o}rper-Klons G11, der sowohl im Western Blot als auch immunhistochemisch die beiden cFLIP-Splicevarianten cFLIPL und cFLIPS spezifisch nachweist, durchgef{\"u}hrt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass cFLIP in epithelialen Hauttumoren in erheblichem Maß exprimiert wird. In jeweils 40\% der untersuchten aktinischen Keratosen und Morbi Bowen konnte cFLIP nachgewiesen werden. Im Vergleich dazu zeigte sich in den fortgeschrittenen Formen epithelialer Hauttumoren eine deutlich h{\"o}here Expressionsrate. Eine Expression wiesen zudem 100\% der untersuchten Keratoakanthome und 95\% der Plattenepithelkarzinome (mit {\"u}berwiegend gutem Differenzierungsgrad) auf. Dementsprechend war es nicht verwunderlich, dass alle untersuchten Metastasen von Plattenepithelkarzinomen cFLIP {\"u}berexprimierten. Die Analyse melanozyt{\"a}rer L{\"a}sionen ergab, dass cFLIP in melanozyt{\"a}ren N{\"a}vi wie auch superfiziell spreitenden Melanomen, Lentigo-maligna-Melanomen und akral lentigin{\"o}sen Melanomen nur in einer sehr geringen Anzahl der untersuchten Pr{\"a}parate {\"u}berexprimiert wurde. Erstaunlicherweise konnte jedoch in 65\% der nodul{\"a}ren Melanome sowie in 60\% der Melanommetastasen cFLIP nachgewiesen werden. Bez{\"u}glich der Expression von cFLIP im Prim{\"a}rtumor sowie der Metastase desselben Patienten konnte kein eindeutiger Trend festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die fr{\"u}he Hemmung des extrinsischen Apoptoseweges durch das antiapoptotische Protein cFLIP an der Entstehung, dem Wachstum und m{\"o}glicherweise der Metastasierung epithelialer Hauttumore beteiligt sein d{\"u}rfte. Die auffallend hohe Expressionsrate im nodul{\"a}ren Melanom sowie den untersuchten Melanommetastasen k{\"o}nnte einen zuk{\"u}nftigen therapeutischen Angriffspunkt darstellen.}, subject = {Melanom}, language = {de} } @article{BauerGoebelerWeissbrichetal.2015, author = {Bauer, Boris and Goebeler, Matthias and Weissbrich, Benedikt and Kerstan, Andreas}, title = {Kerinokeratosis papulosa of childhood}, series = {Dermatology}, volume = {231}, journal = {Dermatology}, number = {1}, issn = {1018-8665}, doi = {10.1159/000381539}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-198997}, pages = {1 -- 4}, year = {2015}, abstract = {Background: Kerinokeratosis papulosa (KP) is considered an extremely rare genodermatosis presenting usually as waxy papules on the trunk in childhood. Objective: To describe and analyze the clinical, histological and potential etiopathological aspects of KP. Methods: The dermatoscopic features of a new case of KP of childhood are investigated. The presence of human papillomavirus (HPV) DNA in lesional skin was studied by polymerase chain reaction. Furthermore, all cases of KP of childhood reported so far were reviewed. Results: As a diagnostic tool, we describe for the first time a dermatoscopic feature, namely a cribriform pattern of KP, in an 11-year-old boy. In addition, we detected HPV (type 57) in his KP lesions. Conclusions: Dermatoscopic examination might be a useful tool to distinguish KP from other skin lesions, e.g. common warts. The detection of HPV type 57 might hint to an etiological role of HPV for KP.}, language = {en} } @article{AlmanzarKleinSchmalzingetal.2016, author = {Almanzar, Giovanni and Klein, Matthias and Schmalzing, Marc and Hilligardt, Deborah and El Hajj, Nady and Kneitz, Hermann and Wild, Vanessa and Rosenwald, Andreas and Benoit, Sandrine and Hamm, Henning and Tony, Hans-Peter and Haaf, Thomas and Goebeler, Matthias and Prelog, Martina}, title = {Disease Manifestation and Inflammatory Activity as Modulators of Th17/Treg Balance and RORC/FoxP3 Methylation in Systemic Sclerosis}, series = {International Archives of Allergy and Immunology}, volume = {171}, journal = {International Archives of Allergy and Immunology}, number = {2}, issn = {1018-2438}, doi = {10.1159/000450949}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-196577}, pages = {141-154}, year = {2016}, abstract = {Background: There is much evidence that T cells are strongly involved in the pathogenesis of localized and systemic forms of scleroderma (SSc). A dysbalance between FoxP3+ regulatory CD4+ T cells (Tregs) and inflammatory T-helper (Th) 17 cells has been suggested. Methods: The study aimed (1) to investigate the phenotypical and functional characteristics of Th17 and Tregs in SSc patients depending on disease manifestation (limited vs. diffuse cutaneous SSc, dcSSc) and activity, and (2) the transcriptional level and methylation status of Th17- and Treg-specific transcription factors. Results: There was a concurrent accumulation of circulating peripheral IL-17-producing CCR6+ Th cells and FoxP3+ Tregs in patients with dcSSc. At the transcriptional level, Th17- and Treg-associated transcription factors were elevated in SSc. A strong association with high circulating Th17 and Tregs was seen with early, active, and severe disease presentation. However, a diminished suppressive function on autologous lymphocytes was found in SSc-derived Tregs. Significant relative hypermethylation was seen at the gene level for RORC1 and RORC2 in SSc, particularly in patients with high inflammatory activity. Conclusions: Besides the high transcriptional activity of T cells, attributed to Treg or Th17 phenotype, in active SSc disease, Tregs may be insufficient to produce high amounts of IL-10 or to control proliferative activity of effector T cells in SSc. Our results suggest a high plasticity of Tregs strongly associated with the Th17 phenotype. Future directions may focus on enhancing Treg functions and stabilization of the Treg phenotype.}, language = {en} } @article{MuellerBroeckerKlinkeretal.2012, author = {M{\"u}ller, P.A. and Br{\"o}cker, E.B. and Klinker, E. and Stoevesandt, J. and Benoit, S.}, title = {Adjuvant treatment of recalcitrant Bullous pemphigoid with immunoadsorption}, series = {Dermatology}, volume = {224}, journal = {Dermatology}, number = {3}, issn = {1018-8665}, doi = {10.1159/000339071}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-196620}, pages = {224 -- 227}, year = {2012}, abstract = {Elimination of pathogenic autoantibodies by immunoadsorption (IA) has been described as an effective adjuvant treatment in severe bullous autoimmune diseases, especially in pemphigus. There is much less experience in the treatment of bullous pemphigoid (BP). BP was diagnosed in a 62-year-old Caucasian woman presenting a pruritic rash with multiple tense blisters. Standard treatments with topical and oral corticosteroids, steroid-sparing agents including dapsone, azathioprine, mycophenolate mofetil (MMF) and intravenous immunoglobulins were ineffective or had to be discontinued due to adverse events. An immediate clinical response could be achieved by two treatment cycles of adjuvant protein A immunoadsorption (PA-IA) in addition to continued treatment with MMF (2 g/day) and prednisolone (1 mg/kg/day). Tolerance was excellent. Clinical improvement remained stable after discontinuation of IA and went along with sustained reduction of circulating autoantibodies. Our data demonstrate that PA-IA might be a safe and effective adjuvant treatment in severe and recalcitrant BP.}, language = {en} } @article{GrundmeierHammWeissbrichetal.2012, author = {Grundmeier, Natalie and Hamm, Henning and Weissbrich, Benedikt and Lang, Sabrina Christine and Br{\"o}cker, Eva-Bettina and Kerstan, Andreas}, title = {High-risk human papillomavirus infection in Bowen's disease of the nail unit: report of three cases and review of the literature}, series = {Dermatology}, volume = {223}, journal = {Dermatology}, number = {4}, issn = {1018-8665}, doi = {10.1159/000335371}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-196638}, pages = {293 -- 300}, year = {2012}, abstract = {Background: Bowen's disease (BD) of the nail unit is associated with human papillomavirus (HPV) infection. Objective: This study aimed to investigate the frequency of high-risk HPV infection, gender, age and digital distribution in this condition. Methods: Biopsy specimens of 3 consecutive cases with periungual BD were investigated for the presence of HPV DNA by in situ hybridization and by polymerase chain reaction (PCR). Furthermore, 74 cases of ungual BD conducted with HPV genotyping as reported in the literature were reviewed. Results: PCR of biopsy specimens revealed in 2 cases infection with HPV-16 and in 1 case with HPV-73. Additionally, in 1 HPV-16-positive case HPV-31/33 was detected by in situ hybridization. In line, review of the literature demonstrated a clear association of HPV-positive BD with high-risk HPV types. Interestingly, age at diagnosis was significantly lower in women. Whereas in both genders the second to fourth fingers on both hands were commonly diseased, only in men the thumbs were also prominently affected. Conclusions: Infection with high-risk HPV types is common in BD of the nail unit suggesting the aetiological cause. Therefore, patients and partners should be closely followed up for digital and genital HPV-associated lesions.}, language = {en} } @article{OroujiPeitschOroujietal.2020, author = {Orouji, Elias and Peitsch, Wiebke K. and Orouji, Azadeh and Houben, Roland and Utikal, Jochen}, title = {Unique role of histone methyltransferase PRDM8 in the tumorigenesis of virus-negative Merkel cell carcinoma}, series = {Cancers}, volume = {12}, journal = {Cancers}, number = {4}, issn = {2072-6694}, doi = {10.3390/cancers12041057}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-203815}, year = {2020}, abstract = {Merkel cell carcinoma (MCC) is a deadly skin cancer, and about 80\% of its cases have been shown to harbor integrated Merkel polyomavirus in the tumor cell genome. Viral oncoproteins expressed in the tumor cells are considered as the oncogenic factors of these virus-positive Merkel cell carcinoma (VP-MCC). In contrast, the molecular pathogenesis of virus-negative MCC (VN-MCC) is less well understood. Using gene expression analysis of MCC cell lines, we found histone methyltransferase PRDM8 to be elevated in VN-MCC. This finding was confirmed by immunohistochemical analysis of MCC tumors, revealing that increased PRDM8 expression in VN-MCC is also associated with increased H3K9 methylation. CRISPR-mediated silencing of PRDM8 in MCC cells further supported the histone methylating role of this protein in VN-MCC. We also identified miR-20a-5p as a negative regulator of PRDM8. Taken together, our findings provide insights into the role of PRDM8 as a histone methyltransferase in VN-MCC tumorigenesis.}, language = {en} } @phdthesis{Borst2017, author = {Borst, Andreas}, title = {Apoptosis \& senescence: cell fate determination in inhibitor-treated melanoma cells}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155085}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2017}, abstract = {Neoplasms of the skin represent the most frequent tumors worldwide; fortunately, most of them are benign or semi-malignant and well treatable. However, the two most aggressive and deadly forms of malignant skin-neoplasms are melanoma and Merkel cell carcinoma (MCC), being responsible for more than 90\% of skin-cancer related deaths. The last decade has yielded enormous progress in melanoma therapy with the advent of targeted therapies, like BRAF or MEK inhibitors, and immune-stimulating therapies, using checkpoint antibodies targeting CTLA- 4, PD-1 or PD-L1. Very recent studies suggest that also MCC patients benefit from a treatment with checkpoint antibodies. Nevertheless, in an advanced metastatic stage, a cure for both of these aggressive malignancies is still hard to achieve: while only a subset of patients experience durable benefit from the immune-based therapies, the widely applicable targeted therapies struggle with development of resistances that inevitably occur in most patients, and finally lead to their death. The four articles included in this thesis addressed current questions concerning therapy and carcinogenesis of melanoma and MCC. Moreover, they are discussed in the light of the up-to-date research regarding targeted and immune-based therapies. In article I we demonstrated that besides apoptosis, MAPK pathway inhibition in BRAF-mutated melanoma cells also induces senescence, a permanent cell cycle arrest. These cells may provide a source for relapse, as even permanently arrested cancer cells can contribute to a pro-tumorigenic milieu. To identify molecular factors determining the differential response, we established M14 melanoma cell line derived single cell clones that either undergo cell death or arrest when treated with BRAF/MEK inhibitors. Using these single cell clones, we demonstrated in article IV that downregulation of the pro-apoptotic BH3-only protein BIK via epigenetic silencing is involved in apoptosis deficiency, which can be overcome by HDAC inhibitors. These observations provide a possible explanation for the lack of a complete and durable response to MAPK inhibitor treatment in melanoma patients, and suggest the application of HDAC inhibitors as a complimentary therapy to MAPK pathway inhibition. Concerning MCC, we scrutinized the interactions between the Merkel cell polyomavirus' (MCV) T antigens (TA) and the tumor suppressors p53 and Rb in article II and III, respectively. In article III, we demonstrated that the cell cycle master regulator Rb is the crucial target of MCV large T (LT), while it - in contrast to other polyomavirus LTs - exhibits much lower affinity to the related proteins p107 and p130. Knockdown of MCV LT led to proliferation arrest in MCC cells, which can be rescued by knockdown of Rb, but not by knockdown of p107 and p130. Contrary to Rb, restriction of p53 in MCC seems to be independent of the MCV TAs, as we demonstrated in article II. In conclusion, the presented thesis has revealed new molecular details, regarding the response of melanoma cells towards an important treatment modality and the mechanisms of viral carcinogenesis in MCC.}, subject = {Melanom}, language = {en} } @phdthesis{Ziegler2017, author = {Ziegler, Wiebke}, title = {Untersuchungen zur H{\"a}ufigkeit und zum Wandel des dermatomykologischen Erregerspektrums der Tinea capitis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154246}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2017}, abstract = {Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die retrospektive Datenerhebung der von Patienten mit Tinea capitis, die zwischen 1990 und 2014 in der dermatologischen Abteilung behandelt bzw. im mykologischen Labor der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg diagnostiziert wurden. Zun{\"a}chst wurden Daten (Geburtsdatum, Alter, Geschlecht, eingesendetes Material, Erreger und eventuelle weitere Pilzerkrankungen) mit Hilfe der Laborb{\"u}cher ab dem Jahr 1990 gewonnen. Insgesamt wurden 150 diagnostizierte Patientenf{\"a}lle erfasst. Zus{\"a}tzlich wurden alle aus den Laborb{\"u}chern identifizierten F{\"a}lle ab dem Jahr 2002 (n=55) mit den vorhandenen, digitalen Karteikarten im SAP abgeglichen und standardisierte Parameter erfasst (Herkunft, Vorerkrankungen, Medikamentenanamnese, Raucheranamnese, Alkoholanamnese, Diagnose, Therapie, Krankheitsverlauf). Die statistische Datenverarbeitung erfolgte mit dem Programm IBM SPSS Statistics 23 f{\"u}r Mac. Zus{\"a}tzlich wurden die Daten anhand der Zeitr{\"a}ume von 01/1990- 6/2002 und 07/2002- 12/2014 miteinander verglichen. Der Anteil an Tinea capitis in Bezug zu allen kulturell nachgewiesenen Dermatomykosen wie Tinea pedum et unguium pedum, Tinea corporis, Tinea faceii, Tinea barbae und Tinea manum lag bei lediglich 3,4\%. Die Patienten waren durchschnittlich 12 Jahre alt. Die Altersspanne erstreckte sich zwischen 0 und 78 Jahren. Auffallend ist der deutlich geringere Median von 6 Jahren und der ebenso niedrigere Wert der 75. Perzentile von 10,25 Jahren. Der Durchschnittswert von 12 Jahren ist also ein, durch Patienten mit einem hohen Alter, t{\"a}uschender Wert. Die Erkrankung dominiert in der Altersgruppe der 0- bis 5-j{\"a}hrigen Kinder, mit einem deutlichen Peak bei den 3-J{\"a}hrigen. Die zunehmende Betreuung von Kleinkindern in Gemeinschaftseinrichtungen ist als m{\"o}gliche Infektionsquelle zu diskutieren. Daher sollten allgemein verbindliche Regelungen zur Isolation von Kindern mit einer durch anthropophile Dermatophyten verursachten Tinea capitis erstellt werden. Der Anteil der Erwachsenen (ab 18 Jahre) liegt bei ungew{\"o}hnlich hohen 16\%, da Tinea capitis {\"u}blicherweise als p{\"a}diatrische Mykose bekannt ist. Die klinische Manifestation einer Tinea capitis ist oft polymorph und atypisch, so dass auch im adulten Alter bei einer vorhandenen Symptomatik am Kapillitium als Differentialdiagnose eine Dermatophytose in Betracht gezogen und ggf. entsprechende Diagnostik veranlasst werden sollte. Mit dementsprechenden 84\% der Patienten unter 18 Jahren hat die Tinea capitis auch in dieser Untersuchung eine bedeutende Pr{\"a}senz im p{\"a}diatrischen Patientengut. Daher sollte bei Ver{\"a}nderungen am Kapillitium eine Tinea capitis als Differentialdiagnose in Betracht gezogen werden. Die Geschlechterverteilung zeigt eine signifikante Tendenz zum m{\"a}nnlichen Geschlecht mit 61,3\% (n=92). Zwischen 01/1990 und 06/2002 war der bevorzugte Befall m{\"a}nnlicher Patienten ausgepr{\"a}gter als im nachfolgenden Zeitraum. Geschlechtsspezifische Gewohnheiten wie die Aus{\"u}bung verschiedener Sportarten k{\"o}nnten urs{\"a}chlich sein. So ist der T. tonsurans, der wegen seiner {\"U}bertragungswege auch als „Ringerpilz" bezeichnet wird, in der Altersgruppe der 11- bis 17-j{\"a}hrigen Patienten am h{\"a}ufigsten nachgewiesene Erreger. Das weibliche Geschlecht war in dieser Altersgruppe deutlich unterrepr{\"a}sentiert. Das Erregerspektrum hat sich im zeitlichen Verlauf von 01/1990 bis 12/2014 mit einer zunehmenden Diversit{\"a}t gezeigt. F{\"u}hrender Erreger im gesamten Zeitraum ist der zoophile Microsporum canis (38,7\%). F{\"u}r eine erfolgreiche Therapie hat die interdisziplin{\"a}re Zusammenarbeit zwischen Dermatologen und Veterin{\"a}rmedizinern einen hohen Stellenwert. Insgesamt haben die zoophilen Dermatophyten einen Anteil von 55,3 \%. Beachtenswert ist T. tonsurans als zweith{\"a}ufigster Erreger (24\%). Zusammen mit T. rubrum bedingt T. tonsurans den Hauptteil der betr{\"a}chtlichen Prozentzahl der anthropophilen Dermatophyten einer Tinea capitis (44\%). Zur Kontrolle einer anthropophilen Tinea capitis ist bei geringer klinischer Symptomatik eine mykologische Diagnostik aller Familienangeh{\"o}rigen indiziert. Um Reinfektionen zu meiden, sollte die Therapie der erkrankten Familienangeh{\"o}rigen simultan erfolgen. Im Erwachsenenalter trat T. rubrum als h{\"a}ufigster Erreger der Tinea capitis auf. Geophile Erreger sind nur selten Ursache einer Tinea capitis; entsprechend konnte nur ein einziges Mal M. gypseum isoliert werden. Die fr{\"u}hzeitige Diagnose und eine geeignete, „spezies-spezifische" Therapie hilft Ausbr{\"u}che zu vermeiden. Anhand der aktuellen Fl{\"u}chtlingswelle aus Afrika und Asien nach Europa ist eine epidemiologische Ver{\"a}nderung des Erregerspektrums der Tinea capitis zu erwarten. Ein Screening, auch um andere infekti{\"o}se, mykologische Erkrankungen auszuschließen oder ggf. rechtzeitig zu therapieren, ist angeraten, um eine Infektion des Umfeldes zu vermeiden.}, subject = {Erbgrind}, language = {de} } @phdthesis{Kaspar2018, author = {Kaspar, Stefanie Maria}, title = {Untersuchungen zur Bedeutung des Toxins Panton - Valentine - Leukozidin bei ambulant erworbenen Hautinfektionen durch Staphylococcus aureus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161535}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {In der vorgelegten Promotionsarbeit wurden die typischen bakteriellen MSSA bzw. MRSA Hautinfektionen einer dermatologischen Klinik mit dem Einzugsgebiet Nordbayern auf krankheitsrelevante Faktoren von PVL untersucht. Interessanterweise fand sich bei der Pr{\"a}senz von PVL keine Korrelation mit Methicillinresistenz oder Krankheitsschwere. Weder atopische Diathese noch Rauchen oder K{\"o}rpergewicht scheinen das Auftreten des Pathogenit{\"a}tsfaktors zu beg{\"u}nstigen. Allerdings traten die PVL positiven S. aureus Hautinfektionen bevorzugt bei j{\"u}ngeren und weiblichen Patienten auf. Bei den untersuchten Hauterkrankungen zeigten S. aureus St{\"a}mme eine ausgepr{\"a}gte Vielfalt. Es konnte kein spezieller epidemiologischer Stamm identifiziert werden. Die Ergebnisse dieser Studie sind jedoch nur eingeschr{\"a}nkt auf ein großes Kollektiv projizierbar, da der Untersuchungszeitraum insgesamt nur 7 Jahre betrug und sich das Patientenkollektiv auf das Einzugsgebiet des Klinikums beschr{\"a}nkte.}, subject = {Staphylococcus aureus}, language = {de} } @phdthesis{Marshall2018, author = {Marshall, Sabrina}, title = {Retrospektive Analyse von prognostischen Parametern und Faktoren der Lebensqualit{\"a}t bei Patienten mit Nagelmelanomen unter Ber{\"u}cksichtigung des Operationsverfahrens}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-165766}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Bei Melanomen des Nagelorgans gilt die operative Entfernung als Therapie der Wahl. Der standardm{\"a}ßige Eingriff besteht in der Amputation der Phalanx im Interphalangealgelenk oder Metakarpo- bzw. Metatarsophalangealgelenk. Immer mehr Autoren schlagen jedoch ein konservativeres Verfahren in Form einer lokalen Exzision des Tumors mit vollst{\"a}ndiger Entfernung des Nagelorgans, aber mit Erhalt des Endglieds vor. In dieser Arbeit wurde ein Kollektiv von 62 Patienten mit der Diagnose „unguales Melanom", die im Zeitraum von 1988 bis 2012 in der Klinik f{\"u}r Dermatologie, Allergologie und Venerologie des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg behandelt wurden retrospektiv untersucht. Es wurde analysiert, ob das endgliederhaltende Operationsverfahren einer Amputation der Phalanx hinsichtlich des Gesamt{\"u}berlebens und des Rezidiv- und Metastasierungsverhaltens des Melanoms ebenb{\"u}rtig ist und ob das endgliederhaltende Operationsverfahren einer Amputation in funktioneller und {\"a}sthetischer Hinsicht {\"u}berlegen ist.}, subject = {Nagelmelanom}, language = {de} } @phdthesis{Reinartz2020, author = {Reinartz, Marthe Theresa}, title = {Klinische, histopathologische und immunph{\"a}notypische Charakterisierung kutaner zytotoxischer T-Zell-Lymphome}, doi = {10.25972/OPUS-21209}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-212094}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Kutane CD8+ T-Zell-Lymphome beinhalten heterogene Subgruppen mit unterschiedlicher klinischer und histologischer Pr{\"a}sentation. Zytotoxische CD8+ T-Zell-Lymphome sind selten und daher nur ungen{\"u}gend charakterisiert. Unser Ziel war es, zytotoxische Lymphominfiltrate, basierend auf histologischen, immunph{\"a}notypischen und klinischen Faktoren, besser charakterisieren sowie daraus m{\"o}gliche diagnostische und prognostische Marker abzuleiten zu k{\"o}nnen. Formalin fixierte und in Paraffin eingebettete Biopsien von 44 Patienten mit kutanen zytotoxischen T-Zell-Lymphominfiltraten wurden aus den Archiven des Instituts f{\"u}r Pathologie und des dermatohistologischen Labors der Klinik f{\"u}r Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg vom Zeitraum 1998 bis 2014 herausgesucht. Histologische, immunph{\"a}notypische and molekulargenetische Eigenschaften wurden analysiert und mit den klinischen Daten verglichen. Die identifizierten F{\"a}lle der kutanen CD8+ zytotoxischen Lymphominfiltrate (n=44) beinhalteten 1 Fall mit einem aggressiven epidermotropen CD8+ T-Zell-Lymphom (AETCL), 14 F{\"a}lle mit einer Mycosis fungoides (MF)/ einem S{\´e}zary-Syndrom (SS), 3 F{\"a}lle mit einer Lymphomatoiden Papulose (LyP), 5 F{\"a}lle mit einem akralen CD8+ T-Zell-Lymphom (akrales CD8+ TCL) and 4 F{\"a}lle mit einem subkutanen Panniculitis-artigem T-Zell-Lymphom (SPTCL). 9 F{\"a}lle wurden als prim{\"a}r kutanes peripheres T-Zell-Lymphom, nicht n{\"a}her spezifiziert (cPTCL-NOS) und 4 F{\"a}lle als systemisches T-Zell-Lymphom (sPTCL-NOS) klassifiziert. Multiple Hautl{\"a}sionen, die ein h{\"o}heres Tumorstadium implizieren, ein hoher Proliferationsindex und die finale Subtyp-Zuteilung zu systemischen PTCL-NOS oder AETCL stellten negative prognostische Faktoren dar. Auf der anderen Seite indizierte ein geringer Proliferationsindex zusammen mit der Expression von CD68 einen indolenten klinischen Verlauf und charakterisierte den Subtyp des akralen CD8+ T-Zell-Lymphoms. Eine enge Korrelation der klinischen Charakteristika mit der Histologie und dem Immunph{\"a}notyp ist zur endg{\"u}ltigen Diagnosestellung unbedingt notwendig.}, subject = {T-Zell-Lymphom}, language = {de} } @article{HammHoeger2011, author = {Hamm, Henning and H{\"o}ger, Peter H}, title = {Skin Tumors in Childhood}, series = {Deutsches {\"A}rzteblatt International}, volume = {108}, journal = {Deutsches {\"A}rzteblatt International}, number = {20}, doi = {10.3238/arztebl.2011.0347}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-142402}, pages = {347-353}, year = {2011}, abstract = {Background: Dermatologists, paediatricians, and general practitioners are often consulted by worried parents for the evaluation of a cutaneous tumor. Methods: Selective literature review. Results: Only 1-2\% of skin tumors excised in children turn out to be malignant when examined histologically. Warning signs of malignancy include rapid growth, firm consistency, diameter exceeding 3 cm, ulceration, a non-movable mass, and presence in the neonatal period. The more common malignant skin tumors in adults-basal cell carcinoma, cutaneous squamous cell carcinoma, and melanoma-are very rare in childhood. Congenital melanocytic nevi and sebaceous nevi bear a lower malignant potential than previously believed; nevertheless, their excision is often indicated. A Spitz nevus can mimic a melanoma both clinically and histologically. Some benign skin tumors of childhood tend to regress spontaneously within a few years but may cause complications at particular locations and when multiple. For infantile hemangiomas requiring systemic treatment because of imminent obstruction or ulceration, propranolol seems to have a far more favorable risk-benefit ratio than corticosteroids. Conclusion: Physicians need specialized knowledge in order to decide whether a skin tumor in a child should be excised, non-surgically treated, or further evaluated, or whether it can be safely left untreated because of the likelihood of spontaneous remission.}, language = {en} } @phdthesis{GCALima2017, author = {G. C. A. Lima, Ana Luiza}, title = {Keratinozyten und neutrophile Granulozyten als wichtige Quelle entz{\"u}ndungsf{\"o}rdernder Mediatoren bei der Acne inversa}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-148034}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2017}, abstract = {Hintergrund: Die pathogenetischen Mechanismen der chronisch-entz{\"u}ndlichen Hauterkrankung Acne inversa (AI) beinhalten epidermale St{\"o}rungen wie psoriasiforme Hyperplasie und Keratinpfr{\"o}pfe. Bei verschiedenen entz{\"u}ndlichen Hauterkrankungen sind die Keratinozyten eine wichtige Quelle proinflammatorischer Molek{\"u}le und k{\"o}nnen von IL-17+-Zellen stimuliert werden. Ziele und Methoden: Um die m{\"o}gliche Rolle des Epithels in der Pathogenese der AI zu erforschen, f{\"u}hrten wir immunhistochemische F{\"a}rbungen sowie Western Blot-Analysen durch. Mithilfe dieser Untersuchungen wurde die Expression entz{\"u}ndungsassoziierter Molek{\"u}le wie Interleukin(IL)-17, der Inflammasom-Komponenten Caspase-1 und NLRP3, und der danger-associated molecular pattern (DAMP)-Molek{\"u}le S100A8 und S100A9 (Calprotectin) analysiert. Um eine m{\"o}gliche Wirkung dieser proinflammatorischen Zytokine auf den entz{\"u}ndlichen Verlauf der AI zu untersuchen, wurde die Zusammensetzung der perifollikul{\"a}ren und tiefen Infiltrate verglichen. Ergebnisse: Die Zahl der IL-17+-Zellen ist in l{\"a}sionaler und peril{\"a}sionaler AI-Haut erh{\"o}ht. Die Epidermis produziert proinflammatorische Molek{\"u}le und zeigt eine hochregulierte Expression von NLRP3, aktivierter Caspase-1 und S100A8/A9. Zus{\"a}tzlich zeigt sich im Verlauf des AI-Entz{\"u}ndungsprozesses ein Zustrom von Zellen des angeborenen Immunsystems, insbesondere von IL-17-exprimierenden neutrophilen Granulozyten. Schlussfolgerungen: IL-17-produzierende Zellen sind in l{\"a}sionaler und peril{\"a}sionaler AI-Haut vermehrt und k{\"o}nnen die Einleitung des entz{\"u}ndlichen Prozesses beeinflussen. Die Epidermis stellt sich als eine wesentliche Quelle proinflammatorischer Zytokine dar und zeigt eine vermehrte Expression von S100A8/S100A9 sowie eine Aktivierung des Inflammasoms; hierdurch wird m{\"o}glicherweise die Ausbreitung der Entz{\"u}ndung signifikant beeinflusst. Eine deutliche Zunahme von IL-17-exprimierenden neutrophilen Granulozyten wurde im tiefen Infiltrat beobachtet.}, subject = {Akne}, language = {de} } @article{WilliamsMachannKuehleretal.2011, author = {Williams, Tatjana and Machann, Wolfram and K{\"u}hler, Leif and Hamm, Henning and M{\"u}ller-H{\"o}cker, Josef and Zimmer, Michael and Ertl, Georg and Ritter, Oliver and Beer, Meinrad and Sch{\"o}nberger, Jost}, title = {Novel desmoplakin mutation: juvenile biventricular cardiomyopathy with left ventricular non-compaction and acantholytic palmoplantar keratoderma}, series = {Clinical Research in Cardiology}, volume = {100}, journal = {Clinical Research in Cardiology}, number = {12}, doi = {10.1007/s00392-011-0345-9}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141198}, pages = {1087-1093}, year = {2011}, abstract = {Two sons of a consanguineous marriage developed biventricular cardiomyopathy. One boy died of severe heart failure at the age of 6 years, the other was transplanted because of severe heart failure at the age of 10 years. In addition, focal palmoplantar keratoderma and woolly hair were apparent in both boys. As similar phenotypes have been described in Naxos disease and Carvajal syndrome, respectively, the genes for plakoglobin (JUP) and desmoplakin (DSP) were screened for mutations using direct genomic sequencing. A novel homozygous 2 bp deletion was identified in an alternatively spliced region of DSP. The deletion 5208_5209delAG led to a frameshift downstream of amino acid 1,736 with a premature truncation of the predominant cardiac isoform DSP-1. This novel homozygous truncating mutation in the isoform-1 specific region of the DSP C-terminus caused Carvajal syndrome comprising severe early-onset heart failure with features of non-compaction cardiomyopathy, woolly hair and an acantholytic form of palmoplantar keratoderma in our patient. Congenital hair abnormality and manifestation of the cutaneous phenotype in toddler age can help to identify children at risk for cardiac death.}, language = {en} } @article{KrebsSolimandoKalogirouetal.2020, author = {Krebs, Markus and Solimando, Antonio Giovanni and Kalogirou, Charis and Marquardt, Andr{\´e} and Frank, Torsten and Sokolakis, Ioannis and Hatzichristodoulou, Georgios and Kneitz, Susanne and Bargou, Ralf and K{\"u}bler, Hubert and Schilling, Bastian and Spahn, Martin and Kneitz, Burkhard}, title = {miR-221-3p Regulates VEGFR2 Expression in High-Risk Prostate Cancer and Represents an Escape Mechanism from Sunitinib In Vitro}, series = {Journal of Clinical Medicine}, volume = {9}, journal = {Journal of Clinical Medicine}, number = {3}, issn = {2077-0383}, doi = {10.3390/jcm9030670}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-203168}, year = {2020}, abstract = {Downregulation of miR-221-3p expression in prostate cancer (PCa) predicted overall and cancer-specific survival of high-risk PCa patients. Apart from PCa, miR-221-3p expression levels predicted a response to tyrosine kinase inhibitors (TKI) in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) patients. Since this role of miR-221-3p was explained with a specific targeting of VEGFR2, we examined whether miR-221-3p regulated VEGFR2 in PCa. First, we confirmed VEGFR2/KDR as a target gene of miR-221-3p in PCa cells by applying Luciferase reporter assays and Western blotting experiments. Although VEGFR2 was mainly downregulated in the PCa cohort of the TCGA (The Cancer Genome Atlas) database, VEGFR2 was upregulated in our high-risk PCa cohort (n = 142) and predicted clinical progression. In vitro miR-221-3p acted as an escape mechanism from TKI in PC3 cells, as displayed by proliferation and apoptosis assays. Moreover, we confirmed that Sunitinib induced an interferon-related gene signature in PC3 cells by analyzing external microarray data and by demonstrating a significant upregulation of miR-221-3p/miR-222-3p after Sunitinib exposure. Our findings bear a clinical perspective for high-risk PCa patients with low miR-221-3p levels since this could predict a favorable TKI response. Apart from this therapeutic niche, we identified a partially oncogenic function of miR-221-3p as an escape mechanism from VEGFR2 inhibition.}, language = {en} } @article{HesbacherPfitzerWiedorferetal.2016, author = {Hesbacher, Sonja and Pfitzer, Lisa and Wiedorfer, Katharina and Angermeyer, Sabrina and Borst, Andreas and Haferkamp, Sebastian and Scholz, Claus-J{\"u}rgen and Wobser, Marion and Schrama, David and Houben, Roland}, title = {RB1 is the crucial target of the Merkel cell polyomavirus Large T antigen in Merkel cell carcinoma cells}, series = {Oncotarget}, volume = {7}, journal = {Oncotarget}, number = {22}, doi = {10.18632/oncotarget.8793}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-177858}, pages = {32956-32968}, year = {2016}, abstract = {The pocket protein (PP) family consists of the three members RB1, p107 and p130 all possessing tumor suppressive properties. Indeed, the PPs jointly control the G1/S transition mainly by inhibiting E2F transcription factors. Notably, several viral oncoproteins are capable of binding and inhibiting PPs. Merkel cell polyomavirus (MCPyV) is considered as etiological factor for Merkel cell carcinoma (MCC) with expression of the viral Large T antigen (LT) harboring an intact PP binding domain being required for proliferation of most MCC cells. Therefore, we analyzed the interaction of MCPyV-LT with the PPs. Co-IP experiments indicate that MCPyV-LT binds potently only to RB1. Moreover, MCPyV-LT knockdown-induced growth arrest in MCC cells can be rescued by knockdown of RB1, but not by p107 or p130 knockdown. Accordingly, cell cycle arrest and E2F target gene repression mediated by the single PPs can only in the case of RB1 be significantly reverted by MCPyV-LT expression. Moreover, data from an MCC patient indicate that loss of RB1 rendered the MCPyV-positive MCC cells LT independent. Thus, our results suggest that RB1 is the dominant tumor suppressor PP in MCC, and that inactivation of RB1 by MCPyV-LT is largely sufficient for its growth supporting function in established MCPyV-positive MCC cells.}, language = {en} } @phdthesis{Hegerfeldt2012, author = {Hegerfeldt, Yael}, title = {Kollektive Invasion in Melanomexplantaten: Bedeutung von Zell-Matrix-Interaktionen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73849}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Zellmigration ist essentiell f{\"u}r die Invasion und Metastasierung maligner Tumore. Neben der Bewegung von Einzelzellen zeigen Tumore sowohl epithe¬lialen als auch mesenchymalen Ursprungs auch kollektive Migration und Invasion multizellul{\"a}rer Zellverb{\"a}nde, die sich unter Beibehaltung von Zell-Zell-Adh{\"a}sionen koordiniert als Gruppe bewegen. Ziel der Arbeit war, prim{\"a}re humane Melanomexplantate mittels organotypischer Kultur in 3D Kollagenmatrices einzusetzen, um mittels Zeit-raffermikroskopie und experimentellen Blockadestrategien die zellul{\"a}ren und molekularen Grundlagen kollektiver Migration darzustellen, insbesondere die Bedeutung von Zell-Matrix-Interaktionen und Integrinen. In 3D Explantatkulturen bildeten prim{\"a}re Melanomexplantate reproduzierbar Invasionszonen und sich abl{\"o}sende und kollektiv wandernde Zellcluster aus. Diese zeichneten sich durch eine ausgepr{\"a}gte Polarit{\"a}t mit motiler Vorderfront mit zugartig reorientierten Kollagenfasern und nachgezogenem hinteren Teil der Gruppen aus, vergleichbar der Asymmetrie haptokinetisch migrierender Fibroblasten. β1 Integrine zeigten ein heterogenes Verteilungsmuster mit Fokalisierung an Zell-Matrix-Interaktionen vor allem an der Vorderfront und linearer Anordnung entlang der Zell-Zell-Grenzen. Adh{\"a}sionsblockierende anti- β1 Integrin-Antik{\"o}rper bewirkten nahezu vollst{\"a}ndige Hemmung der kollektiven Migration, mit Verlust der Zellgruppenpolarit{\"a}t und Migrationspersistenz. Nach Integrinblockade zerfielen Zellverb{\"a}nde infolge Losl{\"o}sung von Einzelzellen, die sich mittels β1 Integrin-unabh{\"a}ngiger, am{\"o}boider Migration durch die Kollagenmatrix bewegten. Der {\"U}bergang von β1 Integrin-abh{\"a}ngiger, kollektiver Migration zu am{\"o}boider Einzelzellwanderung (kollektiv-am{\"o}boide Transition) ist ein Beispiel f{\"u}r die Plastizit{\"a}t von Tumorzellwanderung, die in Anpassung an das Milieu einen Wechsel der Migrationsstrategie erlaubt. Die Plastizit{\"a}t der Tumorzellmigration muss bei der Entwicklung therapeutischer Konzepte, die auf Hemmung von Tumorinvasion und -metastasierung abzielen, ber{\"u}cksichtigt werden.}, subject = {Melanom}, language = {de} } @phdthesis{Winter2012, author = {Winter, Julia Katharina}, title = {Blutgef{\"a}ßdichte in Basalzellkarzinomen und benignen trichogenen Tumoren als differenzialdiagnostischer Marker}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71827}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Das Ziel dieser Arbeit war in erster Linie die Untersuchung von follikul{\"a}ren Adnextumoren hinsichtlich ihrer Gef{\"a}ßdichten. Hier sollte beurteilt werden, inwiefern die Zahl der Gef{\"a}ße eine Bedeutung f{\"u}r Diagnostik, Prognose und Einteilung der trichogenen Tumoren hat. Dar{\"u}ber hinaus sollten die erhobenen klinischen Daten der Patienten verglichen werden und der diagnostische Wert einiger immunhistologischer Unterscheidungsm{\"o}glichkeiten besprochen werden. Aus dem Archiv der Universit{\"a}ts-Hautklinik W{\"u}rzburg der Jahre 2000 bis 2008 wurden 112 Pr{\"a}parate entnommen, darunter 35 solide und 15 sklerodermiforme Basalzellkarzinome, 17 Pinkus-Tumoren, 20 Trichoblastome, elf Trichoepitheliome, sechs desmoplastische Trichoepitheliome und acht Trichofollikulome. Es erfolgte eine immunhistochemische F{\"a}rbung mit dem Antik{\"o}rper CD31 und eine Z{\"a}hlung der Gef{\"a}ße bei 200facher Vergr{\"o}ßerung. Das durchschnittliche Alter der Patienten mit solidem Basalzellkarzinom lag bei 75,1 Jahren, mit sklerodermiformem bei 76,1 Jahren. Die Pinkus-Tumoren wurden mit 60,6 Jahren entfernt, die Trichoblastome mit 57,0, die Trichofollikulome mit 56,4, die Trichoepitheliome mit 46,7 und die desmoplastischen Trichoepitheliome mit 47,2 Jahren. Bei den soliden bzw. sklerodermiformen Basalzellkarzinomen {\"u}berwog der M{\"a}nneranteil mit 57,1\% bzw. 73,3\%, bei den Trichoblastomen sogar mit 75,0\%. Bei den Pinkus-Tumoren waren dagegen 70,6\% der Patienten weiblichen Geschlechts, bei den Trichofollikulomen 87,5\%, bei den Trichoepitheliomen 72,7\% und bei den desmoplastischen Trichoepitheliomen 83,3\%. Die h{\"a}ufigste Lokalisation der soliden und sklerodermiformen Basalzellkarzinome war mit 65,7\% und 86,7\% das Gesicht, wie auch bei Trichofollikulomen (75,0\%), Trichoepiteliomen (72,7\%) und desmoplastischen Trichoepitheliomen (83,3\%). Trichoblastome traten zu 65,0\% am Kopf und zu 35,0\% an Rumpf und Extremit{\"a}ten auf, wo sich alle Pinkus-Tumoren befanden. Die durchschnittliche Gef{\"a}ßdichte f{\"u}r alle Tumoren betr{\"a}gt peritumoral 19,9, im Tumor 3,1 und im Gesunden 8,8. Die Werte im tumorfreien Gewebe bewegen sich, f{\"u}r die einzelnen Tumoren aufgeschl{\"u}sselt, in einem engen Rahmen zwischen 7,1 und 10,4. Die soliden Basazellkarzinome und die Trichoblastome haben im Tumor selbst durchschnittlich nur 1,5 bzw. 1,7 Gef{\"a}ße pro Gesichtsfeld, Trichofollikulome 2,8, Pinkus-Tumoren 3,4, Trichoepitheliome 4,5, sklerodermiforme Basalzellkarzinome 5,5 und desmoplastische Trichoepitheliome sogar 7,3. F{\"u}r die Gef{\"a}ßdichte im peritumoralen Gewebe l{\"a}sst sich ein signifikanter Unterschied erkennen zwischen den soliden und sklerodermiformen Basalzellkarzinomen mit 24,7 bzw. 24,1 auf der einen Seite und den Trichoblastomen (15,3), Trichofollikulomen (14,5), Trichoepitheliomen (14,3) und desmoplastischen Trichoepitheliomen (13,1) auf der anderen Seite. Die Pinkus-Tumoren stehen mit einem Wert von 19,7 zwischen den beiden Gruppen. Bis auf kleinere Abweichungen stimmen die klinischen Daten mit Angaben in der Literatur {\"u}berein, so dass davon ausgegangen werden kann, dass die ausgew{\"a}hlten Tumoren die Entit{\"a}ten gut repr{\"a}sentieren. Als Unterscheidungsm{\"o}glichkeiten, die die Immunhistologie bietet, sind in erster Linie der Androgen-Rezeptor und die Merkel-Zellen zu nennen. Basalzellkarzinome sind positiv f{\"u}r den Androgen-Rezeptor und negativ f{\"u}r Merkel-Zellen, w{\"a}hrend bei den benignen trichogenen Tumoren dieses Verh{\"a}ltnis genau umgekehrt ist. CD10, CD34 und bcl-2 hingegen scheinen die Tumoren nur sehr unsicher voneinander zu trennen. Die Expression der Zytokeratine weist sogar auf einen gemeinsamen Entwicklungsweg der Tumoren hin. Die Pinkus-Tumoren sind sowohl positiv f{\"u}r Androgen-Rezeptoren als auch f{\"u}r Merkel-Zellen und stehen somit zwischen den Basalzellkarzinomen und den benignen follikul{\"a}ren Adnextumoren. Die Gef{\"a}ßdichte liegt peritumoral deutlich h{\"o}her als im gesunden Gewebe und spiegelt damit wider, dass Tumoren eine bessere Gef{\"a}ßversorgung f{\"u}r ihr Wachstum ben{\"o}tigen als normalerweise in der Haut vorhanden. Im Tumor selbst geht ein solides Wachstumsmuster mit wenigen Gef{\"a}ßen und ein Wachstum in schmalen Str{\"a}ngen mit mehr Gef{\"a}ßen einher. Peritumoral zeigen die Basalzellkarzinome entsprechend ihrem malignen Potential eine signifikant h{\"o}here Gef{\"a}ßdichte als die benignen Tumoren. Daraus l{\"a}sst sich ableiten, dass die Gef{\"a}ßdichte das biologische Verhalten der Tumoren zeigt und damit, zusammen mit anderen Faktoren, zu Diagnostik und Prognose herangezogen werden kann. Auch hinsichtlich der Gef{\"a}ßdichte zeigen die Pinkus-Tumoren kein eindeutiges Verhalten und lassen sich weder den Basalzellkarzinomen noch den benignen trichogenen Tumoren zuordnen. W{\"a}hrend die sonstigen Ergebnisse das Konzept von Ackerman bez{\"u}glich der Einteilung der Tumoren in Trichoblastom und trichoblastisches Karzinom (Basalzellkarzinom) st{\"u}tzen, betont dies einmal mehr die Zwischenstellung der Pinkus-Tumoren.}, subject = {Basaliom}, language = {de} } @phdthesis{Storim2011, author = {Storim, Julian}, title = {Dynamic mapping of the immunological synapse in T cell homeostasis and activation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70114}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Polarity and migration are essential for T cell activation, homeostasis, recirculation and effector function. To address how T cells coordinate polarization and migration when interacting with dendritic cells (DC) during homeostatic and activating conditions, a low density collagen model was used for confocal live-cell imaging and high-resolution 3D reconstruction of fixed samples. During short-lived (5 to 15 min) and migratory homeostatic interactions, recently activated T cells simultaneously maintained their amoeboid polarization and polarized towards the DC. The resulting fully dynamic and asymmetrical interaction plane comprised all compartments of the migrating T cell: the actin-rich leading edge drove migration but displayed only moderate signaling activity; the mid-zone mediated TCR/MHC induced signals associated with homeostatic proliferation; and the rear uropod mediated predominantly MHC independent signals possibly connected to contact-dependent T cell survival. This "dynamic immunological synapse" with distinct signaling sectors enables moving T cells to serially sample antigen-presenting cells and resident tissue cells and thus to collect information along the way. In contrast to homeostatic contacts, recognition of the cognate antigen led to long-lasting T cell/DC interaction with T cell rounding, disintegration of the uropod, T cell polarization towards the DC, and the formation of a symmetrical contact plane. However, the polarity of the continuously migrating DC remained intact and T cells aggregated within the DC uropod, an interesting cellular compartment potentially involved in T cell activation and regulation of the immune response. Taken together, 3D collagen facilitates high resolution morphological studies of T cell function under realistic, in vivo-like conditions.}, subject = {T-Lymphozyt}, language = {en} } @phdthesis{Erdem2011, author = {Erdem, Chris Jakob}, title = {Immunhistochemische Analyse von P16 in obligaten und potentiellen Pr{\"a}kanzerosen und Tumoren der Mundh{\"o}hle}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71062}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Expression des p16-Tumorsuppressorgens spielt in der Fr{\"u}herkennung von Geb{\"a}rmutterhalskrebs eine außerordentlich wichtige Rolle. Hier dient p16INK4a als immunhistochemisch evaluierter Biomarker f{\"u}r pr{\"a}kanzer{\"o}se L{\"a}sionen der Zervix. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression des p16-Proteins immunhistologisch anhand obligaten Pr{\"a}kanzerosen, potentiell pr{\"a}kanzer{\"o}ser Entz{\"u}ndungen und Karzinomen der Mundh{\"o}hle untersucht. Hierzu wurden 80 F{\"a}lle aus dem histologischen Archiv der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universit{\"a}ts-Klinikums W{\"u}rzburg sowie aus dem Institut f{\"u}r Pathologie der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg verwendet. Die F{\"a}lle stammen aus dem Zeitraum von 2000 bis 2011. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, inwiefern das p16INK4a-Protein als Biomarker f{\"u}r pr{\"a}maligne und maligne L{\"a}sionen fungieren kann. Die untersuchten Pr{\"a}parate beinhalteten orale Leukoplakien mit geringen und hoch dysplastischen Ver{\"a}nderungen sowie orale als auch extraorale Lichen planus und orale Plattenepithelkarzinome. Als Ergebnis l{\"a}sst sich festhalten, dass die p16-Expression der oralen Leukoplakien nicht mit dem vorliegenden Dysplasiegrad korrelierte und ausgesprochen schwach ausfiel. Die Plattenepithelkarzinome der Mundh{\"o}hle zeigten gr{\"o}ßtenteils (75\%) keine p16-Expression im invasiven Anteil des Tumors. Hier geht man davon aus, dass durch homozygote Deletionen, inaktivierende Mutationen sowie durch eine nicht korrekt ausgef{\"u}hrte Promotormethylierung die p16-Expression ausgeschaltet wird. Dar{\"u}ber hinaus wiesen die F{\"a}lle des Lichen planus eine zumeist stark positive Expression von p16INK4a auf, da 93,3 \% der oralen und 95\% der extraoralen Lichen planus positiv ausfielen. Verglichen mit oralen Leukoplakien weisen der orale und kutane Lichen planus ein sehr viel geringeres Risiko der malignen Transformation auf. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass die hier demonstrierten Ergebnisse die Hypothese zulassen, dass eine {\"U}berexpression des p16-Proteins das Risiko einer malignen Entartung niedrig h{\"a}lt. Ein Herunterfahren des p16-Tumorsuppressorgens kann somit ein erster Schritt der Genese eines malignen Tumors sein. Die Diskussion dieser Hypothesen sollte jedoch durch weiterf{\"u}hrende Untersuchungen best{\"a}tigt werden.}, subject = {p16 immunhistochemie}, language = {de} } @phdthesis{Hausmann2012, author = {Hausmann, Dominikus}, title = {Die Bedeutung von cFLIPlong f{\"u}r die Todesrezeptor-abh{\"a}ngige Regulation der Apoptose in HaCaT-Keratinozyten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75892}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die Todesrezeptoren der TNF-Familie sind neben der Vermittlung von Apoptosesignalen auch in der Lage, nicht-apoptotische intrazellul{\"a}re Signalwege zu beeinflussen. Der Caspase-8-Inhibitor cFLIPlong inhibiert dosisabh{\"a}ngig die Prozessierung der Initiator-Caspase-8 am TRAIL-DISC (death inducing signalling complex) und hemmt die Aktivierung des NF-kappa-B-Signalweges {\"u}ber die Modulation der Rekrutierung und Spaltung des f{\"u}r die NF-kappa-B-Aktivierung notwendigen RIP (receptor interactin protein)am DISC.}, subject = {Apoptosis}, language = {de} } @phdthesis{Fetzer2012, author = {Fetzer, Stefanie}, title = {Differenzialdiagnostische Bedeutung epithelialer und stromaler CD10-Expression in Tumoren trichogenen Ursprungs}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76909}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die histologische Differenzialdiagnose zwischen den benignen trichogenen Hauttumoren und dem malignen Basalzellkarzinom stellt aufgrund ihrer {\"A}hnlichkeit eine große Herausforderung dar. Das Ziel der Arbeit war, diese Tumoren auf ihre Expression von CD10, ein Zelloberfl{\"a}chenprotein mit neutraler Endopeptidaseaktivit{\"a}t, zu untersuchen. Anhand dessen sollte der Stellenwert des Antik{\"o}rpers im Vergleich mit anderen untersucht werden. Auch klinische Daten sollten in Zusammenschau mit der Literatur betrachtet werden. Aus dem Archiv der Universit{\"a}ts-Hautklinik wurden 119 Pr{\"a}parate sowie die zugeh{\"o}rigen Patientendaten aus dem Zeitraum 2000 bis 2009 entnommen. Darunter befanden sich 28 solide und 15 sklerodermiforme Basalzellkarzinome, 21 Pinkus-Tumoren, 20 Trichoblastome, neun Trichofollikulome, elf Trichoepitheliome, f{\"u}nf desmoplastische Trichoepitheliome und zehn seborrhoische Keratosen. Es erfolgte eine immunhistochemische F{\"a}rbung mit dem Antik{\"o}rper CD10 mit anschließender Begutachtung der Tumor- und peritumoralen Reaktion sowie eine Auswertung der klinischen Daten. Alters- und Geschlechterverteilung sowie die Tumorlokalisation unserer Fallserie entsprach weitestgehend Literaturdaten. Die immunhistochemische F{\"a}rbung mit CD10 ergab in der gesunden Haut eine Expression in den Strukturen des Haarfollikels sowie in Sebozyten und perivaskul{\"a}ren Fibroblasten. Seborrhoische Keratosen zeigten keine tumorale CD10-Expression. Das solide Basalzellkarzinom war in den randst{\"a}ndigen Zellen CD10-positiv, w{\"a}hrend die Trichoblastome CD10 diffus exprimierten. Eine randst{\"a}ndige Expression war dar{\"u}ber hinaus in Pinkus-Tumoren und Trichoepitheliomen zu beobachten. Im desmoplastischen Trichoepitheliom war keine CD10-Expression in den Tumorzellen zu erkennen, w{\"a}hrend die meisten sklerodermiformen Basalzellkarzinome CD10-positiv waren. Die Trichofollikulome exprimierten CD10 in der H{\"a}lfte der F{\"a}lle im Tumor. Eine starke peritumorale Reaktion war vor allem in Pinkus-Tumoren und sklerodermiformen Basalzellkarzinomen zu beobachten. Die in dieser Arbeit erhobenen Befunde wurden mit in der Literatur beschriebenen differenzialdiagnostischen Markern verglichen (Androgenrezeptoren, Merkelzellen, PHLDA1 und die Gef{\"a}ßdichte) und zeigen, dass im Vergleich zu anderen Markern CD10 allenfalls was das epitheliale Expressionsmuster betrifft, differenzialdiagnostische Bedeutung hat, nicht aber, wie in der Literatur postuliert, bez{\"u}glich stromaler Reaktivit{\"a}t.}, subject = {Basaliom}, language = {de} } @techreport{KneitzBroeckerBecker2010, author = {Kneitz, H. and Br{\"o}cker, Eva B. and Becker, JC}, title = {Mycosis fungoides bullosa: a case report and review of the literature}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68233}, year = {2010}, abstract = {Introduction: Mycosis fungoides, the most common type of cutaneous T-cell lymphoma, can manifest in a variety of clinical and histological forms. Bulla formation is an uncommon finding in mycosis fungoides and only approximately 20 cases have been reported in the literature. Case presentation: We present a case of rapidly progressive mycosis fungoides in a 68-year-old Caucasian man who initially presented with erythematous plaques characterised by blister formation. Conclusion: Although mycosis fungoides bullosa is extremely rare, it has to be regarded as an important clinical subtype of cutaneous T-cell lymphoma. Mycosis fungoides bullosa represents a particularly aggressive form of mycosis fungoides and is associated with a poor prognosis. The rapid disease progression in our patient confirms bulla formation as an adverse prognostic sign in cutaneous T-cell lymphoma.}, subject = {Mycosis fungoides bullosa}, language = {en} } @article{WinterKneitzBroecker2010, author = {Winter, Julia and Kneitz, Hermann and Br{\"o}cker, Eva-B.}, title = {Blood Vessel Density in Basal Cell Carcinomas and Benign Trichogenic Tumors as a Marker for Differential Diagnosis in Dermatopathology}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68275}, year = {2010}, abstract = {In order to get insight into the density of blood vessels in the stroma of benign and malignant trichogenic neoplasms, immunohistological quantification of CD 31 positive vessels was performed in 112 tumors, comprised of 50 BCCs of nodular (35) or morphoeic (15) growth patterns, 17 Pinkus' tumors, as well as 17 trichoepitheliomas of which 6 were desmoplastic, 8 trichofolliculomas, and 20 trichoblastomas. Methods. Vessel density was counted within the tumors, in the tumor-surrounding stroma, and, as a control, in the normal skin of the operation specimen. The results were compared using statistical methods. Results. Whereas, irrespective of the patients' age and location of tumors, the vessel density in normal skin showed no significant differences (8.8 ± 2.7), the counts in the peritumoral stroma revealed significant differences between the different tumors investigated. The highest counts were obtained in BCC (24.7 ± 6.7) and the lowest in benign trichogenic neoplasms (around 14) Pinkus' tumors revealed intermediate counts (19.7 ± 6.6). The vessel densities within the tumors were generally low, and no correlation to the dignity was found. Conclusion. Determination of blood vessel density in the peritumoral stroma may be an additional parameter for differential diagnosis of trichogenic tumors of uncertain dignity.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{FreyHoubenBroecker2010, author = {Frey, Li­dia M. and Houben, Roland and Br{\"o}cker, Eva-B.}, title = {Pigmentation, Melanocyte Colonization, and p53 Status in Basal Cell Carcinoma}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68283}, year = {2010}, abstract = {Basal cell carcinoma (BCC) is the most common neoplasm in the Caucasian population. Only a fraction of BCC exhibits pigmentation. Lack of melanocyte colonization has been suggested to be due to p53-inactivating mutations in the BCC cells interfering with the p53-proopiomelanocortin pathway and the production of alpha melanocyte-stimulating hormone in the tumor. To evaluate this, we determined tumor pigmentation as well as expression of melan-A and of p53 in 49 BCC tissues bymeans of immunohistochemistry. As expected, we observed a positive relation between tumor pigmentation and melan-A positive intratumoral melanocytes.Melanocyte colonization and, to a lesser extent, p53 overexpression showed intraindividual heterogeneity in larger tumors. p53 overexpression, which is indicative of p53 mutations, was not correlated to melanocyte colonization of BCC. Sequencing of exon 5-8 of the p53 gene in selected BCC cases revealed that colonization by melanocytes and BCC pigmentation is neither ablated by p53 mutations nor generally present in BCCs with wild-type p53.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{WobserGaiglTrautmann2011, author = {Wobser, Marion and Gaigl, Zeno and Trautmann, Axel}, title = {The concept of "compartment allergy": prilocaine injected into different skin layers}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68679}, year = {2011}, abstract = {We herein present a patient with delayed-type allergic hypersensitivity against prilocaine leading to spreading eczematous dermatitis after subcutaneous injections for local anesthesia with prilocaine. Prilocaine allergy was proven by positive skin testing and subcutaneous provocation, whereas the evaluation of other local anesthetics - among them lidocaine, articaine and mepivacaine - did not exhibit any evidence for cross-reactivity. Interestingly, our patient repeatedly tolerated strictly deep subcutaneous injection of prilocaine in provocation testing while patch and superficial subcutaneous application mounted strong allergic responses. We hypothesize, that lower DC density in deeper cutaneous compartments and/or different DC subsets exhibiting distinct functional immunomodulatory properties in the various layers of the skin may confer to the observed absence of clinical reactivity against prilocaine after deep subcutaneous injection. The term compartment allergy indicates that the route of allergen administration together with the targeted immunologic environment orchestrates on the immunologic outcome: overt T-cell mediated allergy or clinical tolerance.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{HoubenHesbacherSchmidetal.2011, author = {Houben, Roland and Hesbacher, Sonja and Schmid, Corinna P. and Kauczok, Claudia S. and Flohr, Ulrike and Haferkamp, Sebastian and M{\"u}ller, Cornelia S. L. and Schrama, David and Wischhusen, J{\"o}rg and Becker, J{\"u}rgen C.}, title = {High-Level Expression of Wild-Type p53 in Melanoma Cells is Frequently Associated with Inactivity in p53 Reporter Gene Assays}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69012}, year = {2011}, abstract = {Background: Inactivation of the p53 pathway that controls cell cycle progression, apoptosis and senescence, has been proposed to occur in virtually all human tumors and p53 is the protein most frequently mutated in human cancer. However, the mutational status of p53 in melanoma is still controversial; to clarify this notion we analysed the largest series of melanoma samples reported to date. Methodology/Principal Findings: Immunohistochemical analysis of more than 180 melanoma specimens demonstrated that high levels of p53 are expressed in the vast majority of cases. Subsequent sequencing of the p53 exons 5-8, however, revealed only in one case the presence of a mutation. Nevertheless, by means of two different p53 reporter constructs we demonstrate transcriptional inactivity of wild type p53 in 6 out of 10 melanoma cell lines; the 4 other p53 wild type melanoma cell lines exhibit p53 reporter gene activity, which can be blocked by shRNA knock down of p53. Conclusions/Significance: In melanomas expressing high levels of wild type p53 this tumor suppressor is frequently inactivated at transcriptional level.}, subject = {Krebs }, language = {en} } @phdthesis{Hofmann2011, author = {Hofmann, Bernd}, title = {Bienen-/Wespengiftallergie: Wirksamkeit und Sicherheit einer Immuntherapie mit 100 µg Gift {\"u}ber 3 bis 5 Jahre}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57500}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Bienen-/Wespengiftallergie ist auf der einen Seite eine potentiell lebensbedrohliche IgE-vermittelte Allergiekrankheit, in Deutschland neben den Nahrungsmittelallergien die h{\"a}ufigste Ursache f{\"u}r eine t{\"o}dlich verlaufende Anaphylaxie. Auf der anderen Seite steht mit der Bienen-/Wespengift-spezifischen Immuntherapie (SIT) gerade f{\"u}r diese Allergie seit Jahrzehnten eine hochwirksame kausale Therapie zur Verf{\"u}gung. Placebokontrollierte Studien mit unbehandelten Patienten sind daher aus ethischen Gr{\"u}nden nicht vertretbar. Neue Erkenntnisse zur Sicherheit dieser Therapieform k{\"o}nnen nur aus der Verlaufsbeobachtung standardisiert behandelter Patientenkollektive gewonnen werden. Der besondere Wert der hier analysierten großen Patientenserie liegt vor allem darin, dass alle Patienten in einer Allergieambulanz (der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Dermatologie, Venerologie und Allergologie) betreut wurden. Im gesamten Behandlungszeitraum aller 679 Patienten wurde die Diagnostik und Therapie der Bienen-/Wespengiftallergie hoch standardisiert durchgef{\"u}hrt und nicht ver{\"a}ndert. Die dadurch gleichbleibende Betreuung garantierten Qualit{\"a}t, Umfang und Homogenit{\"a}t der Dokumentation und damit die Vergleichbarkeit der retrospektiv erfassten Daten {\"u}ber den gesamten Zeitraum 1988 bis 2008. F{\"u}r die besonders wichtige Verlaufsbeobachtung nach Ende der spezifischen Immuntherapie (SIT) wurden zus{\"a}tzlich 616 der 679 Patienten aus Unterfranken und Umgebung direkt telefonisch befragt. Die bekannten charakteristischen Merkmale von Patienten mit Bienen-/Wespengiftallergie zeigten sich auch in dem untersuchten Kollektiv. Imkert{\"a}tigkeit ist die wahrscheinlichste Erkl{\"a}rung warum Bienengiftallergiker j{\"u}nger und h{\"a}ufiger m{\"a}nnlich sind. Die prognostisch bedeutsamen Schweregrade der allergischen Indikatorstichreaktion (das Stichereignis mit der schwersten anaphylaktischen Reaktion vor SIT) unterscheiden sich zwischen Bienen- und Wespengiftallergikern dagegen nicht. In den diagnostischen Untersuchungen vor und auch am Ende der SIT waren die Schwellenwertkonzentrationen des Intrakutan- und Pricktests bei Bienengiftallergikern im Vergleich zu den Wespengiftallergikern signifikant niedriger, die spezifischen IgE-Serumspiegel h{\"o}her. Die Wirksamkeit der SIT mit Bienengift betrug 89,0 \%. Nur 11,0 \% der Patienten (8 von 73 Patienten mit erneutem Bienenstich) hatten nach Beginn der SIT erneut eine}, subject = {Bienengiftallergie}, language = {de} } @phdthesis{Adae2009, author = {Adae, Jasmin}, title = {Interaktion von malignen Tumorzellen mit extrazellul{\"a}rer Matrix und Migration: Rolle von Rac und ROCK}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52894}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Auf dem Weg vom Prim{\"a}rtumor zur systemischen Metastasierung, der Haupttodesursache von Krebserkrankungen, ist die Einzelzellmigration von Tumorzellen durch dreidimensionales Bindegewebe ein entscheidender Schritt. Die vorliegende Arbeit zeigt Untersuchungen zur Tumorzellmigration und -plastizit{\"a}t in einem 3D-Migrationsmodell. Kleine G-Proteine kontrollieren Zytoskelettfunktionen, insbesondere Aktinpolymerisation und die Bildung von Zellprotrusionen durch Rac sowie Actomyosinkontraktion durch Rho. Durch pharmakologische Inhibitoren von Rac und dem Rho-Effektor ROCK soll deren Bedeutung f{\"u}r Einzelzellmigration in einem dreidimensionalen Modell und vor allem der Effekt auf Morphologie, Plastizit{\"a}t und Migration von Tumorzellen gekl{\"a}rt werden. Nach Inhibition von ROCK zeigen hochinvasive HT1080 Fibrosarkomzellen einen multipolar-dendritischen und sessilen Ph{\"a}notyp. Nach Hemmung von Rac wird hingegen ein rundlicher, aber ebenfalls apolarer und sessiler Ph{\"a}notyp induziert. Bei simultaner Inhibition von Rac und ROCK entstehen rundliche, apolare, sessile Zellen mit abortiven Pseudopodien. Wird das Gleichgewicht von Rac und ROCK durch konstitutive Aktivierung von ROCK gest{\"o}rt, so entsteht eine zweigeteilte Population, bestehend aus rundlichen Zellen, die Blebs bilden, und langgezogenen Zellen. Nach Sortierung nach ihrem ß1-Integrinexpressionsniveau zeigten Zellen mit niedriger Integrin-Expression einen rundlichen Migrationstyp mit blasenartigen dynamischen Protrusionen, w{\"a}hrend Zellen mit hoher Integrin-Expression langgezogen-mesenchymal migrierten. Somit steuern ROCK und Rac gemeinsam und zeitgleich die mesenchymale Einzelzellmigration. W{\"a}hrend Rac Protrusion vermittelt, ist ROCK f{\"u}r Kontraktilit{\"a}t und Retraktion verantwortlich. Erst durch Koordination von Rac und Rho/ROCK entsteht somit Polarit{\"a}t und 3D mesenchymale Migration.}, subject = {Zellmigration}, language = {de} } @phdthesis{Daryab2009, author = {Daryab, Neda}, title = {Plastizit{\"a}t der Tumorinvasion: Zellul{\"a}re und molekulare Mechanismen der Beta1-Integrin unabh{\"a}ngigen Migration von Melanomzellen und murinen embryonalen Fibroblasten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-37343}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Die Migration von Tumorzellen im Bindegewebe erfordert adh{\"a}sive Zell-Matrix-Interaktionen, die durch Integrine und andere Adh{\"a}sionsmolek{\"u}le auf der Zelloberfl{\"a}che vermittelt werden. In 3DKollagenmatrices ben{\"o}tigen hochinvasive MV3-Melanomzellen {\"u}berwiegend \&\#945;2\&\#946;1-Integrine zur Elongation, Adh{\"a}sion an den Kollagenfasern und zur Faserb{\"u}ndelung, sowie zur Kraftgenerierung und Migration. Wir haben untersucht, ob die Migration von Tumorzellen in 3D-Kollagenmatrices vollst{\"a}ndig durch die Blockade der Integrinfunktion inhibierbar ist, oder ob es kompensatorische Mechanismen gibt, die zur Migration beitragen. Die \&\#946;1-Integrinfunktion wurde durch verschiedene Methoden reduziert: a) durchflusszytometrische Sortierung der Zellen in Subgruppen mit niedriger und hoher \&\#946;1-Integrin-Oberfl{\"a}chenexpression; b) Adh{\"a}sionsblockade mit monoklonalem anti \&\#946;1-Antik{\"o}rper 4B4 oder Rhodocetin, einem selektiven \&\#945;2\&\#946;1-Integrininantagonist; und c) Expression von dominant-negativen Peptiden zur Blockade der Funktion der \&\#946;1-Integrin-zytoplasmatischen Dom{\"a}ne. Alle \&\#946;1-Integrin-Interferenzstrategien induzierten einen {\"U}bergang der konstitutiv vorhandenen mesenchymalen Migration in einen neuen, am{\"o}boiden Migrationstyp (Mesenchymal-Amoeboid Transition, MAT), {\"a}hnlich der Migrationsweise von Monozyten oder Lymphozyten. Der {\"U}bergang zu am{\"o}boider Migration ging einher mit dem Verlust der zellvermittelten Kollagenkontraktion und -reorganisation. Subtotale Inhibition der Integrinfunktion (ca. 50\%) durch Antik{\"o}rper 4B4 ergab eine schnelle (0,3-0,4 >m/min) am{\"o}boide Migration, w{\"a}hrend 90-95\%ige Abs{\"a}ttigung des \&\#946;1-Integrin- Epitops zu langsamer am{\"o}boider Migration (0,03-0,2 >m/min) f{\"u}hrte. Induzierte am{\"o}boide Migration verursachte eine gleichm{\"a}ßige Verteilung der \&\#946;1-Integrine auf der Zelloberfl{\"a}che, ein diffuses kortikales Aktin-Zytoskelett, und war mit einer ausgepr{\"a}gten Formanpassung der Zelle an die Matrixstrukturen verbunden, die von kleinen Filopodien oder Oberfl{\"a}chenblebs getragen wurde. Die Befunde wurden f{\"u}r \&\#946;1-Integrin-defiziente murine embryonale Fibroblasten (MEF) und murine embryonale Stammzellen (GD25) best{\"a}tigt. \&\#946;1-Integrin-defiziente Fibroblasten zeigten eine schnelle, und GD25 ES-Zellen eine langsame am{\"o}boide Migration. Somit erfolgte die am{\"o}boide Migration ohne \&\#946;1-Integrin-vermittelte Zell-Matrix-Interaktionen. Weil keine vollst{\"a}ndige Immobilisierung der Zellen erzielt wurde, haben wir alternative Mechanismen von Zell-Matrix-Interaktionen untersucht, die zur Restaktivit{\"a}t der am{\"o}boiden Migration beitragen. Als potentielle Kandidaten wurden \&\#945;v-Integrine, die an denaturiertes Kollagen binden, und Oberfl{\"a}chen-Glycokonjugate getestet. Es wurden keine promigratorischen Funktionen RGDabh{\"a}ngiger Integrine (\&\#945;v oder \&\#946;3) mittels zyklischer Arginin-Glycin-Asparagins{\"a}ure (cRGD)beobachtet. Um herauszufinden, welche Rolle die Oberf{\"a}chen-Glycokalyx bei der Zellmigration spielen, wurden verschiedene Methoden angewandt: a) Die an die Proteine gebundenen Glycokonjugate wurden mit Hilfe von N- und O-Glycosidasen von der Oberfl{\"a}che der lebenden Zellen enzymatisch abgespalten; b) um die Sulfatierung der Glycokonjugate zu verhindern, wurden die Zellen in sulfatfreiem Medium kultiviert. Durch beide Methoden wurde die Bindung von Rutheniumrot an die Zelloberfl{\"a}che(Glycokalyx) um 60\% bzw. die von Heparansulfat der Zelloberfl{\"a}che um 60\% bis 100\% reduziert. Nicht die Desulfatierung f{\"u}hrte zur Abl{\"o}sung der Zellen vom Kulturflaschenboden, sondern allein dieBehandlung mit N- und O-Glycosidasen. Die gleichzeitige Behandlung von MV3 Melanomzellen mit N-, O- Glycosidase mit Inhibition der \&\#946;1-, \&\#945;v\&\#946;3-Integrine f{\"u}hrten zur Abrundung der Mehrzahl der Zellen, gefolgt von oszillierender Immobilit{\"a}t (‚Running on the spot') bzw. sehr langsamer Restmigration (<0,1 >m/min). Dagegen war die Migration der MV3-Zellen nach Kultivierung in sulfatfreiem Medium unver{\"a}ndert. Eine {\"a}hnliche Hemmung der Migration erfolgte in \&\#946;1-/- MEFs nach Glycanverdau. Folglich sind \&\#946;1-Integrine essentiell f{\"u}r fokalisierte Zell-Matrix-Interaktionen, f{\"u}r die mesenchymale Migration und den Matrixumbau, w{\"a}hrend am{\"o}boide Migration ohne Beteiligung von \&\#946;1-Integrinen erfolgt, aber durch niedrigaffine, diffuse Zell-Matrix-Interaktionen von Oberfl{\"a}chenglycanen vermittelt wird. Somit ist die Glycokalyx ein alternatives Adh{\"a}sionssystem f{\"u}r die integrinunabh{\"a}ngige Zellmigration.}, subject = {Melanomzelle}, language = {de} } @phdthesis{Amschler2010, author = {Amschler, Katharina}, title = {Sensibilisierung von Melanomzellen gegen{\"u}ber Zytostatika durch zwei verschiedene Mechanismen der NF-kB-Inhibition}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-56342}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Die vorliegende Arbeit zeigt eine M{\"o}glichkeit auf, die bisher meist erfolglose Chemotherapie des malignen Melanoms zu verbessern: Durch Inhibition des Transkriptionsfaktors NF-kB, der f{\"u}r die Regulation vieler tumorrelevanter Gene verantwortlich ist, konnten die Tumorzellen gegen{\"u}ber der Wirkung von Zytostatika sensibilisiert werden. Zun{\"a}chst wurden acht verschiedene Melanomzellen in Bezug auf ihre NF-kB-Aktivit{\"a}t und der Expression NF-kB-regulierter Proteine vergleichen. Es konnte gezeigt werden, dass die Mehrzahl der Melanomzellen {\"u}ber konstitutive Aktivit{\"a}t von NF-κB verf{\"u}gt. Dabei bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Expression NF-kB-regulierter Proteine und der Aktivit{\"a}t dieses Transkriptionsfaktors im Kern, was komplexe Regulationsmechanismen bei der Transkription und Translation vermuten l{\"a}sst. Anhand einer ausgew{\"a}hlten Melanomzelllinie konnte gezeigt werden, dass zwei verschiedene NF-kB-Inhibitoren, der Proteasom-Inhibitor Bortezomib und der neue IKK-Inhibitor KINK-1 die Aktivit{\"a}t von NF-kB deutlich hemmen. Beim Vergleich beider NF-kB-Inhibitoren ließen sich unerwartet verschiedene molekulare Wirkungsmechanismen nachweisen: W{\"a}hrend Bortezomib konzentrationsabh{\"a}ngig eine sehr starke Induktion von NOXA, eine Induktion von p53 sowie eine Abnahme von Cyclin D1 bewirkte, zeigte KINK-1 seine Effekte vor allem in der Reduktion von Chemokinen wie IL-8 und MCP-1. Passend zur Ver{\"a}nderung der Expression zellzyklus-relevanter Proteine hatte Bortezomib einen st{\"a}rkeren Effekt auf den Zellzyklus als KINK-1. Beide Inhibitoren wurden mit verschiedenen Zytostatika kombiniert und konnten einerseits die Apoptoseinduktion durch Zytostatika verst{\"a}rken und andererseits die durch Zytostatika reduzierte Invasion weiter reduzieren. Allerdings zeigte sich bei der Untersuchung tumorrelevanter Chemokine, dass KINK-1 im Gegensatz zu Bortezomib synergistische Effekte mit Camptothecin und Doxorubicin aufweist. Trotz molekularer Unterschiede bewirkten beide NF-kB-Inhibitoren vergleichbare funktionelle Effekte auf zellul{\"a}rer Ebene. Dies galt auch f{\"u}r ein pr{\"a}klinisches in-vivo-Modell, in dem die experimentelle Lungenmetastasierung von B16F10-Melanomzellen in M{\"a}usen ermittelt wurde: Hier wurden die M{\"a}use mit Camptothecin, KINK-1 und Bortezomib allein im Vergleich zu den jeweiligen Kombinationen aus Zytostatikum und NF-kB-Inhibitor behandelt. Beide Kombinationen zeigten eine signifikante Reduktion des Lungengewichts im Vergleich zu Camptothecin allein. Diese Arbeit konnte also den Nutzen aus NF-kB-Inhibition in Kombination mit Zytostatika f{\"u}r die hier verwendeten Substanzen bekr{\"a}ftigen und dabei einige molekulare Unterschiede aufdecken.}, subject = {Apoptosis}, language = {de} } @phdthesis{Berger2013, author = {Berger, Susanne Andrea}, title = {Retrospektive Untersuchung {\"u}ber die Lebensqualit{\"a}t von Kindern und Jugendlichen mit prim{\"a}rer fokaler Hyperhidrose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-104272}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Die vorliegende Arbeit analysiert retrospektiv die funktionellen Beeintr{\"a}chtigungen und Einschr{\"a}nkungen der Lebensqualit{\"a}t von Kindern und Jugendlichen mit prim{\"a}rer fokaler Hyperhidrose. Grundlage der vorliegenden Untersuchung bildeten ein selbst entworfener Fragebogen sowie die Auswertung der Ambulanzkarten von 35 Kindern und Jugendlichen mit prim{\"a}rer fokaler Hyperhidrose im Alter von unter 18 Jahren, die sich im Zeitraum von Januar 2000 bis Dezember 2009 in der Hyperhidrose-Sprechstunde der Hautklinik des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg vorstellten. Die vorliegende Arbeit spezifiziert die t{\"a}glichen Einschr{\"a}nkungen, welche die Kinder und Jugendlichen erleben. F{\"u}r zwei Drittel der Patienten war das Schwitzen nach Maßgabe der Hyperhidrosis Disease Severity Scale kaum zu ertragen oder unertr{\"a}glich und beeintr{\"a}chtige h{\"a}ufig oder immer die t{\"a}glichen Aktivit{\"a}ten. Zwei Drittel der Patienten gaben an, derart stark unter der Krankheit zu leiden, dass sie ihre Lebensweise der Krankheit anpassten. Weiter konnte gezeigt werden, dass die Einschr{\"a}nkungen {\"a}hnlich gravierend sind wie bei Erwachsenen und anderen Dermatosen in der Kindheit. Die psychische und soziale Entwicklung kann bei einigen Betroffenen nachhaltig beeintr{\"a}chtigt werden, was sich auch auf das sp{\"a}tere Leben auswirken kann. Diese Erkenntnis ist wichtig, um eine fr{\"u}hzeitige Diagnose und ad{\"a}quate Behandlung voranzutreiben.}, subject = {Hyperhidrose}, language = {de} } @article{HaferkampHesbacherWeyandtetal.2014, author = {Haferkamp, Sebastian and Hesbacher, Sonja and Weyandt, Gerhard and Vetter-Kauczok, Claudia S. and Becker, J{\"u}rgen C. and Motschenbacher, Stephanie and Wobser, Marion and Maier, Melissa and Schmid, Corinna P. and Houben, Roland}, title = {p53 regulation by TRP2 is not pervasive in melanoma}, doi = {10.1371/journal.pone.0087440}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-111396}, year = {2014}, abstract = {p53 is a central tumor suppressor protein and its inhibition is believed to be a prerequisite for cancer development. In approximately 50\% of all malignancies this is achieved by inactivating mutations in the p53 gene. However, in several cancer entities, including melanoma, p53 mutations are rare. It has been recently proposed that tyrosinase related protein 2 (TRP2), a protein involved in melanin synthesis, may act as suppressor of the p53 pathway in melanoma. To scrutinize this notion we analyzed p53 and TRP2 expression by immunohistochemistry in 172 melanoma tissues and did not find any correlation. Furthermore, we applied three different TRP2 shRNAs to five melanoma cell lines and could not observe a target specific effect of the TRP2 knockdown on either p53 expression nor p53 reporter gene activity. Likewise, ectopic expression of TRP2 in a TRP2 negative melanoma cell line had no impact on p53 expression. In conclusion our data suggest that p53 repression critically controlled by TRP2 is not a general event in melanoma.}, language = {en} } @article{KarlJossbergerWernerSchmidtetal.2014, author = {Karl, I. and Jossberger-Werner, M. and Schmidt, N. and Horn, S. and Goebeler, M. and Leverkus, M. and Wajant, H. and Giner, T.}, title = {TRAF2 inhibits TRAIL- and CD95L-induced apoptosis and necroptosis}, series = {Cell Death \& Disease}, volume = {5}, journal = {Cell Death \& Disease}, issn = {2041-4889}, doi = {10.1038/cddis.2014.404}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-119166}, pages = {e1444}, year = {2014}, abstract = {The relevance of the adaptor protein TNF receptor-associated factor 2 (TRAF2) for signal transduction of the death receptor tumour necrosis factor receptor1 (TNFR1) is well-established. The role of TRAF2 for signalling by CD95 and the TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) DRs, however, is only poorly understood. Here, we observed that knockdown (KD) of TRAF2 sensitised keratinocytes for TRAIL- and CD95L-induced apoptosis. Interestingly, while cell death was fully blocked by the pan-caspase inhibitor benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp(OMe)-fluoromethylketone (zVAD-fmk) in control cells, TRAF2-depleted keratinocytes were only partly rescued from TRAIL- and CD95L-induced cell death. In line with the idea that the only partially protective effect of zVAD-fmk on TRAIL- and CD95L-treated TRAF2-depleted keratinocytes is due to the induction of necroptosis, combined treatment with zVAD-fmk and the receptor interacting protein 1 (RIP1) inhibitor necrostatin-1 fully rescued these cells. To better understand the impact of TRAF2 levels on RIP1- and RIP3-dependent necroptosis and RIP3-independent apoptosis, we performed experiments in HeLa cells that lack endogenous RIP3 and HeLa cells stably transfected with RIP3. HeLa cells, in which necroptosis has no role, were markedly sensitised to TRAIL-induced caspase-dependent apoptosis by TRAF2 KD. In RIP3-expressing HeLa transfectants, however, KD of TRAF2 also strongly sensitised for TRAIL-induced necroptosis. Noteworthy, priming of keratinocytes with soluble TWEAK, which depletes the cytosolic pool of TRAF2-containing protein complexes, resulted in strong sensitisation for TRAIL-induced necroptosis but had only a very limited effect on TRAIL-induced apoptosis. The necroptotic TRAIL response was not dependent on endogenously produced TNF and TNFR signalling, since blocking TNF by TNFR2-Fc or anti-TNFα had no effect on necroptosis induction. Taken together, we identified TRAF2 not only as a negative regulator of DR-induced apoptosis but in particular also as an antagonist of TRAIL- and CD95L-induced necroptosis.}, language = {en} } @article{BeckerAndersenHofmeisterMuelleretal.2012, author = {Becker, J{\"u}rgen C. and Andersen, Mads H. and Hofmeister-M{\"u}ller, Valeska and Wobser, Marion and Frey, Lidia and Sandig, Christiane and Walter, Steffen and Singh-Jasuja, Harpreet and K{\"a}mpgen, Eckhart and Opitz, Andreas and Zapatka, Marc and Br{\"o}cker, Eva-B. and thor Straten, Per and Schrama, David and Ugurel, Selma}, title = {Survivin-specific T-cell reactivity correlates with tumor response and patient survival: a phase-II peptide vaccination trial in metastatic melanoma}, series = {Cancer Immunology, Immunotherapy}, volume = {61}, journal = {Cancer Immunology, Immunotherapy}, number = {11}, doi = {10.1007/s00262-012-1266-9}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-126215}, pages = {2091-2103}, year = {2012}, abstract = {Background Therapeutic vaccination directed to induce an anti-tumoral T-cell response is a field of extensive investigation in the treatment of melanoma. However, many vaccination trials in melanoma failed to demonstrate a correlation between the vaccine-specific immune response and therapy outcome. This has been mainly attributed to immune escape by antigen loss, rendering us in the need of new vaccination targets. Patients and methods This phase-II trial investigated a peptide vaccination against survivin, an oncogenic inhibitor-of-apoptosis protein crucial for the survival of tumor cells, in HLA-A1/-A2/-B35-positive patients with treatment-refractory stage-IV metastatic melanoma. The study endpoints were survivin-specific T-cell reactivity (SSTR), safety, response, and survival (OS). Results Sixty-one patients (ITT) received vaccination therapy using three different regimens. 55 patients (PP) were evaluable for response and survival, and 41/55 for SSTR. Patients achieving progression arrest (CR + PR + SD) more often showed SSTRs than patients with disease progression (p = 0.0008). Patients presenting SSTRs revealed a prolonged OS (median 19.6 vs. 8.6 months; p = 0.0077); multivariate analysis demonstrated SSTR as an independent predictor of survival (p = 0.013). The induction of SSTRs was associated with gender (female vs. male; p = 0.014) and disease stage (M1a/b vs. M1c; p = 0.010), but not with patient age, HLA type, performance status, or vaccination regimen. Conclusion Survivin-specific T-cell reactivities strongly correlate with tumor response and patient survival, indicating that vaccination with survivin-derived peptides is a promising treatment strategy in melanoma.}, language = {en} } @article{VamanVSPoppeHoubenetal.2015, author = {Vaman V. S., Anjana and Poppe, Heiko and Houben, Roland and Grunewald, Thomas G. P. and Goebeler, Matthias and Butt, Elke}, title = {LASP1, a Newly Identified Melanocytic Protein with a Possible Role in Melanin Release, but Not in Melanoma Progression}, series = {PLoS One}, volume = {10}, journal = {PLoS One}, number = {6}, doi = {10.1371/journal.pone.0129219}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125994}, pages = {e0129219}, year = {2015}, abstract = {The LIM and SH3 protein 1 (LASP1) is a focal adhesion protein. Its expression is increased in many malignant tumors. However, little is known about the physiological role of the protein. In the present study, we investigated the expression and function of LASP1 in normal skin, melanocytic nevi and malignant melanoma. In normal skin, a distinct LASP1 expression is visible only in the basal epidermal layer while in nevi LASP1 protein is detected in all melanocytes. Melanoma exhibit no increase in LASP1 mRNA compared to normal skin. In melanocytes, the protein is bound to dynamin and mainly localized at late melanosomes along the edges and at the tips of the cell. Knockdown of LASP1 results in increased melanin concentration in the cells. Collectively, we identified LASP1 as a hitherto unknown protein in melanocytes and as novel partner of dynamin in the physiological process of membrane constriction and melanosome vesicle release.}, language = {en} } @article{SteinkePeitschLudwigetal.2013, author = {Steinke, Sabine I. B. and Peitsch, Wiebke K. and Ludwig, Alexander and Goebeler, Matthias}, title = {Cost-of-Illness in Psoriasis: Comparing Inpatient and Outpatient Therapy}, series = {PLOS ONE}, volume = {8}, journal = {PLOS ONE}, number = {10}, issn = {1932-6203}, doi = {10.1371/journal.pone.0078152}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-128235}, pages = {e78152}, year = {2013}, abstract = {Treatment modalities of chronic plaque psoriasis have dramatically changed over the past ten years with a still continuing shift from inpatient to outpatient treatment. This development is mainly caused by outpatient availability of highly efficient and relatively well-tolerated systemic treatments, in particular BioLogicals. In addition, inpatient treatment is time-and cost-intense, conflicting with the actual burst of health expenses and with patient preferences. Nevertheless, inpatient treatment with dithranol and UV light still is a major mainstay of psoriasis treatment in Germany. The current study aims at comparing the total costs of inpatient treatment and outpatient follow-up to mere outpatient therapy with different modalities (topical treatment, phototherapy, classic systemic therapy or BioLogicals) over a period of 12 months. To this end, a retrospective cost-of-illness study was conducted on 120 patients treated at the University Medical Centre Mannheim between 2005 and 2006. Inpatient therapy caused significantly higher direct medical, indirect and total annual costs than outpatient treatment (13,042 (sic) versus 2,984 (sic)). Its strong influence on cost levels was confirmed by regression analysis, with total costs rising by 104.3\% in case of inpatient treatment. Patients receiving BioLogicals produced the overall highest costs, whereas outpatient treatment with classic systemic antipsoriatic medications was less cost-intense than other alternatives.}, language = {en} } @phdthesis{Ritter2017, author = {Ritter, Cathrin}, title = {Scientific basics for new immunotherapeutic approaches towards Merkel cell carcinoma}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124162}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2017}, abstract = {Merkel cell carcinoma (MCC) is an aggressive neuroendocrine skin cancer that has been associated with the Merkel cell polyomavirus (MCPyV). Indeed, MCC is one of the cancers with the best-established viral carcinogenesis. Despite persistence of the virus in MCC cells and the subsequent expression of viral antigens, the majority of MCC tumors are able to escape the surveillance of the immune system. Therefore the aim of the here presented thesis was to scrutinize immune escape mechanisms operative in MCC. A better understanding of their underlying molecular processes should allow to improve immunotherapeutic treatment strategies for MCC patients. The manuscripts included in this thesis characterize three novel immune evasion strategies of MCC. I) the epigenetic silencing of the NKG2D ligands MICA and MICB via histone H3 hypoacetylation II) reduced HLA class I surface expression via epigenetic silencing of the antigen processing machinery (APM) III) the activation of the PI3K-AKT pathway in a mutation independent manner as potential immune escape strategy MCC tumors and MCC cell lines were analyzed for their expression of MICA/B, HLA and components of the antigen processing machinery as well as for the activation of the PI3K-AKT pathway in situ and in vitro. These analysis reviled MICA and MICB, as well as HLA class I were not expressed or at least markedly reduced in ~80\% of MCCs in situ. The PI3K-AKT pathway, that had only recently been demonstrated to play a significant role in tumor immune escape, was activated in almost 90\% of MCCs in situ. To determine the underlying molecular mechanisms of these aberrations well characterized MCC cell lines were further analyzed in vitro. The fact that the PI3K-AKT pathway activation was due to oncogenic mutations in the PIK3CA or AKT1 gene in only 10\% of MCCs, suggested an epigenetic regulation of this pathway in MCC. In line with this MICA/B as well as components of the APM were indeed silenced epigenetically via histone hypoacetylation in their respective promoter region. Notably MICA/B and HLA class I expression on the cell surface of MCC cells could be restored after treatment with HDAC inhibitors in combination with the Sp1 inhibitor Mithramycin A in all analyzed MCC cell lines in vitro and in a xenotransplantation mouse model in vivo. Moreover inhibition of HDACs increased immune recognition of MCC cell lines in a MICA/B and HLA class I dependent manner. Several studies have accumulated evidence that immunotherapy is a promising treatment option for MCC patients due to the exquisite immunogenicity of this malignancy. However, current immunotherapeutic interventions towards solid tumors like MCC have to account for the plentitude of tumor immune escape strategies, in order to increase response rates. The immune escape mechanisms of MCC described in this thesis can be reverted by HDAC inhibition, thus providing the rationale to combine 'epigenetic priming' with currently tested immunotherapeutic regimens.}, subject = {Merkel-Zellkarzinom}, language = {en} } @article{PanayotovaDimitrovaFeoktistovaPloesseretal.2013, author = {Panayotova-Dimitrova, Diana and Feoktistova, Maria and Ploesser, Michaela and Kellert, Beate and Hupe, Mike and Horn, Sebastian and Makarov, Roman and Jensen, Federico and Porubsky, Stefan and Schmieder, Astrid and Zenclussen, Ana Claudia and Marx, Alexander and Kerstan, Andreas and Geserick, Peter and He, You-Wen and Leverkus, Martin}, title = {cFLIP Regulates Skin Homeostasis and Protects against TNF-Induced Keratinocyte Apoptosis}, series = {Cell Reports}, volume = {5}, journal = {Cell Reports}, doi = {10.1016/j.celrep.2013.09.035}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-122155}, pages = {397-408}, year = {2013}, abstract = {FADD, caspase-8, and cFLIP regulate the outcome of cell death signaling. Mice that constitutively lack these molecules die at an early embryonic age, whereas tissue-specific constitutive deletion of FADD or caspase-8 results in inflammatory skin disease caused by increased necroptosis. The function of cFLIP in the skin in vivo is unknown. In contrast to tissue-specific caspase-8 knockout, we show that mice constitutively lacking cFLIP in the epidermis die around embryonic days 10 and 11. When cFLIP expression was abrogated in adult skin of cFLIP(fl/fl)-K14CreER(tam) mice, severe inflammation of the skin with concomitant caspase activation and apoptotic, but not necroptotic, cell death developed. Apoptosis was dependent of autocrine tumor necrosis factor production triggered by loss of cFLIP. In addition, epidermal cFLIP protein was lost in patients with severe drug reactions associated with epidermal apoptosis. Our data demonstrate the importance of cFLIP for the integrity of the epidermis and for silencing of spontaneous skin inflammation.}, language = {en} } @article{HohenauerBerkingSchmidtetal.2013, author = {Hohenauer, Tobias and Berking, Carola and Schmidt, Andreas and Haferkamp, Sebastian and Senft, Daniela and Kammerbauer, Claudia and Fraschka, Sabine and Graf, Saskia Anna and Irmler, Martin and Beckers, Johannes and Flaig, Michael and Aigner, Achim and H{\"o}bel, Sabrina and Hoffmann, Franziska and Hermeking, Heiko and Rothenfusser, Simon and Endres, Stefan and Ruzicka, Thomas and Besch, Robert}, title = {The neural crest transcription factor Brn3a is expressed in melanoma and required for cell cycle progression and survival}, series = {EMBO Molecular Medicine}, volume = {5}, journal = {EMBO Molecular Medicine}, issn = {1757-4676}, doi = {10.1002/emmm.201201862}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-122193}, pages = {919-934}, year = {2013}, abstract = {Pigment cells and neuronal cells both are derived from the neural crest. Here, we describe the Pit-Oct-Unc (POU) domain transcription factor Brn3a, normally involved in neuronal development, to be frequently expressed in melanoma, but not in melanocytes and nevi. RNAi-mediated silencing of Brn3a strongly reduced the viability of melanoma cell lines and decreased tumour growth in vivo. In melanoma cell lines, inhibition of Brn3a caused DNA double-strand breaks as evidenced by Mre11/Rad50-containing nuclear foci. Activated DNA damage signalling caused stabilization of the tumour suppressor p53, which resulted in cell cycle arrest and apoptosis. When Brn3a was ectopically expressed in primary melanocytes and fibroblasts, anchorage-independent growth was increased. In tumourigenic melanocytes and fibroblasts, Brn3a accelerated tumour growth in vivo. Furthermore, Brn3a cooperated with proliferation pathways such as oncogenic BRAF, by reducing oncogene-induced senescence in non-malignant melanocytes. Together, these results identify Brn3a as a new factor in melanoma that is essential for melanoma cell survival and that promotes melanocytic transformation and tumourigenesis.}, language = {en} } @article{BeckerAndersenHofmeisterMuelleretal.2012, author = {Becker, J{\"u}rgen C. and Andersen, Mads H. and Hofmeister-M{\"u}ller, Valeska and Wobser, Marion and Frey, Lidia and Sandig, Christiane and Walter, Steffen and Singh-Jasuja, Harpreet and K{\"a}mpgen, Eckhart and Opitz, Andreas and Zapatka, Marc and Br{\"o}cker, Eva-B. and thor Straten, Per and Schrama, David and Ugurel, Selma}, title = {Survivin-specific T-cell reactivity correlates with tumor response and patient survival: a phase-II peptide vaccination trial in metastatic melanoma}, series = {Cancer Immunology, Immunotherapy}, volume = {61}, journal = {Cancer Immunology, Immunotherapy}, number = {11}, doi = {10.1007/s00262-012-1266-9}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124830}, pages = {2091-2103}, year = {2012}, abstract = {Background Therapeutic vaccination directed to induce an anti-tumoral T-cell response is a field of extensive investigation in the treatment of melanoma. However, many vaccination trials in melanoma failed to demonstrate a correlation between the vaccine-specific immune response and therapy outcome. This has been mainly attributed to immune escape by antigen loss, rendering us in the need of new vaccination targets. Patients and methods This phase-II trial investigated a peptide vaccination against survivin, an oncogenic inhibitor-of-apoptosis protein crucial for the survival of tumor cells, in HLA-A1/-A2/-B35-positive patients with treatment-refractory stage-IV metastatic melanoma. The study endpoints were survivin-specific T-cell reactivity (SSTR), safety, response, and survival (OS). Results Sixty-one patients (ITT) received vaccination therapy using three different regimens. 55 patients (PP) were evaluable for response and survival, and 41/55 for SSTR. Patients achieving progression arrest (CR + PR + SD) more often showed SSTRs than patients with disease progression (p = 0.0008). Patients presenting SSTRs revealed a prolonged OS (median 19.6 vs. 8.6 months; p = 0.0077); multivariate analysis demonstrated SSTR as an independent predictor of survival (p = 0.013). The induction of SSTRs was associated with gender (female vs. male; p = 0.014) and disease stage (M1a/b vs. M1c; p = 0.010), but not with patient age, HLA type, performance status, or vaccination regimen. Conclusion Survivin-specific T-cell reactivities strongly correlate with tumor response and patient survival, indicating that vaccination with survivin-derived peptides is a promising treatment strategy in melanoma.}, language = {en} } @article{AlbSieAdametal.2012, author = {Alb, Miriam and Sie, Christopher and Adam, Christian and Chen, Suzie and Becker, J{\"u}rgen C. and Schrama, David}, title = {Cellular and cytokine-dependent immunosuppressive mechanisms of grm1-transgenic murine melanoma}, series = {Cancer Immunology, Immunotherapy}, volume = {61}, journal = {Cancer Immunology, Immunotherapy}, number = {12}, doi = {10.1007/s00262-012-1290-9}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125096}, pages = {2239-2249}, year = {2012}, abstract = {Grm1-transgenic mice spontaneously develop cutaneous melanoma. This model allowed us to scrutinize the generic immune responses over the course of melanoma development. To this end, lymphocytes obtained from spleens, unrelated lymph nodes and tumor-draining lymph nodes of mice with no evidence of disease, and low or high tumor burden were analyzed ex vivo and in vitro. Thereby, we could demonstrate an increase in the number of activated CD4\(^+\) and CD8+ lymphocytes in the respective organs with increasing tumor burden. However, mainly CD4\(^+\) T cells, which could constitute both T helper as well as immunosuppressive regulatory T cells, but not CD8\(^+\) T cells, expressed activation markers upon in vitro stimulation when obtained from tumor-bearing mice. Interestingly, these cells from tumor-burdened animals were also functionally hampered in their proliferative response even when subjected to strong in vitro stimulation. Further analyses revealed that the increased frequency of regulatory T cells in tumor-bearing mice is an early event present in all lymphoid organs. Additionally, expression of the immunosuppressive cytokines TGF-β1 and IL-10 became more evident with increased tumor burden. Notably, TGF-β1 is strongly expressed in both the tumor and the tumor-draining lymph node, whereas IL-10 expression is more pronounced in the lymph node, suggesting a more complex regulation of IL-10. Thus, similar to the situation in melanoma patients, both cytokines as well as cellular immune escape mechanisms seem to contribute to the observed immunosuppressed state of tumor-bearing grm1-transgenic mice, suggesting that this model is suitable for preclinical testing of immunomodulatory therapeutics.}, language = {en} } @phdthesis{Heger2014, author = {Heger, Johanna Pia}, title = {Der modifizierte Lymphozytentransformationstest in der Diagnostik einer T-Zell-vermittelten Allergie (Typ-IV-Allergie) gegen Aminopenicilline}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-118322}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Obwohl die Behandlung mit Penicillinen zu den effektivsten und sichersten Antibiotika-Therapien z{\"a}hlt, treten bei dieser Stoffklasse, verglichen mit anderen Antibiotika-Gruppen, h{\"a}ufiger Allergien auf. Zurzeit gilt in der Diagnostik von ß-Lactam-Antibiotika-Allergien eine Kombination aus Hauttests und einer anschließenden oralen Exposition - bei negativem Hauttestbefund - als Goldstandard. Daneben wurden auch nicht-invasive in-vitro Methoden als weitere Bausteine der Allergiediagnostik von Arzneimittelreaktionen entwickelt. Zu ihnen z{\"a}hlt unter anderem der Lymphozytentransformationstest (LTT). In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, wie sich eine zus{\"a}tzliche Stimulation der Zellen mit dem Antik{\"o}rper gegen CD3/CD28 auf die Ergebnisse des LTT aus-wirkt. Als Kenngr{\"o}ßen wurden die Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t des konventionellen und des modifizierten LTT verglichen. Damit soll analysiert werden, ob ein modifizierter LTT im klinischen Alltag zur erweiterten Diagnostik angewandt werden kann. In dieser prospektiven Studie wurden 37 Patienten mit dem Verdacht auf eine Aminopenicillin-Allergie zus{\"a}tzlich zur standardisierten allergologischen Diagnostik mit dem Lymphozytentransformationstest (LTT) untersucht. Mit den Haut- und Expositionstestungen konnte bei 11 der 37 Patienten eine Sp{\"a}ttypallergie gegen Aminopenicilline / Pencillin G/V diagnostiziert werden. Die Sensitivit{\"a}t des konventionellen LTT f{\"u}r die Allergiediagnose betrug 63,6 \%. Im kostimulierten LTT wurde die Sensitivit{\"a}t durch die Testmodifikation auf 81,8 \% gesteigert. Bei 26 Patienten wurde eine Aminopenicillin-Allergie durch negative Hauttests und anschließende negative Expositionstests definitiv ausgeschlossen. Die errechnete Spezifit{\"a}t liegt bei 92,3 \%. Der Anteil fasch-positiver LTT-Ergebnisse stieg durch den Zusatz von Antik{\"o}rpern gegen CD3/CD28 an, die Spezifit{\"a}t betrug somit nur noch 76,9 \%. Prinzipiell ist der LTT eine geeignete Methode zur Diagnose von Typ IV-Sensibilisierungen gegen Aminopenicilline. Die Testergebnisse sollten aber immer im Kontext mit anderen etablierten allergologischen Testverfahren interpretiert werden. Die Frage, ob der modifizierte LTT dem konventionellen LTT {\"u}berlegen ist, l{\"a}sst sich anhand der erhobenen Daten nicht eindeutig beantworten. W{\"a}hrend die beobachtete Steigerung der Sensitivit{\"a}t f{\"u}r die Variante mit den Antik{\"o}rpern CD3/CD28 spricht, erweist sich die geringere Spezifit{\"a}t dieser Testmodifikation als nachteilig. Insgesamt ist aufgrund der hohen Spezifit{\"a}t der konventionelle LTT dem modifizierten LTT als Testmethode {\"u}berlegen. Der LTT k{\"o}nnte bei Patienten, bei denen Expositionstests kontraindiziert sind, als Alternativmethode dienen. Zum sicheren Ausschluss einer Penicillin-Allergie bleibt aber auch in Zukunft die kontrollierte Expositionstestung unverzichtbar.}, subject = {Aminopenicilline}, language = {de} } @article{SchramaUgurelSuckeretal.2014, author = {Schrama, David and Ugurel, Selma and Sucker, Antje and Ritter, Cathrin and Zapatka, Marc and Schadendorf, Dirk and Becker, J{\"u}rgen Christian}, title = {STAT3 Single Nucleotide Polymorphism rs4796793 SNP Does Not Correlate with Response to Adjuvant IFNα Therapy in Stage III Melanoma Patients}, series = {Frontiers in Medicine}, volume = {1}, journal = {Frontiers in Medicine}, number = {47}, issn = {2296-858X}, doi = {10.3389/fmed.2014.00047}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120602}, year = {2014}, abstract = {Interferon alpha (IFNα) is approved for adjuvant treatment of stage III melanoma in Europe and the US. Its clinical efficacy, however, is restricted to a subpopulation of patients while side effects occur in most of treated patients. Thus, the identification of predictive biomarkers would be highly beneficial to improve the benefit to risk ratio. In this regard, STAT3 is important for signaling of the IFNα receptor. Moreover, the STAT3 single-nucleotide polymorphism (SNP) rs4796793 has recently been reported to be associated with IFNα sensitivity in metastatic renal cell carcinoma. To translate this notion to melanoma, we scrutinized the impact of rs4796793 functionally and clinically in this cancer. Interestingly, melanoma cells carrying the minor allele of rs4796793 were the most sensitive to IFNα in vitro. However, we did not detect a correlation between SNP genotype and STAT3 mRNA expression for either melanoma cells or for peripheral blood lymphocytes. Next, we analyzed the impact of rs4796793 on the clinical outcome of 259 stage III melanoma patients of which one-third had received adjuvant IFNα treatment. These analyses did not reveal a significant association between the STAT3 rs4796793 SNP and patients' progression free or overall survival when IFNα treated and untreated patients were compared. In conclusion, STAT3 rs4796793 SNP is no predictive marker for the efficacy of adjuvant IFNα treatment in melanoma patients.}, language = {en} } @article{BuderMuellerBeekmannetal.2014, author = {Buder, Kristina and M{\"u}ller, Philip A. and Beekmann, Gabriele and Ugurel, Selma and Br{\"o}cker, Eva-Bettina and Becker, J{\"u}rgen C.}, title = {Denileukin Diftitox plus Total Skin Electron Beam Radiation in Patients with Treatment-refractory Cutaneous T-cell Lymphoma (Mycosis Fungoides): Report of Four Cases}, series = {Acta Dermato-Venereologica}, volume = {94}, journal = {Acta Dermato-Venereologica}, doi = {10.2340/00015555-1627}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120091}, pages = {94-96}, year = {2014}, abstract = {Mycosis fungoides (MF) is the most common cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) (1). Most patients initially respond well to standard therapy, but advanced MF is often treatment refractory. Thus, a combination of the available treatment options is an important strategy. Total skin electron beam radiation (TSEB) is effective in MF, with a complete remission rate of up to 90\% in the early stages. However, in patients with more advanced stages, remission rates are considerably lower (2, 3). Denileukin diftitox (DD) (Ontak®) is a recombinant fusion protein of the receptor-binding domain of interleukin (IL)-2 and the enzymatic and translocation domains of diphtheria toxin (4). It targets the alpha-subunit of the IL-2-receptor (CD25). There are no reports on this combination therapy in MF.}, language = {en} } @phdthesis{Starke2007, author = {Starke, Josefine}, title = {Dynamik, Biomechanik und Plastizit{\"a}t des Aktinzytoskeletts in migrierenden B16/F1 GFP-Aktin Melanomzellen in 2D und 3D extrazellul{\"a}rer Matrix}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25689}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Die Anpassung des Aktinzytoskeletts an extrazellul{\"a}re Gewebsstrukturen ist Voraussetzung f{\"u}r die Interaktion mit der extrazellul{\"a}ren Matrix und f{\"u}r die Zellbewegung, einschließlich der Invasion und Metastasierung von Tumorzellen. Wir untersuchten bei invasiven B16/F1 GFP-Aktin Mausmelanomzellen, ob und wie sich Zellform, Art und Effizienz der Bewegung an physikalisch unterschiedlich beschaffene kollagen{\"o}se Umgebungen anpassen: 1) mit Kollagen-Monomeren beschichtete 2D Objekttr{\"a}ger, 2) 2D Oberfl{\"a}che einer fibrill{\"a}ren Kollagenmatrix und 3) Zellen, die in einer 3D Kollagenmatrix eingebettet waren. Zur Darstellung des Aktinzytoskeletts wurden Zellen eingesetzt, die GFP-Aktin Fusionsprotein exprimierten, und mittels Zeitraffer-Videomikroskopie und Konfokalmikroskopie untersucht. Im direkten Vergleich waren Struktur und Dynamik des Aktinzytoskelett wie auch Zellform und Art der Migration unterschiedlich in den verschiedenen Umgebungen. Auf 2D planer Oberfl{\"a}che erfolgte eine rasche Adh{\"a}sion und Abflachung der Zellen (Spreading) mit nachfolgender Migration mit Bildung fokaler Adh{\"a}sionszonen, in die kabelartige Aktinstrukturen (Stress fibers) einstrahlten. Dagegen entwickelte sich in 3D Kollagenmatrices eine spindelf{\"o}rmige, fibroblasten{\"a}hnliche Zellform (mesenchymal) mit zylindrischen fingerf{\"o}rmigen vorderen Pseudopodien, die Zug der Zelle nach vorne bewirken und hochdynamisches polymeres Aktin, nicht jedoch Stress Fibers enthielten. Eine {\"a}hnliche Zellform und Struktur des Zytoskeletts entwickelte sich in Zellen auf 2D fibrill{\"a}rem Kollagen. Die Kontaktfindung und Migrationseffizienz auf oder in fibrill{\"a}ren Matrices war im Vergleich zu 2D kollagenbeschichteter Oberfl{\"a}che erschwert, die Migrationseffizienz verringert. In Kontrollversuchen wurden Migration und polarisierte Bildung von Aktindynamik durch Inhibitoren des Aktinzytoskeletts (Cytochalasin D, Latrunculin B, Jasplakinolide) stark gehemmt. Diese Befunde zeigen , dass die Struktur und Dynamik des Aktinzytoskeletts sowie die Art der Migration in Tumorzellen st{\"a}rker als bisher angenommen durch die umgebende Kollagenstruktur bestimmt wird. W{\"a}hrend 3D Kollagenmatrices in vivo {\"a}hnliche bipolare Zytoskelettstruktur f{\"o}rdern, m{\"u}ssen Abflachung der Zellen mit Bildung von Stress Fibers als spezifische Charakteristika von 2D Modellen angesehen werden.}, subject = {Aktin}, language = {de} } @phdthesis{Gloeditzsch2020, author = {Gl{\"o}ditzsch, Manuel}, title = {Untersuchungen zu Komorbidit{\"a}ten, Lebensqualit{\"a}t und psychischer Verfassung von Patienten mit Acne inversa}, doi = {10.25972/OPUS-21713}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217131}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Acne inversa (AI), in der englischen Literatur auch als Hidradenitis suppurativa (HS) bezeichnet, ist eine chronische, entz{\"u}ndliche und schmerzhafte Hautkrankheit, die re- zidivierende Knoten, Fisteln, Abszesse und Vernarbungen vor allem in den Intertrigines verursacht. Es zeigen sich bei Betroffenen neben schwerwiegenden somatischen, auch psychologische Komorbidit{\"a}ten. Das Ziel der vorliegenden wissenschaftlichen Arbeit war es, an einem an AI erkrankten Patientenkollektiv prospektiv systematisch Komor- bidit{\"a}ten, Lebensqualit{\"a}t und psychische Verfassung zu analysieren und auf Korrelatio- nen zu untersuchen, um daraus Handlungsempfehlungen abzuleiten. Mittels dermatolo- gischer und psychologischer Frageb{\"o}gen mit Frageb{\"o}gen zur Lebensqualit{\"a}t wurden pseudonymisierte Daten von 110 Studienteilnehmern gewonnen, statistisch aufbereitet und ausgewertet. Es konnte eine statistisch signifikante Korrelation der Visuellen Ana- logskala Schmerz (VAS-Schmerz) mit dem Hospitality Anxiety Depression Scale (HADS) bzw. dem Skindex-29 aufgezeigt werden. Der Zeitraum zwischen Erstsymp- tomen und Diagnosestellung der AI erfolgte im Median nach 6 Jahren. Weiterhin erfuh- ren AI-Patienten h{\"a}ufig eine nicht leitliniengerechte Therapie und zeigten psychische Belastungen anhand von Schlafst{\"o}rungen, besonderen Stresssituationen und eine damit einhergehende Verschlechterung der AI. Body Mass Index (BMI), „Waist-to-hip-ratio" und Bluthochdruck waren oftmals erh{\"o}ht. Die VAS-Schmerz-Skala k{\"o}nnte erg{\"a}nzend als Instrument zur ersten Quantifizierung der Krankheitsschwere angewandt werden. Internisten, Chirurgen, Allgemeinmediziner, Gyn{\"a}kologen und Urologen sollten mit der Dermatose AI besser vertraut gemacht werden, um den Patienten eine schnellere, leitli- niengerechte Therapie zukommen zu lassen. AI-Patienten ben{\"o}tigen neben der dermato- logischen eventuell eine psychologische bzw. psychiatrische Therapie, um das Stressni- veau zu senken, was sich auf die Lebensqualit{\"a}t positiv auswirken k{\"o}nnte.}, subject = {Hidradenitis suppurativa}, language = {de} } @phdthesis{Kreft2020, author = {Kreft, Sophia}, title = {Wirksamkeit von PD-1 basierten Immuntherapien nach radiologischem Progress unter zielgerichteter Therapie im Melanom}, doi = {10.25972/OPUS-21882}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218827}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Im metastasierten Melanom sind bei Vorhandensein einer BRAF V600 Mutation zielgerichtete Therapien mit BRAF+MEK-Inhibitoren sowie Immuntherapien (ICB), die Immuncheckpoints wie PD-1 blockieren, zugelassen. Aktuell gibt es keine evidenzbasierte Empfehlung welche Therapie in der Erstlinie im BRAF V600 mutierten Melanom eingesetzt werden sollte. Bis jetzt wurde der Stellenwert PD-1 basierter Immuncheckpoint Blockade in der Zweitlinie nach Progress unter BRAF+MEK-Inhibition nicht beschrieben. Es ist auch unklar, ob die Kombinations-ICB (PD-1 plus CTLA-4 Blockade) mit einer Verbesserung des Ansprechens und {\"U}berlebens gegen{\"u}ber einer PD-1 Monotherapie assoziiert ist, wie f{\"u}r das therapie-naive Melanom beschrieben. Wir haben eine retrospektive, multizentrische Studie durchgef{\"u}hrt um die Wirksamkeit von PD-1 basierten Immuntherapien nach Progress unter zielgerichteter Therapie zu explorieren. In unserer Untersuchung zeigten PD-1 Monotherapie und die kombinierte PD-1 plus CTLA-4 Blockade eine {\"a}hnliche Wirksamkeit in Patienten mit BRAFi+MEKi-Resistenz. Die Kombinationstherapie war dagegen mit einem deutlich h{\"o}heren Risiko f{\"u}r schwerwiegende immunvermittelte Nebenwirkungen im Vergleich zu PD-1 Monotherapie assoziiert. Unsere Daten indizieren, dass eine PD-1 Blockade einer Kombinations-ICB in der Zweitlinie nach Progress unter zielgerichteter Therapie im fortgeschrittenen BRAF V600 mutierten Melanom vorzuziehen ist.}, subject = {Melanom}, language = {de} } @phdthesis{Sickenberger2021, author = {Sickenberger, Christina}, title = {Retrospektive Analyse kutaner Mykobakteriosen im Zeitraum zwischen 1998 und 2018 am W{\"u}rzburger Universit{\"a}tsklinikum und der Missioklinik W{\"u}rzburg}, doi = {10.25972/OPUS-21945}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-219456}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die retrospektive Analyse von Patienten mit einer mykobakteriellen Hautinfektion, die sich an der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg oder in der Fachabteilung f{\"u}r Tropenmedizin der Missioklinik W{\"u}rzburg in dem Zeitraum zwischen 1998 und 2018 vorgestellt haben. Es wurden verschiedene Aspekte wie die Anamnese, der mutmaßliche Infektionsweg, klinische und diagnostische Daten sowie die durchgef{\"u}hrte Therapie untersucht. Es konnten insgesamt 32 F{\"a}lle erfasst werden, die in 4 erregerspezifische Gruppen unterteilt wurden. Die Gruppe der Mycobacterium (M.) marinum-Infektionen war mit 18 F{\"a}llen am gr{\"o}ßten, gefolgt von 9 Infektionen mit weiteren nichttuberkul{\"o}sen Mykobakterien (NTM; M. chelonae, M. avium, M. fortuitum, M. wolinskyi/ mageritense sowie M. haemophilum), 3 F{\"a}llen mit dem Erreger M. leprae sowie 2 kutanen M. tuberculosis-Infektionen. Der Anteil immunsupprimierter Patienten mit einer M. marinum-Infektion lag bei 22 \%. In unserer Untersuchung stellte der Umgang mit Zierfischaquarien den gr{\"o}ßten Risikofaktor f{\"u}r eine Infektion mit M. marinum dar. Wie unsere Studie weiterhin zeigte, sollte auch bei knotigen Hautver{\"a}nderungen in f{\"u}r kutane Mykobakteriosen untypischen K{\"o}rperarealen, wie z.B. dem Gesicht, eine solche Infektion differentialdiagnostisch erwogen werden. Der kulturelle Nachweis misslang lediglich bei 2 Patienten mit einer M. marinum-Infektion. Die Diagnose konnte in diesen beiden F{\"a}llen anhand einer charakteristischen Anamnese, Klinik und Histopathologie gestellt werden. In der vorliegenden Untersuchung erfolgte die Therapie bei allen Patienten mittels einer Antibiose. In der M. marinum-Gruppe erwies sich insbesondere der Wirkstoff Clarithromycin als effektiv. Unter der Gabe von Doxycyclin kam es dagegen in 80 \% der F{\"a}lle zu einer Therapieumstellung. In beiden Gruppen nichttuberkul{\"o}ser Mykobakteriosen konnten die Monotherapien im Durchschnitt fr{\"u}her erfolgreich beendet werden als die Kombinationstherapien. Letztere kamen allerdings zum Einsatz bei einer zugrundeliegenden Immunsuppression bzw. bei einem ausgedehnten Hautbefund.}, subject = {Mykobakterien}, language = {de} } @phdthesis{Carle2009, author = {Carl{\´e}, Lydia-Maria Theresia}, title = {Vorgehen bei Skabiesausbr{\"u}chen in Gemeinschaftseinrichtungen am Beispiel einer großen Behindertenwerkstatt}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-45908}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Infektionen mit der Kr{\"a}tzemilbe Sarcoptes scabiei varietas hominis k{\"o}nnen in Gemeinschaftseinrichtungen wie Krankenh{\"a}usern, Altenpflege- oder Behindertenheimen weit reichende Ausbr{\"u}che hervorrufen. In einer großen Werkstatt f{\"u}r behinderte Menschen und den angegliederten Wohnheimen kam es ab August 2003 zu einem weit reichenden Skabiesausbruch, welcher sich {\"u}ber 10 Monate hinzog. Erst nachdem Vertreter der Werkstatt und Wohnheime und {\"A}rzte der Universit{\"a}ts-Hautklinik gemeinsam ein Behandlungskonzept erstellt hatten, konnte die Skabies erfolgreich einged{\"a}mmt werden. Aufgrund der dabei gemachten Erfahrungen sowie in der Fachliteratur publizierter Skabiesausbr{\"u}che wurde ein umfangreiches Konzept zum Vorgehen bei Skabiesausbr{\"u}chen in Gemeinschaftseinrichtungen erstellt.}, subject = {Kr{\"a}tze}, language = {de} }