@phdthesis{Strehl2008, author = {Strehl, Johanna Dorothea}, title = {Untersuchungen zur gegen den Tumor gerichteten Immunantwort und zur Tumorneoangiogenese bei kolorektalen Lebermetastasen anhand eines Mausmodells}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-36112}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Das Kolonkarzinom besitzt aufgrund seiner hohen Inzidenz und der zahlreichen M{\"o}glichkeiten, mittels moderner Therapiestrategien auf den Krankheitsverlauf Einfluss zu nehmen, eine hohe Relevanz f{\"u}r den klinischen Alltag. Etwa die H{\"a}lfte der an einem kolorektalen Karzinom erkrankten Patienten weisen Lebermetastasen auf, welche entweder bereits bei der prim{\"a}ren Diagnosestellung vorliegen oder sich im weiteren Krankheitsverlauf ausbilden. Bei der Mehrzahl der Patienten mit Lebermetastasen ist derzeit nur eine palliative Therapie m{\"o}glich. Die genaue Analyse kolorektaler Lebermetastasen ist somit unerl{\"a}sslich, um eine gezielte Entwicklung neuer, effizienter Therapiestrategien f{\"u}r dieses große Patientenkollektiv zu erm{\"o}glichen. Ziel dieser Arbeit war es, m{\"o}glichst genau Zytokinprofil, lymphozyt{\"a}res Infiltrationsmuster und Verh{\"a}ltnis von pro- zu antiangiogenetischen Faktoren im Lebermetastasengewebe {\"u}ber einen biologisch maßgeblichen Wachstumszeitraum zu charakterisieren, um zu einem besseren Verst{\"a}ndnis von Tumorimmunologie und Wachstumsverhalten kolorektaler Lebermetastasen beizutragen. Zu diesem Zweck wurde in einem Mausmodell die Ausbildung kolorektaler Lebermetastasen nach intraportaler Injektion von Tumorzellen (CT26.WT) untersucht.}, subject = {Real time quantitative PCR}, language = {de} } @phdthesis{Reihl2004, author = {Reihl, Andreas}, title = {Untersuchungen zur humoralen Immunantwort in Wistar-Ratten nach xenogener Transplantation mikroverkapselter Langerhans-Inseln des Schweins}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14318}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Die Transplantation von mikroverkapselten porzinen langerhans-Inseln ist ein attraktives Konzept, um zuk{\"u}nftig Typ I Diabetiker zu therapieren. Unklar ist jedoch, ob die zur Immunisolation verwendeten Alginat-Mikrokapseln die humorale Immunantwort gegen die porzinen Inselzellen hemmen oder sogar vollst{\"a}ndig ausschliessen k{\"o}nnen. Methoden. Isolierte, hochreine porzine Langerhansinseln (PLI) wurden nach kurzer In-Vitro-Kultur mit einem hochreinen Ba2+-Alginat mikroverkapselt und ohne Immunsuppression in Streptozotozin-diabetische Wistar-Ratten transplantiert. Kontrolltiere erhielten unverkapselte PLI, bzw. leere Mikrokapseln. Blutzuckerspiegel und Gewicht wurden t{\"a}glich kontrolliert, Serumentnahmen erfolgten einmal w{\"o}chentlich. Etwa 30\% aller Empf{\"a}nger waren f{\"u}r mehr als 200 Tage normoglyk{\"a}misch. In der indirekten Immunfluoreszenz wurden die Antik{\"o}rpertiter (AkT) gegen porzine Inselzellen im Pankreas des Spenderschweines bestimmt. Ergebnisse. (1) Ratten, die nicht transplantiert wurden (n=6) zeigen sehr niedrige AkT gegen porzine Inselzellen (IgM 1:4 bis 1:8; IgG 1:2). (2) In Ratten, die leere Mikrokapseln erhielten, waren die AkT mit den AkT in (1) identisch. (3) Ratten (n=6), die unverkapselte PLI erhielten, entwickelten innerhalb der ersten Woche sehr hohe AkT (IgG 1:2.048, IgM 1:64). (4) Ratten (n=10) mit nur kurzfristig (Tag 1-20) funktionierenden IPLI bildeten schon nach wenigen Tagen vornehmlich IgG (1:32 bis 1:1.024), schw{\"a}cher IgM (1:8 bis 1:128). (5) In Ratten mit langfristig funktionierenden IPLI (n=8) waren die AkT deutlich niedriger und erreichten ihr Maximum erst um den Tag +80 (IgG 1:128, IgM 1:8). (6) IgG bestand haupts{\"a}chlich aus dem Isotyp IgG2a; IgG1 und IgG2b wurden nur in geringen Mengen nachgewiesen. (7) IgG und IgM gegen porzine Inselzellen waren sowohl Zell- als auch Spezies-spezifisch. Zusammenfassung. Neben der Normoglyk{\"a}mie induzieren IPLI in diabetischen Wistar-Ratten eine gegen sie gerichtete humorale Immunantwort. Deren St{\"a}rke korreliert mit der Dauer der Transplantatfunktion. Erste Hinweise lassen vermuten, dass eine unvollst{\"a}ndige Immunisolation die Ursache der starken Antik{\"o}rperbildung in der Fr{\"u}hphase nach Transplantation ist. Im Gegensatz dazu d{\"u}rfte bei Ratten mit Langzeit-Normoglyk{\"a}mie die Immunisolation biotechnologisch einwandfrei sein; allerdings ist derzeit nicht auszuschliessen, dass aus den Mikrokapseln freigesetzte porzine Peptide die indirekte Immunantwort aktivieren und so urs{\"a}chlich f{\"u}r die sp{\"a}te schwache Antik{\"o}rperbildung verantwortlich sind (Abstract f{\"u}r DTG 2003 aus dieser Arbeit)}, language = {de} } @phdthesis{Ziegler2017, author = {Ziegler, Wiebke}, title = {Untersuchungen zur H{\"a}ufigkeit und zum Wandel des dermatomykologischen Erregerspektrums der Tinea capitis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154246}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2017}, abstract = {Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die retrospektive Datenerhebung der von Patienten mit Tinea capitis, die zwischen 1990 und 2014 in der dermatologischen Abteilung behandelt bzw. im mykologischen Labor der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg diagnostiziert wurden. Zun{\"a}chst wurden Daten (Geburtsdatum, Alter, Geschlecht, eingesendetes Material, Erreger und eventuelle weitere Pilzerkrankungen) mit Hilfe der Laborb{\"u}cher ab dem Jahr 1990 gewonnen. Insgesamt wurden 150 diagnostizierte Patientenf{\"a}lle erfasst. Zus{\"a}tzlich wurden alle aus den Laborb{\"u}chern identifizierten F{\"a}lle ab dem Jahr 2002 (n=55) mit den vorhandenen, digitalen Karteikarten im SAP abgeglichen und standardisierte Parameter erfasst (Herkunft, Vorerkrankungen, Medikamentenanamnese, Raucheranamnese, Alkoholanamnese, Diagnose, Therapie, Krankheitsverlauf). Die statistische Datenverarbeitung erfolgte mit dem Programm IBM SPSS Statistics 23 f{\"u}r Mac. Zus{\"a}tzlich wurden die Daten anhand der Zeitr{\"a}ume von 01/1990- 6/2002 und 07/2002- 12/2014 miteinander verglichen. Der Anteil an Tinea capitis in Bezug zu allen kulturell nachgewiesenen Dermatomykosen wie Tinea pedum et unguium pedum, Tinea corporis, Tinea faceii, Tinea barbae und Tinea manum lag bei lediglich 3,4\%. Die Patienten waren durchschnittlich 12 Jahre alt. Die Altersspanne erstreckte sich zwischen 0 und 78 Jahren. Auffallend ist der deutlich geringere Median von 6 Jahren und der ebenso niedrigere Wert der 75. Perzentile von 10,25 Jahren. Der Durchschnittswert von 12 Jahren ist also ein, durch Patienten mit einem hohen Alter, t{\"a}uschender Wert. Die Erkrankung dominiert in der Altersgruppe der 0- bis 5-j{\"a}hrigen Kinder, mit einem deutlichen Peak bei den 3-J{\"a}hrigen. Die zunehmende Betreuung von Kleinkindern in Gemeinschaftseinrichtungen ist als m{\"o}gliche Infektionsquelle zu diskutieren. Daher sollten allgemein verbindliche Regelungen zur Isolation von Kindern mit einer durch anthropophile Dermatophyten verursachten Tinea capitis erstellt werden. Der Anteil der Erwachsenen (ab 18 Jahre) liegt bei ungew{\"o}hnlich hohen 16\%, da Tinea capitis {\"u}blicherweise als p{\"a}diatrische Mykose bekannt ist. Die klinische Manifestation einer Tinea capitis ist oft polymorph und atypisch, so dass auch im adulten Alter bei einer vorhandenen Symptomatik am Kapillitium als Differentialdiagnose eine Dermatophytose in Betracht gezogen und ggf. entsprechende Diagnostik veranlasst werden sollte. Mit dementsprechenden 84\% der Patienten unter 18 Jahren hat die Tinea capitis auch in dieser Untersuchung eine bedeutende Pr{\"a}senz im p{\"a}diatrischen Patientengut. Daher sollte bei Ver{\"a}nderungen am Kapillitium eine Tinea capitis als Differentialdiagnose in Betracht gezogen werden. Die Geschlechterverteilung zeigt eine signifikante Tendenz zum m{\"a}nnlichen Geschlecht mit 61,3\% (n=92). Zwischen 01/1990 und 06/2002 war der bevorzugte Befall m{\"a}nnlicher Patienten ausgepr{\"a}gter als im nachfolgenden Zeitraum. Geschlechtsspezifische Gewohnheiten wie die Aus{\"u}bung verschiedener Sportarten k{\"o}nnten urs{\"a}chlich sein. So ist der T. tonsurans, der wegen seiner {\"U}bertragungswege auch als „Ringerpilz" bezeichnet wird, in der Altersgruppe der 11- bis 17-j{\"a}hrigen Patienten am h{\"a}ufigsten nachgewiesene Erreger. Das weibliche Geschlecht war in dieser Altersgruppe deutlich unterrepr{\"a}sentiert. Das Erregerspektrum hat sich im zeitlichen Verlauf von 01/1990 bis 12/2014 mit einer zunehmenden Diversit{\"a}t gezeigt. F{\"u}hrender Erreger im gesamten Zeitraum ist der zoophile Microsporum canis (38,7\%). F{\"u}r eine erfolgreiche Therapie hat die interdisziplin{\"a}re Zusammenarbeit zwischen Dermatologen und Veterin{\"a}rmedizinern einen hohen Stellenwert. Insgesamt haben die zoophilen Dermatophyten einen Anteil von 55,3 \%. Beachtenswert ist T. tonsurans als zweith{\"a}ufigster Erreger (24\%). Zusammen mit T. rubrum bedingt T. tonsurans den Hauptteil der betr{\"a}chtlichen Prozentzahl der anthropophilen Dermatophyten einer Tinea capitis (44\%). Zur Kontrolle einer anthropophilen Tinea capitis ist bei geringer klinischer Symptomatik eine mykologische Diagnostik aller Familienangeh{\"o}rigen indiziert. Um Reinfektionen zu meiden, sollte die Therapie der erkrankten Familienangeh{\"o}rigen simultan erfolgen. Im Erwachsenenalter trat T. rubrum als h{\"a}ufigster Erreger der Tinea capitis auf. Geophile Erreger sind nur selten Ursache einer Tinea capitis; entsprechend konnte nur ein einziges Mal M. gypseum isoliert werden. Die fr{\"u}hzeitige Diagnose und eine geeignete, „spezies-spezifische" Therapie hilft Ausbr{\"u}che zu vermeiden. Anhand der aktuellen Fl{\"u}chtlingswelle aus Afrika und Asien nach Europa ist eine epidemiologische Ver{\"a}nderung des Erregerspektrums der Tinea capitis zu erwarten. Ein Screening, auch um andere infekti{\"o}se, mykologische Erkrankungen auszuschließen oder ggf. rechtzeitig zu therapieren, ist angeraten, um eine Infektion des Umfeldes zu vermeiden.}, subject = {Erbgrind}, language = {de} } @phdthesis{Scholl2021, author = {Scholl, Eva Elena}, title = {Untersuchungen zur Informationsweitergabe in Familien mit erblichem Brust- und Eierstockkrebs}, doi = {10.25972/OPUS-24325}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-243253}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {F{\"u}r die hier beschriebene Studie wurde ein Fragebogen erstellt, welcher von 80 Tr{\"a}gerinnen und Tr{\"a}gern einer pathogenen Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 ausgef{\"u}llt wurde. Die Befragung sollte untersuchen, ob den Befragten das Risiko ihrer Verwandten, ebenso Mutationstr{\"a}ger zu sein, bewusst war. Weiterhin sollte ermittelt werden, ob sie die jeweiligen Risikopersonen dar{\"u}ber informierten. Es zeigte sich, dass den meisten Befragten dieses Risiko bekannt war. Einigen Personen schienen jedoch nicht genau zu wissen, welche Verwandten als „Risikopersonen" z{\"a}hlen. Insbesondere war nicht allen Befragten die M{\"o}glichkeit bewusst, dass auch M{\"a}nner die Mutation tragen und an ihre Kinder weitergeben sowie selbst an Brustkrebs erkranken k{\"o}nnen. Weiterhin gaben mehr als ein Viertel der Befragten an, dass sie mindestens ein Familienmitglied, obwohl es ihnen als Risikoperson bekannt war, nicht informierten. Als h{\"a}ufigste Grund hierf{\"u}r wurde mangelnder Kontakt genannt. Vor dem Hintergrund der Angaben der Befragten sowie der aktuellen Forschungslage werden in der vorliegenden Arbeit M{\"o}glichkeiten diskutiert, wie die Anzahl der informierten Angeh{\"o}rigen verbessert werden k{\"o}nnte.}, subject = {Brustkrebs}, language = {de} } @phdthesis{Oehrlein2006, author = {Oehrlein, Katharina Barbara}, title = {Untersuchungen zur Interaktion des Inhalationsan{\"a}sthetikums Halothan mit Kalium-Kan{\"a}len mit zwei Porendom{\"a}nen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23784}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Kernpunkt dieser Arbeit ist die interessante pharmakologische Regulation der 2PDK+- Kan{\"i}?'½le durch Inhalationsan{\"i}?'½sthetika. {\"i}?'½ber die molekularen Grundlagen dieser Interaktion und deren Bedeutung in vivo ist noch immer sehr wenig bekannt. Am Beispiel von Halothan, das in der aktuellen Literatur in diesem Zusammenhang am h{\"i}?'½ufigsten verwendete Inhalationsan{\"i}?'½sthetikum, soll im Hauptteil der Arbeit mit elektrophysiologischen Methoden die Wirkung der Inhalationsan{\"i}?'½sthetika auf den Aktivit{\"i}?'½tszustand der unterschiedlichen Subgruppen der 2PD-K+-Kan{\"i}?'½le beschrieben werden. Die in Xenopus-Oozyten exprimierten 2PD-K+-Kan{\"i}?'½le dienen hierbei als Modell nativer 2PD-K+-Kan{\"i}?'½le. Es wird eine pharmakologische Konzentrations-Wirkungs-Beziehung erstellt, mit der anschlie{\"i}?'½end R{\"i}?'½ckschl{\"i}?'½sse auf die Bedeutung der 2PD-K+-Kan{\"i}?'½le f{\"i}?'½r die Vermittlung der Narkose gezogen werden k{\"i}?'½nnen. Es soll auch untersucht werden, ob diese Halothanwirkung durch andere physiologische Regulatoren der 2PD-K+- Kan{\"i}?'½le beeinflusst wird. Im zweiten Teil dieser Arbeit soll anhand von Mutagenese bestimmter Kanalabschnitte der molekulare Wirkmechanismus von Halothan genauer charakterisiert werden: Liegt dem beobachteten Ph{\"i}?'½nomen eine Ligandenbindung nach dem Schl{\"i}?'½ssel-Schloss-Prinzip zugrunde oder vermitteln kompliziertere Mechanismen, etwa ein Ionenkanal-Gate oder komplexe intrazellul{\"i}?'½re Signalwege, die Wirkung von Halothan auf die 2PD-K+-Kan{\"i}?'½le?}, language = {de} } @phdthesis{Ulbrich2006, author = {Ulbrich, Michael}, title = {Untersuchungen zur Interaktion zwischen T-Lymphozyten und Makrophagen bei der Abstoßung allogener Nebenschilddr{\"u}sentransplantate}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21676}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Der permanente Hypoparathyreoidismus ist charakterisiert durch eine unzureichende Produktion des Peptidhormons Parathormon. Die h{\~A}\iufigste Ursache f{\~A}¼r einen Hypoparathyreoidismus sind Operationen im Halsbereich. Nach Sch{\~A}\itzungen des Statistischen Bundesamtes kommen allein in Deutschland j{\~A}\ihrlich 500-4000 Neuerkrankungen hinzu. Die aus Kalzium und Vitamin D-Analoga bestehende Standardtherapie kann den Kalziumverlust durch die Niere nicht verhindern. Langfristig f{\~A}¼hrt diese chronische Hyperkalzurie zur Niereninsuffizienz. Die bei anderen Hormonmangel-Erkrankungen wie Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose und Diabetes mellitus sehr erfolgreiche Hormonsubstitution befindet sich bei der Behandlung des Hypoparathyreoidismus noch im experimentellen Stadium. Einen Sonderfall der Hormonsubstitution stellt die Transplantation dar. Durch die {\~A}œbertragung von Nebenschilddr{\~A}¼sengewebe wird die tagesrhythmische Parathormonsekretion wiederhergestellt. Im Gegensatz zur Autotransplantation, bei der nach Schilddr{\~A}¼senoperationen Teile der eigenen Nebenschilddr{\~A}¼se vom Halsbereich in die Unterarmmuskulatur verlegt werden, kommt es bei der Allotransplantation (hier sind Transplantat und Empf{\~A}\inger genetisch nicht identisch) zur gef{\~A}¼rchteten Absto{\~A}Ÿung. Nur die dauerhafte Einnahme nebenwirkungsreicher immunsuppressiver Medikamente kann diese Immunantwort unterdr{\~A}¼cken. Aus diesem Grund werden allogene Nebenschilddr{\~A}¼sentransplantationen in der Klinik auch nur in solchen F{\~A}\illen durchgef{\~A}¼hrt, in denen der hypoparathyreoide Patient bereits transplantiert ist und daher ohnehin Immunsuppressiva erh{\~A}\ilt. Zur Immunologie der Absto{\~A}Ÿung allogener Nebenschilddr{\~A}¼sentransplantate liegen kaum experimentelle Daten vor. In der vorliegenden Arbeit wurde insbesondere das Zusammenspiel von T-Lymphozyten und Makrophagen bei der Zerst{\~A}\Prung von Nebenschilddr{\~A}¼sentransplantaten untersucht. Es scheint, dass die das Transplantat infiltrierenden Makrophagen neben ihrer F{\~A}\ihigkeit zur Antigenpr{\~A}\isentation auch als Effektorzellen an der Transplantatzerst{\~A}\Prung beteiligt sind und dass dies durch aktivierte T-Lymphozyten gesteuert wird. In syngenen und allogenen Nebenschilddr{\~A}¼sentransplantaten, d.h. Transplantate, die zum Empf{\~A}\inger genetisch identisch bzw. nicht-identisch sind, wurden aktivierte Makrophagen nachgewiesen, die MHC-Klasse-II-Molek{\~A}¼le und kostimulatorische Molek{\~A}¼le auf der Zelloberfl{\~A}\iche exprimieren. Zwischen Tag 3 und Tag 11 nach Transplantation befanden sich aktivierte T-Lymphozyten in den allogenen Transplantaten und zwischen Tag 4 und Tag 15 waren iNOS-positive Makrophagen als m{\~A}\Pgliche Effektorzellen nachzuweisen. Im Gegensatz dazu wurden in syngenen Nebenschilddr{\~A}¼sentransplantaten zwar aktivierte Makrophagen, aber keine aktivierten T-Lymphozyten nachgewiesen. Die aktivierten Makrophagen waren zudem nicht iNOS-positiv. Bei der Transplantatabsto{\~A}Ÿung handelt es sich um eine von T-Lymphozyten vermittelte Immunantwort. Um dies auch am Modell der heterotopen Nebenschilddr{\~A}¼sentransplantation zu untersuchen {\^a}€" hierzu werden die Nebenschilddr{\~A}¼sentransplantate unter die Nierenkapsel gelegt {\^a}€" wurden hypokalz{\~A}\imische Tiere mit dem f{\~A}¼r T-Lymphozyten immunogenen Peptid P1 sieben Tage vor Transplantation immunisiert. Wie erwartet, verk{\~A}¼rzte sich die Transplantatfunktionszeit in diesen sensibilisierten Tieren von 15.8{\^A}±1.8 Tagen auf 9.4{\^A}±0.9 Tage. Das Muster der Zellinfiltration war {\~A}\ihnlich dem nicht-sensibilisierter Tiere. Wieder kam es kurz nach der Pr{\~A}\isenz aktivierter T-Lymphozyten zum Auftreten iNOS-positiver Makrophagen, die bis zur vollst{\~A}\indigen Zerst{\~A}\Prung in den allogenen Nebenschilddr{\~A}¼sentransplantaten blieben. Aufgrund der Daten dieser Arbeit wird vermutet, dass die aktivierten Makrophagen bestimmte Signale von den aktivierten T-Lymphozyten erhalten, woraufhin diese das zur Produktion des zellsch{\~A}\idigenden Stickstoffmonoxids (NO) notwendige Enzym iNOS exprimieren. Diese Ergebnisse deuten auf eine sehr eng abgestimmte Interaktion zwischen Makrophagen und T-Lymphozyten im Transplantat hin, die bisher so nicht beschrieben ist. Nebenschilddr{\~A}¼sentransplantate stellen somit ein attraktives Modell zur detaillierten Analyse der Immunologie der Transplantatabsto{\~A}Ÿung dar. Auch ist dieses Modell geeignet, insbesondere solche therapeutischen Strategien zu testen, die die Interaktion zwischen Makrophagen und T-Lymphozyten gezielt st{\~A}\Pren.}, language = {de} } @phdthesis{Krickhahn2002, author = {Krickhahn, Mareike}, title = {Untersuchungen zur Isolierung, Reinigung und In-Vitro-Funktion porziner Langerhans-Inseln}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7081}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Untersuchungen zur Isolierung, Reinigung und In-Vitro-Funktion porziner Langerhans-Inseln}, language = {de} } @phdthesis{Weiss2023, author = {Weiß, Ronja}, title = {Untersuchungen zur Kreuzreaktivit{\"a}t von Cytomegalievirus-spezifischen T-Lymphozyten und Tumorassoziierten Antigenen}, doi = {10.25972/OPUS-30340}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303405}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Bei Patienten mit Erkrankungen des blutbildenden Systems ist die h{\"a}matopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) eine h{\"a}ufig eingesetzte kurative Therapie. Im Rahmen dieser Transplantation werden nicht nur vom Spender gewonnene h{\"a}matopoetische Stammzellen auf den Empf{\"a}nger {\"u}bertragen, sondern immer auch im peripheren Blut vorhandene T-Zellen. Dies kann zum einen einen positiven Effekt zum anderen aber auch negative Folgen f{\"u}r den transplantierten Patienten mit sich bringen. Eine negative Auswirkung w{\"a}re die sogenannte Graft-vesus-Host Disease (GvHD), bei der die T-Zellen des Spenders Zellen des Empf{\"a}ngers als fremd erkennen und angreifen. Klinisch manifestiert sich dies vor allem an Leber, Haut und Darm mit Ikterus, Dermatitiden und Diarrhoen. Einen gew{\"u}nschten Effekt, den die {\"u}bertragenen T-Zellen vor allem bei Patienten mit akuter myeloischer Leuk{\"a}mie (AML) mit sich bringen k{\"o}nnen, ist der sogenannte Graft-versus-Leukemia (GvL) Effekt. Dabei richten sich vom Spender stammende Immunzellen gegen die Tumorzellen des Empf{\"a}ngers und senken damit das Rezidivrisiko der Leuk{\"a}mie. In verschiedenen Studien konnte eine positive Korrelation von CMV-Reaktivierung nach HSZT und einem niedrigerem Rezidivrisiko der h{\"a}matopoetischen Grunderkrankung gezeigt werden. Diese Doktorarbeit widmet sich auf Grundlage dessen der Frage, ob Cytomegalievirus (CMV)-spezifische cytotoxische T-Zellen (CTL) direkt durch Kreuzreaktivit{\"a}t zum GvL-Effekt beitragen. Zun{\"a}chst wurden periphere mononukle{\"a}re Zellen (PBMC) aus dem Blut neun gesunder Spender isoliert, die als CMV-seropositiv ausgetestet wurden. Diese wurden mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid stimuliert und in Kultur angereichert. Zus{\"a}tzlich wurden die expandierten CMV-spezifischen CTL durch eine spezifische Selektion {\"u}ber den Aktivierungsmarker CD137 weiter angereichert. Nach Expansion und Anreicherung zeigten jeweils 75\% (Spender 1), 67\% (Spender 2), 74\% (Spender 3), 86\% (Spender 4), 81\% (Spender5), 80\% (Spender 6), 84\% (Spender 7), 51\% (Spender 8) und 69\% (Spender 9) der CD3+/CD8+-T-Zellen eine IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression nach Stimulation mit dem CMVpp65-Einzelpeptid. IFN-γ als Effektormolek{\"u}l der zytotoxischen Granula der CTL und CD107a als Degranulationsmarker beweisen die spezifische Zytotoxizit{\"a}t. Somit konnte die erfolgreiche Anreicherung funktionsf{\"a}higer CMVpp65-spezifischer CTL gezeigt werden. Um zu untersuchen, ob diese nun kreuzreaktiv tumorassoziierte Antigene (TAA) erkennen, wurden sie ebenfalls mit folgenden TAA stimuliert: WT1, Proteinase 3, PRAME, NY-ESO, Muc1 und Bcl-2. Die Stimulation erfolgte entweder {\"u}ber die direkte Zugabe von Einzelpeptiden bzw. Peptidpools oder {\"u}ber die Beladung und Pr{\"a}sentation dieser Peptide bzw. Peptidpools {\"u}ber dendritische Zellen (DC). Die DC wurden aus Monozyten des jeweiligen Spenders generiert. Im Falle von drei Spendern zeigt sich ebenfalls eine deutliche zytotoxische Funktion nach Stimulation mit dem WT1-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid durch IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression bei 75\% (Spender 1), 35\% (Spender 4) und 33\% (Spender 7) der CD3+/CD8+-T-Zellen. Wie zuvor erw{\"a}hnt lag der Anteil der CD3+/CD8+-T-Zellen mit spezifischer Zytotoxizit{\"a}t nach Stimulation mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid bei diesen drei besagten Spendern bei 74\% (Spender1), 86\% (Spender 4) und 84\% (Spender7). So ergab sich f{\"u}r diese drei Spender eine gemeinsame Schnittmenge von 48,92\% (Spender 1), 21,07\% (Spender 4) und 17,45\% (Spender 7) derjenigen Zellen, die sowohl nach Stimulation mit CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid und WT-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid eine zytotoxische Funktion zeigten, sodass von einer kreuzreaktiven Erkennung dieser beiden Peptide in diesen drei Spendern ausgegangen werden muss. Die f{\"u}r diese Spender gezeigte kreuzreaktive Erkennung k{\"o}nnte zum GvL-Effekt bei Leuk{\"a}mie/Myelom-Patienten nach HSZT beitragen.}, subject = {Kreuzreaktion}, language = {de} } @phdthesis{Wittek2003, author = {Wittek, Nina}, title = {Untersuchungen zur K{\"o}rperschemast{\"o}rung bei Anorexia nervosa}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8018}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Die Arbeit befasst sich mit dem Symptomkomplex K{\"o}rperschemast{\"o}rung bei Patientinnen mit Anorexia nervosa. Verschiedene Messmethoden zur Erfassung von K{\"o}rperschemast{\"o}rung werden einander gegen{\"u}bergestellt. Die Arbeit analysiert mittels Computer Body Image Test das K{\"o}rperbild jugendlicher Anorexiepatientinnen. Dar{\"u}ber hinaus wird eine Abh{\"a}ngigkeit der K{\"o}rperschemast{\"o}rung von Therapieverlauf und Schweregrad der Erkrankung untersucht.}, language = {de} } @phdthesis{Schuster2002, author = {Schuster, Frank}, title = {Untersuchungen zur Modulation der interstitiellen Laktatkonzentration im isoliert perfundierten Skelettmuskel der Ratte durch Kalzium, Koffein, Ryanodin und Dantrolen im Rahmen der Entwicklung eines minimal-invasiven Verfahrens zur Diagnostik der maligne Hyperthermie Veranlagung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4397}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Die maligne Hyperthermie ist eine metabolische Muskelerkrankung, die durch eine unkontrollierte Kalzium-Freisetzung in das Zytosol der Muskelzelle zu einer Aktivierung des kontraktilen Apparates und zu einer Beschleunigung des Zellstoffwechsels f{\"u}hren kann. Der in-vitro-Kontraktur-Test am Skelettmuskel ist zur Zeit das einzige zuverl{\"a}ssige Verfahren zur Erkennung einer MH-Veranlagung. In dieser Arbeit sollte untersucht werden inwieweit die lokale Laktatkonzentration durch die Applikation von Kalzium und Koffein mit Hilfe einer Mikrodialysesonde beziehungsweise durch die systemische Infusion von Ryanodin und Dantrolen beeinflusst wird. Mit Tierschutz-Genehmigung wurden 61 Sprague-Dawley Ratten an{\"a}sthesiert und post exitum {\"u}ber die Aorta die Hinterbeine mit Ringer-, Ryanodin- (0,25 µM, 1 µM) oder Dantrolenl{\"o}sung (1 µM) perfundiert (30 ml h-1, 19-20oC). {\"U}ber Mikrodialysesonden (1 µl min-1) in den Mm. adductores wurde Ringer, Sorbitol (80 mM), Kalzium (20 mM, 40 mM, 80 mM) oder Koffein (40 mM, 80 mM) appliziert und im Dialysat Laktat spektrometrisch gemessen. Bei einer relativen recovery von 77 ± 2\% f{\"u}r Laktat in-vitro stieg die Laktatkonzentration unter Perfusion mit 20 mM, 40 mM beziehungsweise 80 mM Kalziuml{\"o}sung auf 466 ± 31\%, 632 ± 48\% beziehungsweise 635 ± 81\%, w{\"a}hrend unter Perfusion mit 40 mM und 80 mM Koffein eine relative Zunahme auf 270 ± 21\% und 377 ± 21\% beobachtet wurde. Unter systemischer Organperfusion mit 0,25 µM und 1 µM Ryanodinl{\"o}sung und lokaler Applikation von 40 mM Koffein wurden relative Laktatanstiege von 279 ± 23\% und 331 ± 19\% gemessen. Dagegen stieg die relative Laktatkonzentration bei systemischer Infusion von 1 µM Dantrolenl{\"o}sung und lokaler Perfusion mit 40 mM Koffein nur bis auf 193 ± 13\% an. Diese methodische Untersuchung beweist, dass durch die lokale Perfusion von Kalzium und Koffein sowie die systemische Infusion von Ryanodin ein Anstieg der lokalen Laktatkonzentration induziert, beziehungsweise durch systemische Applikation von Dantrolen dieser Anstieg inhibiert werden kann. Systemische Effekte m{\"u}ssen allerdings im in-vivo Tierversuch ausgeschlossen werden, um die Mikrodialysetechnik f{\"u}r die Entwicklung eines minimal-invasiven Verfahrens zur Diagnostik der malignen Hyperthermie nutzbar machen zu k{\"o}nnen.}, language = {de} } @phdthesis{Reuss2018, author = {Reuß, Martin}, title = {Untersuchungen zur molekularen Funktionalit{\"a}t des NOS1 Exon 1f VNTR}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-157218}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, auf welchem molekularem Weg die NOS1 Exon 1f VNTR - L{\"a}nge eine Verhaltensmodifikation sowie die Auftrittswahrscheinlichkeit psychischer Krankheiten moderiert, zum einen direkt, zum anderen {\"u}ber Gen - Umwelt - Interaktionen. Zur weiteren Untersuchung der Gen - Umwelt - Interaktion wurde die Methylierung von CpG - Abfolgen einer genaueren Betrachtung unterzogen. Mit Hilfe des Bisulfit-PCR-Protokolls konnten keine gesicherten Aussagen zur H{\"o}he der Methylierung in einzelnen CpG - sites getroffen werden. Mit Hilfe der ebenfalls angewandten Pyrosequenzierung konnten keine Unterschiede in der Methylierung in einem kleinen Sequenzbereich der beiden untersuchten Bereiche der NOS1 Exon 1f CGI gefunden werden. Als n{\"a}chstes sollte also die NOS1 Exon 1f CGI mit einem verbesserten Bisulfit-PCR Sequenzierprotokoll analysiert werden, um dann Regionen mit in Abh{\"a}ngigkeit zum VNTR Die von Rife et al. aufgestellte These, dass die molekulare Ursache der unterschiedlichen NOS1 Exon 1f Expression in der unterschiedlichen Bildung von Z - DNA im NOS1 Exon 1f VNTR liegt, konnte weder best{\"a}tigt noch wiederlegt werden. Mit Hilfe der von Thomas et al. entwickelten Methode der Z-DNA-Detektion konnte nicht zwischen Z-DNA und anderen DNA-Sekund{\"a}rstrukturen unterschieden werden. Mit der {\"U}berpr{\"u}fung mit einer Positivkontrolle k{\"o}nnte die Validit{\"a}t der Methode und die Qualit{\"a}t des Z-DNA bindenden Antik{\"o}rpers getestet werden. Vorherige Befunde die auf eine Erh{\"o}hung der NO3-- und NO2--Konzentrationen bei Patienten mit Bipolar-affektiver St{\"o}rung hindeuten konnten in einer Stichprobe von 55 Personen repliziert werden. Die NOx--Konzentrationen waren bei Patienten in der manischen oder hypomanischen Phase am gr{\"o}ßten, gefolgt von euthymen Patienten bzw. solchen in einem Mischzustand und depressiven Patienten, ohne dass diese Unterschiede signifikant waren. In dieser Arbeit wurde die NOx--Bestimmungsmethode durch Entfernen von Serumproteinen und durch Verwenden eines Nitratstandards ver{\"a}ndert, dies f{\"u}hrt jedoch zu starken methodischen Ungenauigkeiten. NOS1 mRNA konnte im untersuchten Leukozytenlysat nicht detektiert werden. Die Unterschiede in der NOS3 Expression in Leukozyten waren nicht signifikant unterschiedlich zwischen den drei Gruppen. Durch die Replikation der erh{\"o}hten NOx--Konzentrationen im Serum von BPD - Patienten wird die Bedeutung des NO-Systems f{\"u}r psychische Erkrankungen nochmals unterstrichen. Auch wenn unsere Studie im Vergleich zu den schon mit methodischen Unabw{\"a}gbarkeiten behafteten Vorstudien, weitere methodische Schw{\"a}chen aufweist. Die Konzentrationserh{\"o}hung kann nicht durch eine gesteigerte Expression der verschiedenen NO-Synthasen in Leukozyten erkl{\"a}rt werden, was daf{\"u}r sprechen k{\"o}nnte, dass die erh{\"o}hte NO-Produktion bei bipolar affektiven Patienten den NO-Metabolismus im Gehirn widerspiegelt.}, subject = {Stickstoffmonoxid-Synthase}, language = {de} } @phdthesis{Steinke2009, author = {Steinke, Axel}, title = {Untersuchungen zur molekularen Zusammensetzung von Verschluss- und Adherenskontakten im olfaktorischen Epithel und den Fila olfactoria der Ratte}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35974}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Verschluss- und Adherenskontakte zwischen olfaktorischen Neuronen, olfaktorischen Gliazellen und den epithelialen Zellen des peripheren olfaktorischen Systems bestimmen Barriere- und Adh{\"a}sionseigenschaften im olfaktorischen Epithel, sowie die Kompartimentierung und Axonwachstumsprozesse in den Fila olfactoria. Zur Untersuchung der zellul{\"a}ren und subzellul{\"a}ren Lokalisation von Verschlusskontaktproteinen (Occludin, Claudin 1-5, Zonula occludens proteins (ZO) 1-3) und Adherenskontaktproteinen (N-Cadherin, E-Cadherin, alpha-, beta-, p120-Catenin) wurden immunhistochemische und immunelektronenmikroskipsche Verfahren an Gewebeschnitten des olfaktorischen Systems der Ratte durchgef{\"u}hrt. Mit Ausnahme von Claudin 2 waren alle untersuchten Verschlusskontaktproteine in Kontakten des olfaktorischen Epithels kolokalisiert. Unterschiedliche Immunfluoreszenzintensit{\"a}ten konnten in den Kontakten zwischen olfaktorischen Neuronen und epithelialen Zellen beobachtet werden. Immunreaktivit{\"a}t von Claudin 5 wurde in Kontakten der olfaktorischen Gliazellen in den Fila olfactoria lokalisiert, Claudin 1- Immunreaktivit{\"a}t konnte in peripheren Bereichen der Fila olfactoria beobachtet werden. Hierbei zeigten sich Unterschiede in der Lokalistaion der Claudine mit verschiedenen ZOs. St{\"u}tzzellen bildeten durch N-Cadherin vermittelte Adherenskontakte mit den olfaktorischen Neuronen, E-Cadherin-vermittelte Adherenskontakte mit Dr{\"u}sen- und Microvilluszellen, sowie durch N- und E-Cadherin vermittelte Adherenskontakte mit benachbarten St{\"u}tzzellen aus. Alpha-, beta- und p120-Catenin konnten in allen Adherenskontakten des olfaktorischen Epithels nachgewiesen werden. Olfaktorische Neurone bildeten in Abh{\"a}ngigkeit von deren Reifestadium unterschiedlich h{\"a}ufig Adherenskontakte aus. Adherenskontakte in den Fila olfactoria wurden zwischen Gliazellen, zwischen Gliazellen und Axonen, sowie zwischen Axonen untereinander lokalisiert. In den meisten Adherenskontakten der Fila olfactoria zeigte sich Kolokalisation zwischen N-Cadherin und den verschiedenen untersuchten Cateninen. In der Peripherie der Fila olfactoria konnten durch E-Cadherin vermittelte Adherenskontakte beobachtet werden. Die Funktion von Interzellularkontakten wird maßgeblich durch ihren molekularen Aufbau bestimmt. Charakteristische molekulare Zusammensetzungen der neuronalen, epithelialen und glialen Verschlusskontakte im olfaktorischen Epithel und den Fila olfactoria l{\"a}sst auf unterschiedliche Eigenschaften dieser Kontakte schließen. Adherenskontakte sind f{\"u}r Neuro- und Axogenesevorg{\"a}nge von entscheidender Bedeutung, und es liegt nahe, dass diese Kontakte auch bei diesen Prozessen im peripheren olfaktorischen Epithel eine wichtige Rolle spielen. Um Untersuchungen zur Ausbildung und zu m{\"o}glichen Funktionen von Kontakten zwischen olfaktorischen Gliazellen und olfaktorischen Neuronen auch in vitro zu erm{\"o}glichen, wurden Prim{\"a}rkulturen von olfaktorischen Gliazellen etabliert und erste Experimente zur Charakterisierung der Kulturen bez{\"u}glich ihrer Homogenit{\"a}t sowie bez{\"u}glich verschiedener in vivo gefundener Eigenschaften, wie die Expression von Kontaktproteinen und die Produktion des ciliary neurotrophic factor (CNTF) in Einzelkulturen und in Kokulturen mit olfaktorischen Neuronen durchgef{\"u}hrt.}, subject = {Epithel}, language = {de} } @phdthesis{Gundermann2014, author = {Gundermann, Stefan}, title = {Untersuchungen zur nat{\"u}rlichen und Aminobisphosphonat-induzierten antileuk{\"a}mischen Aktivit{\"a}t von humanen allogenen Vγ9Vδ2 T-Zellen gegen{\"u}ber akuter myeloischer Leuk{\"a}mie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-105425}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Adoptive Immuntherapien mit allogenen Vγ9Vδ2 T-Zellen sind eine vielversprechende therapeutische Behandlungsstrategie f{\"u}r eine Reihe von h{\"a}matologischen Erkrankungen. Im Gegensatz zu konventionellen αβ T-Zellen sind allogene Vγ9Vδ2 T-Zellen in der Lage Tumorzellen MHC-unabh{\"a}ngig zu lysieren ohne eine „graft-versus-host" (GvH)-Reaktion zu induzieren. In der vorliegenden Arbeit wurde die in vitro Antileuk{\"a}mieantwort von HLA-inkompatiblen Vγ9Vδ2 T-Zellen gegen{\"u}ber prim{\"a}ren AML-Zellen systematisch untersucht. Die antileuk{\"a}mische Aktivit{\"a}t von Vγ9Vδ2 T-Zellen wurde in einem durchflusszytometrisch-basierten Zytotoxizit{\"a}tsassay bestimmt und mit der Oberfl{\"a}chenexpression Killer-aktivierender und inhibierender Liganden (z.B. NKG2D- und DNAM1-Liganden), KIR-Liganden-Inkompatibilit{\"a}t zwischen Patienten und Spender und intrinsischen AML-Merkmalen (Zytogenetik, Immunph{\"a}notyp, Chemotherapiesensitivit{\"a}t der AML-Blasten) korreliert. Die beobachtete Zytotoxizit{\"a}t war deutlich heterogen (2.91 \%- 56.26 \%). 37 \% der AML-Zellen waren prim{\"a}r empfindlich bzw. 63 \% refrakt{\"a}r gegen{\"u}ber Vγ9Vδ2 T-Zellen. Die Suszeptibilit{\"a}t der AML-Blasten gegen{\"u}ber Vγ9Vδ2 T-Zellen korrelierte mit der Oberfl{\"a}chenexpression von ULBP1 und CD112 und monozyt{\"a}rer bzw. monoblastischer AML-Differenzierung. Die antileuk{\"a}mische Aktivit{\"a}t von Vγ9Vδ2 T-Zellen war dagegen unabh{\"a}ngig vom KIR-Liganden-Status zwischen Patienten und Spendern, zytogenetischem Risiko und Chemotherapiesensitivit{\"a}t der AML-Blasten. Die Vorbehandlung der Leuk{\"a}miezellen mit Aminobisphosphonaten (Zoledronat) f{\"u}hrte, insbesondere bei myelo-monozyt{\"a}r-differenzierten AML-Zellen, zu einer signifikanten dosisabh{\"a}ngigen Steigerung der antileuk{\"a}mischen Aktivit{\"a}t von Vγ9Vδ2 T-Zellen. Die Empfindlichkeit von myelo-monozyt{\"a}r-differenzierten Leuk{\"a}miezellen gegen{\"u}ber Zoledronat bzw. Vγ9Vδ2 T-Zellen korrelierte mit der Aktivit{\"a}t des Mevalonatmetabolismus. Dagegen zeigte die Mehrheit myeloblastischer AML-Blasten keine nat{\"u}rliche und nur geringe Aminobisphosphonat-induzierte Suszeptibilit{\"a}t gegen{\"u}ber Vγ9Vδ2 T-Zellen. In der vorliegenden Arbeit konnten biologische Merkmale von AML-Blasten identifiziert werden, die mit der Antileuk{\"a}mieantwort von Vγ9Vδ2 T-Zellen korrelieren.}, subject = {Immuntherapie}, language = {de} } @phdthesis{Beck2005, author = {Beck, Christine}, title = {Untersuchungen zur neurogenen Differenzierung von humanen mesenchymalen Stammzellen gewonnen aus dem Knochenmark und aus trabekul{\"a}ren Knochenfragmenten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17225}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Im ersten Teil dieser Arbeit wurden humane mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark (mhMSCs) und aus trabekul{\"a}ren Knochenfragmenten (bhMSCs) isoliert und in einem neurogenen Pr{\"a}differenzierungsmedium mit BME gefolgt von einem Differenzierungsmedium mit BHA und DMSO kultiviert. Anschließend wurden die differenzierten hMSCs mit den jeweiligen undifferenzierten, im normalen Wachstumsmedium kultivierten, mhMSCs bzw. bhMSCs verglichen. Im Verlauf der 6-t{\"a}gigen neurogenen Differenzierung zeigte sich eine deutliche Ver{\"a}nderung der Zellmorphologie. Die meisten differenzierten Zellen erschienen kleiner und bildeten lange, f{\"u}r Nervenzellen typische Zellforts{\"a}tze aus, die sich teilweise mehrfach verzweigten. Weiterhin fand sich bei den differenzierten mhMSCs und bhMSCs eine Expressionszunahme bzw. eine de novo Expression der neuronalen Marker NSE und tau auf Gen- bzw. Protein-Ebene. Es konnte jedoch keiner Expressions{\"a}nderung von NF-M auf Protein-Ebene und in mehr als der H{\"a}lfte der F{\"a}lle sogar einer Expressionsabnahme auf RNA-Ebene gefunden werden. Die Differenzierung zeigte keinen reproduzierbaren Effekt auf die Expression des Astrozyten-Markers GFAP. Diese Ergebnisse zeigten sich sowohl bei den mhMSCs als auch bei den bhMSCs und lassen vermuten, dass bhMSCs ein {\"a}hnliches Potential besitzen wie mhMSCs und nicht wie urspr{\"u}nglich vermutet, auf die Differenzierung in Zellen mesenchymalen Ursprungs beschr{\"a}nkt sind. Die Tatsache, dass bereits undifferenzierte hMSCs neurogliale Marker (NF-M, NSE, GFAP) exprimieren konnte in dieser Arbeit f{\"u}r mhMSCs best{\"a}tigt und erstmals auch f{\"u}r bhMSC beobachtet werden. Diese Ergebnisse unterst{\"u}tzen die Vermutung, dass es sich bei mhMSCs und bhMSCs um Neuroglia-Vorl{\"a}uferzellen handelt, die in der Lage sind in neuronale Zellen (Nerven- und Gliazellen) zu differenzieren, und dass die neurogene Differenzierung eher eine quantitative Modulation der Genexpression als ein einfaches An-/Abschalten Neuronen-spezifischer Gene bewirkt. Im zweiten Teil der Arbeit wurden zun{\"a}chst Zellen vom peripheren Nerven isoliert und anschließend charakterisiert. Die aus dem peripheren Nerven herausgewachsenen spindelf{\"o}rmigen bzw. multipolaren Zellen bildeten mit ihren zahlreichen langen Forts{\"a}tzen ein regelrechtes Netzwerk und zeigten eine Expression der f{\"u}r Myelinmarker MPZ und PMP 22 sowie des Schwann-Zell-Markers S 100. Abschließend wurden mhMSCs und bhMSCs f{\"u}r 6 Tage in einem Schwann-Zell-Differenzierungsmedium mit Forskolin kultiviert. Die differenzierten spindelf{\"o}rmigen Zellen zeigten eine f{\"u}r Schwann-Zellen typischen fischzugartige Ausrichtung. Es fand sich eine starke Expressionszunahme der von den undifferenzierten Zellen nur schwach exprimierten Myelinmarker MPZ und PMP 22 auf RNA-Ebene sowie eine kr{\"a}ftige Expressionszunahme bzw. de novo Expression des Schwann-Zell-Markers S 100. Diese Ergebnisse zeigen, dass bhMSCs ebenso wie mhMSCS unter geeigneten Bedingungen in der Lage sind, eine f{\"u}r Schwann-Zellen typische Morphologie zu entwickeln und die Expression einzelner Schwann-Zell-Marker zu steigern. In wie weit sie auch funktionell Schwann-Zellen gleichen und damit entscheidend zur peripheren Nervenregeneration beitragen k{\"o}nnen, bleibt jedoch noch zu kl{\"a}ren.}, language = {de} } @phdthesis{Dotterweich2005, author = {Dotterweich, Barbara}, title = {Untersuchungen zur Pathogenit{\"a}t von Antik{\"o}rpern bei der Epidermolysis bullosa acquisita}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20707}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Erstellung eines Tiermodells f{\"u}r die EBA mittels passiven Transfers von Kaninchenantik{\"o}rpern gegen Typ VII Kollagen in M{\"a}use. Immunologische Untersuchungen der EBA im Modell.}, language = {de} } @phdthesis{HoppKraemer2016, author = {Hopp-Kr{\"a}mer, Sarah}, title = {Untersuchungen zur Pathophysiologie und therapeutischer Relevanz des Blutgerinnungsfaktors XII nach experimentellem Sch{\"a}del-Hirn-Trauma}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144421}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2016}, abstract = {Das Sch{\"a}del-Hirn-Trauma (SHT) entsteht durch {\"a}ußere Gewalteinwirkung auf den Kopf und verursacht mechanisch eine Sch{\"a}digung des Hirngewebes. Zus{\"a}tzlich tragen sekund{\"a}re Pathomechanismen, wie Entz{\"u}ndungsprozesse und die Sch{\"a}digung der Blut-Hirn-Schranke (BHS), dazu bei, dass sich das initial gesch{\"a}digte L{\"a}sionsareal im Laufe der Zeit vergr{\"o}ßert. Vor allem bei jungen Erwachsenen ist das SHT eine der h{\"a}ufigsten Ursachen f{\"u}r bleibende Behinderungen und Todesf{\"a}lle. Aufgrund der schweren Auswirkungen des SHT und der bislang fehlenden Therapieoptionen ist die Identifizierung neuer Zielstrukturen f{\"u}r eine kausale Therapie von gr{\"o}ßter Bedeutung. Ausgehend von tierexperimentellen Studien ist das Kallikrein-Kinin-System (KKS) ein besonders erfolgversprechender Angriffspunkt zur Behandlung des SHT. Die Aktivierung des KKS {\"u}ber den Gerinnungsfaktor XII (FXII) und die darauf folgende Bildung von Bradykinin sind mit dem Entstehen von Hirn{\"o}demen und Entz{\"u}ndungsreaktionen assoziiert. Vorangegangene Studien haben weiterhin die Frage aufgeworfen, ob und in welchem Maße thrombotische Prozesse einen Einfluss auf die Pathophysiologie und die sekund{\"a}ren Hirnsch{\"a}digungen nach SHT haben. Da FXII sowohl das KKS als auch die intrinsische plasmatische Gerinnungskaskade initiiert und somit zur Fibrinbildung beitr{\"a}gt, stand FXII im Mittelpunkt der Untersuchungen dieser Dissertation. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit den Fragen, (I) inwiefern FXII eine Rolle bei der sekund{\"a}ren Hirnsch{\"a}digung nach Trauma spielt und (II) ob thrombotische Prozesse ein pathophysiologisches Merkmal nach Trauma darstellen. In zwei unterschiedlichen Trauma-Modellen wurden FXII-defiziente Tiere und mit einem spezifischen Inhibitor des aktivierten FXII (FXIIa) behandelte Tiere gegen Kontrolltiere nach SHT verglichen. Die Analyse der funktionellen Ausfallerscheinungen und des Ausmaßes an neuronaler Degeneration zeigte, dass FXII-Defizienz und FXIIa-Inhibition vor den Auswirkungen eines SHT sch{\"u}tzen. Als zugrundeliegende Mechanismen wurden die Reduktion von thrombotisch verschlossenen Gef{\"a}ßen in der Mikrovaskulatur des Gehirns sowie der Schutz vor BHS-St{\"o}rungen und verringerte inflammatorische Prozesse identifiziert. Weiterhin wurde festgestellt, dass eine Blockade der intrinsischen Gerinnungskaskade {\"u}ber FXII keine intrazerebralen Blutungen ausl{\"o}st. In Gewebeproben von Patienten mit SHT wurde gezeigt, dass Thrombozytenaggregate auch im klinischen Verlauf auftreten und sich somit die tierexperimentellen Befunde auf die humane Situation {\"u}bertragen lassen. Insgesamt tragen die Ergebnisse dazu bei, die komplexen und vielf{\"a}ltigen Pathomechanismen nach SHT besser zu verstehen und vor allem die Relevanz thrombo-inflammatorischer Prozesse nach SHT aufzuzeigen. Die gezielte Blockade des FXII(a) k{\"o}nnte als therapeutisches Prinzip zur Abschw{\"a}chung der Sekund{\"a}rschaden nach SHT geeignet sein.}, subject = {Sch{\"a}del-Hirn-Trauma}, language = {de} } @phdthesis{Kulla2004, author = {Kulla, Marion}, title = {Untersuchungen zur Patienten- und Zuweiserzufriedenheit an der Medizinischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11430}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Die Ver{\"a}nderungen im deutschen Gesundheitswesen f{\"u}hren hin zu einem verst{\"a}rkten Wettbewerb zwischen den Kliniken. Einen wesentlichen Erfolgsfaktor einer Klinik stellt dabei die Zufriedenheit seiner Kunden dar. Vor allem Patienten und zuweisende {\"A}rzte kommunizieren in der {\"O}ffentlichkeit {\"u}ber Klinikerfahrungen und sind der entscheidende Faktor bei der Klinikwahl. Zur Erhebung der Patientenzufriedenzufriedenheit wurde ein zweiseitiger, schriftlicher, speziell auf die Medizinische Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg zugeschnittener Fragebogen entwickelt. Dieser wurde den Patienten am Tag vor ihrer station{\"a}ren Entlassung ausgeh{\"a}ndigt. Die Beantwortung erfolgte anonym, die R{\"u}ckgabe in versiegelten Briefumschl{\"a}gen an das Stationspersonal. Ihren Zufriedenheitsgrad konnten die Patienten auf einer f{\"u}nfstufigen Rating-Skala, die sich an das Schulnotensystem anlehnte, ausdr{\"u}cken. Die Befragung fand im Zeitraum vom 13.M{\"a}rz 2003 bis 26. April 2003 statt. Es wurden insgesamt 537 Frageb{\"o}gen auf 7 verschiedenen Stationen der Medizinischen Universit{\"a}tsklinik ausgegeben. Die R{\"u}cklaufquote betrug 59\%, wobei starke station{\"a}re Unterschiede festzustellen waren. Die ermittelte Gesamtzufriedenheit der Patienten mit ihrem station{\"a}ren Aufenthalt lag bei 1,6 (1=sehr zufrieden stellend bis 5=nicht zufrieden stellend). Die Ergebnisse belegten eine Unabh{\"a}ngigkeit der Gesamtzufriedenheit vom Geschlecht der Befragten, von ihrer Aufenthaltsdauer, der Patientenbelegung ihres Zimmers und dem Versichertenstatus. Hochsignifikant war das Ergebnis bez{\"u}glich eines Zusammenhangs von Alter sowie Station und der Gesamtzufriedenheit. Die j{\"u}ngeren Patienten (18-60 Jahre) waren deutlich unzufriedener als die {\"a}lteren. Außerdem gab es große station{\"a}re Unterschiede in der Gesamtzufriedenheit, auf deren weitere Auswertung und Diskussion jedoch aufgrund zu kleiner Stichprobengr{\"o}ßen verzichtet werden musste. Obwohl alle Schwerpunkte, die das Klinikpersonal betrafen, positive Beurteilungen erhielten, stellte sich als St{\"a}rke der Klinik die medizinische Versorgung der Patienten heraus. Relativ zu dieser St{\"a}rke betrachtet, lagen die Schw{\"a}chen des personellen Bereiches in der Organisation und der Betreuung durch {\"A}rzte und Pflegepersonal (besonders in der Verst{\"a}ndlichkeit der Informationen zur Krankheit). Die Serviceleistungen wurden deutlich schlechter als das Klinikpersonal bewertet. Besonders deutlich war die Unzufriedenheit der Patienten mit den sanit{\"a}ren Einrichtungen und den Parkm{\"o}glichkeiten der Klinik. Die Zuweiserzufriedenheit wurde in einem telefonischen Interview aus 35 Items erhoben, das speziell f{\"u}r die Medizinisch Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg entwickelt wurde. Auf die Wahrung der Anonymit{\"a}t wurde besonderer Wert gelegt. Auch hier wurde die f{\"u}nfstufige Rating-Skala verwendet. Die Auswahl der {\"A}rzte erfolgte nach ihrer Zuweisungsst{\"a}rke. Innerhalb des Erfassungszeitraumes vom 7. April 2003 bis 11. April 2003 wurden insgesamt 110 Praxen angerufen. Die R{\"u}cklaufquote betrug 55.5\%. Bei der Auswertung der Ergebnisse fiel eine signifikant h{\"o}here Zufriedenheit mit bestimmten Einzelitems bei {\"A}rzten mit festen Ansprechpartnern an der Klinik auf. {\"A}rzte ohne feste Kontaktperson waren deutlich unzufriedener mit der Terminvergabe der Klinik, dem Umgangston und der Kompetenz der Klinik{\"a}rzte sowie den Fortbildungsveranstaltungen. Als St{\"a}rken der Klinik stellte sich auch in der Zuweiserbefragung die medizinische Versorgung der Patienten heraus. Außerdem wurde besonders die hervorragende Eignung der Klinik f{\"u}r Indikationen auf dem Gebiet der Kardiologie betont. Schw{\"a}chen waren die fehlende Menschlichkeit des Klinikpersonals im Umgang mit den Patienten, die Terminvergabe in weniger eiligen F{\"a}llen, die Erreichbarkeit der Klinik{\"a}rzte, die Weiterbehandlung der Patienten in der Klinik, die Dauer der Arztbriefe und die Medikamentenempfehlungen.}, subject = {Medizinische Klinik W{\"u}rzburg}, language = {de} } @phdthesis{Schroeder2002, author = {Schr{\"o}der, Barbara Christiane}, title = {Untersuchungen zur pharmakologischen Hemmung der Zytokin-induzierbaren NO-Synthase in kultivierten Mikroglia-Zellen und Makrophagen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-6837}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Mikrogliazellen fungieren als Makrophagen im ZNS, wo sie verschiedene Abwehrfunktionen gegen Mikroorganismen {\"u}bernehmen, Zellreste beseitigen und eine wichtige Rolle bei Autoimmunerkrankungen des ZNS spielen. Mikrogliazellen exprimieren unter anderem eine NO-Synthase, die durch Zytokine induzierbar ist. Da NO f{\"u}r Neurone und Oligodendrozyten toxisch sein kann, waren wir daran interessiert, Substanzen zu identifizieren, die eine hemmende Wirkung auf die zytokin-induzierbare NO-Synthase in Makrophagen und Mikrogliazellen haben. Unter den getesteten Zytokinen, Wachstumsfaktoren, Neuropeptiden, Chemokinen und Tyrosinkinase-Hemmern war lediglich der Tyrosinkinaseinhibitor Methyl-2,5-Dihydroxycinnamat als NO-Synthase-Hemmstoff erfolgreich. Da die NO-Produktion eine Rolle in der Pathogenese der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) und der Experimentellen Autoimmunen Neuritis (EAN) spielt, war auch die M{\"o}glichkeit eines therapeutischen Einsatzes des NO-Synthase-Inhibitors von Interesse. Dieser scheint jedoch im Falle von Methyl-2,5-Dihydroxycinnamat aufgrund seiner Toxizit{\"a}t in h{\"o}herer Konzentration und des daraus resultierenden engen Therapeutischen Dosisfensters sehr eingeschr{\"a}nkt.}, language = {de} } @phdthesis{Aehnlich2022, author = {Aehnlich, Flora}, title = {Untersuchungen zur Pr{\"a}sentation kryptischer und kanonischer Peptide {\"u}ber den MHC-Klasse-I-Komplex in Patienten mit akuter myeloischer Leuk{\"a}mie}, doi = {10.25972/OPUS-27003}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-270036}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Die AML stellt mit einem Anteil von 80 \% an den akuten Leuk{\"a}mien bei Erwachsenen eine bedeutende Erkrankung f{\"u}r die Gesellschaft dar. Aufgrund fehlender durchbrechender Erfolge in der Therapieentwicklung liegt die durchschnittliche F{\"u}nfjahres{\"u}berlebensrate dennoch nur bei etwa 25 \%. Der Blick auf die Kraft des Graft-versus-Leuk{\"a}mie-Effekts nach allogener Stammzelltransplantation, eine Langzeitremission der AML erzielen zu k{\"o}nnen, weist jedoch auf die Immunogenit{\"a}t und Eignung der Erkrankung f{\"u}r neue immuntherapeutische Ans{\"a}tze hin. Anhand der Kartierung der in-vivo pr{\"a}sentierten MHC-Klasse-I-Peptidome auf AML-Blasten sollten in dieser Arbeit potenziell geeignete Therapietargets identifiziert werden, um eine breitere Anwendung immuntherapeutischer Strategien bei AML-Patienten zu erm{\"o}glichen. Auf prim{\"a}ren Patientenmaterialien, Zelllinien und benignen Zellen wurden hierzu {\"u}ber eine Immunoaffinit{\"a}tschromatographie mit nachfolgenden Purifizierungsschritten die MHC-pr{\"a}sentierten Peptide massenspekrometrisch-basiert identifiziert. Zus{\"a}tzlich erfolgte eine Quantifizierung der Oberfl{\"a}chen- und intrazellul{\"a}ren MHC-Klasse-I-Molek{\"u}le der verwendeten Proben durch einen indirekten Immunfluoreszenz-Assay. Unter der Gesamtheit von 17.750 identifizierten nicht-redundanten MHC-Klasse- I-pr{\"a}sentierten Peptiden konnte eine Vielzahl von 5.626 Peptiden mit Pr{\"a}sentationsfrequenzen bis zu 72 \% als AML-exklusiv beschrieben werden. Hierunter wurden 240 kryptische Peptide vermeintlich nicht-codierenden Ursprungs identifiziert. Zudem wurden mehrere potenziell CMV-kreuzreaktive AML-Peptide erfasst, die zu der reduzierten Rezidivrate bei CMV-Infektion nach allogener Stammzelltransplantation f{\"u}hren k{\"o}nnten. Bei der MHC-Quantifizierung wiesen die AML-Blasten keine verminderte MHC-Expression auf und stellten sich somit als geeignete Target-Zellen f{\"u}r eine T-Zell-Immuntherapie dar.}, subject = {Akute myeloische Leuk{\"a}mie}, language = {de} } @phdthesis{Ruettgerodt2022, author = {R{\"u}ttgerodt, Nele}, title = {Untersuchungen zur Pr{\"a}valenz und Antibiotikaresistenz von \(Helicobacter\) \(pylori\) bei Patientinnen und Patienten mit epigastrischen Beschwerden in einem Referenzkrankenhaus in Tansania}, doi = {10.25972/OPUS-28736}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-287361}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Die weltweit steigenden Antibiotikaresistenzen sind zu einer globalen Herausforderung geworden. Von dieser Entwicklung betroffen ist auch das Bakterium Helicobacter Pylori (H.p), welches in L{\"a}ndern des afrikanischen Kontinents besonders hohe Pr{\"a}valenzraten aufweist. In ressourcenschwachen L{\"a}ndern wie Tansania ist aufgrund der begrenzten Verf{\"u}gbarkeit diagnostischer Testverfahren die Identifizierung und Therapie von H.p. infizierten Personen oft unzureichend. Tansania weist im internationalen Vergleich bislang nur wenige Studien zur H.p.-Pr{\"a}valenz und Antibiotikaresistenzlage auf. Um die Datenlage f{\"u}r Tansania zu verbessern wurden im Rahmen dieser Arbeit potentielle Risikofaktoren f{\"u}r sowie die Pr{\"a}valenz und aktuelle Resistenzlage von H.p.-Infektionen bei Patientinnen und Patienten mit epigastrischen Beschwerden in Tansania untersucht. Dar{\"u}ber hinaus wurden diagnostische Schnelltestverfahren f{\"u}r H.p.-Infektionen im Hinblick auf ihre Testgenauigkeit und Anwendbarkeit in Tansania gepr{\"u}ft. Zur Identifizierung m{\"o}gliche infektionsassoziierte Faktoren wurden mittels Frageb{\"o}gen soziodemographische und klinische Merkmale sowie Aspekte der Lebensgewohnheiten und Lebensumst{\"a}nde der Probanden erhoben und statistisch ausgewertet. Die Pr{\"a}valenzbestimmung des untersuchten Studienkollektivs erfolgte anhand der auf dem 23S-rDNA Gen basierten qRT-PCR, welche f{\"u}r diese Arbeit als Referenzverfahren definiert wurde. Die resistenzcodierenden DNA-Abschnitte wurden auf bekannte Resistenzmutationen gegen Clarithromycin- und Fluorchinolon-Antibiotika hin untersucht. Die Ergebnisse dieser Studie deuten auf eine weite Verbreitung von H.p.-Infektionen bei Patientinnen und Patienten mit epigastrischen Beschwerden in Tansania hin. Die dar{\"u}ber hinaus festgestellte hohe Anzahl molekulargenetisch nachgewiesener Resistenzraten von H.p.-St{\"a}mmen gegen{\"u}ber Antibiotika verdeutlichen die Wichtigkeit einer sicheren Diagnostik und resistogrammgerechten Therapie im Klinikalltag. Die in dieser Arbeit untersuchten Schnelltestmethoden scheinen aufgrund der geringen Sensitivit{\"a}ts- und NPW-Werte als Standardverfahren hierf{\"u}r nicht geeignet. Die Etablierung einer routinem{\"a}ßig durchgef{\"u}hrten pr{\"a}therapeutischen Antibiogrammerstellung und eine daran angepasste Therapie w{\"a}ren w{\"u}nschenswert.}, subject = {Helicobacter Pylori}, language = {de} } @phdthesis{Hueller2007, author = {H{\"u}ller, Markus}, title = {Untersuchungen zur Regeneration des Nervus laryngeus recurrens nach Drucksch{\"a}digung im G{\"o}ttinger Miniaturschwein}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26723}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Die Recurrensparese ist eine der h{\"a}ufigsten Komplikationen in der Schilddr{\"u}senchirurgie. In den letzten Jahren hat sich das intraoperative Neuromonitoring als Methode zur Identifikation und Funktionspr{\"u}fung des Nervus recurrens etabliert. Dennoch sind keine prospektiven-randomisierten Studien zum Vergleich von elektrophysiologischer Identifikation des N. recurrens zur alleinigen optischen Identifikation bekannt. Das bedeutet, dass es keinen Beweis f{\"u}r eine Verringerung der Recurrensparese aufgrund des Einsatzes des Neuromonitorings in der Schilddr{\"u}senchirurgie gibt. Beim Neuromonitoring wird der Nerv mit einer Stimulationssonde elektrisch stimuliert und die evozierten Muskelaktionspotentiale des Musculus vocalis akustisch und graphisch dargestellt. Die Ableitung der Potentiale kann entweder {\"u}ber eine in den Musculus vocalis platzierte Nadelelektrode oder {\"u}ber auf dem Beatmungstubus applizierte Oberfl{\"a}chenelektroden erfolgen. Die Interpretation des Neuromonitoringsignals obliegt dem Chirurgen. Geringgradige Ver{\"a}nderungen des Neuromonitoringsignals, die m{\"o}glicherweise bereits eine Nervensch{\"a}digung anzeigen, werden intraoperativ oftmals nicht erkannt oder fehlgedeutet. Die richtige Interpretation dieser k{\"o}nnte dem Operateur jedoch helfen, eine m{\"o}gliche Recurrensparese zu vermeiden. Bisher gibt es keine Untersuchungen zur Differenzierung verschiedener Signal{\"a}nderungen beim Neuromonitoring des N. recurrens. Da diese beim Menschen aus ethischen Gr{\"u}nden nicht durchf{\"u}hrbar sind, entwickelten wir ein Großtiermodell. Am Beispiel des G{\"o}ttinger Miniaturschweins (Minipig) sollte der Einfluss einer Drucksch{\"a}digung auf die Funktion des N. recurrens beurteilt werden. Hauptaugenmerk lag hierbei auf einer fr{\"u}hzeitigen Erkennbarkeit im Neuromonitoringsignal und den Sp{\"a}tfolgen. In einer ersten Operation wurden die N. recurrentes von 15 Minipigs nach Nachweis eines intakten Neuromonitoringsignals einer 2-min{\"u}tigen Drucksch{\"a}digung durch eine Operationsklemme ausgesetzt. Anschließend folgte eine 3-min{\"u}tige Erholungsphase. Dieser Ablauf wurde solange fortgesetzt, bis ein vollst{\"a}ndiger Signalverlust im Neuromonitoring nachweisbar war. Nach Ablauf von 6 Monaten wurde in einer 2. Operation nach Wiederer{\"o}ffnen des Situs ein einmaliges Neuromonitoring durchgef{\"u}hrt. F{\"u}r unsere Untersuchungen verwendeten wir den Avalanche®XT Thyroid der Firma Dr. Langer Medical. Die im Neuromonitoring gemessenen Parameter waren Amplitude und Latenzzeit, die Stimulation des Nerven erfolgte jeweils {\"u}ber den N. vagus und den N. recurrens. In der 1. Operation beobachteten wir mit Zunahme der Wiederholungen der Drucksch{\"a}digung eine stetige Abnahme der Amplitude bis zum vollst{\"a}ndigen Signalverlust, sowohl bei Stimulation {\"u}ber den N. recurrens, als auch {\"u}ber den N. vagus. Die Latenzzeit blieb stets konstant. In der 2. Operation konnte bei fast allen Minipigs ein positives Neuromonitoringsignal abgeleitet werden, wobei die Amplitudenh{\"o}he bei Stimulation {\"u}ber den N. recurrens nicht signifikant, bei Stimulation {\"u}ber den N. vagus jedoch signifikant kleiner als vor Beginn der Drucksch{\"a}digung war. Die Latenzzeiten waren sowohl bei Stimulation {\"u}ber den N. recurrens als auch {\"u}ber den N. vagus hoch signifikant l{\"a}nger als vor der initialen Drucksch{\"a}digung. Hier demonstrieren wir, dass eine akute Drucksch{\"a}digung des N. recurrens f{\"u}r den Operateur im Neuromonitoringsignal in einer Abnahme der Amplitude bis hin zum Signalverlust erkennbar ist, w{\"a}hrend die Latenzzeit einen akuten Druckschaden nicht anzeigt. Eine verl{\"a}ngerte Latenzzeit, die zu Beginn einer Schilddr{\"u}senoperation {\"u}ber den N. vagus gemessen wird, k{\"o}nnte Hinweis auf das Vorliegen einer vorausgegangenen Nervensch{\"a}digung sein, wie sie z. B. beim Ersteingriff verursacht worden sein kann. Ein vollst{\"a}ndiger Signalverlust zu Ende einer Operation muß aber kein Indiz f{\"u}r eine permanente Recurrensparese sein. Dies zeigt sich in der hohen, 93-prozentigen Signalantwort des Nerven nach Ablauf von sechs Monaten. Zu einer restitutio ad integrum kam es dennoch nicht, was die H{\"o}henminderung der Amplitude im Vergleich zu der des ungesch{\"a}digten Nerven erkennen l{\"a}sst. Mit dem intraoperativen kontinuierlichen Neuromonitoring k{\"o}nnte ein akuter Druckschaden, der sich im EMG ausschließlich in einer Amplitudenminderung darstellt, fr{\"u}hzeitig erkennbar und behebbar sein. Wie sich andere Formen der Nervensch{\"a}digung im Neuromonitoring darstellen m{\"u}ssen weitere Untersuchungen zeigen.}, subject = {Neuromonitoring}, language = {de} } @phdthesis{Wende2011, author = {Wende, Elisabeth Sophie}, title = {Untersuchungen zur Rolle der melanominduzierenden Rezeptortyrosinkinase Xmrk bei der Migration melanozyt{\"a}rer Zellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70945}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das maligne Melanom ist ein Hauttumor mit steigender Inzidenz und hohen Mortalit{\"a}tsraten. Da die molekularbiologischen Ereignisse, die der Melanomentwicklung zugrundeliegen, nur unzureichend bekannt sind, gibt es kaum spezifische Therapieans{\"a}tze. Zur Untersuchung der Melanomentwicklung eignet sich das Xiphophorus-Modell. In diesem System ist die Anwesenheit der RTK Xmrk ausreichend, um durch Aktivierung proliferativer und entdifferenzierender Signalwege und Apoptoseinhibition Melanome zu verursachen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Xmrk auch die Migration der Melanozytenzellinie Melan a-Hm induzieren kann. Die Migration der durch Xmrk transformierten Zellen ist am{\"o}boid und unabh{\"a}ngig von MAPK- und PI3K-Signalwegen. Eine Funktion bei der Migration haben jedoch die Kinasen FAK und Fyn. Sie bilden m{\"o}glicherweise einen Proteinkomplex, der f{\"u}r FAK und Src aus zahlreichen anderen Systemen bekannt ist und als Signalplattform f{\"u}r die Zellmigration fungiert. Diese Erkenntnisse k{\"o}nnen dazu beitragen, das Xiphophorus-Modell weiterzuentwickeln und die Grundlagen der Melanomgenese besser zu verstehen.}, subject = {Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor}, language = {de} } @phdthesis{Zunker2007, author = {Zunker, Katrin}, title = {Untersuchungen zur Rolle der Mikrosatelliteninstabilit{\"a}t in heredit{\"a}ren Melanomen von Xiphophorus sowie zur Integrit{\"a}t von Elementen der Zellzykluskontrolle/DNA-Reparatur}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21736}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Die Bedeutung der genomischen Instabilit{\"a}t in humanen melanocytischen L{\"a}sionen ist Gegenstand vieler dermatologischer Studien und bis heute ungekl{\"a}rt. Ist die Mikrosatelliteninstabilit{\"a}t bloße Begleiterscheinung der unkontrolliert proliferierenden Tumorzellen oder wird ihr ein pathogenetischer Mechanismus zuteil? In Fischen der Gattung Xiphophorus k{\"o}nnen durch klassische Kreuzungsexperimente melanocytische L{\"a}sionen verschiedener Malignit{\"a}tsgrade induziert werden. Diese L{\"a}sionen sind auf Grund ihres genetisch kontrollierten Hintergrundes eindeutig definiert und reproduzierbar - und damit im Vorteil gegen{\"u}ber der unsicheren Klassifikation humaner Hautl{\"a}sionen. In der vorliegenden Arbeit wurde haupts{\"a}chlich der Frage nachgegangen, ob MIN+ ein obligates molekulares Ereignis f{\"u}r die Progression von Melanomen bis zum terminalen Stadium darstellt. Dieser Fragestellung wurde unter Verwendung PCR-basierter Mikrosatellitenanalysen sowie Multilocus DNA-Fingerprint Analysen nachgegangen. 23 Tumoren unterschiedlicher Malignit{\"a}t wurden im Vergleich zum tumorfreien Normalgewebe desselben Fisches an 12 Genloci unbekannter chromosomaler Lokalisation auf Mikrosatelliteninstabilit{\"a}t untersucht. Es wurde insgesamt eine Zahl von 263 informativen Loci erzielt, von denen sich nur 20 ( = 7.6\%) als instabil erwiesen. Mittels der Multilocus-Fingerprint Analysen wurden 8 Melanome und deren korrespondiere Normalgewebe mit drei Sonden hybridisiert. Nur einer von 12 analysierbaren MLFPs zeigte eine genetische Aberration in Form einer Deletion einer einzelnen Bande im Tumorgewebe. Mit diesem Ergebnis wurde das in der Mikrosatellitenanalyse erhaltene Resultat einer nicht signifikanten Mikrosatelliteninstabilit{\"a}t im Xiphophorus-Melanom-Modell System best{\"a}tigt. Zusammenfassend kann gesagt werden, daß die Abwesenheit eines MIN+-Ph{\"a}notypen in den Melanomen von Xiphophorus darauf hinweist, daß der Erwerb von MIN weder ein notwendiges Kriterium f{\"u}r die Initiation eines Tumors noch f{\"u}r seine Progression darstellt. Ein anderer Pfad der Tumorinitiation ist die direkte Sch{\"a}digung oder der Verlust von Tumorsuppressorgenen, von in Mismatch Repair involvierten Genen oder durch die Transformation von Proto-Onkogenen zu Onkogenen. In dieser Arbeit wurde die Expression von drei Genen, die in der Regulation des Zellzyklus Schl{\"u}sselrollen spielen (rb, p53, cdkn2a), sowie einer Komponente des MMR-Systems (MSH2) auf RNA-Ebene untersucht. Ihre Expressionsst{\"a}rke wurde in folgenden Geweben miteinander verglichen: Maligne Melanome, benigne L{\"a}sionen, tumorfreie Kontrollgewebe und die Xiphophorus-Melanomzellinie (PSM). MSH2 und p53 wurden in allen untersuchten Geweben auf gleichem Niveau exprimiert. Die vergleichende Expressionsanalyse des vermeintlichen "melanoma susceptibility gene" cdkn2a im Melanom-Modell und der PSM-Zellinie best{\"a}tigte die bereits vorbeschriebene {\"U}berexpression des Zellzyklusinhibitors in malignen Melanomen von Xiphophorus-Hybriden. Die Untersuchung des Expressionsmusters von Rb in den oben genannten Geweben ergab eine verminderte Transkription dieses Gens in malignen Melanomen. Eine m{\"o}gliche Interpretation dieses Ergebnisses w{\"a}re, einen Defekt in Rb oder pRB zu Grunde zu legen und die Hochregulation von cdkn2a entsprechend einer negativen R{\"u}ckkopplungsschleife als physiologische Konsequenz anzusehen.}, language = {de} } @phdthesis{Klett2009, author = {Klett, Sebastian}, title = {Untersuchungen zur Rolle der Proteinkinase B auf die Expression fibroserelevanter Gene}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50178}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Kardiovaskul{\"a}re Erkrankungen stellen im Alter f{\"u}hrende Todesursachen in der westlichen Welt dar. Der Proteinkinase B, auch AKT genannt, kommt am Herzen eine zentrale Rolle bez{\"u}glich der Organogenese zu. Ihre Funktion wird in Verbindung mit der Insulinwirkung, dem Einfluss auf den Kohlenhydrat-stoffwechsel sowie die Steuerung von Entwicklung und Differenzierung von Geweben durch Modulation des Zell{\"u}berlebens, des Zellwachstum und der Zellteilung diskutiert. Auch das postnatale Herzwachstum in physiologischer sowie pathologischer Auspr{\"a}gung wird durch den PKB/AKT-Signalweg reguliert. Diez et al.zeigten bei seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte in vitro eine reduzierte Expression der PKB/AKT-1. Auch bei Myokard-Biopsaten von jungen und alten Patienten (ohne Myokardpathologie) konnte gezeigt werden, dass die Expressionst{\"a}rke der AKT-1/PKB mit dem Alter abnahm. Die vorliegende Arbeit sollte die Frage kl{\"a}ren ob AKT/PKB zu einer ver{\"a}nderten Expression von extrazellul{\"a}ren Matrix-Proteinen, die sie abbauenden Matrixmetalloproteinasen bzw. deren Inhibitoren f{\"u}hrt und damit zu einer Umstrukturierung der Extrazellul{\"a}ren Matrix im Sinne einer Fibrose des Myokards beitragen k{\"o}nnte. Nach adenoviraler Transfektion von Kardiofibroblasten mit einer konstitutiv aktiven bzw. inaktiven PKB/AKT-Mutanten, erfolgte die Analyse der differentiellen Genexpression fibroserelevanter Gene mittels RT-PCR und Agarosegelelektrophorese in drei verschiedenen Zellzust{\"a}nden. Die Auswertung der gewonnen Daten zeigte, dass von den untersuchten Genen lediglich die Matrix-Metalloproteinasen (MMPs).-2/-9/-13 einer deutlichen Regulation unterworfen sind. Die Darstellung auf Proteinebene gelang f{\"u}r die MMP-9 und MMP-2 letztendlich mittels Zymographie. Bezugnehmend auf die Fragestellung zeigte sich bei der durchgef{\"u}hrten Genexpressionsanalyse fibroserelevanter Gene eine Regulation der MMP-2/-9 und -13 durch die PKB/AKT auf m-RNS-Ebene, mit deutlichem Anstieg der f{\"u}r die MMP-9 und MMP-13 kodierenden m-RNS bei Inaktivierung der PKB/AKT. Auf Proteinebene besteht lediglich bei der MMP-9 eine entsprechende {\"A}nderung der Proteinmenge. Die MMP-2-Enzymmenge zeigte sich auf basalem Expressionsniveau als nicht reguliert. Die MMP-13 konnte zymographisch nicht nachgewiesen werden. Bezugnehmend auf die durch Diez et al. gefundene Herabregulation der PKB-Akt in seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte k{\"o}nnte die in der Arbeit gezeigte Steigerung der Genexpression der MMP-2/-9 und 13 die Voraussetzung eines zur Fibrose f{\"u}hrenden Remodelings der kardialen extrazellul{\"a}ren Matrix im Sinne einer Degradation der EZM darstellen. Nach Schram und Sweeney et al. kann sich ein Remodeling der extrazellul{\"a}ren Matrix des Herzens schwerpunktm{\"a}ßig sowohl als Ver{\"a}nderungen in der Synthese von matrixbildenden Proteinen als auch in Ver{\"a}nderungen der Expression und Aktivit{\"a}t von MMPs und TIMPs darstellen. Neben der wichtigen Wirkung eines antiapoptotischen Zellschutzes k{\"o}nnte die Serin-Threonin-Kinase PKB/AKT mit an der Entstehung einer myokardialen Fibrose beteiligt sein. Weitere Untersuchungen sind aber n{\"o}tig, diese Frage eindeutig zu kl{\"a}ren.}, subject = {Proteinkinase B}, language = {de} } @phdthesis{Filko2010, author = {Filko, Diana Andrea}, title = {Untersuchungen zur Rolle von Dehydroepiandrosteron und seinem Sulfatester Dehydroepiandrosteronsulfat in der Pathogenese des Androgenexzesses beim Syndrom der polyzystischen Ovarien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49947}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO-Syndrom) geh{\"o}rt zu den h{\"a}ufigsten endokrinen Erkrankungen junger erwachsener Frauen. Es ist in erster Linie durch eine Hyperandrogen{\"a}mie charakterisiert. Eine der wichtigsten Quellen f{\"u}r die weibliche Androgenproduktion ist das Nebennierenrindensteroid Dehydroepiandrosteron (DHEA). DHEA kann durch das Enzym Hydroxysteroid-Sulfotransferase (SULT2A1) insbesondere in der Leber rasch zu Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) inaktiviert werden, jedoch findet die R{\"u}ckaktivierung von DHEAS zu biologisch aktivem DHEA in den meisten Geweben nur in einem vernachl{\"a}ssigbaren Umfang statt. Somit spielt das Enzym SULT2A1 die entscheidende Rolle in der Regulation des Verh{\"a}ltnisses von biologisch aktivem DHEA und inaktivem DHEAS. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob das Verh{\"a}ltnis von DHEA zu DHEAS bei Patientinnen mit PCO-Syndrom gest{\"o}rt ist. Hierzu wurden Patientinnen mit PCO-Syndrom (n=89) und ein korrespondierendes gesundes Kollektiv untersucht. Die Serumkonzentrationen von DHEA, DHEAS und der periphere Androgenmetabolit Androstandiolglukuronid (ADG) wurden untersucht. Die mittleren Serumkonzentrationen von DHEAS und ADG unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Patientinnen mit PCO-Syndrom und dem Kontrollkollektiv. Dagegen war die mittlere Serumkonzentration des aktiven DHEA und somit auch der DHEA/DHEAS-Quotient bei PCOS-Patientinnen gegen{\"u}ber dem Kontrollkollektiv signifikant erh{\"o}ht. Es konnte eine Subkohorte an PCOS-Patientinnen identifiziert werden, die knapp ein Drittel des PCOS-Gesamtkollektives ausmachte, bei denen der DHEA/DHEAS-Quotient {\"u}ber der 90. Perzentile des Kontrollkollektivs lag. Auch die mittlere ADG Serumkonzentration war in dieser Subkohorte gegen{\"u}ber dem Kontrollkollektiv signifikant erh{\"o}ht. Klinisch (BMI, Taillenumfang, Serumlipide, Blutzucker) unterschieden sich die Patientinnen der neu identifizierten Kohorte nicht von den {\"u}brigen Patientinnen. Aus den Analysen kann geschlussfolgert werden, dass eine reduzierte Aktivit{\"a}t des Enzyms SULT2A1 ein bedeutsamer Mechanismus in der Pathogenese des Androgenexzesses bei einem Teil der PCOS-Patientinnen sein k{\"o}nnte. Es bleibt zu kl{\"a}ren, worauf die verminderte Aktivit{\"a}t der SULT2A1 zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist.}, subject = {Dehydroepiandrosteron}, language = {de} } @phdthesis{Offinger2005, author = {Offinger, Alexander}, title = {Untersuchungen zur r{\"a}umlichen Tiefenwahrnehmung mit Visuell Evozierten Potentialen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17363}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Ziel der Arbeit war es, die objektiven elektrophysiologischen Untersuchungsmethoden des Binokular- und Stereosehens zu verbessern, da nur durch eine fr{\"u}hzeitige Diagnose und Therapie der Verlust binokularer Neurone und somit des Stereosehens verhindert, und dadurch ein Strabismus vermieden werden kann. Die Experimente und deren Ergebnisse lassen sich folgendermaßen zusammenfassen: Mittels Ableitung aller VEPs {\"u}ber zwei Referenzelektroden war es einerseits m{\"o}glich, bei einer Ableitung {\"u}ber Oz-Fpz Antworten großer Amplitudenh{\"o}he zu erhalten. Durch eine Verbesserung des Signal-Rausch-Verh{\"a}ltnisses wurden andererseits {\"u}ber Oz-Pz auch noch bei geringer Reizst{\"a}rke hochsignifikante Antworten herausgefiltert. Beim Binokularit{\"a}ts-VEP (BVEP) wurde mithilfe einer Rot-Gr{\"u}n-Brille beiden Augen das gleiche Schachbrettmuster in verschieden Frequenzen umkehrend (invertierend) gezeigt. Dabei fanden sich bei fast 80 \% der Probanden hochsignifikante Antworten bei den zum Nachweis des Binokularsehens entscheidenden Intermodulations(IM)-Frequenzen. Das dreidimensionale Sehen untersuchten wir durch unterschiedlich stark invertierende Schachbrettmuster (dynamische Random-Dot-Stereogramme, dRDS). Diese k{\"o}nnen nur bei binokularer Betrachtung mit einer Rot-Gr{\"u}n-Brille als dreidimensionale Muster wahrgenommen und als Stereo-VEP abgeleitet werden. Bei den Stereo-VEPs zeigte sich mit zunehmender r{\"a}umlicher Tiefe und Disparit{\"a}t neben einer Ver{\"a}nderung der zeitlichen Verarbeitung der Reize auch eine deutliche Amplitudenzunahme. Dies deutet mit den Ergebnissen von Wesemann et al. (1987) darauf hin, dass bis zu Disparit{\"a}ten von {\"u}ber 10 min eine steigende Sensibilit{\"a}t f{\"u}r querdisparate Reize vorliegt, was gleichzeitig mit einer zunehmenden Dichte an spezifischen Neuronen einhergehen k{\"o}nnte. Durch psychophysische Verfahren mit dRDS unterschiedlicher Disparit{\"a}t wurden sub-jektive r{\"a}umliche Wahrnehmungsschwellen ermittelt. Diese lagen ann{\"a}hernd im Bereich etablierter klinischer Testmethoden und waren teilweise deutlich besser als die Schwellen, die andere Versuchsgruppen (Norcia et al., 1985; Wesemann et al., 1987) gefunden haben. Untersuchungen mit standardisierten schwarz-weiß Schachbrettmustern (Kontrast-VEP) ergaben {\"u}ber sechs mal so hohe VEP Amplituden wie bei dRDS-Musterreizung. Zusammen mit Experimenten von Skrandies (1991; 2001) best{\"a}tigt sich damit die Vermutung, dass durch r{\"a}umliche dRDS-Muster nicht nur weniger, sondern andere Neuronengruppen erregt werden als durch vergleichbare Kontrastmuster. Das urspr{\"u}ngliche Ziel dieser Arbeit war das Stereo-VEP bei Kindern zu erproben, um zuk{\"u}nftig eine objektive Untersuchung des Stereosehens entwickeln zu k{\"o}nnen. Da wegen starken Rauschens zu wenig signifikante Amplituden generiert werden konnten, verlagerten wir den Schwerpunkt der Studie auf die Optimierung des Versuchsaufbaus und der Reizparameter. Unsere Ergebnisse dienen als Baustein auf dem Weg zu einer ausgereiften, klinisch anwendbaren Untersuchungsmethode zur objektiven Beurteilung des Binokularsehens und somit zum fr{\"u}hzeitigen Nachweis eines m{\"o}glicherweise korrigierbaren Strabismus.}, language = {de} } @phdthesis{Huehne2021, author = {H{\"u}hne, Tom}, title = {Untersuchungen zur selektiven Induktion von Zelltod in CD4+ Foxp3- konventionellen T-Zellen der Maus durch Hemmung der sauren Sphingomyelinase \(in\) \(vitro\)}, doi = {10.25972/OPUS-24835}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-248351}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Die saure Sphingomyelinase (Asm) ist ein lysosomales Enzym, das sezerniert werden kann und die Reaktion von Sphingomyelin zu Ceramid und Phosphocholin katalysiert. Seine Funktion ist bedeutsam f{\"u}r die Aufrechterhaltung des zellul{\"a}ren Lipidstoffwechsels und f{\"u}r die Integrit{\"a}t der Plasmamembran. Enzymdefekte sind an der Pathogenese von Infektionen und zahlreichen Stoffwechselerkrankungen wie z.B. der Niemann-Pick-Krankheit, Diabetes mellitus Typ II und auch an der Entstehung psychischer Erkrankungen beteiligt. Immunologisch bedeutsam ist, dass durch Hemmung der Asm mit trizyklischen Antidepressiva (TZA) oder Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) die Frequenz CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatorischer T-Zellen (Treg) der Maus erh{\"o}ht wird. Grund f{\"u}r die Frequenzerh{\"o}hung ist jedoch nicht die Erh{\"o}hung der absoluten Treg-Zellzahl, sondern das selektive Sterben CD4+ CD25- Foxp3- konventioneller T-Zellen (Tconv). Erstaunlicherweise f{\"u}hrt die Behandlung mit dem kompetitiven Asm-Inhibitor ARC39, einem Bisphosphonat, nicht zu diesem Effekt. Es konnte gezeigt werden, dass IL-2 die regulatorischen T-Zellen vor dem durch Asm-Hemmung induziertem Zelltod sch{\"u}tzt. In Abwesenheit von IL-2 gehen auch Treg-Zellen durch die Asm-Inhibition zugrunde. Treg-Zellen exprimieren konstitutiv CD25, den IL-2-Rezeptor, dessen α-Kette die Bindungsstelle von Interleukin-2 bildet. Die β- und γ-Kette des Rezeptors sind an der Bindung des Transkriptionsfaktors STAT5 beteiligt, das wiederum die Gentranskription von antiapoptotischen Proteinen wie bcl-2 und bcl-x sowie CD25 f{\"o}rdert. Dahingehend wurde versucht, den verantwortlichen Faktor f{\"u}r den Schutz von Treg-Zellen vor dem Zelltod in der IL-2-Signaltransduktion zu identifizieren. Der Transkriptionsfaktor STAT5 konnte hierbei ausgeschlossen werden. Weder die genetische {\"U}berexpression noch die Defizienz von STAT5 hatten Einfluss auf das T-Zell-Gleichgewicht. Die genauen molekularen Mechanismen der Treg-spezifischen IL-2-Protektion bleiben daher ungekl{\"a}rt. Zu diskutieren sind der Einfluss von Zn2+-Ionen, Januskinasen und Mitgliedern der FoxO-Familie. Die zugrundeliegende Hypothese, dass das spezifische Sterben konventioneller T-Zellen auf einer Erh{\"o}hung der lysosomalen Membranpermeabilit{\"a}t (LMP) besteht, woraufhin proapoptotisch wirksame Cathepsine ins Zytosol freigesetzt werden und Caspasen zur Ausl{\"o}sung von Apoptose f{\"u}hren, konnte nicht abschließend best{\"a}tigt werden. Jedoch wurde nachgewiesen, dass durch Inhibition von Cathepsinen das Sterben konventioneller T-Zellen in Abwesenheit von IL-2 verlangsamt wird. Eine Protektion der Tconv-Zellen durch Caspase-Inhibitoren kann nur bei hohen 60 Konzentrationen des Inhibitors ZVAD bei gleichzeitig geringer Asm-Inhibitor-Konzentration erreicht werden. In Zusammenschau der Ergebnisse m{\"u}ssen weitere Formen des Zelltods neben der Apoptose, etwa eine durch Asm-Inhibition induzierte Ferroptose, in Erw{\"a}gung gezogen werden. Neben dem durch Asm-Inhibition erzeugten Lipidstress beg{\"u}nstigt das Vorliegen von hypoxischen Bedingungen die Induktion von Zelltod. Schon das alleinige Auftreten von Hypoxie ohne den Einfluss von Asm-Inhibitoren f{\"u}hrt zu einer Treg-Frequenzerh{\"o}hung. Der Hypoxie-induzierte Faktor HIF-1α induziert die Expression von Foxp3, wodurch die Differenzierung und Suppressivit{\"a}t von CD4+ CD25+ Foxp3+ Treg-Zellen gef{\"o}rdert wird. Der Einfluss von Hypoxie spielt wom{\"o}glich vor allem in der Tumortherapie eine entscheidende Rolle. HIF-1α regt hypoxische, nicht-vaskularisierte Tumorareale zur Neovaskularisation an und bremst durch die Frequenzerh{\"o}hung regulatorischer T-Zellen die eigene Immunabwehr. Ein Abbau des Transkriptionsfaktors HIF-1α stellt somit eine therapeutische Option in der Therapie solider Tumoren dar. Abschließend l{\"a}sst sich also festhalten, dass die relative Frequenzerh{\"o}hung regulatorischer T-Zellen durch Asm-Inhibition nicht durch Apoptose erkl{\"a}rt werden kann, sondern alternative Erkl{\"a}rungsmodelle wie z.B. die Ferroptose in Betracht gezogen werden m{\"u}ssen. Die Protektion CD25+ regulatorischer T-Zellen beruht auf der Wirkung von IL-2 und wird durch Hypoxie positiv beeinflusst. Eine genaue Identifizierung der f{\"u}r den Zelltod relevanten Mechanismen ist erforderlich, um sichere therapeutische Maßnahmen im Rahmen von Infektionen und Autoimmunkrankheiten zu etablieren.}, subject = {Sphingomyelinphosphodiesterase}, language = {de} } @phdthesis{Pfeifroth2014, author = {Pfeifroth, Nora}, title = {Untersuchungen zur TRIB3 abh{\"a}ngigen Modulation des hepatischen HDL-Stoffwechsels}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-116173}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Die Pseudoproteinkinase TRIB3 wurde als ein wichtiger Mediator der Insulinresistenz bei Typ 2 Diabetikern erkannt. Ein TRIB3 Knockdown f{\"u}hrte in verschiedenen Zell- und Tiermodellen zu einer Verbesserung der Insulinsensitivit{\"a}t. Zudem wurde in einem Tierexperiment mit insulinresistenten Ratten gesehen, dass ein TRIB3 Knockdown zu einem Anstieg von SREBP-2 und HDL und somit zu einer Verbesserung der diabetischen Dyslipid{\"a}mie f{\"u}hrt. In HepG2 Zellen wurde der Einfluss von TRIB3 auf die SREBP-2 Expression und weitere zentrale Regulatoren des reversen Cholesterintransportes untersucht. Wir konnten zeigen, dass SREBP-2 durch einen TRIB3 Knockdown in insulinsensiblen Zellen induziert wird. Passend hierzu zeigte sich auch eine Modifikation von SREBP-1c, welches ebenfalls durch einen TRIB3 Knockdown induziert wird. Als weitere M{\"o}glichkeit der Beeinflussung der diabetischen Dyslipid{\"a}mie haben wir Marker der Cholesterinsynthese, sowie des Cholesterin-Importes und -Exportes untersucht. Hierbei zeigte sich infolge eines TRIB3 Knockdowns ein Anstieg von SR-B1 und Apo-A1. Die Induktion von SR-B1 und Apo-A1 k{\"o}nnte {\"u}ber eine F{\"o}rderung des reversen Cholesterintransportes und {\"u}ber eine vermehrte Ausscheidung von Cholesterin aus dem K{\"o}rper zu einer Verbesserung der diabetischen Dyslipid{\"a}mie und zu einer Reduktion der Atherosklerose beitragen. Zur Induktion einer Insulinresistenz wurden HepG2 Zellen mit Palmitins{\"a}ure inkubiert. Hier zeigte sich sowohl ein Anstieg von TRIB3 wie auch von SREBP-2. Hingegen hatte eine alleinige {\"U}berexpression von TRIB3 keinen signifikanten Einfluss auf die SREBP-2 Expression. Es konnte gezeigt werden, dass Palmitins{\"a}ure eine Insulinresistenz vor allem {\"u}ber ER-Stress induziert und in diesem Modell somit ein anderer molekularer Mechanismus der Insulinresistenz zugrunde liegt, als f{\"u}r die aliment{\"a}re Insulinresistenz postuliert wird. Die Inkubation mit Palmitins{\"a}ure f{\"u}hrt zu einer Induktion von TRIB3, welche mit siRNA nicht antagonisiert werden konnte. Methodisch war es somit nicht m{\"o}glich einen stabilen TRIB3 Knockdown in insulinresistenten HepG2 Zellen nach Palmitins{\"a}ure-Inkubation zu generieren, so dass eine Aussage {\"u}ber den Einfluss von TRIB3 auf die SREBP-2 Expression in diesem Modell nicht m{\"o}glich ist. Zusammenfassend kann man sagen, dass ein TRIB3 Knockdown in insulinsensiblen Zellen zu einer Induktion von SREBP-2, SREBP-1c, SR-B1 und Apo-A1 f{\"u}hrt und somit Einfluss auf den Cholesterinstoffwechsel haben k{\"o}nnte. In den eingesetzten in vitro Modellen f{\"u}r eine Insulinresistenz haben wir jedoch keinen Hinweis auf einen g{\"u}nstigen Effekt eines TRIB3 Knockdowns finden k{\"o}nnen.}, subject = {Insulinresistenz}, language = {de} } @phdthesis{Hassel2001, author = {Hassel, Alexander}, title = {Untersuchungen zur Verbesserung der Sprechfunktion bei mit herausnehmbarem Zahnersatz versorgten Patienten der Geriatrischen Rehabilitationsklinik der Arbeiterwohlfahrt e.V. (AWO) Wuerzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1181049}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2001}, abstract = {Zielsetzung Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Sprechfunktion von mit herausnehmbarem Zahnersatz versorgten Patienten zu verbessern. Diese Ver{\"a}nderung sollte von Logop{\"a}den {\"u}berpr{\"u}ft werden und deren Ergebnisse dann mit CoolEdit 2.0 am Computer dargestellt werden. Studienkriterien und Methoden Die insgesamt 14 Probanden wurden aus dem Patientengut der geriatrischen Rehabilitationsklinik der Arbeiterwohlfahrt e. V. W{\"u}rzburg ausgesucht. Sie hatten alle eine herausnehmbare Oberkieferprothese, die seit Jahren bestand und wiesen keine erheblichen Sprachm{\"a}ngel auf. Zun{\"a}chst wurde mittels eines DAT-Recorders eine Sprechprobe aufgezeichnet und dann der anteriore Bereich der Prothese sandgestrahlt. Etwa eine Woche sp{\"a}ter wurde eine zweite Sprechprobe aufgezeichnet. Als Blindproben dienten drei Prothesen, die nicht sandgestrahlt wurden. Zwei Logop{\"a}den erhielten die Sprechproben in einer ihnen unbekannten Reihenfolge und mußten feststellen, welche Sprechprobe die bessere und wie groß der Unterschied zur schlechteren gewesen war. Die Sprechproben wurden auf den Computer {\"u}bertragen und die Buchstaben /s/ und /z/ mittels CoolEdit 2.0 als frequenzabh{\"a}ngige Leistungsdichtespektren zum Vergleich dargestellt. Ergebnisse Bei f{\"u}nf (der elf sandgestrahlten) Prothesen ergab sich eine mittlere bis große Verbesserung, insbesondere in der Deutlichkeit des Sprechens und bei den Zischlauten, bei weiteren f{\"u}nf eine geringe und bei einer keine Ver{\"a}nderung. Logop{\"a}de 1 konnte bei zehn Probanden die Sprechprobe nach dem Sandstrahlen als die bessere identifizieren, Logop{\"a}de 2 bei neun. Beide Logop{\"a}den erkannten die 3 Blindproben als solche. In der Computerdarstellung konnten nur große Verbesserungen optisch dargestellt werden, geringe waren unspezifisch. Das Sandstrahlen des anterioren Bereichs der Prothese ist somit eine {\"a}ußerst einfache und effektive Methode, die Sprechfunktion von Prothesentr{\"a}gern zu verbessern.}, language = {de} } @phdthesis{Frank2010, author = {Frank, Astrid Christina}, title = {Untersuchungen zur Verbreitung von Pathogenit{\"a}tsinseln unter pathogenen Escherichia coli}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54111}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen erstmals die weite Verbreitung des IS100 innerhalb der Spezies E. coli und große {\"A}hnlichkeiten bez{\"u}glich der chromosomalen Lokalisationen einzelner Kopien in einem heterogenen Kollektiv von E. coli-St{\"a}mmen.}, subject = {Escherichia coli}, language = {de} } @phdthesis{Reichardt2010, author = {Reichardt, Elisabeth}, title = {Untersuchungen zur Verbreitung von Virulenzfaktoren extraintestinal pathogener Escherichia coli-St{\"a}mme bei Isolaten boviner Mastitiden}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53884}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {In dieser Arbeit werden die Ergebnisse der molekular-epidemiologischen Analyse von Virulenzgenen im Genom von insgesamt 222 Escherichia coli (E. coli)-Isolaten dargestellt, die von Mastitis-F{\"a}llen bei Rindern isoliert wurden. Mit Hilfe der Multiplex-Polymerase-Kettenreaktion wurde die Verbreitung von 42 potentiellen Virulenzfaktor-Genen extraintestinal pathogener E. coli (ExPEC) analysiert. Neben der quantitativen Bestimmung des Vorkommens jedes Einzelgens wurde in dieser Arbeit eine differenzierte Auswertung von Genkombinationen bei E. coli Mastitis-Isolaten vorgenommen. Diese ermittelten genetischen Muster werden zur 1. Pr{\"a}valenz der in der Gesamtheit der Isolate, 2. Pr{\"a}valenz in den phylogenetischen ECOR-Gruppen, 3. akut klinischen und chronischen Mastitis-Episoden und 4. dem Vorkommen spezifisch tierpathogener Adh{\"a}sine korreliert. Die Mastitis-Isolate konnten aufgrund der Virulenzmarkerverteilung und Phylogenie keinem bestimmten charakteristischen Pathotyp zugeordnet werden. Die {\"u}berwiegende Mehrzahl der Mastitis-Isolate zeigte aufgrund einer geringen Pr{\"a}valenz Virulenz-assoziierter Gene sowie der Zugeh{\"o}rigkeit zu den phylogenetischen Entwicklungslinien A und B1 ein geringes Virulenzpotential extraintestinal pathogener E. coli. Die Mehrzahl der St{\"a}mme enthielt eine singul{\"a}re Virulenzdeterminante (83 St{\"a}mme; 37,4 \%), eine Zweierkombination (69 St{\"a}mme; 31,1 \%) oder eine Dreierkombination von Virulenzgenen (34 St{\"a}mme; 15,3 \%). Vier Gene f{\"u}r Virulenzfaktoren in Kombination zeigten sich lediglich in sieben St{\"a}mmen (3,1 \%). Insbesondere die Anwesenheit von 5 bis 18 differenten Virulenzgenen pro Genom traten nur mit einer geringen Frequenz in zusammen 16 Isolaten (7,2 \%) auf. Das absolut h{\"a}ufigste Virulenz-assoziierte Gen, das nachgewiesen wurde, war fimH, das f{\"u}r die mannosespezifische Adh{\"a}sinuntereinheit der Typ1-Fimbrien kodiert. Insgesamt gaben 88,7 \% aller 222 untersuchten St{\"a}mme ein positives Signal in der Multiplex-PCR, und zwar 89,9 \% der 199 klinischen Isolate sowie 85,7 \% der Isolate chronischer Mastitiden. In etwa der H{\"a}lfte aller untersuchten St{\"a}mme trat auch das Gen traT auf, das Serumresistenz vermittelt (43,7 \%). Die Genkombination fimH-traT wurde in wechselnden Konstellationen in insgesamt 83 St{\"a}mmen (37,3 \%) gefunden. Sie ist damit die h{\"a}ufigste Virulenzgenkombination in den untersuchten E. coli-Genomen mit multiplen Virulenzdeterminanten. Da bei Rinder-Mastitis besonders in den schweren F{\"a}llen systemische Verl{\"a}ufe f{\"o}rdernde Faktoren wie Serumresistenz eine bedeutende Rolle spielen, k{\"o}nnte hier eine Selektion auf genetische Kopplung von traT mit fimH vorliegen. Deutlich geringere Pr{\"a}valenzen wiesen die Virulenzgene f{\"u}r α-H{\"a}molysin (hlyA, 10,8 \%), den Yersiniabactinrezeptor (fyuA, 12,2 \%) sowie das ebenfalls an der Serumresistenz beteiligte Gen iss (8,5 \%) auf. Nur 13 (5,8 \%) der 222 E. coli-Isolate besaßen keines der untersuchten Virulenzgene. Das Fehlen bekannter Virulenzgene in diesen St{\"a}mmen deutet darauf hin, dass weitere unber{\"u}cksichtigte Faktoren eine Rolle bei der Virulenz von Mastitisisolaten spielen k{\"o}nnten oder der Status des Wirtsorganismus in diesen F{\"a}llen ausschlaggebend f{\"u}r eine erfolgreiche Infektion des Euters sein k{\"o}nnte. Offensichtlich sind die meisten der untersuchten E. coli- Virulenzfaktoren f{\"u}r die Pathogenese der Rindermastitis von untergeordneter Bedeutung. Von den 222 Isolaten z{\"a}hlten insgesamt 137 St{\"a}mme zur phylogenetischen Linie (ECOR-Gruppe) A, 62 zur ECOR-Gruppe B1, 20 zur ECOR-Gruppe B2 und 14 zur Gruppe D. Die St{\"a}mme, die zu den phylogenetischen Entwicklungslinien A, B1 und D geh{\"o}ren, unterschieden sich hinsichtlich der Pr{\"a}valenz der Virulenzfaktormuster nicht vom Gesamtbild. Lediglich Isolate der ECOR-Gruppe B2 wiesen eine f{\"u}r sie typische H{\"a}ufung von Virulenzgenclustern auf. Das relativ geringe Vorkommen bzw. weitgehende Fehlen (5 von 8) von Adh{\"a}singenen spezifisch tierpathogener E. coli l{\"a}sst darauf schließen, dass bislang beschriebenen Rinder-pathogenen E. coli keine Bedeutung als Verursacher einer Rindermastitis zukommt. F{\"u}r die Analyse der chronischen Verlaufsform der Mastitis standen nur 21 Isolate zur Verf{\"u}gung, die keinen hinreichend gesicherten Vergleich zu den F{\"a}llen mit akuter klinischer Mastitis (199 St{\"a}mme insgesamt) erlauben. Die auff{\"a}llige Zunahme des H{\"a}molysingens hlyA (23,8 \%) gegen{\"u}ber 9,5 \% in den klinischen Isolaten (und 10,8 \% in allen St{\"a}mmen) m{\"u}sste in k{\"u}nftigen Untersuchungen invasiven Verhaltens der ExPEC beobachtet werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass eine bovine Mastitis durch verschiedene E. coli-Varianten hervorgerufen werden kann und ein großes Potential extraintestinaler Virulenzfaktoren dazu nicht erforderlich ist. Entscheidend ist eine durch das fimH-Gen vermittelte Adh{\"a}sion, in der H{\"a}lfte der untersuchten F{\"a}lle unterst{\"u}tzt durch das Serumresistenz vermittelnde Gen traT.}, subject = {Escherichia coli}, language = {de} } @phdthesis{Budde2004, author = {Budde, Birgit}, title = {Untersuchungen zur vollst{\"a}ndigen Knochenmineralisation am teilosteotomierten Oberkiefer beim Neuseel{\"a}nder-Kaninchen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9746}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Es wurde ein tierexperimentelles Modell am Kaninchenoberkiefer f{\"u}r den Nachweis der Verdichtung der Knochenstruktur nach provo zierter Regenerationsleistung entwickelt. Dazu wurden 16 Kaninchen die beiden ersten Pr{\"a}molaren in der rechten Oberkieferh{\"a}lfte extrahiert. Nach 75 Tagen wurde bei 8 Kaninchen mittels eines Trepanbohrers ein 4 x 5 mm großer Defekt in der Region der extrahierten Z{\"a}hne gesetzt, w{\"a}hrend die 8 nicht erneut operierten Tiere als Kontrollgruppe dienten. Nach insgesamt 140 Tagen wurden die Tiere geopfert. Die Knochendichte wurde durch einen quantitativen Computertomographen (XCT 2000, STRATEC Medizintechnik, Pforzheim) bestimmt. Dieser QCT errechnet mit Hilfe eines volumetrischen Modells die Knochendichte in mg /cm3. In der Auswertung ergab sich f{\"u}r die Gruppe ohne Trepanationsbohrung ein signifikant h{\"o}herer Wert der Knochenmineraldichte (p< 0,05) oberhalb eines Schwellenwertes von 524 mg/cm3. Dieser Schwellenwert gilt als Maßstab f{\"u}r vollst{\"a}ndig mineralisierten Knochen. Daraus ergibt sich, dass durch eine Provokationsbohrung im Extraktionsareal, in dem von uns definierten Zeitraum von 65 Tagen nach Extraktion im Vorfeld einer Implantation keine erh{\"o}hte Knochenmineraldichte zu erreichen ist, die vollst{\"a}ndig ausgebildetem Knochen entspricht. Kritisch anzumerken ist, dass der Ausheilungszeitraum nach der Provokationsbohrung zu kurz gewesen sein k{\"o}nnte. Weitere Untersuchungen an h{\"o}heren Tieren und mit verl{\"a}ngerten Zeitspannen nach der Provokationsbohrung sollten kl{\"a}ren, ob das genannte Verfahren auch am Menschen anwendbar ist.}, language = {de} } @phdthesis{Froehling2010, author = {Fr{\"o}hling, Tobias Marius}, title = {Untersuchungen zur Wirkungsweise von Zyklonukleotiden auf die Thrombozytenaktivierung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53473}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit ging es darum, die inhibierende Wirkung von extrazellul{\"a}r zugef{\"u}gten GMP-Derivaten auf die Thrombozytenaktivierung nachzuweisen. Anhand verschiedener thrombozyt{\"a}rer Aktivierungsmarker wie ERK, der Expression von P-Selektin und intrazellul{\"a}rem Kalziumeinstrom zeigte sich eine signifikante Inhibition der Thrombozytenaktivierung durch zyklische GMP-Analoga. Neu ist, dass auch nicht-zyklische GMP-Derivate eindeutig einen hemmenden Effekt aufweisen. Guanosin-Derivate alleine f{\"u}hren dagegen weder zu einer Hemmung noch zu einer vermehrten Stimulation der Pl{\"a}ttchenaktivierung. Die Wirkung der GMP-Analoga scheint von der negativen Phosphatgruppe abh{\"a}ngig zu sein. Der fr{\"u}he Zeitpunkt der Inhibition und die Tatsache, dass auch Hemmer der PKG einen inhibierenden Effekt auf die Thrombozytenaktierung aufweisen, f{\"u}hren zu der Hypothese, dass es sich um PGK-unabh{\"a}ngige Effekte handelt. Der Thrombinrezeptor als Wirkort der GMP-Analoga konnte in Biacore-Messungen ausgeschlossen werden. Es gilt nun, speziell den Thromboxanrezeptor auf m{\"o}gliche Interaktionen mit GMP-Derivaten hin zu untersuchen.}, subject = {Cyclonucleotide}, language = {de} } @phdthesis{Wenemoser2011, author = {Wenemoser, Alexander}, title = {Untersuchungen zur Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten am FACS-Flow-Zytometer unter dem Einfluss von Kultur{\"u}berst{\"a}nden bestrahlter Fibroblasten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69929}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Experimentelle FACS-Flow-Analysen im Kontext einer radiogenen Lungenfibrose zur Ver{\"a}nderung der Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten unter dem Einfluss von Kultur{\"u}berst{\"a}nden bestrahlter Fibroblasten. Additiv einzelne Versuche mit Antik{\"o}rperzugabe gegen TGF-beta zur Evaluation eines hemmenden Effektes auf eine postulierte Arretierung der Fibroblasten in der G1-Phase der Zellteilung durch die Zytokine der Kultur{\"u}berst{\"a}nde bestrahlter Maus-Lungen-Fibroblasten.}, subject = {Fibroblast}, language = {de} } @phdthesis{Boettcher2014, author = {B{\"o}ttcher, Christine}, title = {Untersuchungen zur {\"U}berlebensrate von Implantaten in einer zahn{\"a}rztlichen Praxis und zur H{\"a}ufigkeit von Komplikationen in Korrelation zu Koronarer Herzerkrankung und Stoffwechselerkrankungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-100432}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Zahnverluste k{\"o}nnen zu erheblichen Beeintr{\"a}chtigungen der Phonetik, {\"A}sthetik und Funktionalit{\"a}t f{\"u}hren. Daher muss Zahnersatz das nat{\"u}rliche Gebiss funktionell ersetzen, m{\"o}glichst ohne als k{\"u}nstlich empfunden zu werden. Die dentale Implantologie als moderne Therapieform zur Behandlung verloren gegangener Z{\"a}hne, weist heutzutage hohe Erfolgsraten auf. Dennoch ist die Suche nach Misserfolgsursachen unerl{\"a}sslich, um auch langfristig eine Therapiesicherheit bieten zu k{\"o}nnen. Die vorliegende Untersuchung hatte das Ziel, den Einfluss von Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Nikotinabusus und kardiovaskul{\"a}ren Erkrankungen auf die Implantattherapie und deren Erfolg zu untersuchen. 1904 Patienten, welche in einem Zeitraum von 15 Jahren (9.6.1995 - 16.7.2010) in der Zahnarztpraxis Dr. med. Robert B{\"o}ttcher mit Implantaten verschiedener Implantatsysteme versorgt wurden, wurden in dieser Studie untersucht. Das Patientengut bestand aus 1107 (58,1\%) Frauen und 797 (41,9\%) M{\"a}nnern. Im Mittel wurden pro Patient 3 Implantate gesetzt. Das mittlere Alter der 1904 Patienten bei Implantation lag bei 52 Jahren (Minimum: 15 Jahre, Maximum: 86 Jahre). 58\% der Implantate (n=3608) wurden bei Frauen eingesetzt. 42\% der Implantate (n=2609) wurden bei M{\"a}nnern inseriert. Bei der Analyse implantatabh{\"a}ngiger Faktoren stellte sich der Parameter „Indikation" und auch die Interaktion des Parameters Indikation „2b" und der Einheildauer als signifikant dar. Erstaunlicherweise haben Implantate, welche in „Schaltl{\"u}cken" inseriert wurden, ein zun{\"a}chst {\"u}ber 65000-fach h{\"o}heres Risiko explantiert zu werden. Dieses Risiko nimmt allerdings mit zunehmender Einheildauer signifikant ab. So ist es nach einem Monat nur noch 1478-fach erh{\"o}ht, nach 2 Monaten nur noch 33-fach erh{\"o}ht. Ein Erkl{\"a}rungsansatz f{\"u}r das bessere {\"U}berleben der Implantate im zahnlosen Unterkiefer liegt in der dort zu findenden Knochenqualit{\"a}t mit einem deutlich h{\"o}heren Anteil an Knochenkompakta und der daraus resultierenden erh{\"o}hten Widerstandsf{\"a}higkeit. Die Indikation „Schaltl{\"u}cke" wurde in der vorliegenden Untersuchung zudem vor allem im Seitenzahnbereich versorgt. Hier kommt es zu einer h{\"o}heren Kaubelastung und anatomisch bedingt ist in der Seitenzahnregion mit einer geringeren Restknochenh{\"o}he zu rechnen. Zudem kommt es durch den fr{\"u}hen Verlust der Molaren (6-Jahres-Molar) zu einer vertikalen und horizontalen Knochenatrophie, was wiederum bei der Implantation in dieser Position Augmentationsmaßnahmen erfordern kann. Diese sind erwartungsgem{\"a}ß mit einem h{\"o}heren Verlustrisiko assoziiert. Weiterhin kann durch Mangel an fixierter Gingiva eine Optimierung der Weichgewebssituation in Form einer Vestibulumplastik erforderlich sein. Dies kann mit einem erh{\"o}hten Risiko einer Periimplantitis und schließlich einem Implantatverlust einhergehen. In der Literatur fanden sich {\"a}hnliche Ergebnisse bei Shatkin et al. (2007). Hier kam es zu den h{\"o}chsten Verlusten in der posterioren Maxillaregion. Auch Machtei et al. (2007) und Johns et al. (1992) ermittelten die h{\"o}chste Verlustrate im Bereich der oberen ersten Molaren. [81, 102] Auch die Einheildauer und die Interaktion der Einheildauer mit der Zeit erwiesen sich in der vorliegenden Arbeit als signifikante Variablen. Es erstaunt jedoch nicht, dass sich das Risiko eines Implantatverlustes mit zunehmender Einheildauer, in dieser Studie um den Faktor 3,89 pro Monat Einheildauer, reduziert. Gerade bei zus{\"a}tzlichen Maßnahmen wie Osteoplastiken oder der gesteuerten Geweberegeneration werden die Einheilzeiten auf bis zu zw{\"o}lf Monate verl{\"a}ngert um eine optimale Osseointegration zu gew{\"a}hrleisten. Ein offen-transgingivaler Einheilmodus zeigte gegen{\"u}ber dem gedeckt-subgingivalen Einheilmodus mit etwa 3\% Verlust nach 10 Jahren ein signifikant schlechteres {\"U}berleben. Additive Implantatoberfl{\"a}chen zeigten im Vergleich zu subtraktiven Oberfl{\"a}chen signifikant bessere 10-Jahres{\"u}berlebensraten. Die Verlustraten lagen bei letztgenannten bei bis zu 5\% nach 10 Jahren. Erwartungsgem{\"a}ß wurden in dieser Studie Augmentationsmaßnahmen und zunehmende Implantatanzahl als Risikofaktor einer Explantation identifiziert. So haben augmentierte Implantate ein 2,4-fach h{\"o}heres Risiko explantiert zu werden. Das relative Risiko eines Implantatverlustes nimmt mit zunehmender Implantatanzahl um den Faktor 1,18 zu. Implantatregion, -durchmesser und -l{\"a}nge, wie auch der Implantationszeitpunkt und die Knochenqualit{\"a}t konnten nicht als Risikoparameter identifiziert werden. Bei der Untersuchung patientenabh{\"a}ngiger Faktoren erwies sich das Patientenalter als signifikanter Einflussfaktor auf den Implantaterfolg. So kam es bei Patienten im h{\"o}heren Lebensalter seltener zu Implantatverlusten. Pro Lebensjahr sank das Risiko eines Implantatverlustes um den Faktor 0,9. Dies l{\"a}sst sich durch ein gr{\"o}ßeres Gesundheitsbewusstsein im zunehmenden Lebensalter erkl{\"a}ren. Zudem bestand bei jungen Patienten in dieser Untersuchung ganz {\"u}berwiegend eine Indikation zur Einzelzahnversorgung beispielsweise bei Nichtanlagen der oberen seitlichen Schneidez{\"a}hne, multiplen Nichtanlagen oder nach Unf{\"a}llen (Fahrrad, Skater, Schlitten). Diese Indikationen erfordern h{\"a}ufig Augmentationsmaßnahmen, teilweise auch Knochenblocktransplantationen, was insgesamt wiederum zu einem erh{\"o}hten Implantatverlustrisiko f{\"u}hrt. Das Patientengeschlecht hatte keinen Einfluss auf den Implantaterfolg. Wie erwartet, konnte im untersuchten Patientengut ein negativer Einfluss des Rauchens auf den Implantaterfolg aufgezeigt werden. In der Literatur wird dem Nikotinabusus nahezu einheitlich ein negativer Einfluss auf das Implantat{\"u}berleben zugeschrieben. Eine diabetische Stoffwechsellage hatte in unserem Patientenkollektiv keinen nachweisbaren Einfluss auf den Implantaterfolg. Hingegen wurde bei Patienten mit kardiovaskul{\"a}ren Erkrankungen nach 10 Jahren eine signifikant geringere Implantat{\"u}berlebenswahrscheinlichkeit nachgewiesen. Die Hypothese der Arbeit, dass Risikofaktoren zu Komplikationen bei der dentalen Implantation f{\"u}hren und somit das Implantat{\"u}berleben beeinflussen, konnte in dieser Untersuchung best{\"a}tigt werden. Insgesamt ist in Anbetracht des Patienten-individuellen Risikos eine spezifische Risiko-Nutzen-Abw{\"a}gung erforderlich, da eine implantatprothetische Versorgung der Patienten mit definierten Risikofaktoren nicht generell kontraindiziert ist.}, subject = {Dentalimplantat}, language = {de} } @phdthesis{Hepping2006, author = {Hepping, Nico}, title = {Untersuchungen {\"u}ber den inhibitorischen Effekt des Transkriptionsfaktors C/EBPß auf die Aktivit{\"a}t des Interleukin 2-Promotors}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21784}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Untersuchungen {\"u}ber den inhibitorischen Effekt des Transkriptionsfaktors C/EBPß auf die Aktivit{\"a}t des Interleukin 2-Promotors}, language = {de} } @phdthesis{Heinrich2002, author = {Heinrich, Daniela}, title = {Untersuchungen {\"u}ber die antigenspezifische Immunit{\"a}t nach Diphtherie- und Tetanus-Schutzimpfung mit dem B-Zell-ELISPOT-Test}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3901}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wurden am Beispiel der Diphtherie- und Tetanusimpfung sowohl die Langzeitwirkung von Impfungen als auch die akuten Effekte einer erneuten Auffrischimpfung auf die antigenspezifischen Memory-B-Zellen und die Antik{\"o}rper-Titer untersucht. Dazu wurden antigenspezifische Antitoxin-Spiegel mittels ELISA und im Neutralisationstest sowie spezifische Memory-B-Zellen mit dem B-Zell-ELISPOT-Test bei 13 Probanden bestimmt. Es zeigte sich, dass sowohl der Antik{\"o}rper-Titer als auch die Memory-B-Zellen {\"u}ber lange Zeit nach der Impfung persistieren, ohne jedoch miteinander zu korrelieren. Das spricht daf{\"u}r, dass der Antik{\"o}rper-Titer nicht, wie bisher angenommen, durch kontinuierliche Stimulierung und Differenzierung von Memory-B-Zellen zu kurzlebigen Plasmazellen aufrechterhalten wird. Die bislang nur in der Maus bewiesene Existenz langlebiger Plasmazellen wird damit auch f{\"u}r den Menschen wahrscheinlich. Weiterhin korrelierte die Anzahl bisheriger Auffrischimpfungen mit der Frequenz der spezifischen Memory-B-Zellen, nicht aber mit der H{\"o}he des Antik{\"o}rper-Titers. Damit konnte zum erstenmal gezeigt werden, dass die Langzeitimmunit{\"a}t nach Impfungen beim Menschen besser von den Memory-B-Zellen als von den Antik{\"o}rper-Titern reflektiert wird. Anhand der Untersuchng der Immunreaktion nach eienr erneuten Diphtherie-Auffrischimpfung konnte gezeigt werden, dass die Boosterung der antigenspezifischen B-Zellen und des Antik{\"o}rper-Titers einem gut kontrollierten Mechanismus der klonalen Expansion und Kontraktion unterliegt. Dabei bestand eine starke negative Korrelation zwischen der Anzahl der Boosterimmunisierungen und der St{\"a}rke der Expansion spezifischer Memory-B-Zellen bzw. Antik{\"o}rper-Titer. Die H{\"o}he der pr{\"a}vakzinalen spezifischen B-Zellfrequenzen und der Antik{\"o}rper-Titer beeinflussten ebenfalls die St{\"a}rke der Immunantwort, so dass besonders solche Probanden von einer Aufrischimpfung profitierten, die vor der Impfung niedrige B-Zellfrequenzen bzw. Antik{\"o}rper-Titer hatten. In dieser Arbeit konnte somit erstmals die Bedeutung von Memory-B-Zellen f{\"u}r die postvakzinale Langzeitimmunit{\"a}t beim Menschen aufgezeigt werden. Dieser Parameter sollte in Zukunft als zus{\"a}tzliches Kriterium f{\"u}r die Beurteilung des Immunschutzes und des Zeitpunktes f{\"u}r Reimmunisierungen mit herangezogen werden.}, language = {de} } @phdthesis{Kirsch2006, author = {Kirsch, Isabel Christina}, title = {Untersuchungen {\"u}ber die Effekte von Testosteron bei Reperfusion nach myokardialer Isch{\"a}mie auf die linksventrikul{\"a}re Funktion bei der Ratte}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21218}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {In dieser Arbeit untersuchten wir den Einfluss von Testosteron auf den myokardialen Isch{\"a}mie- Reperfusions-Schaden und den entsprechenden intrazellul{\"a}ren Calciumstoffwechsel ([Ca2+]i ). Non-orchiektomierte geschlechtsreife m{\"a}nnliche Wistar-Ratten wurden zuf{\"a}llig Gruppen mit verschiedener hormoneller Behandlung zugewiesen; einer Placebo-Gruppe, einer Gruppe mit Testosteronundecanoat-Behandlung und einer Gruppe mit 5-\&\#61537; Dihydrotestosteron-Behandlung. Zus{\"a}tzlich wurden in weiteren Serien orchiektomierte Ratten mit Placebo behandelt. Zwei Wochen nach der jeweiligen hormonellen Behandlung wurden die Herzen entnommen und in eine Langendorff-Apparatur platziert. Die isolierten, mit Puffer perfundierten Herzen wurden 30 Minuten lang einer no-flow-Isch{\"a}mie-Phase und anschließend einer 30min{\"u}tigen Reperfusionsphase ausgesetzt. Die Wiederherstellung der myokardialen Funktion wurde gemessen durch Untersuchungen des pr{\"a}- und postisch{\"a}mischen linksventrikul{\"a}ren (LV) systolischen bzw. diastolischen Drucks, des koronaren Perfusiondrucks und der Ver{\"a}nderungen der [Ca2+]i (mittels Aequorin-Lumineszenz-Methode). Calciumregulierende Proteine wurden mittels Westernblotting analysiert. Der Quotient aus linksventrikul{\"a}rem Gewicht zum K{\"o}rpergewicht (LVG/KG) stieg unter Testosteronbehandlung im Vergleich zu den orchiektomierten Ratten an. Die Wiederherstellung der kontraktilen Funktion war verbessert bei den mit Testosteron behandelten Tieren: Am Ende der Reperfusion war bei den testosteron-behandelten Ratten der linksventrikul{\"a}re systolische Druck h{\"o}her und der enddiastolische Druck niedriger. Die endisch{\"a}mische [Ca2+]i und die intrazellul{\"a}re Calcium{\"u}berladung erwiesen sich ebenfalls nach Reperfusion als signifikant niedriger bei den testosteronbehandelten Tieren im Vergleich zu den orchiektomierten Ratten. Jedoch blieben die Niveaus der calciumregulierenden Proteine unber{\"u}hrt. Zusammenfassend kann man nun sagen, dass die Gabe von Testosteron zur Erhaltung der akuten mechanischen myokardialen Funktion nach globaler Isch{\"a}mie f{\"u}hrt. Dieser beg{\"u}nstigende Effekt war mit einer Verminderung der reperfusionsinduzierten intrazellul{\"a}ren Calcium{\"u}berladung assoziiert.}, language = {de} } @phdthesis{Heilig2005, author = {Heilig, Katharina}, title = {Untersuchungen {\"u}ber die Schwankungen der Spermienparameter im zeitlichen und jahreszeitlichen Verlauf sowie altersassoziierte Parameterver{\"a}nderungen bei Patienten des Labors f{\"u}r In-vitro-Fertilisation der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16199}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Um Schwankungen der Spermienparameter im zeitlichen und jahreszeitlichen Verlauf sowie altersassoziierte Parameterver{\"a}nderungen bei Patienten des Labors f{\"u}r In-vitro-Fertilisation der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg zu beurteilen f{\"u}hrten wir eine retrospektive Datenanalyse durch. Die Daten basieren auf 3.873 Spermiogrammen, welche vom 1.1.1986 bis zum 31.12.1999 im oben genannten Labor durchgef{\"u}hrt wurden.Es wurden Volumen, Konzentration, Motilit{\"a}t, Leukozytenkonzentration, Morphologie, sowie Vitalit{\"a}t der Ejakulatproben durch die selben erfahren Laboranten unter Verwendung einheitlicher Methoden nach den Richtlinien der WHO untersucht. W{\"a}hrend des 14-j{\"a}hrigen Untersuchungszeitraumes nahmen die Spermienkonzentration, die Leukozytenkonzentration sowie der Anteil an morphologisch normalen Spermien und die Vitalit{\"a}t des Probandenejakulats ab. Weiterhin konnte eine signifikante Deszendenz der Motilit{\"a}t bewiesen werden.Ein R{\"u}ckschluss auf die Entwicklung der Spermienqualit{\"a}t in der Allgemeinbev{\"o}lkerung ist auf Grund der fraglichen Repr{\"a}sentativit{\"a}t des Klientels unserer Studie jedoch nicht m{\"o}glich. Unser Datenmaterial zeigt zus{\"a}tzlich jahreszeitliche Schwankungen der Spermienparameter mit h{\"o}heren Konzentrationen w{\"a}hrend der Winter- und Fr{\"u}hlingsmonate, sowie einem gr{\"o}ßeren Anteil motiler und morphologisch normaler Spermien w{\"a}hrend des Sommers. In unserem dritten Forschungsbereich {\"u}ber die Zusammenh{\"a}nge zwischen Alter und Spermienparameter k{\"o}nnen wir eine positive Korrelation zwischen Konzentration und Alter, sowie negative Korrelationen zwischen Alter und Leukozytenzahl, wie auch zwischen Alter und Vitalit{\"a}t aufzeigen. Weitere Studien sind auf diesem Gebiet notwendig und gerechtfertigt, um zu einem besseren Verst{\"a}ndnis der androgenen Fertilit{\"a}t zu gelangen. Die Einf{\"u}hrung weiterer Standartisierungsverfahren w{\"u}rde eine bessere und fehlerfreie Spermienanalyse gew{\"a}hrleisten.}, language = {de} } @phdthesis{Meyer2005, author = {Meyer, Bernd Josef}, title = {Untersuchungen {\"u}ber die vorteilhaften und nachteiligen Effekte einer sp{\"a}ten Reperfusion auf das Remodeling im Restmyokard nach Koronarocclusion bei der Ratte}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17723}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Bislang herrscht Unklarheit dar{\"u}ber, in welchem Zeitfenster eine Reperfusion nach Myokardinfarkt noch einen Benefit bringt. Besonders die sp{\"a}te Reperfusion ist noch wenig untersucht und die Mechanismen, die einen m{\"o}glichen positiven Effekt ausmachen noch lange nicht verstanden. In dieser Studie haben wir die Effekte einer sehr sp{\"a}ten Reperfusion drei Tage (3 Tage) nach Myokardinfarkt mit der Reperfusion nach zwei Stunden (2 Stunden), permanentem Infarkt (Permanent) und sham-Operation (Sham) an 73 Ratten verglichen. Die Tiere wurden auf morphologische und h{\"a}modynamische Ver{\"a}nderungen untersucht, sowie auf Unterschiede in der Proteinexpression eine Woche nach Infarkt. Ergebnisse: Die morphologische Untersuchung zeigte innerhalb der Gruppen {\"a}hnliche Infarktgr{\"o}ßen (52-59 \%) und das typische Remodeling. Die Reperfusion erbrachte eine signifikante Erh{\"o}hung des Lunge/KG, LV-Gesamtfl{\"a}che und MI-Ausdehnungsindex gegen{\"u}ber Sham. Weiterhin f{\"u}hrt eine Reperfusion zu einer signifikant niedrigeren LV-Gesamtfl{\"a}che gegen{\"u}ber Permanent, allerdings auch zu einem signifikant gr{\"o}ßerem MI-Ausdehnungsindex nach drei Tagen Reperfusion gegen{\"u}ber 2 Stunden und Permanent. Die Reperfusion zeigte auch bei der H{\"a}modynamik deutliche Ver{\"a}nderungen. Es kommt zu einer signifikanten Erniedrigung des LVSP und des Herzindex, sowie zu einer Erh{\"o}hung des Arbeitsvolumenindex, des Arbeitsvolumen/LV Gewicht und des Wandstress. Die Analyse der Proteinexpression des Restmyokards f{\"u}r Fibronectin (FN), Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und Tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) zeigte eine unterschiedliche Expression nach Myokardinfarkt und Reperfusion. Eine Woche nach dem Infarkt kam es zu einer signifikanten Reduktion von TIMP-1, nicht aber von TIMP-2 in allen Infarktgruppen. Fibronectin und MMP-2 wurden nach einem Infarkt stark hochreguliert. Die Reperfusion nach zwei Stunden verursachte einen Anstieg der Expression von MMP-2 nach dem Infarkt. Die Immunlokalisation in gefrorenen Schnitten des linken Ventrikels zeigte nach Permanentinfarkt sowie nach drei Tagen Reperfusion einen Anstieg von MMP-2, das in Verbindung mit der Plasmamembran stand, w{\"a}hrend eine 2 Stunden Reperfusion davor sch{\"u}tzt. Weiterhin konnte eine Kolokalisation von MMP-2 mit Fibronectin, Collagen -1 und -3 gezeigt werden. In der Regressionsanalyse fanden sich signifikante positive Korrelationen von MMP-2 mit dem Ausdehnunsindex. Fibronectin korrelierte {\"u}berdies {\"u}ber dies mit dem Arbeitsvolumen und dem LVEDP. Zusammenfassend kann man sagen, dass eine Reperfusion drei Tage nach Myokardinfarkt zu einer deutlichen Verbesserung des morphologischen Remodelings f{\"u}hren kann. Dennoch lassen sich in der Fr{\"u}hphase auch negative Auswirkungen erkennen, die jedoch keinen Einfluss auf die Mortalit{\"a}t haben. Nach einem langen Beobachtungszeitraum von 12 Wochen sind diese nicht mehr zu erkennen und somit ergibt sich langfristig ein positiver Nettoeffekt. M{\"o}glicherweise geschieht dies durch die Regulation von MMP-2.}, language = {de} } @article{SemmlerSacconiBachetal.2014, author = {Semmler, Anna-Lena and Sacconi, Sabrina and Bach, J. Elisa and Liebe, Claus and B{\"u}rmann, Jan and Kley, Rudolf A. and Ferbert, Andreas and Anderheiden, Roland and Van den Bergh, Peter and Martin, Jean-Jacques and De Jonghe, Peter and Neuen-Jacob, Eva and M{\"u}ller, Oliver and Deschauer, Marcus and Bergmann, Markus and Schr{\"o}der, J. Michael and Vorgerd, Matthias and Schulz, J{\"o}rg B. and Weis, Joachim and Kress, Wolfram and Claeys, Kristl G.}, title = {Unusual multisystemic involvement and a novel BAG3 mutation revealed by NGS screening in a large cohort of myofibrillar myopathies}, series = {Orphanet Journal of Rare Diseases}, volume = {9}, journal = {Orphanet Journal of Rare Diseases}, number = {121}, issn = {1750-1172}, doi = {10.1186/s13023-014-0121-9}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-115623}, year = {2014}, abstract = {Background: Myofibrillar myopathies (MFM) are a group of phenotypically and genetically heterogeneous neuromuscular disorders, which are characterized by protein aggregations in muscle fibres and can be associated with multisystemic involvement. Methods: We screened a large cohort of 38 index patients with MFM for mutations in the nine thus far known causative genes using Sanger and next generation sequencing (NGS). We studied the clinical and histopathological characteristics in 38 index patients and five additional relatives (n = 43) and particularly focused on the associated multisystemic symptoms. Results: We identified 14 heterozygous mutations (diagnostic yield of 37\%), among them the novel p. Pro209Gln mutation in the BAG3 gene, which was associated with onset in adulthood, a mild phenotype and an axonal sensorimotor polyneuropathy, in the absence of giant axons at the nerve biopsy. We revealed several novel clinical phenotypes and unusual multisystemic presentations with previously described mutations: hearing impairment with a FLNC mutation, dysphonia with a mutation in DES and the first patient with a FLNC mutation presenting respiratory insufficiency as the initial symptom. Moreover, we described for the first time respiratory insufficiency occurring in a patient with the p. Gly154Ser mutation in CRYAB. Interestingly, we detected a polyneuropathy in 28\% of the MFM patients, including a BAG3 and a MYOT case, and hearing impairment in 13\%, including one patient with a FLNC mutation and two with mutations in the DES gene. In four index patients with a mutation in one of the MFM genes, typical histological findings were only identified at the ultrastructural level (29\%). Conclusions: We conclude that extraskeletal symptoms frequently occur in MFM, particularly cardiac and respiratory involvement, polyneuropathy and/or deafness. BAG3 mutations should be considered even in cases with a mild phenotype or an adult onset. We identified a genetic defect in one of the known genes in less than half of the MFM patients, indicating that more causative genes are still to be found. Next generation sequencing techniques should be helpful in achieving this aim.}, language = {en} } @article{HeimbergKnop2021, author = {Heimberg, Linda and Knop, Stefan}, title = {Updated Perspectives on the Management of Relapsed and Refractory Multiple Myeloma}, series = {Oncology Research and Treatment}, volume = {44}, journal = {Oncology Research and Treatment}, number = {12}, issn = {2296-5270}, doi = {10.1159/000520364}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-249773}, pages = {682-689}, year = {2021}, abstract = {Background: With the availability of T-cell-directed therapy and next-generation compounds of established classes of drugs, the treatment of relapsed/refractory (r/r) myeloma is getting more complex. However, treatment options in practice are limited by availability, approval, and patient comorbidity. The aim of this article is to provide a practical approach toward the choice of treatment for r/r myeloma patients. Summary: Regarding market authorization and current guidelines, at least in Germany, most patients nowadays will have received a doublet or triplet combination as first-line therapy containing a proteasome inhibitor and an immunomodulatory drug, mostly lenalidomide. We focus on the treatment options for patients that are ineligible for (another) stem cell transplantation. We will review treatment options for relapse after first- or second-line therapy and beyond third-line. Key Messages: There is promising data supporting the efficacy and safety of triplet combinations containing anti-CD38-monoclonal antibodies (anti-CD38 mAbs) at first or second relapse in combination with next-generation compounds. For the treatment beyond third-line, comparative studies are scarce but some promising compounds are available via conditional authorization, and there is more to come in the future. We will present some early phase trials featuring promising results.}, language = {en} } @article{WaltherWagnerKurzai2019, author = {Walther, Grit and Wagner, Lysett and Kurzai, Oliver}, title = {Updates on the taxonomy of Mucorales with an emphasis on clinically important taxa}, series = {Journal of Fungi}, volume = {5}, journal = {Journal of Fungi}, number = {4}, issn = {2309-608X}, doi = {10.3390/jof5040106}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-193081}, year = {2019}, abstract = {Fungi of the order Mucorales colonize all kinds of wet, organic materials and represent a permanent part of the human environment. They are economically important as fermenting agents of soybean products and producers of enzymes, but also as plant parasites and spoilage organisms. Several taxa cause life-threatening infections, predominantly in patients with impaired immunity. The order Mucorales has now been assigned to the phylum Mucoromycota and is comprised of 261 species in 55 genera. Of these accepted species, 38 have been reported to cause infections in humans, as a clinical entity known as mucormycosis. Due to molecular phylogenetic studies, the taxonomy of the order has changed widely during the last years. Characteristics such as homothallism, the shape of the suspensors, or the formation of sporangiola are shown to be not taxonomically relevant. Several genera including Absidia, Backusella, Circinella, Mucor, and Rhizomucor have been amended and their revisions are summarized in this review. Medically important species that have been affected by recent changes include Lichtheimia corymbifera, Mucor circinelloides, and Rhizopus microsporus. The species concept of Rhizopus arrhizus (syn. R. oryzae) is still a matter of debate. Currently, species identification of the Mucorales is best performed by sequencing of the internal transcribed spacer (ITS) region. Ecologically, the Mucorales represent a diverse group but for the majority of taxa, the ecological role and the geographic distribution remain unknown. Understanding the biology of these opportunistic fungal pathogens is a prerequisite for the prevention of infections, and, consequently, studies on the ecology of the Mucorales are urgently needed.}, language = {en} } @techreport{WangSirenLiuetal.1994, author = {Wang, X. and Sir{\´e}n, Anna-Leena and Liu, Y. and Yue, T-L. and Barone, F. C. and Feuerstein, G. Z.}, title = {Upregulation of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) on brain microvascular endothelial cells in rat ischemic cortex [Research Report]}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-62952}, year = {1994}, abstract = {The expression of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) was studied in rat focal ischemic cortex. A significant increase in ICAM-1 mRNA expression in the ischemic cortex over Ievels in contralateral (nonischemic) site was observed by means of Northern blot analysis following either permanent or temporary occlusion with reperfusion of the middle cerebral artery (PMCAO or MCAO with reperfusion) in spontaneously hypertensive rats. In the ischemic cortex, Ievels of ICAM-1 mRNA increased significantly at 3 h (2.6-fold, n = 3, P < 0.05), peaked at 6 to 12 h (6.0-fold, P < 0.01) and remained elevated up to 5 days (2.5-fold, P < 0.05) after PMCAO. The profile of ICAM-1 mRNA expression in the ischemic cortex following MCAO with reperfusion was similar to that following PMCAO, except that ICAM-1 mRNA was significantly increased as early as 1 h (6.3-fold, n = 3, P < 0.05) and then gradually reached a peak at 12 h (12-fold, P < 0.01) after reperfusion. ICAM-1 mRNA expression in ischemic cortex following PMCAO was significantly greater in hypertensive rats than in two normotensive rat strains. Immunostaining using anti-ICAM-1 antiborlies indicated that upregulated ICAM-1 expressionwas localized to endotheIial cells of intraparenchymal blood vessels in the ischemic but not contralateral cortex. The data suggest that an upregulation of ICAM-1 mRNA and protein on brain capillary endothelium may play an important rote in leukocyte migration into ischemic brain tissue.}, subject = {Neurobiologie}, language = {en} } @article{GlaserSilwedelFehrholzetal.2017, author = {Glaser, Kirsten and Silwedel, Christine and Fehrholz, Markus and Waaga-Gasser, Ana M. and Henrich, Birgit and Claus, Heike and Speer, Christian P.}, title = {Ureaplasma Species Differentially Modulate Pro- and Anti-Inflammatory Cytokine Responses in Newborn and Adult Human Monocytes Pushing the State Toward Pro-Inflammation}, series = {Frontiers in Cellular and Infection Microbiology}, volume = {7}, journal = {Frontiers in Cellular and Infection Microbiology}, number = {484}, doi = {10.3389/fcimb.2017.00484}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169958}, year = {2017}, abstract = {Background: Ureaplasma species have been associated with chorioamnionitis and preterm birth and have been implicated in the pathogenesis of neonatal short and long-term morbidity. However, being mostly commensal bacteria, controversy remains on the pro-inflammatory capacity of Ureaplasma. Discussions are ongoing on the incidence and impact of prenatal, perinatal, and postnatal infection. The present study addressed the impact of Ureaplasma isolates on monocyte-driven inflammation. Methods: Cord blood monocytes of term neonates and adult monocytes, either native or LPS-primed, were cultured with Ureaplasma urealyticum (U. urealyticum) serovar 8 (Uu8) and Ureaplasma parvum serovar 3 (Up3). Using qRT-PCR, cytokine flow cytometry, and multi-analyte immunoassay, we assessed mRNA and protein expression of tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1β, IL-8, IL-12p40, IL-10, and IL-1 receptor antagonist (IL-1ra) as well as Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4. Results: Uu8 and Up3 induced mRNA expression and protein release of TNF-α, IL-1β and IL-8 in term neonatal and adult monocytes (p < 0.01 and p < 0.05). Intracellular protein expression of TNF-α, IL-1β and IL-8 in Ureaplasma-stimulated cells paralleled those results. Ureaplasma-induced cytokine levels did not significantly differ from LPS-mediated levels except for lower intracellular IL-1β in adult monocytes (Uu8: p < 0.05). Remarkably, ureaplasmas did not induce IL-12p40 response and promoted lower amounts of anti-inflammatory IL-10 and IL-1ra than LPS, provoking a cytokine imbalance more in favor of pro-inflammation (IL-1β/IL-10, IL-8/IL-10 and IL-8/IL-1ra: p < 0.01, vs. LPS). In contrast to LPS, both isolates induced TLR2 mRNA in neonatal and adult cells (p < 0.001 and p < 0.05) and suppressed TLR4 mRNA in adult monocytes (p < 0.05). Upon co-stimulation, Uu8 and Up3 inhibited LPS-induced intracellular IL-1β (p < 0.001 and p < 0.05) and IL-8 in adult monocytes (p < 0.01), while LPS-induced neonatal cytokines were maintained or aggravated (p < 0.05). Conclusion: Our data demonstrate a considerable pro-inflammatory capacity of Ureaplasma isolates in human monocytes. Stimulating pro-inflammatory cytokine responses while hardly inducing immunomodulatory and anti-inflammatory cytokines, ureaplasmas might push monocyte immune responses toward pro-inflammation. Inhibition of LPS-induced cytokines in adult monocytes in contrast to sustained inflammation in term neonatal monocytes indicates a differential modulation of host immune responses to a second stimulus. Modification of TLR2 and TLR4 expression may shape host susceptibility to inflammation.}, language = {en} } @article{SilwedelSpeerHaarmannetal.2019, author = {Silwedel, Christine and Speer, Christian P. and Haarmann, Axel and Fehrholz, Markus and Claus, Heike and Schlegel, Nicolas and Glaser, Kirsten}, title = {Ureaplasma species modulate cytokine and chemokine responses in human brain microvascular endothelial cells}, series = {International Journal of Molecular Science}, volume = {20}, journal = {International Journal of Molecular Science}, number = {14}, issn = {1422-0067}, doi = {10.3390/ijms20143583}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-201848}, year = {2019}, abstract = {Ureaplasma species are common colonizers of the adult genitourinary tract and often considered as low-virulence commensals. Intraamniotic Ureaplasma infections, however, facilitate chorioamnionitis and preterm birth, and cases of Ureaplasma-induced neonatal sepsis, pneumonia, and meningitis raise a growing awareness of their clinical relevance. In vitro studies are scarce but demonstrate distinct Ureaplasma-driven impacts on immune mechanisms. The current study addressed cytokine and chemokine responses upon exposure of native or lipopolysaccharide (LPS) co-stimulated human brain microvascular endothelial cells (HBMEC) to Ureaplasma urealyticum or U. parvum, using qRT-PCR, RNA sequencing, multi-analyte immunoassay, and flow cytometry. Ureaplasma exposure in native HBMEC reduced monocyte chemoattractant protein (MCP)-3 mRNA expression (p < 0.01, vs. broth). In co-stimulated HBMEC, Ureaplasma spp. attenuated LPS-evoked mRNA responses for C-X-C chemokine ligand 5, MCP-1, and MCP-3 (p < 0.05, vs. LPS) and mitigated LPS-driven interleukin (IL)-1α protein secretion, as well as IL-8 mRNA and protein responses (p < 0.05). Furthermore, Ureaplasma isolates increased C-X-C chemokine receptor 4 mRNA levels in native and LPS co-stimulated HBMEC (p < 0.05). The presented results may imply immunomodulatory capacities of Ureaplasma spp. which may ultimately promote chronic colonization and long-term neuroinflammation.}, language = {en} } @article{SilwedelHuettenSpeeretal.2023, author = {Silwedel, Christine and H{\"u}tten, Matthias C. and Speer, Christian P. and H{\"a}rtel, Christoph and Haarmann, Axel and Henrich, Birgit and Tijssen, Maud P. M. and Alnakhli, Abdullah Ahmed and Spiller, Owen B. and Schlegel, Nicolas and Seidenspinner, Silvia and Kramer, Boris W. and Glaser, Kirsten}, title = {Ureaplasma-driven neonatal neuroinflammation: novel insights from an ovine model}, series = {Cellular and Molecular Neurobiology}, volume = {43}, journal = {Cellular and Molecular Neurobiology}, number = {2}, doi = {10.1007/s10571-022-01213-8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-324285}, pages = {785-795}, year = {2023}, abstract = {Ureaplasma species (spp.) are considered commensals of the adult genitourinary tract, but have been associated with chorioamnionitis, preterm birth, and invasive infections in neonates, including meningitis. Data on mechanisms involved in Ureaplasma-driven neuroinflammation are scarce. The present study addressed brain inflammatory responses in preterm lambs exposed to Ureaplasma parvum (UP) in utero. 7 days after intra-amniotic injection of UP (n = 10) or saline (n = 11), lambs were surgically delivered at gestational day 128-129. Expression of inflammatory markers was assessed in different brain regions using qRT-PCR and in cerebrospinal fluid (CSF) by multiplex immunoassay. CSF was analyzed for UP presence using ureB-based real-time PCR, and MRI scans documented cerebral white matter area and cortical folding. Cerebral tissue levels of atypical chemokine receptor (ACKR) 3, caspases 1-like, 2, 7, and C-X-C chemokine receptor (CXCR) 4 mRNA, as well as CSF interleukin-8 protein concentrations were significantly increased in UP-exposed lambs. UP presence in CSF was confirmed in one animal. Cortical folding and white matter area did not differ among groups. The present study confirms a role of caspases and the transmembrane receptors ACKR3 and CXCR4 in Ureaplasma-driven neuroinflammation. Enhanced caspase 1-like, 2, and 7 expression may reflect cell death. Increased ACKR3 and CXCR4 expression has been associated with inflammatory central nervous system (CNS) diseases and impaired blood-brain barrier function. According to these data and previous in vitro findings from our group, we speculate that Ureaplasma-induced caspase and receptor responses affect CNS barrier properties and thus facilitate neuroinflammation.}, language = {en} } @article{VandenbergChahoudHeindeletal.2012, author = {Vandenberg, Laura N. and Chahoud, Ibrahim and Heindel, Jerrold J. and Padmanabhan, Vasantha and Paumgartten, Francisco J. R. and Sch{\"o}nfelder, Gilbert}, title = {Urinary, Circulating, and Tissue Biomonitoring Studies Indicate Widespread Exposure to Bisphenol A}, series = {Ci{\^e}ncia \& Sa{\´u}de Coletiva}, volume = {17}, journal = {Ci{\^e}ncia \& Sa{\´u}de Coletiva}, number = {2}, doi = {10.1289/ehp.0901716}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-134332}, pages = {407-434}, year = {2012}, abstract = {Bisphenol A (BPA) is one of the highest-volume chemicals produced worldwide, and human exposure to BPA is thought to be ubiquitous. Thus, there are concerns that the amount of BPA to which humans are exposed may cause adverse health effects. We examined many possibilities for why biomonitoring and toxicokinetic studies could come to seemingly conflicting conclusions. More than 80 published human biomonitoring studies that measured BPA concentrations in human tissues, urine, blood, and other fluids, along with two toxicokinetic studies of human BPA metabolism were examined. Unconjugated BPA was routinely detected in blood (in the nanograms per milliliter range), and conjugated BPA was routinely detected in the vast majority of urine samples (also in the nanograms per milliliter range). In stark contrast, toxicokinetic studies proposed that humans are not internally exposed to BPA. Available data from biomonitoring studies clearly indicate that the general population is exposed to BPA and is at risk from internal exposure to unconjugated BPA. The two toxicokinetic studies that suggested human BPA exposure is negligible have significant deficiencies, are directly contradicted by hypothesis-driven studies, and are therefore not reliable for risk assessment purposes.}, language = {en} } @phdthesis{Stratmann2021, author = {Stratmann, Robert Henrik}, title = {Ursachen und Therapie duodenaler Obstruktion im Kindesalter am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg - Analyse von Genese, assoziierten Fehlbildungen, Therapie und Outcome}, doi = {10.25972/OPUS-25055}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-250552}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Eine retrospektive Analyse von kindlichen Patienten mit duodenaler Obstruktion, welche zwischen dem 01.01.2005 und dem 30.06.2020 im Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg in der Abteilung f{\"u}r Kinderchirurgie operativ behandelt wurden. Analyse von Ursachen, Gestationsalter, Geburtsgewicht, Geburtsmodus, Begleitfehlbildungen, Diagnosestellung, operativer Versorgung und aufgetretener Komplikationen. Duodenale Obstruktion wird meist von duodenalen Atresien und Stenosen verursacht. Es besteht eine H{\"a}ufung von begleitenden Fehlbildungen wie z.B. einer Trisomie 21, urogenitalen- oder Herzfehlbildungen. Eine Mehrheit der Patienten ist fr{\"u}hgeboren, extreme Unreife ist jedoch selten. Es besteht eine leichte Linksverschiebung des Geburtsgewichtes zur Hypotrophie. Bei korrekter chirurgischer Therapie haben Duodenalatresien und -stenosen eine gute Prognose, welche zumeist von den Begleiterkrankungen limitiert wird.}, subject = {Atresie}, language = {de} } @article{KerwagenFuchsUllrichetal.2023, author = {Kerwagen, Fabian and Fuchs, Konrad F. and Ullrich, Melanie and Schulze, Andres and Straka, Samantha and Krop, Philipp and Latoschik, Marc E. and Gilbert, Fabian and Kunz, Andreas and Fette, Georg and St{\"o}rk, Stefan and Ertl, Maximilian}, title = {Usability of a mHealth solution using speech recognition for point-of-care diagnostic management}, series = {Journal of Medical Systems}, volume = {47}, journal = {Journal of Medical Systems}, number = {1}, doi = {10.1007/s10916-022-01896-y}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-324002}, year = {2023}, abstract = {The administrative burden for physicians in the hospital can affect the quality of patient care. The Service Center Medical Informatics (SMI) of the University Hospital W{\"u}rzburg developed and implemented the smartphone-based mobile application (MA) ukw.mobile1 that uses speech recognition for the point-of-care ordering of radiological examinations. The aim of this study was to examine the usability of the MA workflow for the point-of-care ordering of radiological examinations. All physicians at the Department of Trauma and Plastic Surgery at the University Hospital W{\"u}rzburg, Germany, were asked to participate in a survey including the short version of the User Experience Questionnaire (UEQ-S) and the Unified Theory of Acceptance and Use of Technology (UTAUT). For the analysis of the different domains of user experience (overall attractiveness, pragmatic quality and hedonic quality), we used a two-sided dependent sample t-test. For the determinants of the acceptance model, we employed regression analysis. Twenty-one of 30 physicians (mean age 34 ± 8 years, 62\% male) completed the questionnaire. Compared to the conventional desktop application (DA) workflow, the new MA workflow showed superior overall attractiveness (mean difference 2.15 ± 1.33), pragmatic quality (mean difference 1.90 ± 1.16), and hedonic quality (mean difference 2.41 ± 1.62; all p < .001). The user acceptance measured by the UTAUT (mean 4.49 ± 0.41; min. 1, max. 5) was also high. Performance expectancy (beta = 0.57, p = .02) and effort expectancy (beta = 0.36, p = .04) were identified as predictors of acceptance, the full predictive model explained 65.4\% of its variance. Point-of-care mHealth solutions using innovative technology such as speech-recognition seem to address the users' needs and to offer higher usability in comparison to conventional technology. Implementation of user-centered mHealth innovations might therefore help to facilitate physicians' daily work.}, language = {en} } @article{GrafenSchumacherChithelenetal.2019, author = {Grafen, Anika and Schumacher, Fabian and Chithelen, Janice and Kleuser, Burkhard and Beyersdorf, Niklas and Schneider-Schaulies, J{\"u}rgen}, title = {Use of acid ceramidase and sphingosine kinase inhibitors as antiviral compounds against measles virus infection of lymphocytes in vitro}, series = {Frontiers in Cell and Developmental Biology}, volume = {7}, journal = {Frontiers in Cell and Developmental Biology}, number = {218}, issn = {2296-634X}, doi = {10.3389/fcell.2019.00218}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-196099}, year = {2019}, abstract = {As structural membrane components and signaling effector molecules sphingolipids influence a plethora of host cell functions, and by doing so also the replication of viruses. Investigating the effects of various inhibitors of sphingolipid metabolism in primary human peripheral blood lymphocytes (PBL) and the human B cell line BJAB we found that not only the sphingosine kinase (SphK) inhibitor SKI-II, but also the acid ceramidase inhibitor ceranib-2 efficiently inhibited measles virus (MV) replication. Virus uptake into the target cells was not grossly altered by the two inhibitors, while titers of newly synthesized MV were reduced by approximately 1 log (90\%) in PBL and 70-80\% in BJAB cells. Lipidomic analyses revealed that in PBL SKI-II led to increased ceramide levels, whereas in BJAB cells ceranib-2 increased ceramides. SKI-II treatment decreased sphingosine-1-phosphate (S1P) levels in PBL and BJAB cells. Furthermore, we found that MV infection of lymphocytes induced a transient (0.5-6 h) increase in S1P, which was prevented by SKI-II. Investigating the effect of the inhibitors on the metabolic (mTORC1) activity we found that ceranib-2 reduced the phosphorylation of p70 S6K in PBL, and that both inhibitors, ceranib-2 and SKI-II, reduced the phosphorylation of p70 S6K in BJAB cells. As mTORC1 activity is required for efficient MV replication, this effect of the inhibitors is one possible antiviral mechanism. In addition, reduced intracellular S1P levels affect a number of signaling pathways and functions including Hsp90 activity, which was reported to be required for MV replication. Accordingly, we found that pharmacological inhibition of Hsp90 with the inhibitor 17-AAG strongly impaired MV replication in primary PBL. Thus, our data suggest that treatment of lymphocytes with both, acid ceramidase and SphK inhibitors, impair MV replication by affecting a number of cellular activities including mTORC1 and Hsp90, which alter the metabolic state of the cells causing a hostile environment for the virus.}, language = {en} } @article{WahlenRoewerKranke2010, author = {Wahlen, Bianca M. and Roewer, Norbert and Kranke, Peter}, title = {Use of local anaesthetics and adjuncts for spinal and epidural anaesthesia and analgesia at German and Austrian University Hospitals: an online survey to access current standard practice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-67847}, year = {2010}, abstract = {Background: The present anonymous multicenter online survey was conducted to evaluate the application of regional anaesthesia techniques as well as the used local anaesthetics and adjuncts at German and Austrian university hospitals. Methods: 39 university hospitals were requested to fill in an online questionnaire, to determine the kind of regional anaesthesia and preferred drugs in urology, obstetrics and gynaecology. Results: 33 hospitals responded. No regional anaesthesia is conducted in 47\% of the minor gynaecological and 44\% of the urological operations; plain bupivacaine 0.5\% is used in 38\% and 47\% respectively. In transurethral resections of the prostate and bladder no regional anaesthesia is used in 3\% of the responding hospitals, whereas plain bupivacaine 0.5\% is used in more than 90\%. Regional anaesthesia is only used in selected major gynaecological and urological operations. On the contrary to the smaller operations, the survey revealed a large variety of used drugs and mixtures. Almost 80\% prefer plain bupivacaine or ropivacaine 0.5\% in spinal anaesthesia in caesarean section. Similarly to the use of drugs in major urological and gynaecological operations a wide range of drugs and adjuncts is used in epidural anaesthesia in caesarean section and spontaneous delivery. Conclusions: Our results indicate a certain agreement in short operations in spinal anaesthesia. By contrast, a large variety concerning the anaesthesiological approach in larger operations as well as in epidural analgesia in obstetrics could be revealed, the causes of which are assumed to be primarily rooted in particular departmental structures.}, subject = {An{\"a}sthesiologie}, language = {en} } @article{BarcenaUribarriTheinMaieretal.2013, author = {B{\´a}rcena-Uribarri, Iv{\´a}n and Thein, Marcus and Maier, Elke and Bonde, Mari and Bergstr{\"o}m, Sven and Benz, Roland}, title = {Use of Nonelectrolytes Reveals the Channel Size and Oligomeric Constitution of the Borrelia burgdorferi P66 Porin}, series = {PLoS ONE}, volume = {8}, journal = {PLoS ONE}, number = {11}, doi = {10.1371/journal.pone.0078272}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-129965}, pages = {e78272}, year = {2013}, abstract = {In the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi, the outer membrane protein P66 is capable of pore formation with an atypical high single-channel conductance of 11 nS in 1 M KCl, which suggested that it could have a larger diameter than 'normal' Gram-negative bacterial porins. We studied the diameter of the P66 channel by analyzing its single-channel conductance in black lipid bilayers in the presence of different nonelectrolytes with known hydrodynamic radii. We calculated the filling of the channel with these nonelectrolytes and the results suggested that nonelectrolytes (NEs) with hydrodynamic radii of 0.34 nm or smaller pass through the pore, whereas neutral molecules with greater radii only partially filled the channel or were not able to enter it at all. The diameter of the entrance of the P66 channel was determined to be \(\leq\)1.9 nm and the channel has a central constriction of about 0.8 nm. The size of the channel appeared to be symmetrical as judged from one-sidedness of addition of NEs. Furthermore, the P66-induced membrane conductance could be blocked by 80-90\% by the addition of the nonelectrolytes PEG 400, PEG 600 and maltohexaose to the aqueous phase in the low millimolar range. The analysis of the power density spectra of ion current through P66 after blockage with these NEs revealed no chemical reaction responsible for channel block. Interestingly, the blockage of the single-channel conductance of P66 by these NEs occurred in about eight subconductance states, indicating that the P66 channel could be an oligomer of about eight individual channels. The organization of P66 as a possible octamer was confirmed by Blue Native PAGE and immunoblot analysis, which both demonstrated that P66 forms a complex with a mass of approximately 460 kDa. Two dimension SDS PAGE revealed that P66 is the only polypeptide in the complex.}, language = {en} } @article{WeidemannMaierStoerketal.2016, author = {Weidemann, Frank and Maier, Sebastian K. G. and St{\"o}rk, Stefan and Brunner, Thomas and Liu, Dan and Hu, Kai and Seydelmann, Nora and Schneider, Andreas and Becher, Jan and Canan-K{\"u}hl, Sima and Blaschke, Daniela and Bijnens, Bart and Ertl, Georg and Wanner, Christoph and Nordbeck, Peter}, title = {Usefulness of an implantable loop recorder to detect clinically relevant arrhythmias in patients with advanced fabry cardiomyopathy}, series = {The American Journal of Cardiology}, volume = {118}, journal = {The American Journal of Cardiology}, number = {2}, doi = {10.1016/j.amjcard.2016.04.033}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188093}, pages = {264-274}, year = {2016}, abstract = {Patients with genetic cardiomyopathy that involves myocardial hypertrophy often develop clinically relevant arrhythmias that increase the risk of sudden death. Consequently, guidelines for medical device therapy were established for hypertrophic cardiomyopathy, but not for conditions with only anecdotal evidence of arrhythmias, like Fabry cardiomyopathy. Patients with Fabry cardiomyopathy progressively develop myocardial fibrosis, and sudden cardiac death occurs regularly. Because 24-hour Holier electrocardiograms (ECGs) might not detect clinically important arrhythmias, we tested an implanted loop recorder for continuous heart rhythm surveillance and determined its impact on therapy. This prospective study included 16 patients (12 men) with advanced Fabry cardiomyopathy, relevant hypertrophy, and replacement fibrosis in "loco typico." No patients previously exhibited clinically relevant arrhythmias on Holier ECGs. Patients received an implantable loop recorder and were prospectively followed with telemedicine for a median of 1.2 years (range 0.3 to 2.0 years). The primary end point was a clinically meaningful event, which required a therapy change, captured with the loop recorder. Patients submitted data regularly (14 +/- 11 times per month). During follow-up, 21 events were detected (including 4 asystole, i.e., ECG pauses >= 3 seconds) and 7 bradycardia events; 5 episodes of intermittent atrial fibrillation (>3 minutes) and 5 episodes of ventricular tachycardia (3 sustained and 2 nonsustained). Subsequently, as defined in the primary end point, 15 events leaded to a change of therapy. These patients required therapy with a pacemaker or cardioverter defibrillator implantation and/or anticoagulation therapy for atrial fibrillation. In conclusion, clinically relevant arrhythmias that require further device and/or medical therapy are often missed with Holier ECGs in patients with advanced stage Fabry cardiomyopathy, but they can be detected by telemonitoring with an implantable loop recorder.}, language = {en} } @article{HombergerBarquistVogel2022, author = {Homberger, Christina and Barquist, Lars and Vogel, J{\"o}rg}, title = {Ushering in a new era of single-cell transcriptomics in bacteria}, series = {microLife}, volume = {3}, journal = {microLife}, doi = {10.1093/femsml/uqac020}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-313292}, year = {2022}, abstract = {Transcriptome analysis of individual cells by single-cell RNA-seq (scRNA-seq) has become routine for eukaryotic tissues, even being applied to whole multicellular organisms. In contrast, developing methods to read the transcriptome of single bacterial cells has proven more challenging, despite a general perception of bacteria as much simpler than eukaryotes. Bacterial cells are harder to lyse, their RNA content is about two orders of magnitude lower than that of eukaryotic cells, and bacterial mRNAs are less stable than their eukaryotic counterparts. Most importantly, bacterial transcripts lack functional poly(A) tails, precluding simple adaptation of popular standard eukaryotic scRNA-seq protocols that come with the double advantage of specific mRNA amplification and concomitant depletion of rRNA. However, thanks to very recent breakthroughs in methodology, bacterial scRNA-seq is now feasible. This short review will discuss recently published bacterial scRNA-seq approaches (MATQ-seq, microSPLiT, and PETRI-seq) and a spatial transcriptomics approach based on multiplexed in situ hybridization (par-seqFISH). Together, these novel approaches will not only enable a new understanding of cell-to-cell variation in bacterial gene expression, they also promise a new microbiology by enabling high-resolution profiling of gene activity in complex microbial consortia such as the microbiome or pathogens as they invade, replicate, and persist in host tissue.}, language = {en} } @article{LinzFaberSchmidetal.2022, author = {Linz, Christian and Faber, Julian and Schmid, Reiner and Kunz, Felix and B{\"o}hm, Hartmut and Hartmann, Stefan and Schweitzer, Tilmann}, title = {Using a 3D asymmetry index as a novel form for capturing complex three-dimensionality in positional plagiocephaly}, series = {Scientific Reports}, volume = {12}, journal = {Scientific Reports}, doi = {10.1038/s41598-022-24555-1}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300427}, year = {2022}, abstract = {Positional plagiocephaly (PP) is the most common skull deformity in infants. Different classification systems exist for graduating the degree of PP, but all of these systems are based on two-dimensional (2D) parameters. This limitation leads to several problems stemming from the fact that 2D parameters are used to classify the three-dimensional (3D) shape of the head. We therefore evaluate existing measurement parameters and validate a newly developed 3D parameter for quantifying PP. Additionally, we present a new classification of PP based on a 3D parameter. 210 patients with PP and 50 patients without PP were included in this study. Existing parameters (2D and 3D) and newly developed volume parameters based on a 3D stereophotogrammetry scan were validated using ROC curves. Additionally, thresholds for the new 3D parameter of a 3D asymmetry index were assessed. The volume parameter 3D asymmetry index quantifies PP equally as well as the gold standard of 30° diagonal difference. Moreover, a 3D asymmetry index allows for a 3D-based classification of PP. The 3D asymmetry index can be used to define the degree of PP. It is easily applicable in stereophotogrammetric datasets and allows for comparability both intra- and inter-individually as well as for scientific analysis.}, language = {en} } @phdthesis{Reissland2024, author = {Reissland, Michaela}, title = {USP10 is a \(de\) \(novo\) tumour-specific regulator of β-Catenin and contributes to cancer stem cell maintenance and tumour progression}, doi = {10.25972/OPUS-31957}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-319579}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2024}, abstract = {Colorectal Cancer (CRC) is the third most common cancer in the US. The majority of CRC cases are due to deregulated WNT-signalling pathway. These alterations are mainly caused by mutations in the tumour suppressor gene APC or in CTNNB1, encoding the key effector protein of this pathway, β-Catenin. In canonical WNT-signalling, β-Catenin activates the transcription of several target genes, encoding for proteins involved in proliferation, such as MYC, JUN and NOTCH. Being such a critical regulator of these proto-oncogenes, the stability of β-Catenin is tightly regulated by the Ubiquitin-Proteasome System. Several E3 ligases that ubiquitylate and degrade β-Catenin have been described in the past, but the antagonists, the deubiquitylases, are still unknown. By performing an unbiased siRNA screen, the deubiquitylase USP10 was identified as a de novo positive regulator of β-Catenin stability in CRC derived cells. USP10 has previously been shown in the literature to regulate both mutant and wild type TP53 stability, to deubiquitylate NOTCH1 in endothelial cells and to be involved in the regulation of AMPKα signalling. Overall, however, its role in colorectal tumorigenesis remains controversial. By analysing publicly available protein and gene expression data from colorectal cancer patients, we have shown that USP10 is strongly upregulated or amplified upon transformation and that its expression correlates positively with CTNNB1 expression. In contrast, basal USP10 levels were found in non-transformed tissues, but surprisingly USP10 is upregulated in intestinal stem cells. Endogenous interaction studies in CRC-derived cell lines, with different extend of APCtruncation, revealed an APC-dependent mode of action for both proteins. Furthermore, by utilising CRISPR/Cas9, shRNA-mediated knock-down and overexpression of USP10, we could demonstrate a regulation of β-Catenin stability by USP10 in CRC cell lines. It is widely excepted that 2D cell culture systems do not reflect complexity, architecture and heterogeneity and are therefore not suitable to answer complex biological questions. To overcome this, we established the isolation, cultivation and genetically modification of murine intestinal organoids and utilised this system to study Usp10s role ex vivo. By performing RNA sequencing, dependent on different Usp10 levels, we were able to recapitulate the previous findings and demonstrated Usp10 as important regulator of β-dependent regulation of stem cell homeostasis. Since genetic depletion of USP10 resulted in down-regulation of β-Catenin-dependent transcription, therapeutic intervention of USP10 in colorectal cancer was also investigated. Commercial and newly developed inhibitors were tested for their efficacy against USP10, but failed to significantly inhibit USP10 activity in colorectal cancer cells. To validate the findings from this work also in vivo, development of a novel mouse model for colorectal cancer has begun. By combining CRISPR/Cas9 and classical genetic engineering with viral injection strategies, WT and genetically modified mice could be transformed and, at least in some animals, intestinal lesions were detectable at the microscopic level. The inhibition of USP10, which we could describe as a de novo tumour-specific regulator of β-Catenin, could become a new therapeutic strategy for colorectal cancer patients.}, subject = {Biomedizin}, language = {en} } @article{PrietoGarciaHartmannReisslandetal.2022, author = {Prieto-Garcia, Cristian and Hartmann, Oliver and Reissland, Michaela and Braun, Fabian and Bozkurt, S{\"u}leyman and Pahor, Nikolett and Fuss, Carmina and Schirbel, Andreas and Sch{\"u}lein-V{\"o}lk, Christina and Buchberger, Alexander and Calzado Canale, Marco A. and Rosenfeldt, Mathias and Dikic, Ivan and M{\"u}nch, Christian and Diefenbacher, Markus E.}, title = {USP28 enables oncogenic transformation of respiratory cells, and its inhibition potentiates molecular therapy targeting mutant EGFR, BRAF and PI3K}, series = {Molecular Oncology}, volume = {16}, journal = {Molecular Oncology}, number = {17}, doi = {10.1002/1878-0261.13217}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-312777}, pages = {3082-3106}, year = {2022}, abstract = {Oncogenic transformation of lung epithelial cells is a multistep process, frequently starting with the inactivation of tumour suppressors and subsequent development of activating mutations in proto-oncogenes, such as members of the PI3K or MAPK families. Cells undergoing transformation have to adjust to changes, including altered metabolic requirements. This is achieved, in part, by modulating the protein abundance of transcription factors. Here, we report that the ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 28 (USP28) enables oncogenic reprogramming by regulating the protein abundance of proto-oncogenes such as c-JUN, c-MYC, NOTCH and ∆NP63 at early stages of malignant transformation. USP28 levels are increased in cancer compared with in normal cells due to a feed-forward loop, driven by increased amounts of oncogenic transcription factors such as c-MYC and c-JUN. Irrespective of oncogenic driver, interference with USP28 abundance or activity suppresses growth and survival of transformed lung cells. Furthermore, inhibition of USP28 via a small-molecule inhibitor resets the proteome of transformed cells towards a 'premalignant' state, and its inhibition synergizes with clinically established compounds used to target EGFR\(^{L858R}\)-, BRAF\(^{V600E}\)- or PI3K\(^{H1047R}\)-driven tumour cells. Targeting USP28 protein abundance at an early stage via inhibition of its activity is therefore a feasible strategy for the treatment of early-stage lung tumours, and the observed synergism with current standard-of-care inhibitors holds the potential for improved targeting of established tumours.}, language = {en} } @article{PrietoGarciaTomaškovićShahetal.2021, author = {Prieto-Garcia, Cristian and Tomašković, Ines and Shah, Varun Jayeshkumar and Dikic, Ivan and Diefenbacher, Markus}, title = {USP28: oncogene or tumor suppressor? a unifying paradigm for squamous cell carcinoma}, series = {Cells}, volume = {10}, journal = {Cells}, number = {10}, issn = {2073-4409}, doi = {10.3390/cells10102652}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-248409}, year = {2021}, abstract = {Squamous cell carcinomas are therapeutically challenging tumor entities. Low response rates to radiotherapy and chemotherapy are commonly observed in squamous patients and, accordingly, the mortality rate is relatively high compared to other tumor entities. Recently, targeting USP28 has been emerged as a potential alternative to improve the therapeutic response and clinical outcomes of squamous patients. USP28 is a catalytically active deubiquitinase that governs a plethora of biological processes, including cellular proliferation, DNA damage repair, apoptosis and oncogenesis. In squamous cell carcinoma, USP28 is strongly expressed and stabilizes the essential squamous transcription factor ΔNp63, together with important oncogenic factors, such as NOTCH1, c-MYC and c-JUN. It is presumed that USP28 is an oncoprotein; however, recent data suggest that the deubiquitinase also has an antineoplastic effect regulating important tumor suppressor proteins, such as p53 and CHK2. In this review, we discuss: (1) The emerging role of USP28 in cancer. (2) The complexity and mutational landscape of squamous tumors. (3) The genetic alterations and cellular pathways that determine the function of USP28 in squamous cancer. (4) The development and current state of novel USP28 inhibitors.}, language = {en} } @article{EngelRudeliusSlawskaetal.2016, author = {Engel, Katharina and Rudelius, Martina and Slawska, Jolanta and Jacobs, Laura and Abhari, Behnaz Ahangarian and Altmann, Bettina and Kurutz, Julia and Rathakrishnan, Abirami and Fern{\´a}ndez-S{\´a}iz, Vanesa and Brunner, Andr{\"a} and Targosz, Bianca-Sabrina and Loewecke, Felicia and Gloeckner, Christian Johannes and Ueffing, Marius and Fulda, Simone and Pfreundschuh, Michael and Tr{\"u}mper, Lorenz and Klapper, Wolfram and Keller, Ulrich and Jost, Philipp J. and Rosenwald, Andreas and Peschel, Christian and Bassermann, Florian}, title = {USP9X stabilizes XIAP to regulate mitotic cell death and chemoresistance in aggressive B-cell lymphoma}, series = {EMBO Molecular Medicine}, volume = {8}, journal = {EMBO Molecular Medicine}, doi = {10.15252/emmm.201506047}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-165016}, pages = {851-862}, year = {2016}, abstract = {The mitotic spindle assembly checkpoint (SAC) maintains genome stability and marks an important target for antineoplastic therapies. However, it has remained unclear how cells execute cell fate decisions under conditions of SAC-induced mitotic arrest. Here, we identify USP9X as the mitotic deubiquitinase of the X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) and demonstrate that deubiquitylation and stabilization of XIAP by USP9X lead to increased resistance toward mitotic spindle poisons. We find that primary human aggressive B-cell lymphoma samples exhibit high USP9X expression that correlate with XIAP overexpression. We show that high USP9X/XIAP expression is associated with shorter event-free survival in patients treated with spindle poison-containing chemotherapy. Accordingly, aggressive B-cell lymphoma lines with USP9X and associated XIAP overexpression exhibit increased chemoresistance, reversed by specific inhibition of either USP9X or XIAP. Moreover, knockdown of USP9X or XIAP significantly delays lymphoma development and increases sensitivity to spindle poisons in a murine Eμ-Myc lymphoma model. Together, we specify the USP9X-XIAP axis as a regulator of the mitotic cell fate decision and propose that USP9X and XIAP are potential prognostic biomarkers and therapeutic targets in aggressive B-cell lymphoma.}, language = {en} } @article{MaasMischingerComperatetal.2021, author = {Maas, Moritz and Mischinger, Johannes and Comp{\´e}rat, Eva and Scharpf, Marcus and Fend, Falko and Todenh{\"o}fer, Timlan and Stenzl, Arnulf and Gakis, Georgios and Rausch, Steffen}, title = {Utility of pT3 substaging in lymph node-negative urothelial carcinoma of the bladder: do pathologic parameters add to prognostic sub-stratification?}, series = {World Journal of Urology}, volume = {39}, journal = {World Journal of Urology}, number = {11}, issn = {1433-8726}, doi = {10.1007/s00345-021-03697-3}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-266535}, pages = {4021-4027}, year = {2021}, abstract = {Purpose The value of bladder cancer (BC) substaging into macroscopic (pT3b) and microscopic (pT3a) perivesical fat extension in lymph node (Ln)-negative patients is controversially discussed and limited evidence for prognostic relevance of additional histopathological factors in pT3 BC exists. We evaluated the prognostic value of pT3 substaging and established pathological and clinical parameters with focus on tumor invasive front (TIF) and tumor size. Methods Specimens of 52 patients treated with radical cystectomy (RC) for pT3 a/b muscle-invasive BC were reviewed and re-evaluated by a pathologist specialized in uropathology. Clinical variables and standard histopathologic characteristics were assessed including TIF and tumor size. Their value as prognosticators for overall survival (OS) and recurrence-free survival (RFS) was evaluated. Results Mean age of patients was 67.55 years. Tumors were staged pT3a in 28 patients (53.8\%) and pT3b in 24 (46.8\%). Median OS was 34.51 months. Median tumor size was 3.2 cm, median TIF was 11.0 mm. Differences in OS between pT3a and pT3b were not significant (p = 0.45). Carcinoma in situ (CIS) and lymphovascular invasion (LVI) were significantly associated with pT3b tumors. Univariate analysis could not identify pathological prognosticators like TIF or tumor size for OS and RFS (p for all > 0.05). Conclusion No significant differences in OS or RFS were observed comparing Ln-negative pT3 BC following radical cystectomy. Additional pathologic variables like TIF could not be identified as prognosticator. Relevance of pT3 BC substaging needs reevaluation in larger prospective cohorts.}, language = {en} } @article{SeherLaglerStuehmeretal.2017, author = {Seher, Axel and Lagler, Charlotte and St{\"u}hmer, Thorsten and M{\"u}ller-Richter, Urs Dietmar Achim and K{\"u}bler, Alexander Christian and Sebald, Walter and M{\"u}ller, Thomas Dieter and Nickel, Joachim}, title = {Utilizing BMP-2 muteins for treatment of multiple myeloma}, series = {PLoS ONE}, volume = {12}, journal = {PLoS ONE}, number = {5}, doi = {10.1371/journal.pone.0174884}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-158144}, pages = {e0174884}, year = {2017}, abstract = {Multiple myeloma (MM) represents a haematological cancer characterized by the pathological hyper proliferation of antibody-producing B-lymphocytes. Patients typically suffer from kidney malfunction and skeletal disorders. In the context of MM, the transforming growth factor β (TGFβ) member Activin A was recently identified as a promoter of both accompanying symptoms. Because studies have shown that bone morphogenetic protein (BMP)-2-mediated activities are counteracted by Activin A, we analysed whether BMP2, which also binds to the Activin A receptors ActRII and ActRIIB but activates the alternative SMAD-1/5/8 pathway, can be used to antagonize Activin A activities, such as in the context of MM. Therefore three BMP2 derivatives were generated with modified binding activities for the type II (ActRIIB) and/or type I receptor (BMPRIA) showing either increased or decreased BMP2 activity. In the context of MM these BMP2 muteins show two functionalities since they act as a) an anti-proliferative/apoptotic agent against neoplastic B-cells, b) as a bone-formation promoting growth factor. The molecular basis of both activities was shown in two different cellular models to clearly rely on the properties of the investigated BMP2 muteins to compete for the binding of Activin A to the Activin type II receptors. The experimental outcome suggests new therapeutic strategies using BMP2 variants in the treatment of MM-related pathologies.}, language = {en} } @article{Prelog2013, author = {Prelog, Martina}, title = {Vaccination in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Immunotherapies}, series = {Clinical \& Cellular Immunology}, journal = {Clinical \& Cellular Immunology}, doi = {10.4172/2155-9899.S6-007}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-96446}, year = {2013}, abstract = {Patients with rheumatoid arthritis (RA) are at higher risk to suffer from morbidity due to vaccine-preventable diseases and, thus, display an important target population to receive vaccines for protection from infectious complications. There have been only a few studies focusing on the administration of vaccines in RA patients with immunotherapy. Overall, antibody response rates against influenza or pneumococcal disease appeared to be only slightly lower than expected in healthy individuals. Crucial problems in the interpretation of data from studies in RA patients vaccinated against influenza and pneumococcal disease are the impaired comparability of studies due to different study designs and type of vaccines used, different health states among RA patients, heterogeneity in treatments including concomitant therapy with conventional DMARDs and glucocorticoids in addition to biological agents. Assessment of vaccination status should be performed in the initial work-up of patients with RA and should ideally be administered before initiation of immunotherapies or during stable disease. Due to differences in antibody responses and uncertainty regarding maintenance of protective antibodies, routine controls for antibody titers and specific strategies for earlier re-vaccination might be scheduled for patients with RA.}, language = {en} } @article{EliasSchoulsvandePoletal.2010, author = {Elias, Johannes and Schouls, Leo M. and van de Pol, Ingrid and Keijzers, Wendy C. and Martin, Diana R. and Glennie, Anne and Oster, Philipp and Frosch, Matthias and Vogel, Ulrich and van der Ende, Arie}, title = {Vaccine Preventability of Meningococcal Clone, Greater Aachen Region, Germany}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68083}, year = {2010}, abstract = {No abstract available}, subject = {IMD}, language = {en} } @article{DuggalGeissingerZhangetal.2013, author = {Duggal, Rohit and Geissinger, Ulrike and Zhang, Qian and Aguilar, Jason and Chen, Nanhai G. and Binda, Elena and Vescovi, Angelo L. and Szalay, Aladar A.}, title = {Vaccinia virus expressing bone morphogenetic protein-4 in novel glioblastoma orthotopic models facilitates enhanced tumor regression and long-term survival}, series = {Journal of Translational Medicine}, volume = {11}, journal = {Journal of Translational Medicine}, number = {155}, doi = {10.1186/1479-5876-11-155}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-129626}, year = {2013}, abstract = {No abstract availableBackground: Glioblastoma multiforme (GBM) is one of the most aggressive forms of cancer with a high rate of recurrence. We propose a novel oncolytic vaccinia virus (VACV)-based therapy using expression of the bone morphogenetic protein (BMP)-4 for treating GBM and preventing recurrence. Methods: We have utilized clinically relevant, orthotopic xenograft models of GBM based on tumor-biopsy derived, primary cancer stem cell (CSC) lines. One of the cell lines, after being transduced with a cDNA encoding firefly luciferase, could be used for real time tumor imaging. A VACV that expresses BMP-4 was constructed and utilized for infecting several primary glioma cultures besides conventional serum-grown glioma cell lines. This virus was also delivered intracranially upon implantation of the GBM CSCs in mice to determine effects on tumor growth. Results: We found that the VACV that overexpresses BMP-4 demonstrated heightened replication and cytotoxic activity in GBM CSC cultures with a broad spectrum of activity across several different patient-biopsy cultures. Intracranial inoculation of mice with this virus resulted in a tumor size equal to or below that at the time of injection. This resulted in survival of 100\% of the treated mice up to 84 days post inoculation, significantly superior to that of a VACV lacking BMP-4 expression. When mice with a higher tumor burden were injected with the VACV lacking BMP-4, 80\% of the mice showed tumor recurrence. In contrast, no recurrence was seen when mice were injected with the VACV expressing BMP-4, possibly due to induction of differentiation in the CSC population and subsequently serving as a better host for VACV infection and oncolysis. This lack of recurrence resulted in superior survival in the BMP-4 VACV treated group. Conclusions: Based on these findings we propose a novel VACV therapy for treating GBM, which would allow tumor specific production of drugs in the future in combination with BMPs which would simultaneously control tumor maintenance and facilitate CSC differentiation, respectively, thereby causing sustained tumor regression without recurrence.}, language = {en} } @article{CecilGentschevAdelfingeretal.2019, author = {Cecil, Alexander and Gentschev, Ivaylo and Adelfinger, Marion and Dandekar, Thomas and Szalay, Aladar A.}, title = {Vaccinia virus injected human tumors: oncolytic virus efficiency predicted by antigen profiling analysis fitted boolean models}, series = {Bioengineered}, volume = {10}, journal = {Bioengineered}, number = {1}, doi = {10.1080/21655979.2019.1622220}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-200507}, pages = {190-196}, year = {2019}, abstract = {Virotherapy on the basis of oncolytic vaccinia virus (VACV) strains is a promising approach for cancer therapy. Recently, we showed that the oncolytic vaccinia virus GLV-1h68 has a therapeutic potential in treating human prostate and hepatocellular carcinomas in xenografted mice. In this study, we describe the use of dynamic boolean modeling for tumor growth prediction of vaccinia virus-injected human tumors. Antigen profiling data of vaccinia virus GLV-1h68-injected human xenografted mice were obtained, analyzed and used to calculate differences in the tumor growth signaling network by tumor type and gender. Our model combines networks for apoptosis, MAPK, p53, WNT, Hedgehog, the T-killer cell mediated cell death, Interferon and Interleukin signaling networks. The in silico findings conform very well with in vivo findings of tumor growth. Similar to a previously published analysis of vaccinia virus-injected canine tumors, we were able to confirm the suitability of our boolean modeling for prediction of human tumor growth after virus infection in the current study as well. In summary, these findings indicate that our boolean models could be a useful tool for testing of the efficacy of VACV-mediated cancer therapy already before its use in human patients.}, language = {en} } @article{SchaeferWeibelDonatetal.2012, author = {Sch{\"a}fer, Simon and Weibel, Stephanie and Donat, Ulrike and Zhang, Quian and Aguilar, Richard J. and Chen, Nanhai G. and Szalay, Aladar A.}, title = {Vaccinia virus-mediated intra-tumoral expression of matrix metalloproteinase 9 enhances oncolysis of PC-3 xenograft tumors}, series = {BMC Cancer}, volume = {12}, journal = {BMC Cancer}, number = {366}, doi = {10.1186/1471-2407-12-366}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-140800}, year = {2012}, abstract = {Background Oncolytic viruses, including vaccinia virus (VACV), are a promising alternative to classical mono-cancer treatment methods such as surgery, chemo- or radiotherapy. However, combined therapeutic modalities may be more effective than mono-therapies. In this study, we enhanced the effectiveness of oncolytic virotherapy by matrix metalloproteinase (MMP-9)-mediated degradation of proteins of the tumoral extracellular matrix (ECM), leading to increased viral distribution within the tumors. Methods For this study, the oncolytic vaccinia virus GLV-1h255, containing the mmp-9 gene, was constructed and used to treat PC-3 tumor-bearing mice, achieving an intra-tumoral over-expression of MMP-9. The intra-tumoral MMP-9 content was quantified by immunohistochemistry in tumor sections. Therapeutic efficacy of GLV-1h255 was evaluated by monitoring tumor growth kinetics and intra-tumoral virus titers. Microenvironmental changes mediated by the intra-tumoral MMP-9 over-expression were investigated by microscopic quantification of the collagen IV content, the blood vessel density (BVD) and the analysis of lymph node metastasis formation. Results GLV-1h255-treatment of PC-3 tumors led to a significant over-expression of intra-tumoral MMP-9, accompanied by a marked decrease in collagen IV content in infected tumor areas, when compared to GLV-1h68-infected tumor areas. This led to considerably elevated virus titers in GLV-1h255 infected tumors, and to enhanced tumor regression. The analysis of the BVD, as well as the lumbar and renal lymph node volumes, revealed lower BVD and significantly smaller lymph nodes in both GLV-1h68- and GLV-1h255- injected mice compared to those injected with PBS, indicating that MMP-9 over-expression does not alter the metastasis-reducing effect of oncolytic VACV. Conclusions Taken together, these results indicate that a GLV-1h255-mediated intra-tumoral over-expression of MMP-9 leads to a degradation of collagen IV, facilitating intra-tumoral viral dissemination, and resulting in accelerated tumor regression. We propose that approaches which enhance the oncolytic effect by increasing the intra-tumoral viral load, may be an effective way to improve therapeutic outcome.}, language = {en} } @phdthesis{Aghazadeh2013, author = {Aghazadeh, Yashar}, title = {Vagus-evozierte Potentiale zur Fr{\"u}hdiagnose der Alzheimer-Erkrankung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85038}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Die Ergebnisse von bisherigen neuropathologischen Studien konnten die wichtige Bedeutung bestimmter Hirnstammareale bei der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung belegen. Zu diesen Strukturen geh{\"o}ren vor allem die Vaguskerngebiete, die in Anbetracht der zeitlich-topographischen Entwicklungsdynamik der AD als fr{\"u}he Pr{\"a}dilektionsstellen f{\"u}r die Alzheimer-typischen Pathologien fungieren k{\"o}nnten. Eine Ausbreitung dieser Pathologie nach kranial, wie etwa ins limbische System und in andere kortikale Hirnregionen, erfolgt erst in sp{\"a}teren Krankheitsstadien. Deshalb w{\"a}re es im Hinblick auf die Fr{\"u}herkennung einer AD von großem diagnostischem Nutzen, eine geeignete nicht-invasive Methode zum Nachweis der Hirnstammaffektion zu entwickeln. Diese k{\"o}nnte insbesondere im Rahmen eines Screeningprogrammes f{\"u}r MCI-Patienten, die ohnehin ein stark erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r Entwicklung einer AD aufweisen, eingesetzt werden. In Anbetracht solcher makroskopisch oft nicht sichtbarer pathologischer Ver{\"a}nderungen im Hirnstamm, die meist der Nachweisbarkeit durch die strukturelle moderne Bildgebung entgehen, ist die Technik der Vagus-evozierten Potentiale (VSEP) wegen ihrer exzellenten zeitlichen Aufl{\"o}sung m{\"o}glicherweise in der Lage, durch Erfassung der Funktionsst{\"o}rungen der Vagus-Kerngebiete, eine Affektion dieser Strukturen festzustellen. Eine solche Funktionsst{\"o}rung sollte sich dann als eine Latenzverz{\"o}gerung der Potentiale darstellen. Zu diesem Zweck wurden in dieser Arbeit insgesamt 52 Personen (13 Alzheimer-Patienten, 12 MCI-Patienten und 27 gesunden Probanden) in einer ersten Sitzung neuropsychologisch und in der zweiten Sitzung elektrophysiologisch untersucht, wobei in der ersten Sitzung zus{\"a}tzlich eine ausf{\"u}hrliche Anamnese erhoben wurde. In der zweiten Sitzung wurde dann nach elektrischer Stimulation des Hautastes des N. Vagus am {\"a}ußeren Geh{\"o}rgang auf beiden Seiten mittels 2 haard{\"u}nnen Kupferdr{\"a}hten, jeweils die VSEP in Form der Fernfeldpotentiale {\"u}ber EEG-Elektroden abgeleitet. Die Stimulation erfolgte analog zu den vorangegangenen Arbeiten mit einer Stimulationsst{\"a}rke von 8mA, einer Stimulationsdauer von 0,1 msec und einem Interstimulusintervall von 2 sec, zuerst auf der rechten und danach auf der linken Seite mit 100 Wiederholungen pro Seite, wobei nach 50 artefaktfreien Kurven in einer Stimulationspause von 5 sek. die Stimulationselektroden in ihrer Polarisierung manuell gedreht wurden. Da es bisher keine Standarddefinition f{\"u}r die fr{\"u}hestm{\"o}gliche Latenz (P1) bei der Ableitung der VSEP existiert, wurde in dieser Arbeit die Auswertung der VSEP mit zwei Methoden durchgef{\"u}hrt, wobei die erste Latenz P1 im ersten Ansatz abh{\"a}ngig und im zweiten Ansatz unabh{\"a}ngig von der Potentialamplitude definiert wurde. Demnach konnten je nach Analysemethode unterschiedliche Anzahlen an auswertbaren Potentialkurven eingeschlossen werden. Die dieser Arbeit zugrunde liegende Hypothese, dass die VSEP bei Alzheimer-Patienten sich gegen{\"u}ber MCI-Patienten und Kontrollpersonen durch eine Latenzverz{\"o}gerung kennzeichnen, konnte in der prim{\"a}ren statistischen Auswertung mittels Bi- und Univarianzanalyse (3x2 und 3x1 ANOVA) nicht best{\"a}tigt werden, und zwar weder im amplitudenabh{\"a}ngigen noch im amplitudenunabh{\"a}ngigen Modul. Eine der m{\"o}glichen Erkl{\"a}rungen hierf{\"u}r ist die geringe Anzahl an untersuchten Patienten, sodass die zuk{\"u}nftigen Studien mit gr{\"o}ßeren Subgruppen erfolgen sollen. Erst nach statistischer Analyse von hemisph{\"a}renspezifischen Mittelwerten und zwar nur f{\"u}r die rechte Hemisph{\"a}re konnte ausschließlich f{\"u}r P2 in der amplitudenunabh{\"a}ngigen Auswertung ein hypothesenkonformes Ergebnis erreicht werden. Eine Latenzverz{\"o}gerung in der MCI-Gruppe gegen{\"u}ber Kontrollpersonen konnte in den statistischen Analysen nicht gezeigt werden. In der ersten Sitzung wurde bei allen Patienten und Probanden mittels CERAD-Testbatterie der neuropsychologische Status erhoben. Anschließend wurden die Ergebnisse der VSEP aus der amplitudenunabh{\"a}ngigen Auswertung und CERAD miteinander verglichen, woraus sich eine signifikant negative Korrelation zwischen den einzelnen Testabschnitten (Semantische Fl{\"u}ssigkeit, Lernen und Speichern einer Wortliste sowie Figurenabzeichnung) und den Latenzzeiten ergab. Außerdem wurde zwecks Screening und besserem Vergleich mit den Voruntersuchungen im Rahmen der klinischen Betreuung der Patienten, der kurze neuropsychologische Test DemTect durchgef{\"u}hrt. F{\"u}r die Weiterentwicklung der Methode der VESP ist es unerl{\"a}sslich, mittels weiteren Studien die Entwicklung der evozierten Potentiale bei den bereits untersuchten Personen im Verlauf zu beobachten. Die Dynamik der MCI mit erh{\"o}htem Risiko zur Entwicklung einer AD macht es verst{\"a}ndlich, dass eine solche Verlaufskontrolle insbesondere in dieser Gruppe sehr erstrebenswert ist. Parallel zu den klinischen Verlaufskontrollen, die in der Ged{\"a}chtnisambulanz der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg bei nahezu allen MCI- und AD-Patienten durchgef{\"u}hrt wurden, wurde zur Evaluation der Ver{\"a}nderungen der VSEP f{\"u}r die in dieser Studie eingeschlossenen Patienten ein 12-monatiges Zeitintervall f{\"u}r die Verlaufsmessung der VSEP gew{\"a}hlt. Diese Verlaufsmessung wurde nach dem Abschluss dieser Arbeit von der Arbeitsgruppe von Thomas Polak et al. in der oben genannten Klinik durchgef{\"u}hrt und wird eigenst{\"a}ndig beschrieben. Solche Verlaufskontrollen k{\"o}nnen es erm{\"o}glichen, im Falle des {\"U}bergangs der MCI in AD fr{\"u}hzeitig mit aktuellen symptomatischen Behandlungen und insbesondere zuk{\"u}nftig zu entwickelnden neuroprotektiven Therapien zu beginnen. Hierdurch bestehen prinzipiell gr{\"o}ßere Erfolgsaussichten, die Progression der irreversiblen Nervenzellsch{\"a}digung im Rahmen der neurodegenerativen Erkrankung zu verlangsamen oder gar aufzuhalten.}, subject = {Alzheimer-Krankheit}, language = {de} } @phdthesis{Voelker2007, author = {V{\"o}lker, Nina}, title = {Vakuumstanzbiopsie nonpalpabler mammographischer Befunde mit manueller F{\"u}hrung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24926}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Zur Abkl{\"a}rung malignit{\"a}tsverd{\"a}chtiger Befunde in der Brust ben{\"o}tigt man eine effektive minimal-invasive Methode. Diese retrospektive Studie evaluiert die Wertigkeit der Vakuumstanzbiopsie mit manueller F{\"u}hrung. Es zeigt sich, dass hier eine unkomplizierte und ausreichende Gewinnung von Gewebe und somit eine zuverl{\"a}ssige Einsch{\"a}tzung von mammographischen Auff{\"a}lligkeiten m{\"o}glich ist.}, subject = {Biopsie}, language = {de} } @article{IotzovWeissWindmannetal.2023, author = {Iotzov, Vassil and Weiß, Martin and Windmann, Sabine and Hein, Grit}, title = {Valence framing induces cognitive bias}, series = {Current Psychology}, volume = {42}, journal = {Current Psychology}, number = {34}, issn = {1046-1310}, doi = {10.1007/s12144-022-03797-2}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-324824}, pages = {30381-30392}, year = {2023}, abstract = {Valence framing effects refer to inconsistent choice preferences in response to positive versus negative formulation of mathematically equivalent outcomes. Here, we manipulate valence framing in a two-alternative forced choice dictator game using gains and losses as frames to investigate the cognitive mechanisms underlying valence framing. We applied a Drift-Diffusion Model (DDM) to examine whether gain (i.e., "take" money) and loss (i.e., "give" money) frames evoke a cognitive bias as previous research did not consistently reveal framing effects using reaction times and response frequency as dependent variables. DDMs allow decomposing the decision process into separate cognitive mechanisms, whereby a cognitive bias was repeatedly associated with a shift in the starting point of the model. Conducting both a laboratory (N = 62) and an online study (N = 109), female participants allocated money between themselves and another person in a prosocial or selfish way. In each study, one group was instructed to give money (give frame), the other to take money (take frame). Consistent with previous studies, no differences were found in response times and response frequencies. However, in both studies, substantial bias towards the selfish option was found in the take frame groups, captured by the starting point of the DDM. Thus, our results suggest that valence framing induces a cognitive bias in decision processing in women, even when no behavioral differences are present.}, language = {en} } @article{RufFehnBachmannetal.2012, author = {Ruf, Katharina C. and Fehn, Sonja and Bachmann, Mich{\`e}le and Moeller, Alexander and Roht, Kristina and Kriemler, Susi and Hebestreit, Helge}, title = {Validation of activity questionnaires in patients with cystic fibrosis by accelerometry and cycle ergometry}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75083}, year = {2012}, abstract = {Background: The objective of this study was to validate physical activity questionnaires for cystic fibrosis (CF) against accelerometry and cycle ergometry. Methods: 41 patients with CF (12-42 years) completed the Habitual Activity Estimation Scale (HAES), the 7-Day Physical Activity Recall questionnaire (7D-PAR) and the Lipid Research Clinics questionnaire (LRC) and performed an incremental exercise test according to the Godfrey protocol up to volitional fatigue. Time spent in moderate and vigorous physical activity (MVPA) assessed objectively by accelerometry was related to the time spent in the respective activity categories by correlation analyses and calculating intraclass correlation coefficients (ICC). Furthermore, the results of the exercise test were correlated with the results of the questionnaires. Results: Time spent in the categories 'hard','very hard' and 'hard \& very hard' of the 7D-PAR (0.41 < r < 0.56) and 'active' (r = 0.33) of the HAES correlated significantly with MVPA. The activity levels of the LRC were not related to objectively determined physical activity. Significant ICCs were only observed between the 7D-PAR activitiy categories and MVPA (ICC = 0.40-0.44). Only the LRC showed moderate correlations with the exercise test (Wmax: r = 0.46, p = 0.002; VO2peak: r = 0.32, p = 0.041). Conclusions: In conclusion, the activity categories 'hard' and 'very hard' of the 7D-PAR best reflected objectively measured MVPA. Since the association was at most moderate, the 7D-PAR may be selected to describe physical activity within a population. None of the evaluated questionnaires was able to generate valid physical activity data exercise performance data at the individual level. Neither did any of the questionnaires provide a valid assessment of aerobic fitness on an invidual level.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{MatthesDiersSchlegeletal.2020, author = {Matthes, Niels and Diers, Johannes and Schlegel, Nicolas and Hankir, Mohammed and Haubitz, Imme and Germer, Christoph-Thomas and Wiegering, Armin}, title = {Validation of MTL30 as a quality indicator for colorectal surgery}, series = {PLoS One}, volume = {15}, journal = {PLoS One}, number = {8}, doi = {10.1371/journal.pone.0238473}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-230530}, year = {2020}, abstract = {Background Valid indicators are required to measure surgical quality. These ideally should be sensitive and selective while being easy to understand and adjust. We propose here the MTL30 quality indicator which takes into account 30-day mortality, transfer within 30 days, and a length of stay of 30 days as composite markers of an uneventful operative/postoperative course. Methods Patients documented in the StuDoQ|Colon and StuDoQ|Rectal carcinoma register of the German Society for General and Visceral Surgery (DGAV) were analyzed with regard to the effects of patient and tumor-related risk factors as well as postoperative complications on the MTL30. Results In univariate analysis, the MTL30 correlated significantly with patient and tumor-related risk factors such as ASA score (p<0.001), age (p<0.001), or UICC stage (p<0.001). There was a high sensitivity for the postoperative occurrence of complications such as re-operations (p<0.001) or subsequent bleeding (p<0.001), as well as a significant correlation with the CDC classification (p<0.001). In multivariate analysis, patient-related risk factors and postoperative complications significantly increased the odds ratio for a positive MTL30. A negative MTL30 showed a high specify for an uneventful operative and postoperative course. Conclusion The MTL30 is a valid indicator of colorectal surgical quality.}, language = {en} } @book{Wang2008, author = {Wang, Wen}, title = {Validation of shRNA clones for gene silencing in 293FT cells}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25955}, publisher = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {...}, subject = {shRNA}, language = {en} } @phdthesis{Kaufmann2013, author = {Kaufmann, Tina K.}, title = {Validierung der CLAD-Technik beim Muster-ERG: Entfaltung transienter Muster-ERG-Antworten nach schneller Reizung mit nicht-isochronen Stimuli}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-97377}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Einleitung: Steady-State- Muster-ERGs (PERGs) werden in der Glaukomfr{\"u}hdiagnostik angewandt. Da die transienten PERG-Komponenten N35, P50 und N95 unter schnellen Reizbedingungen nicht zu erkennen sind, k{\"o}nnen bisher keine Aussagen {\"u}ber die Beteiligung einzelner Retinaschichten an der Reizantwort gemacht werden. Mit der Deconvolution-Methode (CLAD) wurden 2004 akustisch evozierte transiente Antworten aus hochfrequenten Messungen entfaltet. In dieser Arbeit wird CLAD beim PERG validiert um herauszufinden, ob bei Messungen mit hohen Reizfrequenzen deutliche transiente Antworten entfaltet werden. Methodik: Es wurden 3 Reizbedingungen mit nicht-isochronen Stimuli der mittleren Frequenz 16,7 rps verglichen. Der Abstand zwischen 2 Stimuli variierte zwischen 15 und 105 ms, 30 und 90 ms oder 45 und 75 ms, der mittlere Abstand betrug jedoch immer 60 ms. Als Referenz wurden konventionelle transiente (1,4 rps) und Steady-State-Messungen (16,7 rps) durchgef{\"u}hrt. Um sie zu validieren, wurden in einem zweiten Schritt aus den transienten CLAD-Steady-State-Antworten synthetisiert und diese mit der Steady-State-Referenzmessung verglichen. Ergebnisse: Die große {\"U}bereinstimmung der synthetisierten Steady-State-Antworten mit der Referenzmessung im Bezug auf Amplitude und -Kurvenform best{\"a}tigte, dass die entfalteten transienten Antworten „trotz" Abweichungen von konventionellen PERG-Antworten plausibel sind. Allerdings hatte der konkrete Stimulusabstand Einfluss auf die PERG-Antwort: die Amplituden der 3 CLAD-Reizbedingungen wichen signifikant voneinander ab. Diskussion: Diese Studie zeigte, dass durch CLAD transiente Reizantworten aus Messungen hoher Frequenz gewonnen werden k{\"o}nnen. Ob der Einsatz von CLAD Vorteile in der Glaukomfr{\"u}hdiagnostik erbringt und der exakte retinale Ursprung der Antwortkomponenten ist in k{\"u}nftigen Studien zu validieren. Durch CLAD k{\"o}nnte es in Zukunft m{\"o}glich werden, auf elektrophysiologischem Wege den Beitrag einzelner Retinaschichten bei Retinapathologien genauer aufzuzeigen.}, subject = {CLAD}, language = {de} } @phdthesis{Grimm2013, author = {Grimm, Susann}, title = {Validierung der deutschen Version der Parents' Postoperative Pain Measure PPPM-D bei Kindern im Alter zwischen 2 und 12 Jahren nach orthop{\"a}dischen Operationen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-83873}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {HINTERGRUND: Eltern spielen im Rahmen der postoperativen Schmerztherapie von Kindern eine immer wichtigere Rolle. Validierte und einfach anzuwendende Instrumente zur Fremdbeobachtung durch Eltern k{\"o}nnen die Schmerzmessung verbessern. Ziel der Studie war daher die Evaluation einer deutschen Version der englischsprachigen Parents' Postoperative Pain Measure (PPPM-D). ERGEBNISSE: Die Relabilit{\"a}t zeigte ausreichend gute Cronbach's-alpha-Werte. Hohe Korrelationen mit den Vergleichsinstrumenten fanden sich als Ausdruck der KOntruktvalidit{\"a}t. Die diskriminative Validit{\"a}t zeigte an den ersten 3 postoperativen Tagen klinisch relevante und statistisch signifikante Unterschiede zwischen den nach Schwerefrad der Operation eingeteilten Gruppen. Zudem fanden sich Hinweise auf gute {\"A}nderungssensitivit{\"a}t. Die PPPM-D wurde als gut anwendbar und von der Mehrheit der Eltern als wichtig bewertet. SCHLUSSFOLGERUNG: Die PPPM-D ist ein von Eltern akzeptiertes, valides und reliables Instrument zur Fremdbeurteilung postoperativer Schmerzen bei Kindern zwischen dem 2. und 12. Lebensjahr nach orthop{\"a}dischen Operationen.}, subject = {Schmerz}, language = {de} } @phdthesis{Winkler2009, author = {Winkler, Martin Sebastian}, title = {Validierung der W{\"u}rzburger Narbenhernien-Klassifikation anhand der klinikeigenen Kasuistik von 1999 bis 2006}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-38470}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Einleitung: Narbenhernien sind mit einer Pr{\"a}valenz von bis zu 20\% die h{\"a}ufigste Komplikation nach Laparotomie. Im Jahr 2005 wurden 34.708 Narbenhernienpatienten in Deutschland operiert. Nahtrekonstruktionen weisen hohe Rezidivraten auf und die Komplexit{\"a}t der Bauchdeckenrekonstruktion nach einer Narbenhernie erfordert einen differenzierten L{\"o}sungsansatz. Bislang konnte kein Klassifikationssystem etabliert werden, welches das individuelle Risikoprofil des Patienten beschreibt. In der Arbeit wird eine neue Klassifikation vorgeschlagen, die sich an den morphologischen Eigenschaften orientiert. Die Relevanz der neuen Klassifikation auf den postoperativen Verlauf wurde am eigenen Patientenkollektiv {\"u}berpr{\"u}ft. Material und Methoden: Die Untersuchung erfasst alle in der Zeit vom Januar 1999 bis zum Dezember 2006 an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg operierten Patienten mit Inzisionalen und Ventralen Hernien. Neben der Erhebung der patienteneigenen Risikofaktoren wurden der intraoperative Befund, die Operationsverfahren und der perioperative Verlauf evaluiert. Bei der Aufnahme dieser Daten werden die Bruchwertigkeit, die Bruchmorphologie, die Bruchgr{\"o}ße sowie die kumulativ bewerteten Risikofaktoren codiert. Anschließend wurde eine Follow-up Untersuchung mit einem Fragebogen an die Patienten und Haus{\"a}rzte verteilt, die besonderen Wert auf die Entstehung eines Neurezidivs sowie chronischer Beschwerden legte. Ergebnisse: Insgesamt wurden 359 Patienten untersucht. Es gab signifikante Gruppenunterschiede zwischen Ventralhernien und den Inzisionalen Hernien. Die Untersuchungen f{\"u}r die Narbenhernienpopulation ergab, dass Rezidivpatienten weitaus mehr Risikofaktoren aufzeigten. Patienten mit medialen und Typ-sp (suprapubisch) Hernien befanden sich h{\"a}ufiger in der Rezidivsituation. Prim{\"a}rhernien wurden h{\"a}ufiger mit einem Nahtverfahren, die medialen Hernien (Typ-m) eher mit einem Netzverfahren operiert. Insgesamt versorgten Netzrekonstruktionen, speziell die IPOM-Meshes die gr{\"o}ßten Bruchfl{\"a}chen. Das Risiko eines Neurezidivs war bei in der Vorgeschichte bestehenden Wundkomplikationen erh{\"o}ht. Ebenso, wenn im station{\"a}ren Verlauf eine Komplikationen besonders eine Wundinfektionen auftraten, so war dies mit einem h{\"o}heren Rezidivrisiko verbunden. Die Rekonstruktion mit Netzen f{\"u}hrte insgesamt zu weniger Rezidiven aber vermehrt zu chronischen Komplikationen. Die Sublay und IPOM Netze stellten sich als die sichersten Verfahren heraus. Die Onlayrekonstruktion f{\"u}hrte zu mehr Infektionen und die Underlaymeshes waren mit mehr Seromen verbunden. Die Nahtverfahren pr{\"a}sentierten sich mit weniger chronischen Schmerzen. Die {\"U}berpr{\"u}fung der klassifizierten Merkmale erbrachte folgende Ergebnisse: Patienten mit mehrfachen Rezidiven hatten im Verlauf mehr Komplikationen und chronische Beschwerden. Bei der Morphologie zeigten die Typ-m Hernien weniger Serome und weniger Schmerzen im Verlauf. Bei den sp-Typen handelte es sich um einen morphologischen Typ, der zu mehr Infektionen, Blutungen und Schmerzen neigte. Die kleinen Typ-u (umbilikal) Hernien, sowie lateral lokalisierte Br{\"u}che pr{\"a}sentierten sich mit weniger chronischen Beschwerden. Insgesamt hatten gr{\"o}ßere Br{\"u}che {\"u}ber 50cm2 mehr Komplikationen, Neurezidive und chronische Beschwerden. Br{\"u}che {\"u}ber 25cm2 konnten nicht suffizient mit Nahtverfahren rekonstruiert werden. Es bestand eine Korrelation aus pr{\"a}operativ bewerteten Risikofaktoren und Komplikationen. Hochrisikopatienten entwickelten zunehmend mehr Neurezidive. Diskussion: Die Klassifikation eignet sich, um Hernien und ihre Prognose abzubilden und gibt Hinweise auf m{\"o}gliche Behandlungsstrategien. Es sollten die Populationen der Ventralen von den Inzisionalen Hernien abgegrenzt werden. Die Ventralen Hernien haben eine geringere Morbidit{\"a}t und ein besseres Risikoprofil, sie k{\"o}nnen mit Nahtverfahren effizienter versorgt werden. Bei den Operationsverfahren best{\"a}tigen sich Angaben der Literatur, dass Narbenhernien nicht mit Nahtverfahren rekonstruiert werden sollten. Der Vergleich der Netze weist analog zur Studienlage einen Vorteil der Sublay und IPOM Rekonstruktion nach. Auch wenn sich die Wertigkeit der Hernie als nicht relevant f{\"u}r den prognostischen Rezidivverlauf zeigte, so werden mehr Komplikationen erwartet und die Wertigkeit hat darin ihren Stellenwert. Die Abgrenzung der Morphologie von den Rekonstruktionsverfahren in Abh{\"a}ngigkeit von der Prognose ist schwierig. Es zeigen sich dennoch gewisse Pr{\"a}dispositionsstellen. Die Bruchgr{\"o}ße des Ausgangsbefundes ist insgesamt prognostisch relevant und zeigt, dass die Indikation zur Versorgung fr{\"u}h gestellt werden sollte, um Rezidive und chronische Beschwerden zu vermeiden. Die Risikofaktoren zeigen eine Korrelation mit dem Rezidivrisiko, f{\"u}r die Wundkomplikationen konnte deren besondere Bedeutung nachgewiesen werden. Insgesamt sind weniger die Einzelfaktoren als die multifaktorielle Betrachtung relevant. Die Klassifikation kann sich in ihrer Anwendung behaupten, sollte aber in prospektiven Studien weiter evaluiert werden.}, subject = {Hernie}, language = {de} } @phdthesis{Heinrich2005, author = {Heinrich, Tilman}, title = {Validierung der Zellzyklusdiagnostik bei Ataxia telangiectasia}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14654}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Methode der durchflusszytometrischen Zellzyklusanalyse von Lymphozyten bei Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose Ataxia telangiectasia beschrieben. Hierzu wurden die Daten von 327 Patienten ausgewertet. In 82 F{\"a}llen ergab sich eine Best{\"a}tigung der Verdachtsdiagnose, in 225 F{\"a}llen konnte das Vorliegen dieser Erkrankung ausgeschlossen werden, bei den {\"u}brigen untersuchten F{\"a}llen ergab die Zellzyklusanalyse Auff{\"a}lligkeiten hinsichtlich des Proliferationsverhaltens der untersuchten Zellen und/oder ihrer Strahlensensitivit{\"a}t, die eine eindeutige Zuordnung zu einer der beiden Gruppen (AT-postiv/AT-negativ) zun{\"a}chst nicht gestatteten. Diese Auff{\"a}lligkeiten lassen sich teils auf technische Probleme (geronnenes Blut, langer Zeitraum zwischen Blutentnahme und Analyse), teils auf biologische Besonderheiten (bestehende Begleiterkrankungen wie Leuk{\"a}mie, Lymphom) zur{\"u}ckf{\"u}hren. Die durchflusszytometrische Zellzyklusanalyse von Lymphozyten ergibt als diagnostisch relevante Parameter den Anteil der nicht-proliferierenden Zellen (G0,G1) sowie den Anteil der in der G2-Phase des 1. Zellzyklus verbleibenden Zellen bezogen auf die Wachstumsfraktion (G2/GF). Der Anteil der nicht-proliferierenden Zellen (G0,G1) ist ein Maß f{\"u}r die Stimulierbarkeit der Lymphozyten. Diese Stimulierbarkeit ist bei Zellen von AT-Patienten h{\"a}ufig vermindert, d.h. das Ausmaß der Mitogenantwort gibt ebenso einen Hinweis auf das Vorliegen der Erkrankung AT wie die Strahlensensitivit{\"a}t der Zellen. Letztere wird durch den zweiten der oben angef{\"u}hrten Parameter (G2/GF) repr{\"a}sentiert. Der f{\"u}r die Erkrankung AT charakteristische Funktionsverlust des ATM-Proteins, welches im unbeeintr{\"a}chtigten Zustand f{\"u}r die Kontrolle der Reparatur von strahleninduzierten DNA-Sch{\"a}digungen verantwortlich ist, f{\"u}hrt typischerweise zu einer Erh{\"o}hung des Anteils von Zellen in der G2-Phase, nachdem diese Zellen ionisierender Strahlung ausgesetzt waren. Die zweidimensionale Auftragung dieser Parameter (G0,G1 gegen G2/GF) erlaubt in der Regel bereits eine guten Abgrenzung der Gruppe der AT-positiven gegen die AT-negativen F{\"a}lle. Die Ber{\"u}cksichtigung eines weiteren Parameters, n{\"a}mlich des AFP-Wertes, gestattet dar{\"u}berhinaus in mehreren F{\"a}llen die Zuordnung der oben erw{\"a}hnten, zun{\"a}chst unklaren F{\"a}lle zu einer dieser Gruppen. Die durchflusszytometrische Zellzyklusanalyse von bestrahlten Lymphozyten kann daher als Screening-Methode bei der Untersuchung von Patienten mit der Verdachtsdiagnose Ataxia telangiectasia als ein dem CSA {\"u}berlegenes Verfahren angesehen werden. Die Kombination dreier Parameter: 1) Anteil der nicht-proliferierenden Zellen (G0,G1), 2) Anteil der in der G2-Phase des 1. Zellzyklus verbleibenden Zellen bezogen auf die Wachstumsfraktion (G2/GF) und 3) AFP-Wert erlaubt hierbei im Rahmen der AT-Diagnostik in >93\% der F{\"a}lle eine eindeutige Zuordnung zur Gruppe der AT-negativen bzw. AT-positiven F{\"a}lle.}, language = {de} } @phdthesis{Kolling2021, author = {Kolling, Markus}, title = {Validierung eines Fragebogens zur Ermittlung der Qualit{\"a}t und des Lernerfolgs 3D-gedruckter Z{\"a}hne in der endodontischen Ausbildung}, doi = {10.25972/OPUS-23188}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-231882}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Einleitung Als Alternative zu chirurgischen Maßnahmen stellt eine Wurzelkanalbehandlung eine zahnerhaltende Therapie dar, die nach mehr als sechs Jahren eine {\"U}berlebensrate des Zahns von 84\% aufweist (Torabinejad, Anderson et al. 2007, Tsesis, Nemkowsky et al. 2010, Zitzmann, Krastl et al. 2010). Eine qualitativ hochwertige Ausbildung legt den Grundstein, um eine suffiziente und dauerhafte Wurzelkanalbehandlung durchzuf{\"u}hren, weshalb ihr eine besondere Aufmerksamkeit zukommt (Lin, Rosenberg et al. 2005). In der studentischen Ausbildung von Fertigkeiten f{\"u}r die Wurzelkanalbehandlung haben sich zur Simulation m{\"o}glichst realer Patientensituationen verschiedene {\"U}bungsmodelle etabliert, die von Plexiglasbl{\"o}cken bis hin zu extrahierten echten Z{\"a}hnen reichen (Perry, Bridges et al. 2015). Dank der M{\"o}glichkeiten des 3D-Drucks werden neue, 3D-gedruckte Z{\"a}hne als Simulationsmodell in der Ausbildung von Studierenden der Zahnmedizin eingesetzt (H{\"o}hne and Schmitter 2019, Reymus, Fotiadou et al. 2019). Zur Ermittlung der Qualit{\"a}t und des Lernerfolgs anhand von 3D-gedruckten Z{\"a}hnen in der endodontischen Ausbildung wurde ein Fragebogen entwickelt und validiert sowie der verwendete 3D-gedruckte Zahn evaluiert. Material und Methoden Zur Beantwortung der Fragestellungen fand eine Pilotierungsstudie im Wintersemester 2017/18 mit 41 Studierenden und eine Validierungsstudie im Sommersemester 2018 und Wintersemester 2018/19 mit 88 Studierenden im sechsten Fachsemester statt. In beiden Kohorten wurde die Wurzelkanalbehandlung anhand von Plexiglasbl{\"o}cken, extrahierten echten Z{\"a}hnen sowie mit 3D-gedruckten Z{\"a}hnen ge{\"u}bt. Abschließend wurden die {\"U}bungsmodelle mittels Fragebogen evaluiert. Der mit einem Expertenteam erstellte Fragebogen erfasste in acht unterschiedlichen Dimensionen sowohl Personendaten, Voraussetzungen, Eigenschaften im Vergleich von 3D-gedrucktem Zahn und Plexiglasblock zu echtem Zahn, subjektives Lernergebnis, {\"U}bungsm{\"o}glichkeiten, ...}, subject = {Medizinische Ausbildung}, language = {de} } @phdthesis{Guenster2021, author = {G{\"u}nster, Simone Andrea}, title = {Validierung eines klinischen Data Warehouses: Einsatz und M{\"o}glichkeiten in der Viszeralchirurgie}, doi = {10.25972/OPUS-24674}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-246743}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Einleitung: In Zeiten des digitalen Fortschritts und wachsender Speicherkapazit{\"a}ten wird es m{\"o}glich, immer gr{\"o}ßere Datenmengen zu verarbeiten. Gleichzeitig besteht der Wunsch, aus diesen Daten neue Informationen im Sinne des „Information retrieval" zu gewinnen. PaDaWaN ist ein parametrisierbares Data Warehouse Framework zur effizienten Abfrage und Auswertung homogener und heterogener Datenbest{\"a}nde, das 2011 an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg entwickelt wurde. Methoden: Zur Validierung des Data Warehouses in der Viszeralchirurgie wurden die automatisiert generierten Daten aus PaDaWaN mit den manuell erhobenen Registerdaten des EuraHS Registers verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten mit der Diagnose einer inzisionalen oder prim{\"a}r ventralen Hernie (n=510). Hierf{\"u}r wurden Informationen zu Diagnosen, Operationen und die intraoperativ verwendeten Materialien aus strukturierten und unstrukturierten Datenquellen des CIS ausgelesen. Das Maß der {\"U}bereinstimmung wurde mittels Cohens Kappa-Koeffizienten berechnet (IBM SPSS Statistics 24). Ergebnisse: Im Rahmen der Studie konnten Diskrepanzen zwischen strukturierten Datenquellen (ICD-10 Codes, OPS Codes) und unstrukturierten Datenquallen (Arztbriefe, Operationsberichte) aufgedeckt werden. Unstimmigkeiten in der ICD-10 Klassifikation f{\"u}r prim{\"a}r ventrale und inzisionale Hernien f{\"u}hrten zu einer deutlichen Untersch{\"a}tzung der inzisionalen umbilikalen Hernien. Sehr gute {\"U}bereinstimmungen wurden in den Kategorien Netzimplantation in IPOM-Technik, Underlay- und Sublay-Position erreicht. Faktoren, die die Konkordanz der Datens{\"a}tze beeinflussten, waren: Erfassung von Vordiagnosen, Voroperationen, mangelndes Erkennen von Negierungen und die Verwendung mehrerer Netze w{\"a}hrend einer Operation. Klassifikationen wie die "Dietz-Klassifikation" konnten automatisch erkannt und in ihre Bestandteile zerlegt werden. Fazit: Durch die Etablierung von Data Warehousing als Plattform f{\"u}r die klinische Forschung k{\"o}nnen Daten in Zukunft schneller strukturiert und generiert werden. Durch die dynamische t{\"a}gliche automatisierte Datenaktualisierung kann das klinische Personal Behandlungskonzepte und Ergebnisse schneller validieren und bewerten. Dar{\"u}ber hinaus k{\"o}nnen Empfehlungen f{\"u}r zuk{\"u}nftige medizinische Dokumentation gegeben werden, um die Informationsextraktion von PaDaWaN zu verbessern. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen deutliche Diskrepanzen zwischen strukturierten und unstrukturierten Datenquellen. Vorhandene Register und Daten des CIS k{\"o}nnen zuk{\"u}nftig im Sinne einer internen Validierung verifiziert und damit manuelle Dokumentationsfehler nachhaltig aufgedeckt werden.}, subject = {datawarehousing}, language = {de} } @phdthesis{Kern2019, author = {Kern, Lucia Charlotte}, title = {Validierung relevanter Prognosefaktoren des Leberzellkarzinoms in Bezug auf Therapiestrategie und Outcome}, doi = {10.25972/OPUS-18493}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184933}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {In dieser retrospektiven Datenanalyse wurde ein ungefiltertes Patientenkollektiv von 188 Patienten mit Erstdiagnose eines hepatozellul{\"a}ren Karzinoms im Zeitraum von 2005 bis 2012 am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg anhand verschiedener demografische, pathomechanistischer, diagnostischer, therapeutischer oder prognostischer Parameter untersucht. Durch die Datenanalyse konnten verschiedene prognostische Faktoren eruiert werden, die sich auf das mediane {\"U}berleben auswirken, wie zum Beispiel das Child-Pugh-Stadium, der AFP-Spiegel, die Pfortaderthrombose und das Geschlecht des Patienten. Dar{\"u}ber hinaus konnte gezeigt werden, dass Patienten von einem multimodalen Therapiekonzept profitieren. Des Weiteren wurden Besonderheiten bei den Grunderkrankungen evaluiert. Die allermeisten HCCs sind im W{\"u}rzburger Patientenkollektiv auf einen chronischen Alkoholabusus zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Abgesehen davon wird die Bedeutung der non-alkoholischen Fettlebererkrankung in den kommenden Jahren mehr und mehr zunehmen.}, subject = {Leberzellkrebs}, language = {de} } @phdthesis{Friedrich2019, author = {Friedrich, Ulla}, title = {Validierung und Educational Impact Study des Full-Procedural-High-Fidelity NANEP-Simulationsmodells zur offenen pr{\"a}peritonealen Netzimplantation bei Nabelhernien}, doi = {10.25972/OPUS-19137}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-191375}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Diese Promotion befasst sich mit der Entwicklung eines neuartigen High-Fidelity, Full-Procedural Simulationsmodell f{\"u}r die Durchf{\"u}hrung einer offenen Nabelhernienreparation mit pr{\"a}peritonealen Netzimplantation in Underlay-Position (NANEP-Modell). Das {\"U}bungsmodell setzten wir in einem eigens konstruierten Operationskurs in der Allgemein- und Viszeralchirugie der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg ein. Ziel war die Validierung des Modells durch Untersuchung der Inhalts-Validit{\"a}t, der Konstrukt-Validit{\"a}t und der Differentiellen Validit{\"a}t. Die auf Video aufgezeichneten Operationen der Probanden wurden auf der Internetplattform Catlive mithilfe des Competency Assessment Tools bewertet. Der Lernzuwachs wurde gemessen und untersucht. Die operierten Modelle wurden zur Pr{\"u}fung der Kriteriums-Validit{\"a}t autopsiert.}, subject = {Simulation}, language = {de} } @phdthesis{Fuchs2021, author = {Fuchs, Katharina}, title = {Validierung verschiedener pr{\"a}disponierender Faktoren f{\"u}r die Entwicklung eines Lagerungsplagiozephalus}, doi = {10.25972/OPUS-25147}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-251471}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Bei seiner Geburt und innerhalb der ersten Lebensmonate ist der S{\"a}uglingssch{\"a}del verh{\"a}ltnism{\"a}ßig leicht verformbar. Dies birgt die Gefahr einer unphysiologischen Verformung durch externe modellierende Kr{\"a}fte. Die auf diesem Weg am h{\"a}ufigsten verursachte Deformation ist der Lagerungsplagiozephalus (LP). In der vorliegenden Studie wurden 455 S{\"a}uglinge, die zun{\"a}chst in drei unterschiedliche Gruppen bez{\"u}glich ihrer Kopfform unterteilt worden sind, hinsichtlich verschiedener Parameter miteinander verglichen. Anhand des U-Heftes und einem speziell f{\"u}r die craniofaciale Sprechstunde des CFCW W{\"u}rzburg angefertigten Fragebogen wurden Pr{\"a}diktoren f{\"u}r die Entwicklung eines LP evaluiert. Die herausgearbeiteten pr{\"a}disponierenden Faktoren waren das m{\"a}nnliche Geschlecht, Fr{\"u}hgeburtlichkeit, eine unphysiologische Geburtslage, Notkaiserschnitt oder geburtshilfliche Maßnahmen, verminderte Geburtsgr{\"o}ße, vermindertes Geburtsgewicht und ein l{\"a}ngerer Krankenhausaufenthalt im Anschluss an die Geburt. Als prognostisch g{\"u}nstiger Faktor hinsichtlich der Entwicklung einer physiologischen Sch{\"a}delform konnte in der vorliegenden Studie eine l{\"a}ngere Stilldauer best{\"a}tigt werden. Dies galt ebenso f{\"u}r Gabe von Flaschennahrung aus alternierenden Positionen. Hinsichtlich der pr{\"a}ventiven Aufkl{\"a}rung von Eltern Neugeborener liefert die vorliegende Studie einige wichtige Ans{\"a}tze. Sie untermauert jedoch auch den hohen Bedarf an weiterer Forschung bez{\"u}glich pr{\"a}disponierender Faktoren f{\"u}r die Entwicklung des LP. Dies kann dazu beitragen die Pr{\"a}vention und Fr{\"u}herkennung eines LP mittels fl{\"a}chendeckender qualitativ hochwertiger Aufkl{\"a}rung stetig zu verbessern und notwendig gewordene Behandlungen durch standardisierte Therapieempfehlungen zu optimieren.}, subject = {Lagerungsplagiozephalus}, language = {de} } @phdthesis{Zipper2021, author = {Zipper, Catharina Tabea}, title = {Validierungsstudie des „SUBsON" - Narbenhernien-Operationsmodell zur offenen retromuskul{\"a}ren Netzimplantation mit Pr{\"a}paration des Fatty-Triangles}, doi = {10.25972/OPUS-21964}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-219649}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Die Narbenhernie stellt eine h{\"a}ufige Komplikation nach Laparotomien dar. Die Therapie der Narbenhernie erfolgt mittels chirurgischer Netzimplantation. Dieses Verfahren erfordert detaillierte anatomische Kenntnisse. Dem ethischen Imperativ folgend, wurde ein kosten-effizientes Modell entwickelt, welches den humanen Situs imitiert und an dem sich eine retromuskul{\"a}re Netzimplantation durchf{\"u}hren l{\"a}sst. Das High-Fidelity-Modell besteht zum Hauptteil aus 2-Komponenten-Silikon. Das Modell wurde entwickelt und im Rahmen dieser Studie validiert. Zur Ermittlung der Testpersonenanzahl wurde die Methodik des sequentiellen Dreieckstests genutzt. Nachdem 6 Anf{\"a}nger (PJ-Studierende) und 6 K{\"o}nner (Fach{\"a}rzte f{\"u}r Viszeralchirurgie) jeweils ein Modell operiert hatten, wurde die Kontent-, die Konstrukt- und die Kriterienvalidit{\"a}t untersucht. Anschließend wurde das Modell und die Operationsdurchf{\"u}hrung mit drei Methoden untersucht. Zum einen f{\"u}llten die Teilnehmenden einen Fragebogen bez{\"u}glich der Realit{\"a}tsnahe des Modells direkt nach der Operation aus. Außerdem bewerteten drei verblindete Bewerter die Operationen anhand des Competency assessment tool (CAT), welcher eine modifizierte Version des Fragebogens nach Miskovic darstellt, nach den folgenden Subskalen: „Instrumentengebrauch", „Umgang mit dem Gewebe", „M{\"a}ngel und Fehler", „Qualit{\"a}t des Endprodukts". Zuletzt wurden die operierten Modelle bez{\"u}glicher der „Endergebnisse" autopsiert und bewertet. Die Ergebnisse zeigen, dass am SUBsON-Modell eine Narbenhernienoperation mit Netzimplantation authentisch durchgef{\"u}hrt werden kann. Die Testpersonen bewerteten das Modell als realit{\"a}tsnah. Die Reliabilit{\"a}t war in allen Kategorien gut bis exzellent. Die K{\"o}nner waren in allen Subskalen des CATs den Anf{\"a}ngern {\"u}berlegen. Bei Betrachtung der Kriterienvalidit{\"a}t zeigte sich ein paradoxer Effekt: Bei der Pr{\"a}paration des Fatty Triangles erbrachten die Anf{\"a}nger eine signifikant (p< 0,05) h{\"o}here Leistung als die K{\"o}nner. M{\"o}gliche Erkl{\"a}rungen daf{\"u}r sind mannigfaltig. Die Leistungsunterschiede zwischen Anf{\"a}ngern und K{\"o}nnern best{\"a}tigen die Konstruktvalidit{\"a}t von Modell und Fragebogen sowie die Realit{\"a}tsn{\"a}he des Modells. In dieser Studie konnten Defizite vor allem unter K{\"o}nnern bez{\"u}glich anatomischer Kenntnisse bei der Pr{\"a}paration des Fatty Triangles aufgezeigt werden. Das Modell kann zuk{\"u}nftig genutzt werden, um die Netzimplantation und die Pr{\"a}paration des Fatty Triangles zu {\"u}ben als auch um die chirurgischen Leistungen zu evaluieren.}, subject = {Narbenhernie}, language = {de} } @article{FrankeBieberStolletal.2021, author = {Franke, Maximilian and Bieber, Michael and Stoll, Guido and Schuhmann, Michael Klaus}, title = {Validity and Efficacy of Methods to Define Blood Brain Barrier Integrity in Experimental Ischemic Strokes: A Comparison of Albumin Western Blot, IgG Western Blot and Albumin Immunofluorescence}, series = {Methods and Protocols}, volume = {4}, journal = {Methods and Protocols}, number = {1}, issn = {2409-9279}, doi = {10.3390/mps4010023}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-234214}, year = {2021}, abstract = {The clinical and preclinical research of ischemic strokes (IS) is becoming increasingly comprehensive, especially with the emerging evidence of complex thrombotic and inflammatory interactions. Within these, the blood brain barrier (BBB) plays an important role in regulating the cellular interactions at the vascular interface and is therefore the object of many IS-related questions. Consequently, valid, economic and responsible methods to define BBB integrity are necessary. Therefore, we compared the three ex-vivo setups albumin Western blot (WB), IgG WB and albumin intensity measurement (AIM) with regard to validity as well as temporal and economic efficacy. While the informative value of the three methods correlated significantly, the efficacy of the IgG WB dominated.}, language = {en} } @phdthesis{Schnabel2009, author = {Schnabel, Katrin Anne}, title = {Validit{\"a}t tissue-microarray-basierter Immunph{\"a}notypisierung bei Hodgkin-Lymphomen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48158}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Die histologische Technik der Tissue-Microarrays ist eine sehr effiziente Methode, um eine große Anzahl auch heterogener Lymphome wie des Hodgkin-Lymphoms bei hohem Durchsatz unter homogenen F{\"a}rbebedingungen zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass ein Probeschnitt zur vorherigen Auswahl stanzw{\"u}rdigen Tumorareals nicht n{\"o}tig ist. Die so genannte Blindstanzung trug weniger als einen Prozentpunkt (0,9\%) zum Verlust der auswertbaren F{\"a}lle bei. Dennoch war bei einzelnen Parametern (LMP1 und EBER) ein hoher Gewebeverlust zu beobachten. In einer Stichprobe von 2696 Stanzen waren es 24\% (631 Stanzen) bedingt durch die F{\"a}rbetechnik, aber auch durch unterschiedliche Vorbehandlungen und Originalfixationen des Probematerials. In dieser Studie wurden 1212 F{\"a}lle zur Immuntypisierung von Tumorzellen des klassischen und nodul{\"a}r lymphozyten-pr{\"a}dominanten Hodgkin-Lymphoms untersucht. Die F{\"a}lle von c-HL wiesen eine h{\"a}ufige Expression von CD30- und CD15-Oberfl{\"a}chenmarkern und kaum B-Zell-Marker auf, w{\"a}hrend im NLP-HL die Expression in umgekehrter H{\"a}ufigkeit vorlag. Diese bisher gr{\"o}ßte Untersuchung von T-Zell-Markern an H-/RS-Zellen, erstmalig auch an NLP-HL, ergab eine bis zu 6-fach h{\"o}here Frequenz in der NLP-HL bei h{\"a}ufigerer B-Zell-Marker-Expression. Die in der Literatur beschriebene Rangordnung der Expressionsh{\"a}ufigkeit von Oberfl{\"a}chenantigenen im c-HL (CD2 > CD4 > CD3 > CD5 > CD8) wurde best{\"a}tigt und wich nur in den Markern CD3 und CD5 ab: Perforin >> CD4 > CD5 > CD3 > CD8 > GranzymB > TIA-1 > CD7. Tzankov et al. [45] fanden in ihrer Untersuchung mit 259 c-HL-F{\"a}llen eine H{\"a}ufigkeit von 5\% T-Zell-Marker-Expression. Die vorliegende Arbeit mit 1147 untersuchten c-HL-F{\"a}llen kam zum Ergebnis einer deutlich h{\"o}heren T-Zell-Marker-Expressionsh{\"a}ufigkeit von 20,1\%. Der pathophysiologische Mechanismus der T-Zell-Marker-Expression ist bis heute noch unklar, k{\"o}nnte aber als eine alternative Signalkaskade zur Aufrechterhaltung des Zellzyklus unter ge{\"a}ndertem Zellmilieu gedeutet werden. Ein weiterer Fokus dieser Arbeit betraf die Gruppe der Studienteilnehmer 60 Jahre und {\"a}lter, um Hinweisen auf das „age-related" EBV-associated Lymphom und der Rolle der Mikrosatelliten-Instabilit{\"a}t nachzugehen. So fand sich eine signifikante H{\"a}ufung von Markern f{\"u}r eine EBV-Infektion (EBER, LMP1) in der Gruppe der {\"u}ber 60-J{\"a}hrigen. Die Expression von DNA-Reparaturenzymen, deren Ausbleiben auf Mikrosatelliten-Instabilit{\"a}t gedeutet h{\"a}tte, unterschied sich zwischen j{\"u}ngeren und {\"a}lteren Studienteilnehmern nicht.}, subject = {Lymphogranulomatose}, language = {de} } @article{EngemannUlrichsThiedeetal.1990, author = {Engemann, R. and Ulrichs, Karin and Thiede, A. and M{\"u}ller-Ruchholtz, W. and Hamelmann, H.}, title = {Value of a physiological liver transplant model in rats. Induction of specific graft tolerance in a fully allogeneic strain combination}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-45622}, year = {1990}, abstract = {No abstract available}, language = {en} } @article{FeketeKulpokTaurinesetal.2023, author = {Fekete, Stefanie and Kulpok, Christine and Taurines, Regina and Egberts, Karin and Geissler, Julia and Gerlach, Manfred and Malonga Makosi, Doroth{\´e}e and K{\"o}nig, Jochem and Urschitz, Michael S. and Toni, Irmgard and Neubert, Antje and Romanos, Marcel}, title = {Value of a web-based pediatric drug information system to prevent serious adverse drug reactions in child and adolescent psychiatry}, series = {Journal of Neural Transmission}, volume = {130}, journal = {Journal of Neural Transmission}, number = {1}, doi = {10.1007/s00702-022-02563-9}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-324817}, pages = {53-63}, year = {2023}, abstract = {Psychotropic drugs are frequently prescribed 'off-label' to children and adolescents and carry the risk of serious adverse drug reactions (sADR). We examined the frequency of sADRs of psychotropic drugs in pediatric inpatients and explored their potential preventability through following the recommendations of a web-based pediatric drug information system (PDIS). The potential socio-economic impacts of using this online system is also addressed. Routine clinical data from all inpatients treated in a child and adolescent psychiatry department between January 2017 and December 2018 were retrospectively examined for the occurrence of sADRs as defined by the European Medicines Agency. The preventability of the sADRs was assessed based on the information of the PDIS. Furthermore, the expected prolongation of the hospital stay due to sADRs was calculated as well as the associated treatment costs. The study was supported by the Innovation Fund of the Joint Federal Committee, grant number 01NVF16021. In total, 1036 patients were screened of whom 658 (63.5\%) received psychopharmacological treatment. In 53 (8.1\%) of these patients 54 sADRs were documented, of which 37 sADRs were identified as potentially preventable through PDIS. Mitigating sADR through PDIS would likely have prevented prolonged hospital stays and conferred considerable savings for health insurance companies. PDIS provides systematic and evidence-based information about pediatric psychopharmacotherapy and helps to prevent prescribing errors. Therefore, PDIS is a useful tool to increase drug therapy safety in child and adolescent psychiatry. Further prospective studies are needed to confirm the results.}, language = {en} } @article{KunzePhamRaslanetal.2012, author = {Kunze, Ekkehard and Pham, Mirko and Raslan, Furat and Stetter, Christian and Lee, Jin-Yul and Solymosi, Laszlo and Ernestus, Ralf-Ingo and Hamilton Vince, Giles and Westermaier, Thomas}, title = {Value of Perfusion CT, Transcranial Doppler Sonography and Neurological Examination to detect delayed Vasospasm after aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage [Research Article]}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76241}, year = {2012}, abstract = {Background If detected in time, delayed cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH) may be treated by balloon angioplasty or chemical vasospasmolysis in order to enhance cerebral blood flow (CBF) and protect the brain from ischemic damage. This study was conceived to compare the diagnostic accuracy of detailed neurological examination, Transcranial Doppler Sonography (TCD), and Perfusion-CT (PCT) to detect angiographic vasospasm. Methods The sensitivity, specificity, positive and negative predictive values of delayed ischemic neurological deterioration (DIND), pathological findings on PCT- maps, and accelerations of the mean flow velocity (MVF) were calculated. Results The accuracy of DIND to predict angiographic vasospasm was 0.88. An acceleration of MFV in TCD (>140 cm/s) had an accuracy of 0.64, positive PCT-findings of 0.69 with a higher sensitivity, and negative predictive value than TCD. Interpretation Neurological assessment at close intervals is the most sensitive and specific parameter for cerebral vasospasm. PCT has a higher accuracy, sensitivity and negative predictive value than TCD. If detailed neurological evaluation is possible, it should be the leading parameter in the management and treatment decisions. If patients are not amenable to detailed neurological examination, PCT at regular intervals is a helpful tool to diagnose secondary vasospasm after aneurysmal SAH.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @article{MuehlbergUmstaetterDomhanetal.2020, author = {M{\"u}hlberg, Eric and Umst{\"a}tter, Florian and Domhan, Cornelius and Hertlein, Tobias and Ohlsen, Knut and Krause, Andreas and Kleist, Christian and Beijer, Barbro and Zimmermann, Stefan and Haberkorn, Uwe and Mier, Walter and Uhl, Philipp}, title = {Vancomycin-lipopeptide conjugates with high antimicrobial activity on vancomycin-resistant enterococci}, series = {Pharmaceuticals}, volume = {13}, journal = {Pharmaceuticals}, number = {6}, issn = {1424-8247}, doi = {10.3390/ph13060110}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205879}, year = {2020}, abstract = {Multidrug-resistant bacteria represent one of the most important health care problems worldwide. While there are numerous drugs available for standard therapy, there are only a few compounds capable of serving as a last resort for severe infections. Therefore, approaches to control multidrug-resistant bacteria must be implemented. Here, a strategy of reactivating the established glycopeptide antibiotic vancomycin by structural modification with polycationic peptides and subsequent fatty acid conjugation to overcome the resistance of multidrug-resistant bacteria was followed. This study especially focuses on the structure-activity relationship, depending on the modification site and fatty acid chain length. The synthesized conjugates showed high antimicrobial potential on vancomycin-resistant enterococci. We were able to demonstrate that the antimicrobial activity of the vancomycin-lipopeptide conjugates depends on the chain length of the attached fatty acid. All conjugates showed good cytocompatibility in vitro and in vivo. Radiolabeling enabled the in vivo determination of pharmacokinetics in Wistar rats by molecular imaging and biodistribution studies. An improved biodistribution profile in comparison to unmodified vancomycin was observed. While vancomycin is rapidly excreted by the kidneys, the most potent conjugate shows a hepatobiliary excretion profile. In conclusion, these results demonstrate the potential of the structural modification of already established antibiotics to provide highly active compounds for tackling multidrug-resistant bacteria.}, language = {en} } @article{JuhaszGondaHullametal.2015, author = {Juhasz, Gabriella and Gonda, Xenia and Hullam, Gabor and Eszlari, Nora and Kovacs, David and Lazary, Judit and Pap, Dorottya and Petschner, Peter and Elliott, Rebecca and Deakin, John Francis William and Muir Anderson, Ian and Antal, Peter and Lesch, Klaus-Peter and Bagdy, Gyorgy}, title = {Variability in the effect of 5-HTTLPR on depression in a large European population: the role of age, symptom profile, type and intensity of life stressors}, series = {PLoS ONE}, volume = {10}, journal = {PLoS ONE}, number = {3}, doi = {10.1371/journal.pone.0116316}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-143703}, pages = {e0116316}, year = {2015}, abstract = {Background Although 5-HTTLPR has been shown to influence the risk of life stress-induced depression in the majority of studies, others have produced contradictory results, possibly due to weak effects and/or sample heterogeneity. Methods In the present study we investigated how age, type and intensity of life-stressors modulate the effect of 5-HTTLPR on depression and anxiety in a European population cohort of over 2300 subjects. Recent negative life events (RLE), childhood adversity (CHA), lifetime depression, Brief Symptoms Inventory (BSI) depression and anxiety scores were determined in each subject. Besides traditional statistical analysis we calculated Bayesian effect strength and relevance of 5-HTTLPR genotypes in specified models. Results The short (s) low expressing allele showed association with increased risk of depression related phenotypes, but all nominally significant effects would turn to non-significant after correction for multiple testing in the traditional analysis. Bayesian effect strength and relevance analysis, however, confirmed the role of 5-HTTLPR. Regarding current (BSI) and lifetime depression 5-HTTLPR-by-RLE interactions were confirmed. Main effect, with other words direct association, was supported with BSI anxiety. With more frequent RLE the prevalence or symptoms of depression increased in ss carriers. Although CHA failed to show an interaction with 5-HTTLPR, in young subjects CHA sensitized towards the depression promoting effect of even mild RLE. Furthermore, the direct association of anxiety with the s allele was driven by young (\(\leq\)30) individuals. Limitations Our study is cross-sectional and applies self-report questionnaires. Conclusions Albeit 5-HTTLPR has only weak/moderate effects, the s allele is directly associated with anxiety and modulates development of depression in homogeneous subgroups.}, language = {en} } @article{OhlmannBoemickeBehnischetal.2022, author = {Ohlmann, Brigitte and B{\"o}micke, Wolfgang and Behnisch, Rouven and Rammelsberg, Peter and Schmitter, Marc}, title = {Variability of sleep bruxism — findings from consecutive nights of monitoring}, series = {Clinical Oral Investigations}, volume = {26}, journal = {Clinical Oral Investigations}, number = {4}, issn = {1436-3771}, doi = {10.1007/s00784-021-04314-8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-307645}, pages = {3459-3466}, year = {2022}, abstract = {Objectives To determine sleep bruxism (SB) behavior during five consecutive nights and to identify correlations between SB episodes per hour (SB index) and sleep-time masseter-muscle activity (sMMA). Material and methods Thirty-one participants were included in the study. Of these, 10 were classified as sleep bruxers (group SB-1) and nine as non-sleep bruxers (group non-SB). The bruxism status of these 19 patients was identified by means of questionnaires, an assessment of clinical symptoms, and electromyographic/electrocardiographic data (Bruxoff® device). The remaining 12 participants were also identified as bruxers, but based exclusively on data from the Bruxoff device (group SB-2). Data analysis included descriptive statistics and Spearman's correlation to assess the relationship between the SB index and sMMA. Results Participants in group SB-1 showed an overall mean SB index of 3.1 ± 1.6 and a mean total sMMA per night of 62.9 ± 38.3. Participants in group SB-2 had an overall mean SB index of 2.7 ± 1.5 and a mean total sMMA of 56.0 ± 29.3. In the non-SB group, participants showed an overall mean SB index of 0.8 ± 0.5 and a mean total sMMA of 56.8 ± 30.3. Spearman's correlation yielded values of - 0.27 to 0.71 for the correlation between sMMA and SB index. Conclusions The data revealed variable SB activity and the absence of a reliable correlation between sMMA and the SB index. Clinical relevance The high variation in SB activity and lack of correlation between sMMA and the SB index should be considered when diagnosing SB. Trial registration Clinical Trials [NIH], clinical trial no. NCT03039985.}, language = {en} } @phdthesis{Schnurr2009, author = {Schnurr, Axel}, title = {Variabilit{\"a}t der Thrombozytenhemmung durch den ADP-Antagonisten Clopidogrel bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49677}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Zum Nachweis einer interindividuellen Variabilit{\"a}t bei der Therapie mit Clopidogrel wurden in dieser Promotionsarbeit Patienten mit ausreichender Therapiedauer auf eine verbleibende Aktivierbarkeit der Thrombozyten untersucht. Hierf{\"u}r wurde eine auf Phosphorylierung des Proteins VASP basierender Assay, der mittlerweile auch kommerziell verf{\"u}gbar ist, eingesetzt. Dieser auf einer durchflusszytometrische Analyse beruhende Test zeigte bei 10 \% der untersuchten Patienten eine Restaktivierbarkeit der Thrombozyten trotz ausreichender Thienopyridin-Einnahme. Die statistische Analyse erbrachte den Nachweis von zwei Untergruppen: Eine Untergruppe zeigte trotz Clopidogrel-Therapie eine fast normale Aktivierbarkeit der Thrombozyten („non-responder"), die andere zeigt eine teilweise Thrombozytenfunktionshemmung („low-responder"). In der statistischen Analyse wurde eine deutliche Signifikanz der Ergebnisse mittels Students-t-Test festgestellt. Aus zuf{\"a}llig ausgew{\"a}hlten Proben der „non-responder" und der ad{\"a}quat reagierenden Patienten konnte eine Ver{\"a}nderung intrazellul{\"a}re Signalwege nicht nachgewiesen werden. Nach Ver{\"o}ffentlichung der Gensequenz f{\"u}r den P2Y12 Rezeptor erfolgte die entsprechende Genanalyse bei diesen Patienten. Es konnten 2 stumme Polymophismen nachgewiesen werden, diese jedoch sowohl in der Gruppe der Responder als auch bei Low-/Non-Respondern. Somit wurde in dieser Promotionsarbeit das mittlerweile von verschiedenen Arbeitsgruppen diskutierte, bei etwa 10 \% der Patienten auftretende Therapieversagen von Thienopyridinen best{\"a}tigt. Eine Genver{\"a}nderung oder {\"A}nderungen intrazellul{\"a}rer Signalwege konnte als molekulare Ursache nicht gezeigt werden.}, subject = {Clopidogrel}, language = {de} } @phdthesis{Buss2010, author = {Buss, Anemone}, title = {Variabilit{\"a}t im Energiegehalt von Frauenmilch: Eine bombenkalorimetrische Untersuchung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50096}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Trotz der angestrebten hochkalorischen Ern{\"a}hrung werden bei Fr{\"u}hgeborenen immer wieder Phasen ungen{\"u}genden Gedeihens beobachtet. Eine Ursache hierf{\"u}r k{\"o}nnten Variationen im Energiegehalt der Muttermilch sein. Um die Bedeutung dieses Faktors abzusch{\"a}tzen, wurden an einer Stichprobe zuf{\"a}llig ausgew{\"a}hlter Muttermilchproben einer Fr{\"u}h- und Neugeborenenstation bombenkalorimetrische Messungen des Energiegehaltes vorgenommen. Zugleich wurde untersucht, inwieweit die vermuteten Schwankungen auf dem Wassergehalt der Milch und/oder auf dem Energiegehalt der Trockenmasse beruhen. Es wurden 76 Milchproben von 34 M{\"u}ttern bzw. 44 Kindern (38 Fr{\"u}hgeborene, 6 reife Neugeborene) gesammelt, davon 16 aus der ersten (Kolostrum), 25 aus der zweiten ({\"U}bergangsmilch) und 35 aus der dritten bis f{\"u}nfzehnten postpartalen Woche (reife Frauenmilch). Durch Wiegen vor und nach der Gefriertrocknung wurde der Wassergehalt der Milch und durch anschließende Verbrennung des Lyophilisates in einem Bombenkalorimeter der Energiegehalt der Trockenmasse bestimmt. Die gewonnenen Einzelergebnisse und der daraus errechnete Gesamtenergiegehalt der Muttermilch wurden mit der aufgrund des tabellarischen Standardwertes zu erwartenden Energiezufuhr verglichen. Der Wassergehalt der Muttermilch belief sich auf 88,34±1,28\%, der Energiegehalt der Trockenmasse auf 22,61±1,59 MJ/kg, daraus ergab sich ein Gesamtenergiegehalt der Muttermilch von 63,35±10,98 kcal/100g bzw. 65,25±11,31 kcal/100ml. Aufgeteilt nach Laktationsstadien betrug der Gesamtenergiegehalt des Kolostrums 59,14±9,08 kcal/100ml, der {\"U}bergangsmilch 65,67±10,82 kcal/100ml und der reifen Frauenmilch 67,81±11,79 kcal/100ml. Es zeigte sich eine negative lineare Korrelation zwischen beiden gemessenen Parametern in dem Sinne, dass mit steigendem Wassergehalt der Milch zus{\"a}tzlich auch der Energiegehalt der Trockenmasse abnahm. Die Ergebnisse stimmen sowohl, was die H{\"o}he der Absolutwerte, als auch, was den Anstieg des Energiegehaltes mit zunehmender Laktationsdauer („Reifung" der Muttermilch) anbelangt, weitgehend mit den Literaturdaten {\"u}berein. Gleichzeitig lassen sie eine nennenswerte biologische Streuung erkennen, die f{\"u}r den Wassergehalt der Muttermilch relativ geringer ausgepr{\"a}gt ist als f{\"u}r den Energiegehalt der Trockenmasse. Infolge der negativen Korrelation beider Parameter, die sich aus der Physiologie der Milchsekretion erkl{\"a}ren l{\"a}sst, ergibt sich daraus eine betr{\"a}chtliche Variabilit{\"a}t im Gesamtenergiegehalt, der im Einzelfall - besonders bei mittleren Trinkmengen zwischen 200 und 400 ml/d - um bis zu einem Drittel unter dem tabellarischen Standardwert von 68 kcal/100ml liegen kann. Dies f{\"u}hrt dann zu einer unerwartet unterkalorischen Zufuhr, die f{\"u}r Phasen mangelnden Gedeihens verantwortlich sein kann und sich gerade bei Fr{\"u}hgeborenen wegen ihrer ohnehin hochvolumigen Ern{\"a}hrung auch nicht ohne weiteres durch eine noch h{\"o}here Zufuhr kompensieren l{\"a}sst. Angesichts dieser Zusammenh{\"a}nge kann eine individuelle Energiegehaltsbestimmung der Muttermilch wesentlich zum Verst{\"a}ndnis von Gedeihst{\"o}rungen bei Fr{\"u}hgeborenen beitragen.}, subject = {Muttermilch}, language = {de} } @article{KouhestaniGeisAlsourietal.2021, author = {Kouhestani, Dina and Geis, Maria and Alsouri, Saed and Bumm, Thomas G. P. and Einsele, Hermann and Sauer, Markus and Stuhler, Gernot}, title = {Variant signaling topology at the cancer cell-T-cell interface induced by a two-component T-cell engager}, series = {Cellular \& Molecular Immunology}, volume = {18}, journal = {Cellular \& Molecular Immunology}, doi = {10.1038/s41423-020-0507-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-241189}, pages = {1568-1570}, year = {2021}, abstract = {No abstract available.}, language = {en} } @phdthesis{Kleineisel2024, author = {Kleineisel, Jonas}, title = {Variational networks in magnetic resonance imaging - Application to spiral cardiac MRI and investigations on image quality}, doi = {10.25972/OPUS-34737}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-347370}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2024}, abstract = {Acceleration is a central aim of clinical and technical research in magnetic resonance imaging (MRI) today, with the potential to increase robustness, accessibility and patient comfort, reduce cost, and enable entirely new kinds of examinations. A key component in this endeavor is image reconstruction, as most modern approaches build on advanced signal and image processing. Here, deep learning (DL)-based methods have recently shown considerable potential, with numerous publications demonstrating benefits for MRI reconstruction. However, these methods often come at the cost of an increased risk for subtle yet critical errors. Therefore, the aim of this thesis is to advance DL-based MRI reconstruction, while ensuring high quality and fidelity with measured data. A network architecture specifically suited for this purpose is the variational network (VN). To investigate the benefits these can bring to non-Cartesian cardiac imaging, the first part presents an application of VNs, which were specifically adapted to the reconstruction of accelerated spiral acquisitions. The proposed method is compared to a segmented exam, a U-Net and a compressed sensing (CS) model using qualitative and quantitative measures. While the U-Net performed poorly, the VN as well as the CS reconstruction showed good output quality. In functional cardiac imaging, the proposed real-time method with VN reconstruction substantially accelerates examinations over the gold-standard, from over 10 to just 1 minute. Clinical parameters agreed on average. Generally in MRI reconstruction, the assessment of image quality is complex, in particular for modern non-linear methods. Therefore, advanced techniques for precise evaluation of quality were subsequently demonstrated. With two distinct methods, resolution and amplification or suppression of noise are quantified locally in each pixel of a reconstruction. Using these, local maps of resolution and noise in parallel imaging (GRAPPA), CS, U-Net and VN reconstructions were determined for MR images of the brain. In the tested images, GRAPPA delivers uniform and ideal resolution, but amplifies noise noticeably. The other methods adapt their behavior to image structure, where different levels of local blurring were observed at edges compared to homogeneous areas, and noise was suppressed except at edges. Overall, VNs were found to combine a number of advantageous properties, including a good trade-off between resolution and noise, fast reconstruction times, and high overall image quality and fidelity of the produced output. Therefore, this network architecture seems highly promising for MRI reconstruction.}, subject = {Kernspintomografie}, language = {en} } @article{StrengGroteCarretal.2013, author = {Streng, Andrea and Grote, Veit and Carr, David and Hagemann, Christine and Liese, Johannes G.}, title = {Varicella routine vaccination and the effects on varicella epidemiology - results from the Bavarian Varicella Surveillance Project (BaVariPro), 2006-2011}, series = {BMC Infectious Diseases}, journal = {BMC Infectious Diseases}, doi = {10.1186/1471-2334-13-303}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-96297}, year = {2013}, abstract = {Background In 2004, routine varicella vaccination was recommended in Germany for children 11-14 months of age with one dose, and since 2009, with a second dose at 15-23 months of age. The effects on varicella epidemiology were investigated. Methods Data on varicella vaccinations, cases and complications were collected from annual parent surveys (2006-2011), monthly paediatric practice surveillance (Oct 2006 - Sep 2011; five varicella seasons) and paediatric hospital databases (2005-2009) in the area of Munich (about 238,000 paediatric inhabitants); annual incidences of cases and hospitalisations were estimated. Results Varicella vaccination coverage (1st dose) in children 18-36 months of age increased in two steps (38\%, 51\%, 53\%, 53\%, 66\% and 68\%); second-dose coverage reached 59\% in the 2011 survey. A monthly mean of 82 (62\%) practices participated; they applied a total of 50,059 first-dose and 40,541 second-dose varicella vaccinations, with preferential use of combined MMR-varicella vaccine after recommendation of two doses, and reported a total of 16,054 varicella cases <17 years of age. The mean number of cases decreased by 67\% in two steps, from 6.6 (95\%CI 6.1-7.0) per 1,000 patient contacts in season 2006/07 to 4.2 (95\%CI 3.9-4.6) in 2007/08 and 4.0 (95\%CI 3.6-4.3) in 2008/09, and further to 2.3 (95\%CI 2.0-2.6) in 2009/10 and 2.2 (95\%CI 1.9-2.5) in 2010/11. The decrease occurred in all paediatric age groups, indicating herd protection effects. Incidence of varicella was estimated as 78/1,000 children <17 years of age in 2006/07, and 19/1,000 in 2010/11. Vaccinated cases increased from 0.3 (95\%0.2-0.3) per 1,000 patient contacts in 2006/07 to 0.4 (95\%CI 0.3-0.5) until 2008/09 and decreased to 0.2 (95\%CI 0.2-0.3) until 2010/11. The practices treated a total of 134 complicated cases, mainly with skin complications. The paediatric hospitals recorded a total of 178 varicella patients, including 40 (22.5\%) with neurological complications and one (0.6\%) fatality due to varicella pneumonia. Incidence of hospitalisations decreased from 7.6 per 100,000 children <17 years of age in 2005 to 4.3 in 2009, and from 21.0 to 4.7 in children <5 years of age. Conclusions Overall, the results show increasing acceptance and a strong impact of the varicella vaccination program, even with still suboptimal vaccination coverage.}, language = {en} } @article{WiegeringSchickBeeretal.2011, author = {Wiegering, Verena and Schick, Judith and Beer, Meinrad and Gattenl{\"o}hner, Stefan and Girschick, Hermann and Liese, Johannes and Schlegel, Paul and Eyrich, Matthias}, title = {Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients - a single centre 6-years analysis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68723}, year = {2011}, abstract = {Background: Infection with varicella-zoster virus (VZV) contemporaneously with malignant disease or immunosuppression represents a particular challenge and requires individualized decisions and treatment. Although the increasing use of varicella-vaccines in the general population and rapid initiation of VZVimmunoglobulins and acyclovir in case of exposure has been beneficial for some patients, immunocompromised individuals are still at risk for unfavourable courses. Methods: In this single center, 6-year analysis we review incidence, hospitalization and complication rates of VZVinfections in our center and compare them to published data. Furthermore, we report three instructive cases. Results: Hospitalization rate of referred children with VZV-infections was 45\%, among these 17\% with malignancies and 9\% under immunosuppressive therapy. Rate of complications was not elevated in these two high-risk cohorts, but one ALL-patient died due to VZV-related complications. We report one 4-year old boy with initial diagnosis of acute lymphoblastic leukemia who showed a rapidly fatal outcome of his simultaneous varicella-infection, one 1.8-year old boy with an identical situation but a mild course of his disease, and an 8.5-year old boy with a steroiddependent nephrotic syndrome. This boy developed severe hepatic involvement during his varicella-infection but responded to immediate withdrawl of steroids and administration of acyclovir plus single-dose cidofovir after nonresponse to acyclovir after 48 h. Conclusion: Our data show that patients with malignant diseases or immunosuppressive therapy should be hospitalized and treated immediately with antiviral agents. Despite these measures the course of VZV-infections can be highly variable in these patients. We discuss aids to individual decision-making for these difficult situations.}, subject = {Varizellen-Virus}, language = {en} } @article{RosalesAlvarezRettkowskiHermanetal.2023, author = {Rosales-Alvarez, Reyna Edith and Rettkowski, Jasmin and Herman, Josip Stefan and Dumbović, Gabrijela and Cabezas-Wallscheid, Nina and Gr{\"u}n, Dominic}, title = {VarID2 quantifies gene expression noise dynamics and unveils functional heterogeneity of ageing hematopoietic stem cells}, series = {Genome Biology}, volume = {24}, journal = {Genome Biology}, doi = {10.1186/s13059-023-02974-1}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-358042}, year = {2023}, abstract = {Variability of gene expression due to stochasticity of transcription or variation of extrinsic signals, termed biological noise, is a potential driving force of cellular differentiation. Utilizing single-cell RNA-sequencing, we develop VarID2 for the quantification of biological noise at single-cell resolution. VarID2 reveals enhanced nuclear versus cytoplasmic noise, and distinct regulatory modes stratified by correlation between noise, expression, and chromatin accessibility. Noise levels are minimal in murine hematopoietic stem cells (HSCs) and increase during differentiation and ageing. Differential noise identifies myeloid-biased Dlk1+ long-term HSCs in aged mice with enhanced quiescence and self-renewal capacity. VarID2 reveals noise dynamics invisible to conventional single-cell transcriptome analysis.}, language = {en} } @phdthesis{Bienenstein2017, author = {Bienenstein, Evelyn Michaela Elise}, title = {Varizella-Zoster-Virus-spezifische Immunantwort unter Zytokinblockade bei Rheumatoider Arthritis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-142552}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2017}, abstract = {Hintergrund: Die rheumatoide Arthritis ist eine chronisch inflammatorische Autoimmunerkrankung die 0,5-1\% der Bev{\"o}lkerung betrifft und zu Arthritis und Gelenksdestruktion f{\"u}hrt. Eine wichtige Rolle bei dieser Autoimmunerkrankung nehmen die pro-inflammatorischen Zytokine wie IL-6, IFNγ, IL-1β und TNFα ein. Ihre Rolle in der Pathogenese der RA ist seit einigen Jahren das Hauptinteresse der Forschung in der Entwicklung neuer Behandlungsstrategien. Die daf{\"u}r entwickelten Biologika, auch biologische disease-modifying-anti-rheumatic-drugs (bDMARDs) genannt, greifen als monoklonale Antik{\"o}rper gezielt in diese Regelkreise ein und stellen eine neue Behandlungsoption bei Versagen der konventionellen DMARDs dar. Die Erforschung der Nebenwirkungen dieser neuen Therapieans{\"a}tze ist aktuell immer noch Inhalt zahlreicher Studien. Rationale: Die Frage, inwieweit diese Biologika zu geh{\"a}uften Reaktivierungen von Varizella-Zoster-Virus (VZV) in Form von Herpes Zoster f{\"u}hren, ist bisher aus Surveillance-Daten gezeigt worden. Die zellul{\"a}ren Mechanismen sind diesbez{\"u}glich allerdings noch unverstanden. Aus diesem Grund wurde der Einfluss von verschiedenen Biologikatherapien bei RA Patienten auf die intrazellul{\"a}re Zytokinproduktion von VZV-stimulierten CD4+ und CD8+ T-Zellen untersucht und die Zytokin-Hemmung in vitro simuliert. Methoden: Die vorliegende Arbeit untersuchte die intrazellul{\"a}re Zytokinproduktion von CD4+ und CD8+ T-Zellen von 10 gesunden und 43 an RA erkrankten Probanden in verschiedenen Therapiegruppen (Adalimumab, Tocilizumab, Rituximab und Methotrexat Monotherapie) im Rahmen einer Querschnittstudie. Die mittels Durchflusszytometrie ausgewerteten Zytokinproduktionen der verschiedenen T-Zell-Subpopulationen wurden unter viralem Stimulus (VZV) und in Kombination der verschiedenen Zytokinblockaden durchgef{\"u}hrt. Resultate: Die Ergebnisse zur Korrelation best{\"a}tigten die Annahme, dass es keine Korrelation zwischen der anti-VZV-IgG Konzentration und der Avidit{\"a}t gibt. Dies konnte sowohl f{\"u}r die RA Patienten der verschiedenen Therapiegruppen, als auch die gesunden Kontrollen gezeigt werden. Es zeigten sich zahlreiche signifikante Einfl{\"u}sse der Biologika auf die Zytokine, den gr{\"o}ßten Einfluss hatte Methotrexat auf die intrazellul{\"a}re Zytokinproduktion im Sinne einer Hemmung, insbesondere bei den aktivierten CD69+ T-Zellen und in den Memory, Effektor und TEMRA T-Zell-Subpopulationen. Bei den anderen Therapiegruppen fanden sich ebenfalls zahlreiche signifikant verminderte Zytokinproduktionen, jedoch meist eine zu den gesunden Kontrollpersonen vergleichbare intrazellul{\"a}re Zytokinproduktion, insbesondere von IFNγ, nach in vitro VZV Stimulation. Synergistische Effekte f{\"u}r die in vitro Blockade von einzelnen Zytokinen auf die intrazellul{\"a}ren Zytokin-Produktionen in CD4+ und CD8+ T-Zell-Subpopulationen konnten gezeigt werden. Diskussion: Zusammenfassend zeigt sich ein deutlicher Einfluss von Methotrexat und Biologika auf die intrazellul{\"a}re Zytokinproduktion in T-Zellen von RA Patienten, jedoch ein relativ gutes in vitro Ansprechen der intrazellul{\"a}ren Zytokinproduktion nach VZV Stimulation. Da in unserem Studiendesign jedoch intrazellul{\"a}re Zytokine gemessen wurden, kann derzeit keine definitive Aussage {\"u}ber ein m{\"o}glich erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r VZV gemacht werden. Das virale Infektionsrisiko von Kombinationen von Zytokinblockaden ist Gegenstand weiterer Untersuchungen.}, subject = {Varizellen-Virus}, language = {de} } @article{KayvanpourWisdomLackneretal.2022, author = {Kayvanpour, Elham and Wisdom, Michael and Lackner, Maximilian K. and Sedaghat-Hamedani, Farbod and Boeckel, Jes-Niels and M{\"u}ller, Marion and Eghbalian, Rose and Dudek, Jan and Doroudgar, Shirin and Maack, Christoph and Frey, Norbert and Meder, Benjamin}, title = {VARS2 depletion leads to activation of the integrated stress response and disruptions in mitochondrial fatty acid oxidation}, series = {International Journal of Molecular Sciences}, volume = {23}, journal = {International Journal of Molecular Sciences}, number = {13}, issn = {1422-0067}, doi = {10.3390/ijms23137327}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-284590}, year = {2022}, abstract = {Mutations in mitochondrial aminoacyl-tRNA synthetases (mtARSs) have been reported in patients with mitochondriopathies: most commonly encephalopathy, but also cardiomyopathy. Through a GWAS, we showed possible associations between mitochondrial valyl-tRNA synthetase (VARS2) dysregulations and non-ischemic cardiomyopathy. We aimed to investigate the possible consequences of VARS2 depletion in zebrafish and cultured HEK293A cells. Transient VARS2 loss-of-function was induced in zebrafish embryos using Morpholinos. The enzymatic activity of VARS2 was measured in VARS2-depleted cells via northern blot. Heterozygous VARS2 knockout was established in HEK293A cells using CRISPR/Cas9 technology. BN-PAGE and SDS-PAGE were used to investigate electron transport chain (ETC) complexes, and the oxygen consumption rate and extracellular acidification rate were measured using a Seahorse XFe96 Analyzer. The activation of the integrated stress response (ISR) and possible disruptions in mitochondrial fatty acid oxidation (FAO) were explored using RT-qPCR and western blot. Zebrafish embryos with transient VARS2 loss-of-function showed features of heart failure as well as indications of CNS and skeletal muscle involvements. The enzymatic activity of VARS2 was significantly reduced in VARS2-depleted cells. Heterozygous VARS2-knockout cells showed a rearrangement of ETC complexes in favor of complexes III\(_2\), III\(_2\) + IV, and supercomplexes without significant respiratory chain deficiencies. These cells also showed the enhanced activation of the ISR, as indicated by increased eIF-2α phosphorylation and a significant increase in the transcript levels of ATF4, ATF5, and DDIT3 (CHOP), as well as disruptions in FAO. The activation of the ISR and disruptions in mitochondrial FAO may underlie the adaptive changes in VARS2-depleted cells.}, language = {en} }