@article{StoevesandtHofmannHainetal.2013,
  author    = {Stoevesandt, Johanna and Hofmann, Bernd and Hain, Johannes and Kerstan, Andreas and Trautmann, Axel},
  title     = {Single venom-based immunotherapy effectively protects patients with double positive tests to honey bee and Vespula venom},
  series = {Allergy, Asthma \& Clinical Immunology},
  journal   = {Allergy, Asthma \& Clinical Immunology},
  doi       = {10.1186/1710-1492-9-33},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-96808},
  year      = {2013},
  abstract  = {Background Referring to individuals with reactivity to honey bee and Vespula venom in diagnostic tests, the umbrella terms "double sensitization" or "double positivity" cover patients with true clinical double allergy and those allergic to a single venom with asymptomatic sensitization to the other. There is no international consensus on whether immunotherapy regimens should generally include both venoms in double sensitized patients. Objective We investigated the long-term outcome of single venom-based immunotherapy with regard to potential risk factors for treatment failure and specifically compared the risk of relapse in mono sensitized and double sensitized patients. Methods Re-sting data were obtained from 635 patients who had completed at least 3 years of immunotherapy between 1988 and 2008. The adequate venom for immunotherapy was selected using an algorithm based on clinical details and the results of diagnostic tests. Results Of 635 patients, 351 (55.3\%) were double sensitized to both venoms. The overall re-exposure rate to Hymenoptera stings during and after immunotherapy was 62.4\%; the relapse rate was 7.1\% (6.0\% in mono sensitized, 7.8\% in double sensitized patients). Recurring anaphylaxis was statistically less severe than the index sting reaction (P = 0.004). Double sensitization was not significantly related to relapsing anaphylaxis (P = 0.56), but there was a tendency towards an increased risk of relapse in a subgroup of patients with equal reactivity to both venoms in diagnostic tests (P = 0.15). Conclusions Single venom-based immunotherapy over 3 to 5 years effectively and long-lastingly protects the vast majority of both mono sensitized and double sensitized Hymenoptera venom allergic patients. Double venom immunotherapy is indicated in clinically double allergic patients reporting systemic reactions to stings of both Hymenoptera and in those with equal reactivity to both venoms in diagnostic tests who have not reliably identified the culprit stinging insect.},
  language  = {en}
}
@article{BuderLapaKreissletal.2014,
  author    = {Buder, Kristina and Lapa, Constantin and Kreissl, Michael C. and Schirbel, Andreas and Herrmann, Ken and Schnack, Alexander and Br{\"o}cker, Eva-Bettina and Goebeler, Matthias and Buck, Andreas K. and Becker, J{\"u}rgen C.},
  title     = {"Somatostatin receptor expression in Merkel cell carcinoma as target for molecular imaging"},
  doi       = {10.1186/1471-2407-14-268},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-110326},
  year      = {2014},
  abstract  = {Background Merkel cell carcinoma (MCC) is a rare cutaneous neoplasm with increasing incidence, aggressive behavior and poor prognosis. Somatostatin receptors (SSTR) are expressed in MCC and represent a potential target for both imaging and treatment. Methods To non-invasively assess SSTR expression in MCC using PET and the radiotracers [68Ga]DOTA-D-Phe1-Tyr3-octreotide (DOTATOC) or -octreotate (DOTATATE) as surrogate for tumor burden. In 24 patients with histologically proven MCC SSTR-PET was performed and compared to results of computed tomography (CT). Results SSTR-PET detected primary and metastatic MCC lesions. On a patient-based analysis, sensitivity of SSTR-PET was 73\% for nodal metastases, 100\% for bone, and 67\% for soft-tissue metastases, respectively. Notably, brain metastases were initially detected by SSTR-PET in 2 patients, whereas liver and lung metastases were diagnosed exclusively by CT. SSTR-PET showed concordance to CT results in 20 out of 24 patients. Four patients (17\%) were up-staged due to SSTR-PET and patient management was changed in 3 patients (13\%). Conclusion SSTR-PET showed high sensitivity for imaging bone, soft tissue and brain metastases, and particularly in combination with CT had a significant impact on clinical stage and patient management.},
  language  = {en}
}
@article{TrautmannSeitzBrockowetal.2014,
  author    = {Trautmann, Axel and Seitz, Cornelia S. and Brockow, Knut and Hain, Johannes},
  title     = {Non-steroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity: association with elevated basal serum tryptase?},
  doi       = {10.1186/1710-1492-10-19},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-110399},
  year      = {2014},
  abstract  = {Background It is hypothesized that because of higher mast cell numbers and mediator release, mastocytosis predisposes patients for systemic immediate-type hypersensitivity reactions to certain drugs including non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID). Objective To clarify whether patients with NSAID hypersensitivity show increased basal serum tryptase levels as sign for underlying mast cell disease. Methods As part of our allergy work-up, basal serum tryptase levels were determined in all patients with a diagnosis of NSAID hypersensitivity and the severity of the reaction was graded. Patients with confirmed IgE-mediated hymenoptera venom allergy served as a comparison group. Results Out of 284 patients with NSAID hypersensitivity, 26 were identified with basal serum tryptase > 10.0 ng/mL (9.2\%). In contrast, significantly (P = .004) more hymenoptera venom allergic patients had elevated tryptase > 10.0 ng/mL (83 out of 484; 17.1\%). Basal tryptase > 20.0 ng/mL was indicative for severe anaphylaxis only in venom allergic subjects (29 patients; 4x grade 2 and 25x grade 3 anaphylaxis), but not in NSAID hypersensitive patients (6 patients; 4x grade 1, 2x grade 2). Conclusions In contrast to hymenoptera venom allergy, NSAID hypersensitivity do not seem to be associated with elevated basal serum tryptase levels and levels > 20 ng/mL were not related to increased severity of the clinical reaction. This suggests that mastocytosis patients may be treated with NSAID without special precautions.},
  language  = {en}
}
@article{UeberschaarGoebelerKneitz2020,
  author    = {Ueberschaar, Simon and Goebeler, Matthias and Kneitz, Hermann},
  title     = {CD10-Positive Cutaneous PEComa: An Extremely Rare Skin Tumour},
  series = {Case Reports in Dermatology},
  volume    = {12},
  journal   = {Case Reports in Dermatology},
  doi       = {10.1159/000510718},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-236151},
  pages     = {192-198},
  year      = {2020},
  abstract  = {We here present the case of a 67-year-old woman with a history of a slowly progressive, polypous nodule on her left wrist. The lesion was excised, and the histological analysis revealed a clear cell tumour that was relatively sharply demarked from the surrounding tissue extending into the subcutaneous tissue. The tumour showed a characteristic trabecular pattern in which the tumour cells were arranged around numerous vessels. The neoplastic cells had a predominantly epithelioid shape, granular eosinophilic to clear cytoplasm and prominent centrally located nucleoli. The histological differential diagnosis included a metastatic clear-cell renal cell carcinoma and a primary cutaneous perivascular epithelioid cell tumour (PEComa). Immunohistochemically, the tumour cells revealed homogenous expression of HMB-45, MiTF and CD10, whereas MART-1 and S100 were negative. Antibodies against actin marked the trabecularly arranged vessels, and the neoplastic cells yielded a patchy positivity against actin and desmin. Additional immunohistochemical stains against pan-cytokeratin, CAIX, PAX-8 and EMA were negative. Based on the morphologic and immunophenotypic findings, the histological diagnosis of a CD10-positive cutaneous PEComa was made.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Keita2021,
  author    = {Keita, Dyamilatou Ulrike},
  title     = {Orofaziale Granulomatose: Deskriptive Charakterisierung von Patientenkollektiv und therapeutischer Praxis im Hinblick auf den klinischen Langzeitverlauf},
  doi       = {10.25972/OPUS-23197},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-231970},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {HINTERGRUND: Verschiedene Therapieoptionen f{\"u}r die orofaziale Granulomatose (OFG) wurden in Fallberichten und kleinen Fallserien beschrieben, randomisierte Studien mit Ber{\"u}cksichtigung von Langzeitverl{\"a}ufen sowie standardisierte Therapieempfehlungen fehlen jedoch. ZIELSETZUNG: Ziele der aktuellen Auswertung waren 1.) die Charakterisierung klinischer Basisparameter bei einer großen Anzahl von Patientinnen/-en mit OFG; 2.) eine Untersuchung der krankheitsbedingten psychischen Belastung; 3.) die Bewertung aktueller Behandlungsstrategien in Hinblick auf den langfristigen Verlauf; und 4.) die Entwicklung eines Therapiealgorithmus zur Verwendung in einer Standard operating procedure (SOP) METHODE: Wir werteten retrospektiv 61 Patientinnen/-en mit OFG aus, die zwischen 2004 und 2019 in der Klinik f{\"u}r Dermatologie, Venerologie und Allergologie in W{\"u}rzburg behandelt worden waren. Die Datenerhebung beinhaltete Geschlecht, Alter bei Erkrankungsbeginn, klinische Manifestationen der OFG, Histologie, Begleiterkrankungen und die jeweils eingesetzte Therapie. Dreiundvierzig Patientinnen/-en, bei denen nach der Erstvorstellung mindestens zwei weitere Kontrolltermine dokumentiert waren, wurden gebeten, anhand eines standardisierten Fragenbogens Ausk{\"u}nfte zu ihrer krankheitsbedingten psychischen Belastung und zum langfristigen Verlauf der OFG zu geben. ERGEBNISSE: Das mediane Alter bei Erkrankungsbeginn lag bei 45 (Gesamtspanne 7- 77) Jahren. Die Mehrzahl der Patientinnen/-en litt an einer Cheilitis granulomatosa (n=58; 95,1 \%); nur 6 (9,8 \%) wiesen die komplette Trias eines Melkersson-Rosenthal- Syndroms, bestehend aus Cheilitis granulomatosa, Fazialisparese und Lingua plicata auf. Ein Morbus Crohn war in 9 (14,8 \%) F{\"a}llen nachzuweisen. Von 23 Patientinnen/- en, die auf den Fragenbogen antworteten, berichteten 16 (69,6 \%) {\"u}ber eine relevante (m{\"a}ßige bis schwere) psychische Beeintr{\"a}chtigung durch die kosmetischen Auswirkungen der OFG. Deutlich weniger f{\"u}hlten sich durch Schwierigkeiten beim Essen (n=5, 21,7 \%) oder beim Sprechen (n=1; 4,3 \%) relevant beeintr{\"a}chtigt. F{\"u}nfundzwanzig (41,0 \%) Patientinnen/-en wurden mit Prednisolon behandelt. Die Mehrheit zeigte unter steroidaler Therapie eine Verbesserung (68,0 \%) oder sogar eine vollst{\"a}ndige Remission (12,0 \%), R{\"u}ckf{\"a}lle mit dem Ausschleichen des Steroids waren jedoch h{\"a}ufig. Der am h{\"a}ufigsten steroidsparend eingesetzte Wirkstoff war Sulfasalazin (18 F{\"a}lle); das therapeutische Ansprechen war uneinheitlich. Nur 2 Patienten mit assoziiertem Morbus Crohn wurden mit Infliximab behandelt, beide zeigten ein ausgezeichnetes Ansprechen. Das mediane Zeitintervall zwischen der letzten ambulanten Vorstellung bis zur Beantwortung des Fragenbogens betrug 49,5 (0-129) Monate. Zum Zeitpunkt der Datenerfassung befanden sich 12 (52,2 \%) von 23 Patientinnen/-en in vollst{\"a}ndiger Remission und weitere 10 (43,5 \%) berichteten {\"u}ber eine leichte, persistierende Schwellung. Nur 5 (21,7 \%) Patientinnen/-en berichteten {\"u}ber Episoden eines aktiven Anschwellens innerhalb der letzten 12 Monate vor der Datenerhebung. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Die OFG betrifft alle Altersgruppen und ist nicht auf Kinder bzw. junge Erwachsene beschr{\"a}nkt. Sie geht mit einer erheblichen psychischen Belastung einher, selbst wenn die objektivierbaren funktionellen Einschr{\"a}nkungen nur gering ausfallen. Systemische Steroide erlauben keine langfristige Krankheitskontrolle. Aufgrund seines relativ g{\"u}nstigen Nebenwirkungsprofils kann Sulfasalazin bei Patientinnen/-en steroidsparend eingesetzt werden, die f{\"u}r eine Behandlung mit TNF- alpha-Inhibitoren nicht in Betracht kommen. Angesichts der insgesamt guten Langzeitergebnisse auch bei unbehandelten Patientinnen/-en kommt in milden bis moderat ausgepr{\"a}gten F{\"a}llen auch eine „Wait-and-Watch"-Strategie in Betracht.},
  subject      = {Melkersson-Rosenthal-Syndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Alexander2019,
  author    = {Alexander, Stephanie},
  title     = {Collective cancer cell invasion \(in\) \(vivo\): function of β1 and β3 integrins in perivascular invasion and resistance to therapy},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85435},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Pro-migratory signals mediated by the tumor microenvironment contribute to the cancer progression cascade, including invasion, metastasis and resistance to therapy. Derived from in vitro studies, isolated molecular steps of cancer invasion programs have been identified but their integration into the tumor microenvironment and suitability as molecular targets remain elusive. The purpose of the study was to visualize central aspects of tumor progression, including proliferation, survival and invasion by real-time intravital microscopy. The specific aims were to monitor the kinetics, mode, adhesion and chemoattraction mechanisms of tumor cell invasion, the involved guidance structures, and the response of invasion zones to anti-cancer therapy. To reach deeper tumor regions by optical imaging with subcellular resolution, near-infrared and infrared excited multiphoton microscopy was combined with a modified dorsal skinfold chamber model. Implanted HT-1080 fibrosarcoma and B16/F10 and MV3 melanoma tumors developed zones of invasive growth consisting of collective invasion strands that retained cell-cell contacts and high mitotic activity while invading at velocities of up to 200 μm per day. Collective invasion occurred predominantly along preexisting tissue structures, including blood and lymph vessels, collagen fibers and muscle strands of the deep dermis, and was thereby insensitive to RNAi based knockdown and/or antibody-based treatment against β1 and β3 integrins, chemokine (SDF-1/CXCL12) and growth factor (EGF) signaling. Therapeutic hypofractionated irradiation induced partial to complete regression of the tumor main mass, yet failed to eradicate the collective invasion strands, suggesting a microenvironmentally privileged niche. Whereas no radiosensitization was achieved by interference with EGFR or doxorubicin, the simultaneous inhibition of β1 and β3 integrins impaired cell proliferation and survival in spontaneously growing tumors and strongly enhanced the radiation response up to complete eradication of both main tumor and invasion strands. In conclusion, collective invasion in vivo is a robust process which follows preexisting tissue structures and is mainly independent of established adhesion and chemoattractant signaling. Due to its altered biological response to irradiation, collective invasion strands represent a microenvironmentally controlled and clinically relevant resistance niche to therapy. Therefore supportive regimens, such as anoikisinduction by anti-integrin therapy, may serve to enhance radio- and chemoefficacy and complement classical treatment regimens.},
  subject      = {Tumorzelle},
  language  = {en}
}
@article{ReckeKonitzerLemckeetal.2018,
  author    = {Recke, Andreas and Konitzer, Sarah and Lemcke, Susanne and Freitag, Miriam and Sommer, Nele Maxi and Abdelhady, Mohammad and Amoli, Mahsa M. and Benoit, Sandrine and El-Chennawy, Farha and Eldarouti, Mohammad and Eming, R{\"u}diger and Gl{\"a}ser, Regine and G{\"u}nther, Claudia and Hadaschik, Eva and Homey, Bernhard and Lieb, Wolfgang and Peitsch, Wiebke K. and Pf{\"o}hler, Claudia and Robati, Reza M. and Saeedi, Marjan and S{\´a}rdy, Mikl{\´o}s and Sticherling, Michael and Uzun, Soner and Worm, Margitta and Zillikens, Detlef and Ibrahim, Saleh and Vidarsson, Gestur and Schmidt, Enno},
  title     = {The p.Arg435His Variation of IgG3 With High Affinity to FcRn Is Associated With Susceptibility for Pemphigus Vulgaris-Analysis of Four Different Ethnic Cohorts},
  series = {frontiers in Immunology},
  volume    = {9},
  journal   = {frontiers in Immunology},
  doi       = {10.3389/fimmu.2018.01788},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-225073},
  pages     = {1788, 1-8},
  year      = {2018},
  abstract  = {IgG3 is the IgG subclass with the strongest effector functions among all four IgG subclasses and the highest degree of allelic variability among all constant immunoglobulin genes. Due to its genetic position, IgG3 is often the first isotype an antibody switches to before IgG1 or IgG4. Compared with the other IgG subclasses, it has a reduced half-life which is probably connected to a decreased affinity to the neonatal Fc receptor (FcRn). However, a few allelic variants harbor an amino acid replacement of His435 to Arg that reverts the half-life of the resulting IgG3 to the same level as the other IgG subclasses. Because of its functional impact, we hypothesized that the p.Arg435His variation could be associated with susceptibility to autoantibody-mediated diseases like pemphigus vulgaris (PV) and bullous pemphigoid (BP). Using a set of samples from German, Turkish, Egyptian, and Iranian patients and controls, we were able to demonstrate a genetic association of the p.Arg435His variation with PV risk, but not with BP risk. Our results suggest a hitherto unknown role for the function of IgG3 in the pathogenesis of PV.},
  subject      = {Diagnose},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schrama2004,
  author    = {Schrama, David},
  title     = {T-Zell-priming außerhalb sekund{\"a}rer lymphatischer Gewebe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15060},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {T-Zellimmunantworten werden normalerweise durch folgenden Weg initiiert: unreife dendritische Zellen nehmen Antigen in der Peripherie auf, wandern in die sekund{\"a}ren lymphatischen Organe, wobei sie auf ihrem Weg sowohl reifen als auch das Antigen prozessieren. In den sekund{\"a}ren lymphatischen Organen angekommen, pr{\"a}sentieren sie als reife dendritische Zellen den T-Zellen die Antigene in Form von Peptiden zusammen mit kostimulierenden Molek{\"u}len. Dadurch rufen sie eine spezifische T-Zellantwort hervor. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob nicht Situationen herbeigef{\"u}hrt werden k{\"o}nnen, die ein T-Zell priming außerhalb der sekund{\"a}ren lymphatischen Organe erlauben. Dazu wurden ein murines Modell, bei dem das Zytokin Lymphotoxin-alpha spezifisch am Tumor angereichert wurde, und ein humanes Modell, bei dem reife, antigenbeladene DC intradermal appliziert wurden, untersucht. Im murinen Modell zeigte sich, dass die gerichtete Anreicherung von Lymphotoxin-alpha am Tumor zu dessen Zerst{\"o}rung f{\"u}hrte, welche durch T-Zellen vermittelt wurde, und mit der Induktion eines terti{\"a}ren lymphatischen Gewebes am Tumor assoziiert war. Dieses terti{\"a}re lymphatische Gewebe war durch die Kompartimentalisierung von T- und B-Zellen und der Pr{\"a}senz von high endothelial venules charakterisiert und besaß zudem mit dendritischen Zellen und na{\"i}ven T-Zellen alle Voraussetzungen f{\"u}r ein in loco priming. Dementsprechend konnte in der Folge der gerichteten Lymphotoxin-alpa Therapie im Tumor ein Anstieg am T-Zellinfiltrat, welches sich oligoklonal zusammensetzte, beobachtet werden. In vitro Experimente verdeutlichte die Tumorspezifit{\"a}t der Therapie-induzierten T-Zellantwort, da die T-Zellen auf ein Tumorantigen mit der Aussch{\"u}ttung von Interferon gamma reagierten und die Tumorzellen lysierten. Im humanen Modell wurden Hautbiopsien von Melanompatienten untersucht, denen im Rahmen einer klinischen Studie autologe, in vitro generierte und antigenbeladene DC intradermal appliziert wurden. Die Patienten erlaubten die Entnahme von Hautbiopsien aus den Injektionsstellen f{\"u}r wissenschaftliche Untersuchungen. Eine Induktion bzw. Verst{\"a}rkung einer spezifischen T-Zellantwort durch die Vakzinierung mit antigenbeladenen dendritischen Zellen konnte bereits in zahlreichen Arbeiten und auch in dem in dieser Arbeit untersuchten Patientenkollektiv gezeigt werden. Bei der Analyse der Injektionsstellen zeigt sich, dass ein großer Teil der injizierten dendritischen Zellen in der Vakzinierungsstelle verharren und dass diese unabh{\"a}ngig von einer Beladung mit Antigen zu einer Induktion von high endothelial venules Charakteristika f{\"u}hrte. Waren die dendritischen Zellen mit Antigen beladen, so f{\"u}hrte dies zu einem st{\"a}rkeren T-Zellinfiltrat in den Injektionsstellen, wobei sowohl na{\"i}ve als auch central memory T-Zellen nachgewiesen wurde. Diese Zellen wurden vermutlich durch die {\"U}berexpression der DC CK1 und SDF1 Chemokinen in den Injektionsstellen, die chemotaktisch auf T-Zellen wirken, angezogen. Das Infiltrat in den Injektionsstellen war oligoklonal und wies tumorspezifische T-Zellen auf. Nachdem diese T-Zellklone im Blut der Patienten vor der Vakzinierung nicht nachweisbar waren, m{\"u}ssen sie zumindest in den Injektionsstellen expandiert sein. Interessanterweise konnte einer dieser Klone in Metastasen nachgewiesen werden, die nach der Vakzinierung dem Patienten entfernt wurden. In beiden Modellen wurde also durch die Manipulation des Mikromilieus, d.h. Lymphotoxin-alpa Anreicherung am Tumor bzw. Injektion von reifen dendritischen Zellen in die Haut, Strukturen wie z.B. high endothelial venules induziert, die ein in loco priming erm{\"o}glichen sollten. Dementsprechend riefen diese Ver{\"a}nderungen ein Tumorantigen-spezifisches Infiltrat hervor. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass T-Zell priming auch außerhalb sekund{\"a}rer lymphatischer Organe erfolgen kann. Prinzipiell scheint also nur der Kontakt von reifen, antigenbeladenen dendritischen Zellen mit den entsprechenden antigenspezifischen, na{\"i}ven T-Zellen entscheiden zu sein. Die M{\"o}glichkeit des in vitro primings bekr{\"a}ftigt diese These. In vivo erfolgt dieses Aufeinandertreffen normalerweise in den sekund{\"a}ren lymphatischen Organen, doch konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass Ver{\"a}nderungen des Mikromilieus diesen Kontakt auch in anderen Geweben erm{\"o}glicht.},
  subject      = {T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Song2005,
  author    = {Song, Bong-Seok},
  title     = {Morphodynamiken der Interaktion zwischen T-Zelle und dendritischer Zelle in dreidimensionaler extrazellul{\"a}rer Matrix},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15397},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Die Aktivierung der T Zelle bedarf der spezifischen Interaktion zwischen T Zelle und Antigen-pr{\"a}sentierender Zelle unter Ausbildung einer engen Anlagerung beider Zellmembranen („immunologische Synapse") f{\"u}r Rezeptoren-Interaktionen und konsekutive Signaltransduktion. In dreidimensionaler Kollagenmatrix zeigte sich ein stereotypes, dynamisches Muster bei der Interaktion zwischen CD45RO-positiven humanen T Zellen und antigenpr{\"a}sentierenden dendritischen Zellen. i) Die Kontaktaufnahme wurde stets {\"u}ber das Leading edge der T Zelle initiiert. ii) Beim dynamischen Kontakt wanderte die T Zelle polarisiert, mit vielen Richtungs{\"a}nderungen und mit reduzierter Geschwindigkeit auf der DC-Oberfl{\"a}che, nur unterbrochen von kurzen Stopp- und Abrundungsphasen. Der Uropod der T Zelle stand w{\"a}hrend der dynamischen Kontakts in kontinuierlicher Verbindung zur DC. iii) Die Losl{\"o}sung der T Zelle von der DC war ein aktiver Prozess, der durch Interaktion der Vorderfront der T Zelle zu benachbarten Kollagenfasern eingeleitet wurde, gefolgt von der L{\"o}sung des Zellk{\"o}rpers und des Uropods. Alternativ wurden Kontakte durch Uropod-mediierte Retention der T Zelle auf der DC-Oberfl{\"a}che verl{\"a}ngert. Zur dynamischen molekularen Charakterisierung der Kontaktfl{\"a}che wurde eine Methode zur Darstellung von Lipid-Rafts an lebenden Zellen in der 3D ECM mit BTRITC etabliert. Die Ergebnisse zeigen ein neues 3-Schritt-Konzept dynamischer und produktiver Interaktionen zwischen T Zelle und DC in vitro. Die assymetrische Kontaktzone impliziert distinkte Funktionen von Vorderfront und Uropod der T Zelle und definiert eine neuartige dynamische Kontaktform f{\"u}r die Signal{\"u}bertragung zwischen beweglichen Zellen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Vogtmann2005,
  author    = {Vogtmann, Alexandra},
  title     = {Vergleichende Untersuchungen zur automatisierten Auswertung von Elispot-Platten mit verschiedenen Bildanalysesystemen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18395},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit hatte das Ziel, erstmals unterschiedliche automatisierte Bildanalysesysteme in der Auswertung von Elispot-Proben miteinander zu vergleichen. Neben dem Vergleich der Anzahl der gemessenen Spots, sollten die Zeit f{\"u}r die Messungen, die Genauigkeit, Richtigkeit und Pr{\"a}zision untersucht werden. Weiterhin sollten die Zuverl{\"a}ssigkeit der Messungen sowie die Einflussgr{\"o}ßen der einzelnen Bildanalysesysteme gepr{\"u}ft werden. Es wurden Elispotproben von verschiedenen Spezies (Maus und Human) und von verschiedenen unabh{\"a}ngigen Arbeitsgruppen verwendet. Die verglichenen Bildanalysesysteme bestanden aus den aufeinander abgestimmten Komponenten Mikroskop, Farbkamera, Motortisch mit Steuerung, Analysesoftware und Rechner. Sie unterschieden sich in ihren Mikroskopen, in der Anzahl der pro Well aufgenommenen Bilder und in der damit erreichten Bildpunktaufl{\"o}sung. Beim KS Elispot wurden im Auflichtmikroskop pro Well 12 Bilder {\"u}ber eine Farbkamera aufgenommen, die Bildpunktaufl{\"o}sung f{\"u}r ein 760x580 Pixel Bild eines Wells betrug 2.6µm. Beim KS Elispot compact 0.65-Zoom-Einstellung wurde im Stereomikroskop pro Well 1 Bild {\"u}ber eine Farbkamera aufgenommen und eine Bildpunktaufl{\"o}sung von 12µm erreicht. Beim KS Elispot 1.25-Zoom-Einstellung wurden im Stereomikroskop 4 Bilder pro Well {\"u}ber eine Farbkamera erstellt, die Bildpunktaufl{\"o}sung betrug 6µm. Im Bezug auf den Faktor Zeit war das KS Elispot compact dem KS Elispot deutlich {\"u}berlegen. Bei Verwendung eines Bildes pro Well bzw. 4 Bildern pro Well wertete das KS Elispot compact eine komplette 96-Well-Mikrotiterplatte bis zu 6 Mal schneller bzw. mindestens doppelt so schnell aus wie das KS Elispot. Die hohe Aufl{\"o}sung des KS Elispot resultiert in einer langen Auswertungszeit der einzelnen Platten. Werden große Mengen von Elispot-Proben ausgewertet, so bietet das KS Elispot compact aufgrund seiner k{\"u}rzeren Messzeiten eine deutliche Ersparnis an Zeit und damit gegen{\"u}ber dem KS Elispot unter diesem Gesichtspunkt einen entscheidenden Vorteil. Die Variabilit{\"a}t der Messungen lag bei allen Systemen niedrig, ohne nennenswerte Unterschiede zwischen den Systemen. Die h{\"o}chste Zuverl{\"a}ssigkeit bei der Spoterkennung konnte f{\"u}r das System KS Elispot nachgewiesen werden. Es erkannte nahezu alle echten Spots und mehr echte Spots als das KS Elispot compact. Das KS Elispot wies im Gegensatz zum KS Elispot compact keine falsch-positiven Spots auf. Bei Verwendung von 4 Bildern pro Well arbeitete das KS Elispot compact zuverl{\"a}ssiger als bei Erstellung von nur einer Aufnahme pro Well: der Anteil an falsch-positiven Spots am Ergebnis sank und der Anteil der richtig erkannten Spots stieg. Die Werte lagen jedoch immer noch unterhalb der Ergebnisse, die das KS Elispot erzielt hatte. Das KS Elispot compact erkannte grunds{\"a}tzlich in denselben Wells weniger Spots als das KS Elispot, das der tats{\"a}chlichen Anzahl der Spots am n{\"a}chsten kam. Bei Verwendung von nur einer Aufnahme pro Well identifizierte das KS Elispot compact deutlich weniger Spots als bei Aufnahme von 4 Bildern pro Well. Die deutlichsten Unterschiede zwischen den beiden Systemen KS Elispot und KS Elispot compact wurden bei der Messung durch das KS Elispot compact mit einem Bild pro Well bei Spotzahlen {\"u}ber 100 bei Mausspots und {\"u}ber 400 bei Humanspots gesehen. Die zwischen dem KS Elispot und dem KS Elispot compact nachgewiesenen Unterschiede waren bei kleinen Spots (bis 100µm) deutlich gr{\"o}ßer als bei Spots gr{\"o}ßerer Durchmesser. Der Vergleich der Systeme erbrachte, dass das hochaufl{\"o}sende KS Elispot eine bessere Auswertungsqualit{\"a}t als das KS Elispot compact bietet, insbesondere bei der Auswertung von Elispot-Proben, die sehr viele und zudem sehr kleine Spots enthielten. Beim KS Elispot compact war die Messung mit 4 Bildern pro Well der Auswertung mit nur einem Bild pro Well bez{\"u}glich der Zuverl{\"a}ssigkeit klar {\"u}berlegen. Bei Verwendung des KS Elispot compact sollte deshalb bei sehr kleinen Spots zumindest die mit 4 Bildern pro Well arbeitende Einstellung gew{\"a}hlt werden. Weiterhin ist zu bemerken, dass eine optimale Auswertung von Elispot-Proben durch automatisierte Reader-Systeme maßgeblich durch die Pr{\"a}paration der verwendeten Elispot-Proben und die daraus resultierende Qualit{\"a}t der Spots beeinflusst wird. Zahlreiche Artefakte, eine starke Untergrundf{\"a}rbung oder nicht deutlich ausgebildete typische Spotmerkmale k{\"o}nnen die Messergebnisse eines Systems beeintr{\"a}chtigen. Hierbei wurde das KS Elispot compact System st{\"a}rker beeinflusst als das KS Elispot System. In dieser Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass die Auswertung der Elispot-Proben und damit die gewonnenen Ergebnisse von dem verwendeten, automatisierten Lesesystem abh{\"a}ngen.Die Arbeit unterstreicht den hohen Stellenwert der Standardisierung, Validierung und Optimierung aller Komponenten der Elispot-Methode. Dies ist auch gerade in Bezug auf die Weiterentwicklung dieser Technik und die Er{\"o}ffnung von weiteren Einsatzspektren unerl{\"a}sslich.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hoefling2006,
  author    = {H{\"o}fling, Tobias},
  title     = {Klinische und histologische Aspekte des Naevus sebaceus unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung darauf wachsender Tumoren und anderer begleitender Ver{\"a}nderungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19059},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden s{\"a}mtliche histologischen Schnittpr{\"a}parate mit Naevus sebaceus der Universit{\"a}ts-Hautklinik W{\"u}rzburg des Zeitraums 1996 bis 2005 auf die Auspr{\"a}gung histologischer Merkmale sowie die Entstehung von Sekund{\"a}rproloferationen untersucht. Klinische Daten wurden den Patientenakten entnommen. In der Einleitung wird eine genaue Beschreibung der Entit{\"a}t Naevus sebaceus sowie eine historische Abhandlung gegeben. Im Folgenden werden Material und Methoden des Vorgehens sowie die Ergebnisse beschrieben. Von klinischer Seite werden Lokalisation, Manifestationsalter, klinische Ver{\"a}nderung, Farbe, Gr{\"o}ße, Linearit{\"a}t, etc. sowie von histologischer Seite die Auspr{\"a}gung der Merkmale des Naevus sebaceus in Abh{\"a}ngigkeit vom Alter des Patienten und v.a. die genauen Daten zu Sekund{\"a}rtumoren beleuchtet. Diese Ergebnisse werden in der Diskussion mit denen fr{\"u}herer Arbeiten verglichen. Eine Zusammenfassung sowie ein ausf{\"u}hrlicher Bildanhang schließen sich an.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kretzschmar2005,
  author    = {Kretzschmar, Martin},
  title     = {Antigenpr{\"a}sentation zwischen naiven CD4+ T-Lymphozyten und dendritischen Zellen: Interaktionsdynamik und Kalzium-Signalgebung in 3D Kollagenmatrices und multizellul{\"a}ren Aggregaten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18915},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Die Interaktion von CD4+ T-Zellen mit antigenpr{\"a}sentierenden dendritischen Zellen (DC) verl{\"a}uft in statischen und dynamischen Phasen, die jeweils zur Ausbildung einer immunologischen Synapse und T-Zell-Aktivierung f{\"u}hren. Um die Signalgebung in den stabilen wie auch dynamischen Phasen n{\"a}her zu charakterisieren, wurde der Kalziumeinstrom w{\"a}hrend der T-Zell-Aktivierung zeitaufgel{\"o}st untersucht. Dies wurde in 3D Kollagenmatrices und zus{\"a}tzlich in 3D Zellclustern durchgef{\"u}hrt, um zu kl{\"a}ren, ob sich dynamische produktive Kontakte auch in kollagenfreien, r{\"a}umlich komplexen Mikromileus ausbilden. Kokulturen aus murinen, naiven CD4+ T-Zellen (DO 11.10) und Ova-Peptid beladenen DC (BALB/c) in 3D Kollagenmatrix sowie die T-Zell/DC Cluster in Fl{\"u}ssigkultur wurden mittels Konfokalmikroskopie gefilmt. Die Zelldynamik wurde digital analysiert. Der Ca2+-Einstrom der T-Zellen wurde mittels zeitaufgel{\"o}ster Fluo 3-Detektion semiquantitativ analysiert. Sowohl im Kollagengel wie auch in Fl{\"u}ssigkulturen erfolgte wenige Sekunden nach der initialen Kontaktaufnahme {\"u}ber die Vorderfront der T-Zelle ein starker Ca2+-Einstrom in die T-Zelle. Das Signal blieb w{\"a}hrend der gesamten Interaktion und der Abl{\"o}se-Phase, solange der Uropod der T-Zelle mit der DC verbunden war, kontinuierlich erh{\"o}ht. In den sich spontan bildenden multizellul{\"a}ren Clustern erbrachte die morphodynamische Analyse von Kontakten Ca2+-positiver T-Zellen je 50\% dynamische bzw. stabil-statische Kontakte, zu deren Dynamik sowohl die T-Zellen als auch die DC beitrugen. Die Geschwindigkeit der dynamischen Kontakte betrug ca. 4 \&\#956;m/min (1-6 \&\#956;m/min) und lag damit ca. 50-90\% unterhalb der Geschwindigkeit der freien Migration im Kollagen. Analog zu Interaktionen im 3D Kollagengel wurden f{\"u}r Ca2+-positive T-Zellen produktive serielle und teils simultane Kontakte mit mehreren DC nachgewiesen. Der Nachweis dynamischer produktiver Kontakte in kollagenfreien Zellclustern legt einen promigratorischen Effekt der umgebenden r{\"a}umlichen Komplexit{\"a}t selbst nahe. Das Spektrum von statischen und dynamischen Interaktionsphasen in Abh{\"a}ngigkeit von der r{\"a}umlichen Komplexit{\"a}t repr{\"a}sentiert so eine inh{\"a}rente Eigenschaft der Zelldynamik von T-Zellen und bildet Teilaspekte des in vivo Verhaltens von T-Zellen in Lymphknoten ab. Zuk{\"u}nftige Studien sind notwendig, um zu kl{\"a}ren, wie Interaktionscharakteristika auch zur Differenzierung, Effektorfunktion und/oder Anergie von T-Zellen beitragen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mackert2005,
  author    = {Mackert, Katrin},
  title     = {Untersuchungen zur Apoptose durch das Kontakthapten NiCl 2 in humanen Nabelschnurendothelzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16511},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Ziel unserer Untersuchungen war es, herauszufinden, ob das Kontakthapten und Umweltgift Nickelchlorid im Vergleich zum etablierten Apoptoseinduktor TNF programmierten Zelltod in Endothelzellen ausl{\"o}sen kann. In Gegenwart des Proteinsyntheseinhibitors Cycloheximid sowie des Transkritionsinhibitors Actinomycin D zeigte sich eine dosisabh{\"a}ngige Zunahme der Apotposerate, die offenbar eine Inhibition proteinsyntheseabh{\"a}ngiger und somit vor Apoptose sch{\"u}tzender Mechanismen erfordert. Die Synthese dieser zytoprotektiven Proteine ist von einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB abh{\"a}ngig, wie es auch nach Exposition mit Nickel beobachtet wird. Zur Untersuchung der Mechanismen der NiCl-vermittelten Apoptose setzten wir weiterhin den Caspaseinhibitor Z-VADfmk ein; dieser blockierte die NiCl/CHX-vermittelte DNA-Fragmentation und Apoptose vollst{\"a}ndig. Im Rahmen physiologischer wie auch pathophysiologischer Vorg{\"a}nge werden Endothelzellen oxidativem Streß in Form reaktiver Sauerstoffradikale ausgesetzt, die zu einer Heraufregulation von Fas und seines Liganden FasL, welche einen bedeutende Rolle bei der Initiierung des programmierten Zelltods spielen, f{\"u}hren. Nickel bewirkt {\"a}hnlich wie freie Sauerstoffradikale eine Heraufregulation beider Parameter, erfordert hierf{\"u}r aber die Gegenwart von CHX. Weiterhin wurde der Einfluß der Mitogen-aktivierbaren (MAP-)-Kinase p38 auf die NiCl-vermittelte DNA-Fragmentation studiert. P38 wird nach Exposition mit Nickel, {\"a}hnlich wie nach Stimulation mit TNF, aktiviert; eine Hemmung dieser Kinase mit dem pharmakologischen Inhibitor SB 202190 steigert die Nickelchlorid-induzierte Apoptoserate. Zusammenfassend belegt diese Studie, daß Nickel, welches als Kontaktallergen, als Umweltgift sowie als Bestandteil mancher Prothesematerialien im Kontext der Biokompatibilit{\"a}t medizinisch relevant sein kann, {\"u}ber weitgehend noch undefinierte Signalwege DNA-Fragmentation und Apoptose von prim{\"a}ren humanen Endothelzellen vermittelt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kraensel2006,
  author    = {Kraensel, Robert},
  title     = {Retrospektive Untersuchung {\"u}ber Effektivit{\"a}t und Nebenwirkung einer Therapie mit Dapson, Methylprednisolon und topischem Clobetasolpropionat bei Patienten mit bull{\"o}sem Pemphigoid},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17711},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war es, retrospektiv die Effektivit{\"a}t und Nebenwirkungen einer kombinierten Therapie aus Dapson, oralem Methylprednisolon und topischem Clobetasolpropionat bei Patienten mit einem bull{\"o}sen Pemphigoid auszuwerten. Der Einsatz von Dapson erfolgte hierbei prim{\"a}r mit dem Ziel, die zur Behandlung des bull{\"o}sen Pemphigoids notwendige Steroiddosis m{\"o}glichst schnell senken zu k{\"o}nnen und so steroidtypische Nebenwirkungen soweit m{\"o}glich zu vermeiden. Wir konnten zeigen, dass Dapson in Kombination mit systemischen und topischen Kortikosteroiden eine relativ sichere und wirksame Behandlungsstrategie zur Therapie des bull{\"o}sen Pemphigoids darstellt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Scheller2004,
  author    = {Scheller, Marcia},
  title     = {Epidemiologische Untersuchungen zum Vorkommen der Humanen Granulozyt{\"a}ren Ehrlichiose und Babesiose bei Waldarbeitern aus S{\"u}dbayern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16889},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Die von Zecken {\"u}bertragenen Erkrankungen Humane Granulozyt{\"a}re Ehrlichiose (HGE) und die Humane Babesiose, die zu den neu aufgetretenen Infektionskrankheiten z{\"a}hlen, gewinnen zunehmend an Bedeutung. Humane Ehrlichiosen sind unspezifische, fieberhafte, mit Leukozytopenie assoziierte Erkrankungen. Der Erreger der HGE, Anaplasma phagocytophilum, vermehrt sich als intrazellul{\"a}res Einschlussk{\"o}rperchen in neutrophilen Granulozyten. Die Auspr{\"a}gung der klinischen Symptome reicht von einer asymptomatischen Serokonversion {\"u}ber einen milden Verlauf bis zu schweren Krankheitsf{\"a}llen mit Todesfolge. Die {\"U}bertragung auf den Menschen erfolgt in Europa durch Zecken der Gattung Ixodes (Ixodes ricinus). Die Diagnosestellung kann durch den Nachweis von Mikrokolonien in Granulozyten in einem peripheren Blutausstrich, PCR sowie serologische Nachweisverfahren (IFT, ELISA) erfolgen. Die Humane Babesiose {\"a}hnelt in ihrer klinischen Pr{\"a}sentation der Malaria. Die akut fieberhafte Erkrankung geht oft mit Myalgien und einer h{\"a}molytischen An{\"a}mie einher. Babesien sind Protozoen und intrazellul{\"a}r in Erythrozyten zu finden. Babesiose kann durch die Untersuchung peripherer Blutausstriche, PCR oder Serologie diagnostiziert werden. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde ein Risikokollektiv von 490 Waldarbeitern aus S{\"u}ddeutschland mittels IFT auf die Seropr{\"a}valenz von Antik{\"o}rpern gegen die Erreger der HGE und Babesiose untersucht. Diese waren im Vorfeld auf Antik{\"o}rper gegen B. burgdorferi untersucht worden. Als Kontrollgruppe standen 263 gesunde Blutspender zur Verf{\"u}gung. Von 490 der getesteten Seren wiesen 85 (17,3\%) Antik{\"o}rper auf. Antik{\"o}rper gegen B. burgdorferi wiesen 18 (21,2\%) der HGE-positiven Seren auf. Antik{\"o}rper gegen Babesien konnten bei 10 (11,8\%) der HGE-positiven Seren gefunden werden. Antik{\"o}rper gegen alle drei Erreger fanden sich in 2 der Patientenseren. Antik{\"o}rper gegen B. microti konnten in 68 (13,9\%) der 490 Waldarbeiterseren nachgewiesen werden. Davon hatten 16 (20,5\%) auch Antik{\"o}rper gegen B. burgdorferi. Das Waldarbeiterkollektiv wies nach dem exakten Chi-Quadrat Test nach Fisher signifikant h{\"a}ufiger Antik{\"o}rper auf (p< 0,001)als das Blutspenderkollektiv. Im zweiten Teil der Arbeit wurde versucht, den Erreger der HGE bei 10 Patienten mit akut fieberhafter Erkrankung nach Zeckenstich durch nested PCR, sowie durch Realtime-PCR (Light-Cycler) nachzuweisen. Eine HGE spezifische DNA-Sequenz konnte aus keiner der aus den Granulozyten isolierten DNA-Proben nachgewiesen werden. Es konnte gezeigt werden, dass Bev{\"o}lkerungsgruppen in S{\"u}ddeutschland, die vermehrt Zeckenbissen ausgesetzt sind, Risikokollektive f{\"u}r HGE und Babesiose darstellen. Die hohe Pr{\"a}valenz von HGE und Babesiose in der untersuchten Risikogruppe verdeutlicht die Wichtigkeit, die Erreger in die Differentialdiagnose fieberhafter Erkrankungen nach Zeckenstich aufzunehmen. Ehrlichiosen oder Babesiosen k{\"o}nnten auch die Erkl{\"a}rung f{\"u}r „seronegative Lyme-Borreliose" sein. Im Fall der Babesiose kommt auch bei einer Malaria, die auf die {\"u}bliche Medikation nicht anspricht, die differentialdiagnostische {\"U}berlegung einer Babesiose in Frage. In Deutschland konnte bis heute noch keine akute HGE-Erkrankung durch PCR diagnostiziert werden. Im Gegensatz zur einheitlich standardisierten Labordiagnostik bei Lyme-Borreliose und RMSF ist kein optimaler Algorithmus f{\"u}r die Laborbest{\"a}tigung der Humanen Ehrlichiose und Babesiose etabliert. Es besteht somit weiterhin großer Forschungsbedarf auf dem Gebiet der durch Zecken {\"u}bertragenen Erkrankungen in Deutschland und Europa.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Felcht2007,
  author    = {Felcht, Moritz},
  title     = {Todesrezeptor-vermittelte MAP-Kinasen-Aktivierung in Keratinozyten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24414},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die vorliegende Promotionsarbeit besch{\"a}ftigte sich mit der Frage, ob der Todesligand TRAIL in Keratinozyten eine Aktivierung verschiedener Mitogen-aktivierter Protein Kinasen (MAPK) induzieren kann und welche physiologische Relevanz diese TRAIL-induzierte MAPK-Aktivit{\"a}t hat. In unseren Analysen konnte nachgewiesen werden, dass TRAIL die MAPKERK1/2, MAPKJNK1/2 und MAPKp38 mit unterschiedlicher Kinetik aktivieren kann. Diese Aktivierung zeigte sich beeinflusst vom verwendeten Zelltyp, der Zeitdauer der Stimulation sowie dem Ausmaß der TRAIL-induzierten Caspase-Aktivit{\"a}t. Die TRAIL-vermittelte Aktivierung der MAPKERK1/2 beginnt sehr rasch und kann {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Zeitraum detektiert werden, w{\"a}hrend die MAPKJNK erst sp{\"a}t aktiviert wird. Im Gegensatz dazu zeigt die MAPKp38 eine biphasische Aktivierung. Die TRAIL-induzierte Aktivierung der MAPK ist teilweise von aktiven Caspasen abh{\"a}ngig, denn eine Pr{\"a}inkubation mit dem pharmakologischen Caspase-Inhibitor zVAD-fmk hemmt sowohl die TRAIL-induzierte MAPKJNK- als auch die MAPKp38-Aktivit{\"a}t. Untersuchungen mit ektoper Expression des physiologischen Caspase-8 Inhibitors c-FLIPL konnten zeigen, dass cFLIPL nicht nur die Spaltung von Caspase-8, sondern auch die verz{\"o}gerte TRAIL-induzierte MAPKp38-Aktivit{\"a}t hemmen kann. In der vorliegenden Arbeit wurde außerdem nachgewiesen, dass TRAIL in Keratinozyten nicht nur Apoptose induziert, sondern auch an der Sekretion des proinflammatorischen Chemokins CXCL-8 beteiligt ist. Dabei war die MAPKp38, aber nicht die MAPKERK1/2 an der TRAIL-induzierten Sekretion von CXCL-8 beteiligt. Zuk{\"u}nftig werden weitere detailliertere Untersuchungen insbesondere zur physiologischen Bedeutung der TRAIL-induzierten MAPKJNK- und MAPKERK1/2-Aktivit{\"a}t erforderlich sein, f{\"u}r die diese Arbeit eine wichtige Grundlage gelegt hat.},
  subject      = {Interleukin 8},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gogishvili2006,
  author    = {Gogishvili, Tea},
  title     = {Immunotherapy of allergic disorders in a mouse model of allergic airway inflammation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19304},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Allergische Erkrankungen sind St{\"o}rungen, bei denen es zu Immunfehlregulationen kommt und die bei empf{\"a}nglichen Individuen zur Entstehung von Allergen spezifischen T-Helfer 2 (TH2) Immunantworten f{\"u}hren. Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass die f{\"u}r Soforttypallergien charakteristischen TH2 Immunantworten sowohl durch nat{\"u}rlich vorkommende CD4+CD25+ regulatorische T Zellen (Treg) als auch durch Antigen induzierte IL-10-secreting CD4+ regulatorische T Zellen kontrolliert werden k{\"o}nnen. Weiterhin gibt es Hinweise, dass eine erfolgreiche Allergen spezifische Immuntherapie {\"u}ber die Induktion von IL-10 sezernierenden T reg Zellen vermittelt wird. In ersten Teil der Arbeit wird die Effizienz einer Allergen spezifischen Immuntherapie (SIT) in einem Mausmodel f{\"u}r allergische Atemwegsentz{\"u}ndung demonstriert. Als Allergieparameter wurden Allergen spezifisches IgE im Serum, verschiedene TH1 und TH2 Cytokine in der brochoalveol{\"a}ren Lavage Fl{\"u}ssigkeit und nach in vitro Restimulation in Milzzellen untersucht. Weiterhin wurden Histologien von Lungengewebe angefertigt, um das eosinophile Entz{\"u}ndungsinfiltrat und die Asthma typische Becherzellmetaplasie darzustellen. Weiterhin wurden durch FACS Untersuchungen regulatorische T Zellen nachgewiesen. Es konnte gezeigt werden, dass im Mausmodell die intranasale Applikationsform der SIT die allergischen Symptome effizienter bek{\"a}mpfen konnte, als die beim Menschen etablierte subcutane Applikationsform. Um Mechanismen zu definieren die eine SIT effizienter machen k{\"o}nnten wurde ein IL-4/IL13 Inhibitor (QY) als Adjuvans f{\"u}r die SIT benutzt. F{\"u}r den Zytokininhibitor konnte gezeigt werden, dass bei einer Applikation w{\"a}hrend der allergischen Sensibilisierung die Entstehung einer TH2 Immunantwort und die Ausbildung allergischer Symptome verhindert wird. Die Applikation des Inhibitors zusammen mit einer SIT zeigte jedoch keine zus{\"a}tzlichen signifikanten antiallergischen Effekte im Vergleich zur Durchf{\"u}hrung der SIT als Monotherapie. Diese Ergebnisse deuten m{\"o}glicherweise daraufhin , dass der bekannte Wechsel einer TH2 Immunantwort zu einer TH1 Antwort w{\"a}hrend der SIT nicht der Schl{\"u}sselmechanismus zu einer erfolgreichen Behandlung ist. Insbesondere weil unter der SIT auch in unserem Mausmodell die Induktion von IL-10 sezernierenden CD4+ T regulatorischen Zellen mit der Suppression der allergischen Atemwegsentz{\"u}dnung vergesellschaftet waren, so dass m{\"o}glicherwiese diese Zellen f{\"u}r den Therapieerfolg relevant sind . Um die Rolle regulatorischer T Zellen im Allergiemodell n{\"a}her zu beleuchten wurde im 2. Teil der Arbeit ein monoklonaler superagonistischer anti-CD28 Antik{\"o}rper benutzt, von dem bekannt ist dass T regulatorische Zellen in vivo induziert werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Applikation des Antik{\"o}rpers w{\"a}hrend der allergischen Sensibilisierung die Etablierung einer TH2 Immunantwort verst{\"a}rkte. Im Gegensatz dazu wurden durch die therapeutische Applikation des anti CD28 Antik{\"o}rpers in einer etablierten Allergie, IL-10 sezernierende CD4+CD25+ T Zellen induziert, welches mit einer Abschw{\"a}chung der gemessenen Allergieparameter einherging.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Meinhardt2005,
  author    = {Meinhardt, Julia},
  title     = {Asthmatherapie im Mausmodell : Allergen spezifische Immuntherapie in Kombination mit einer Immunmodulation durch einen IL-4/IL-13 Antagonisten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20789},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Die allergenspezifische Immuntherapie ist derzeit die einzige kausale Behandlungsm{\"o}glichkeit von Soforttypallergien. Trotzdem ist weiterhin unklar, welcher Parameter f{\"u}r den Behandlungserfolg einer spezifischen Immuntherapie (SIT) pathogenetisch bedeutsam ist. Zusammenfassend zeigte sich, dass f{\"u}r eine pulmonale Soforttypallergie in einem Asthmamodell in der Maus erfolgreich eine SIT etabliert werden konnte, die in einer Reihe von Parametern mit einer SIT im Menschen vergleichbar ist. Dies ist das erste Modell einer pulmonalen Soforttypallergie in der Maus, an dem neben den Wirkprinzipien der SIT auch neue Therapiestrategien untersucht werden k{\"o}nnen. Eine Behandlung mit SIT in Kombination mit einem immunmodulatorisch wirksamen IL-4/IL-13 Antagonisten zeigte jedoch keinen zus{\"a}tzlichen therapeutischen Nutzen, welches die scheinbar untergeordnete Rolle der Zytokine IL-4 und IL-13 bei etablierten Allergien untermauert.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mayer2006,
  author    = {Mayer, Christian},
  title     = {Pfadbildung durch invasive Melanomzellen : Matrixdefekte, Zellfragmente und erleichterte Migration},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19657},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die metastatische Invasion von Tumorzellen durch die extrazellul{\"a}re Matrix von Geweben erfordert aktive Zellmigration sowie h{\"a}ufig auch den Umbau der Gewebestruktur. In dieser Arbeit sollte mittels metastasierender MV3-Melonomzellen in einem 3D-Kollagenmatrixmodell der migrationsassozierte Matrixumbau zellul{\"a}r und molekular untersucht werden, insbesondere die physikalische Charakterisierung gebildeter Matrixdefekte, die molekulare Identifi kation freigesetzter Zellbestandteile, sowie den Einfluß pfadbildender Zellen auf die Invasion nachfolgender Zellen. Die Daten zeigen, daß MV3-Melanomzellen w{\"a}hrend der Migration durch ein 3DKollagengewebe komplette Zellfragmente in zur{\"u}ckbleibenden r{\"o}hrenf{\"o}rmigen Trassen deponieren. Diese beinhalteten Zytoplasma und teils Zytoskelett umgeben von intakter Zellmembran mit integrierten Oberfl{\"a}chenrezeptoren wie \&\#946;1-Integrinen, nicht jedoch DNA-Material. Der Durchmesser der Fragmente lag {\"u}berwiegend bei 1-5 \&\#956;m, selten {\"u}ber 10 \&\#956;m, entsprechend unspezifisch freigesetzter Zellfragmente, die w{\"a}hrend der Migration vom Zellhinterende abgeschilftet werden. In einem Sph{\"a}roidmodell ließen sich mehrere Invasionsfronten nachweisen, in denen einer ersten pfadbildenden Zelle entlang neu gebildeter Matrixtrassen weitere Zellen den gleichen pr{\"a}formierten Trassen folgten. Die videomikroskopischen Befunde wurden mittels Konfokalmikroskopie best{\"a}tigt. Eine erwartete h{\"o}here Migrationsgeschwindigkeit der nachfolgenden Zellen in dem pr{\"a}formierten Pfad best{\"a}tigte sich jedoch nicht. Somit f{\"u}hrt die Invasion von MV3-Melanomzellen zur Ausbildung strukturell umgebauter Matrixtrassen, die aus Matrixdefekt freigesetzten Zellfragmenten und angrenzender Extrazellul{\"a}rmatrix bestehen und nachfolgenden Zellen als Leitstruktur f{\"u}r eine orientierte Form der Invasion dienen (Kettenwanderung). Diese Befunde beleuchten die Dynamik von Zellarrangements {\"a}hnlich dem Invasionsmuster in histopathologischen Tumorproben.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Koestlin2006,
  author    = {K{\"o}stlin, Sebastian Michael Cosmann},
  title     = {Die Sekretion angiogenetischer Zytokine durch menschliche Melanomzellen unter Hypoxie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21305},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Das maligne Melanom ist ein Tumor der Hautpigmentzellen mit weltweit steigender Inzidenz. Aufgrund seiner fr{\"u}hzeitigen lymphogenen und h{\"a}matogenen Metastasierung z{\"a}hlt das maligne Melanom zu den prognostisch sehr ung{\"u}nstigen Tumorerkrankungen. Nach erfolgter Metastasierung werden mit den derzeitig etablierten Therapieschemata noch keine ausreichenden Prognoseverbesserungen erzielt. Einen m{\"o}glichen neuen Therapieansatz stellt die Blockade der Tumorangiogenese dar. Besondere Bedeutung wird dabei der zyto- bzw. chemokinvermittelten Angiogenese zugemessen. In den letzten Jahren zeigten verschiedene diesbez{\"u}gliche Studien richtungsweisende und erfolgversprechende Ergebnisse. Trotzdem besteht weiterhin hoher Bedarf an Verbesserung des Verst{\"a}ndnisses der zugrundeliegenden Regulationsmechanismen. Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Sekretion acht angiogenetisch wirksamer Zyto- und Chemokine in vitro durch hoch- und niedrigmaligne Melanomzellen unter normalen Kulturbedingungen sowie unter Hypoxie, Serum- und Glukosemangel zu erfassen. Diese Stressbedingungen dienten als vereinfachtes in vitro-Modell der Mangelbedingungen, die in schnell wachsenden bzw. Nekrosezonen angrenzenden Tumorarealen vorherrschen. Mittels ELISA wurden die abgegeben Mengen der Zytokine VEGF, b-FGF, Angiogenin, PDGF und TGF-ß sowie der Chemokine IL-8, Gro-\&\#945; und GM-CSF in den Zell{\"u}berst{\"a}nden bestimmt. Dabei zeigten die verschiedenen Melanomzelllinien f{\"u}r alle getesteten Zyto- bzw. Chemokine außer GM-CSF charakteristische Sekretionsverhalten unter bestimmten Kulturbedingungen. Insbesondere unter Hypoxie und nach Reoxigenierung ließen sich signifikante Ver{\"a}nderungen im Sekretionsverhalten der verschiedenen Melanomzelllinien feststellen. Eine signifikante Steigerung in der Freisetzung der Zyto- bzw. Chemokine durch Melanomzellen unter Hypoxie ließ sich nur f{\"u}r VEGF, b-FGF, Angiogenin und IL-8 feststellen. Zudem unterschieden sich hochmaligne Melanomzelllinien signifikant von niedrigmalignen Zelllinien in ihrer Sekretion von VEGF, Angiogenin, PDGF, IL-8 und Gro-\&\#945; unter normalen Kulturbedingungen und unter Hypoxie (Angiogenin, PDGF, IL-8 und Gro-\&\#945;). In weiterf{\"u}hrenden Experimenten wurde das Sekretionsverhalten von normalen Melanozyten, Endothelzellen und Fibroblasten untersucht. Dabei wiesen differenzierte Melanozyten im Vergleich zu den Melanomzellen signifikante Unterschiede in den abgegebenen Zyto-/ Chemokinmengen f{\"u}r VEGF, Angiogenin, PDGF, IL-8 und Gro-\&\#945; unter normalen bzw. hypoxischen Kulturbedingungen auf. Differenzierte Melanozyten unterschieden sich also von Melanomzellen in ihrer Sekretion bei den selben Zyto- bzw. Chemokinen wie niedrigmaligne von hochmalignen Melanomzelllinien (VEGF, Angiogenin, PDGF, IL-8 und Gro-\&\#945;). Im Sekretionsverhalten f{\"u}r VEGF, Angiogenin, IL-8 und Gro-\&\#945; {\"a}hnelten Fibroblasten und Endothelzellen (bzgl. VEGF nur HMEC-1) den Melanomzellen. Der Einfluss dieser vier Zyto- und Chemokine und b-FGF auf das in-vitro-Wachstumsverhalten von Endothelzellen wurde mit einem BrD-U-Proliferationsassay untersucht. Sowohl mikrovaskul{\"a}re (HMEC-1) als auch makrovaskul{\"a}re (HUVEC) Endothelzellen steigerten ihre Proliferation unter dem Einfluss von VEGF, b-FGF, Angiogenin, IL-8 und Gro-\&\#945; signifikant. HMEC-1 reagierten dabei mit einem tendenziell st{\"a}rkeren Ansprechen auf die Stimulation als HUVEC. In weiteren Versuchen zeigten HUVEC eine erh{\"o}hte Sensibilit{\"a}t f{\"u}r Zytokine (insbesondere f{\"u}r b-FGF) unter Serummangelbedingungen, nicht jedoch f{\"u}r Chemokine (IL-8 und Gro-\&\#945;). Am deutlichsten fiel die Proliferationssteigerung unter dem Einfluss der einzelnen Zyto- und Chemokine aus, wenn HUVEC in nonadh{\"a}rentem Zustand stimuliert wurden. Mit den Ergebnissen dieser Arbeit konnte erstmalig bzw. zeitgleich mit anderen Publikationen gezeigt werden, dass Melanomzellen unter Hypoxie nicht nur VEGF, sondern auch Angiogenin und IL-8 deutlich vermehrt sezernieren, dass diese Sekretionssteigerung nach Reoxigenierung weiter anh{\"a}lt und Melanomzellen signifikant von differenzierten Melanozyten unterscheidet. Jedes dieser Zyto- und Chemokine stimulierte die Endothelzellproliferation in vitro. Dabei erh{\"o}hten Serummangel und vor allem initial fehlende Zell-Zellkontakte die Zyto- bzw. Chemokinwirkung. Im Gegensatz zu dem bisher intensiver untersuchten VEGF sezernierten hochmaligne Melanomzellen unter Hypoxie signifikant mehr Angiogenin und IL-8 als niedrigmaligne Melanomzellen. Nur f{\"u}r Angiogenin zeigte sich dar{\"u}ber hinaus eine gegens{\"a}tzliche Sekretionsregulation unter Hypoxie aller Melanomzellen im Vergleich zu normalen Melanozyten. Dies k{\"o}nnte f{\"u}r IL-8 und im Besonderen f{\"u}r Angiogenin auf eine m{\"o}gliche Schl{\"u}sselfunktion in der Melanom-induzierten Angiogenese hindeuten. Inwieweit R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die in vivo-Verh{\"a}ltnisse und eine klinische Relevanz zul{\"a}ssig sind, werden weitere Untersuchungen und ggf. Therapiestudien zeigen m{\"u}ssen.},
  language  = {de}
}