@phdthesis{Filz2008,
  author    = {Filz, Sascha Allan},
  title     = {"Instant Aging" - Selbsterfahrung des Alterns},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-40558},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit beschreibt Konzept, Umsetzung, sowie {\"U}berpr{\"u}fung und Evaluation einer neuen Lehrmethode im Bereich der geriatrischen Lehre und Ausbildung von Medizinstudenten des neunten Semesters an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg. Ziel der Arbeit war es, ein neues Lehrinstrument zu etablieren, dieses zu {\"u}berpr{\"u}fen und damit dessen Berechtigung zu belegen sowie den zuk{\"u}nftigen Einsatz im Rahmen der medizinischen Ausbildung zu erm{\"o}glichen. Das Hauptanliegen bestand darin, das Verst{\"a}ndnis der teilnehmenden Studenten f{\"u}r das Leben in h{\"o}herem Alter zu f{\"o}rdern. Unter dem Begriff „Instant Aging" - Selbsterfahrung des Alterns sollten die Teilnehmer die M{\"o}glichkeit haben, innerhalb eines 90-min{\"u}tigen Praktikums die Perspektive eines {\"a}lteren oder chronisch kranken Menschen einzunehmen. Dabei wurden die Teilnehmer mit vier h{\"a}ufigen Erkrankungen des Alters konfrontiert und konnten diese am eigenen K{\"o}rper empfinden. Als Vergleich diente das bisher eingesetzte Praktikum der medizinisch-geriatrischen Lehre - stellvertretend f{\"u}r das Konzept der „darbietenden Lehre". Somit nahmen 125 Teilnehmer sowohl am „Instant Aging"-Praktikum als auch am bisherigen Praktikum der „darbietenden Lehre" teil und beurteilten im Anschluss an die jeweilige Veranstaltung ihre Erfahrungen hinsichtlich der erlernten F{\"a}higkeit, das Leben in h{\"o}herem Alter besser nachvollziehen zu k{\"o}nnen sowie die k{\"o}rperliche Situation eines {\"a}lteren Menschen nun besser nachempfinden zu k{\"o}nnen. Die Hypothese, dass das neue Lehrkonzept des „Instant Aging" diese F{\"a}higkeit in h{\"o}herem Maße als das bisher eingesetzte Praktikum f{\"o}rdert, wurde best{\"a}tigt. Neben der erh{\"o}hten F{\"a}higkeit der Empathie und des Verst{\"a}ndnisses f{\"u}r die Situation {\"a}lterer Menschen stieg ebenso der Grad der Betroffenheit der Teilnehmer, wobei der Bedarf der Nachbesprechung dieser Betroffenheit in beiden Praktikums-gruppen niedrig war. Neben der vergleichenden Evaluation wurde im Praktikum des „Instant Aging" eine Bewertung der Durchf{\"u}hrung des Praktikums bez{\"u}glich Auswahl und Anzahl der dargestellten Krankheitsbilder, Kompetenz und Anzahl der Tutoren sowie der Zeiteinteilung vorgenommen, die sehr positiv ausfiel. Das Praktikum des „Instant Aging" findet im Rahmen des „Skills Lab", einem medizinischen Ausbildungs- und Simulationszentrum der medizinischen Fakult{\"a}t der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg seit der Anfertigung dieser Arbeit innerhalb der geriatrischen Lehre statt. Anregungen und Ideen der Teilnehmer zur weiteren Verbesserung des Praktikums werden st{\"a}ndig integriert und umgesetzt.},
  subject      = {Alter},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Yuan2023,
  author    = {Yuan, Xidi},
  title     = {Aging and inflammation in the peripheral nervous system},
  doi       = {10.25972/OPUS-23737},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-237378},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Aging is known to be a risk factor for structural abnormalities and functional decline in the nervous system. Characterizing age-related changes is important to identify putative pathways to overcome deleterious effects and improve life quality for the elderly. In this study, the peripheral nervous system of 24-month-old aged C57BL/6 mice has been investigated and compared to 12-month-old adult mice. Aged mice showed pathological alterations in their peripheral nerves similar to nerve biopsies from elderly human individuals, with nerve fibers showing demyelination and axonal damage. Such changes were lacking in nerves of adult 12-month-old mice and adult, non-aged humans. Moreover, neuromuscular junctions of 24-month-old mice showed increased denervation compared to adult mice. These alterations were accompanied by elevated numbers of macrophages in the peripheral nerves of aged mice. The neuroinflammatory conditions were associated with impaired myelin integrity and with a decline of nerve conduction properties and muscle strength in aged mice. To determine the pathological impact of macrophages in the aging mice, macrophage depletion was performed in mice by oral administration of CSF-1R specific kinase (c-FMS) inhibitor PLX5622 (300 mg/kg body weight), which reduced the number of macrophages in the peripheral nerves by 70\%. The treated mice showed attenuated demyelination, less muscle denervation and preserved muscle strength. This indicates that macrophage-driven inflammation in the peripheral nerves is partially responsible for the age-related neuropathy in mice. Based on previous observations that systemic inflammation can accelerate disease progression in mouse models of neurodegenerative diseases, it was hypothesized that systemic inflammation can exacerbate the peripheral neuropathy found in aged mice. To investigate this hypothesis, aged C57BL/6 mice were intraperitoneally injected with a single dose of lipopolysaccharide (LPS; 500 μg/kg body weight) to induce systemic inflammation by mimicking bacterial infection, mostly via activation of Toll-like receptors (TLRs). Altered endoneurial macrophage activation, highlighted by Trem2 downregulation, was found in LPS injected aged mice one month after injection. This was accompanied by a so far rarely observed form of axonal perturbation, i.e., the occurrence of "dark axons" characterized by a damaged cytoskeleton and an increased overall electron density of the axoplasm. At the same time, however, LPS injection reduced demyelination and muscle denervation in aged mice. Interestingly, TREM2 deficiency in aged mice led to similar changes to LPS injection. This suggests that LPS injection likely mitigates aging-related demyelination and muscle denervation via Trem2 downregulation. Taken together, this study reveals the role of macrophage-driven inflammation as a pathogenic mediator in age-related peripheral neuropathy, and that targeting macrophages might be an option to mitigate peripheral neuropathies in aging individuals. Furthermore, this study shows that systemic inflammation may be an ambivalent modifier of age-related nerve damage, leading to a distinct type of axonal perturbation, but in addition to functionally counteracting, dampened demyelination and muscle denervation. Translationally, it is plausible to assume that tipping the balance of macrophage polarization to one direction or the other may determine the functional outcome in the aging peripheral nervous system of the elderly.},
  subject      = {Maus},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Leikam2012,
  author    = {Leikam, Claudia},
  title     = {Oncogene-induced senescence in melanocytes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-79316},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Melanoma is the most aggressive skin cancer with very limited treatment options. Upon appearance of metastases chemotherapeutics are used to either kill or slow down the growth of cancer cells by inducing apoptosis or senescence, respectively. With melanomas originating from melanocytes, it is vital to elucidate the mechanisms that distinguish senescence induction from proliferation and tumourigenicity. Xmrk (Xiphophorus melanoma receptor kinase), the fish orthologue of the human epidermal growth factor receptor (EGFR), causes highly aggressive melanoma in fish. Using an inducible variant, HERmrk, I showed that high receptor levels result in melanocyte senescence, whereas low and medium expression allows for cell proliferation and tumourigenicity. Mechanistically, HERmrk leads to increased reactive oxygen species (ROS) levels, which trigger a DNA damage response. Consequently, multinucleated, senescent cells develop by both endomitosis and fusion. Furthermore, oncogenic N-RAS (N--RAS61K) induces a similar multinucleated phenotype in melanocytes. In addition, I found that both overexpression of C-MYC and the knockdown of miz­-1 (Myc­-interacting zinc finger protein 1) diminished HERmrk-induced senescence entry. C-MYC prevent ROS induction, DNA damage and senescence, while acting synergistically with HERmrk in conveying tumourigenic features to melanocytes. Further analyses identified cystathionase (CTH) as a novel target gene of Myc and Miz-­1 crucial for senescence prevention. CTH encodes an enzyme involved in the synthesis of cysteine from methionine, thereby allowing for increased ROS detoxification. Even though senescence was thought to be irreversible and hence tumour protective, I demonstrated that prolonged expression of the melanoma oncogene N­-RAS61K in pigment cells overcomes initial OIS by triggering the emergence of tumour-initiating, mononucleated stem-like cells from multinucleated senescent cells. This progeny is dedifferentiated, highly proliferative, anoikis­-resistant and induces fast­-growing, metastatic tumours upon transplantation into nude mice. Our data demonstrate that induction of OIS is not only a cellular failsafe mechanism, but also carries the potential to provide a source for highly aggressive, tumour­-initiating cells.},
  subject      = {Melanom},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Behnke2023,
  author    = {Behnke, Jennifer Kim},
  title     = {Charakterisierung der Krankheitsprogression im genetischen hm\(^2\)α-SYN-39 Mausmodell des Morbus Parkinson},
  doi       = {10.25972/OPUS-30204},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302040},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde die Krankheitsprogression im Parkinson-Mausmodell hm2α-SYN-39 mit zunehmendem Alter charakterisiert. Die M{\"a}use wurden in 4 Altersgruppen (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 Monate) mit motorischen Verhaltenstests auf einen Parkinson-Ph{\"a}notyp untersucht. Zudem erfolgten Untersuchungen des dopaminergen Systems zur Detektion von neurochemischen Ver{\"a}nderungen und einer Neurodegeneration im nigrostriatalen Trakt. Weiterhin wurden neuroinflammatorische Prozesse des adaptiven und angeborenen IS in der SN und im Striatum mittels immunhistochemischer F{\"a}rbungen beurteilt. Ein Parkinson-Ph{\"a}notyp in diesem Mausmodell zeigte sich nur leicht ausgepr{\"a}gt, sodass der Rotarod- und Zylinder-Test lediglich den Hinweis auf eine nicht-signifikante Einschr{\"a}nkung der Motorik erbrachte. Dennoch ergab die stereologische Quantifizierung TH- und Nissl-positiver Zellen in der SNpc der hm2α-SYN-39 M{\"a}use eine altersabh{\"a}ngige, signifikant-progrediente Reduktion der dopaminergen Neurone mit zunehmendem Alter. Eine signifikant niedrigere TH-positive Zellzahl dieser tg M{\"a}use zeigte sich ab einem Alter von 16-17 Monaten verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Dagegen war die Neurodegeneration im Striatum etwas weniger ausgepr{\"a}gt. Die tg M{\"a}use pr{\"a}sentierten im Alter von 16-17 Monaten eine nicht-signifikante Erniedrigung der dopaminergen Terminalen verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Ein DA-Mangel im Striatum der tg M{\"a}use konnte mittels HPLC best{\"a}tigt werden. Bis zum Alter von 16-17 Monaten wurde eine signifikante Reduktion der DA-Level von 23,2 \% verglichen zu gleichaltrigen wt M{\"a}usen gezeigt. Außerdem erniedrigt waren die striatalen Level von NA und 5-HAT bei tg M{\"a}usen, passend zu den bisherigen Ergebnissen bei Parkinson-Patienten. Immunhistochemische Untersuchungen einer Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt ergaben eine tendenziell erh{\"o}hte Infiltration von CD4- und CD8-positiven T-Zellen bei hm2α-SYN-39 M{\"a}usen mit zunehmendem Alter, wobei die Infiltration CD8-positiver Zellen ausgepr{\"a}gter war als bei CD4-positiven Zellen. Eine noch deutlichere neuroinflammatorische Reaktion zeigte das angeborene IS. Hierbei ergab die immunhistologische Quantifizierung CD11b-positiver mikroglialer Zellen einen hochsignifikanten Anstieg im nigrostriatalen Trakt bei hm2α-SYN-39 M{\"a}usen schon im jungen Alter. Zusammenfassend pr{\"a}sentierte dieses Parkinson-Mausmodell eine langsam-progrediente Parkinson-Pathologie mit begleitender Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt w{\"a}hrend des Alterns, wobei die Immunantwort der mikroglialen Zellen zu einem fr{\"u}heren Zeitpunkt einsetzte als die T-Zellinfiltration und Neurodegeneration. Dieses Mausmodell bietet zahlreiche M{\"o}glichkeiten zur zuk{\"u}nftigen Erforschung der Pathophysiologie beim MP. Generell weist diese Arbeit auf eine bedeutende Rolle neuroinflammatorischer Prozesse in der Krankheitsprogression der Parkinsonerkrankung hin und soll dazu ermutigen Neuroinflammation durchaus intensiver in tg Tiermodellen zu untersuchen.},
  subject      = {Parkinson-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klein2001,
  author    = {Klein, Andreas},
  title     = {Der altersabh{\"a}ngige Verlust der Geschlechtschromosomen beim Menschen unter Einwirkung von 5-Azadeoxycytidin},
  doi       = {10.25972/OPUS-32771},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-327714},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit untersucht, ob mit zunehmendem Alter w{\"a}hrend der Mitose h{\"a}ufiger Geschlechtschromsomen verlorengehen. Die Beobachtungen erfolgten an Lymphozytenkulturen gesunder weiblicher und m{\"a}nnlicher Probanden aus drei verschiedenen Altersgruppen. Unter Zugabe von 5-Azadeoxycytidin, einem Nukleosidanalogon, ergab sich in den h{\"o}heren Altersgruppen ein verst{\"a}rktes Auftreten von Mikronuklei. Mikronuklei enthalten Chromosomen oder -bruchst{\"u}cke, die w{\"a}hrend der Mitose nicht in die Tochterzellkerne integriert wurden. Mittels in situ Hybridisierung konnte in den Mikronuklei der Frauen zu 5,5 Prozent ein X-Chromosom, bei den M{\"a}nnern mit 10,7 Prozent {\"u}berzuf{\"a}llig h{\"a}ufig ein Y-Chromosom nachgewiesen werden. Zwischen den einzelnen Altersstufen {\"a}nderte sich dieser Anteil nicht wesentlich. 5-Azadeoxycytidin wird als Nukleosidanalogon w{\"a}hrend der Replikation in die DNA eingebaut und verhindert die Methylierung des Tochterstrangs, da ein Kohlenstoffatom im Pyrimidinrings durch ein Stickstoffatom substituiert ist. Wahrscheinlich resultiert aus der Hyomethylierung eine falsche "Verpackung" des Gonosoms w{\"a}hrend der Mitose, dadurch erfolgt eine fehlerhafte Aufteilung des Chromosoms mit Bildung eines Mikronukleus.},
  language  = {de}
}