@phdthesis{Nordbeck2005,
  author    = {Nordbeck, Peter Johann},
  title     = {Untersuchungen an Kreatinkinase-Knockout-M{\"a}usen mittels MR-Tomographie : Kardialer Ph{\"a}notyp und Remodeling nach Myokardinfarkt bei Kreatinkinase-Mangel},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18075},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Transgene Tiermodelle erm{\"o}glichen seit einigen Jahren eine gezielte Untersuchung des Einflusses einzelner Gene, und damit auch ihrer entsprechenden Produkte und deren Substrate, auf die Integrit{\"a}t des Organismus. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung der verschiedenen Isoenzyme der Kreatinkinase im Herzen untersucht, indem die kardiale Morphologie und Funktion dreier verschiedener St{\"a}mme von Kreatinkinase-Knockout-M{\"a}usen mit der von Wildtyp-M{\"a}usen verglichen wurde. Der Kreatinkinase wird eine wichtige Rolle im intrazellul{\"a}ren System zur Aufrechterhaltung der Energiehom{\"o}ostase zugeschrieben, beim Menschen gehen verschiedene kardiale Erkrankungen mit Ver{\"a}nderungen des Kreatinkinase-Systems einher. Neben der Bestimmung verschiedener kardialer Parameter von M{\"a}usen mit Knockout der kardialen Isoenzyme der Kreatinkinase wurde gepr{\"u}ft, inwieweit sich ein durch permanente Koronarligatur induzierter chronischer Myokardinfarkt auf die Morphologie und Funktion des Herzens bei Kreatinkinase-Knockout auswirkt. Als Methode kam hierzu die Cine-Fast Low Angle Shot (FLASH)-Magnetresonanzbildgebung zur Anwendung, die eine nicht invasive, pr{\"a}zise Erfassung verschiedener kardialer Parameter in vivo erm{\"o}glicht. Myokardmasse, links- und rechtsventrikul{\"a}re Volumina, Ejektionsfraktion, Herzzeitvolumina, Wanddicken sowie die Infarktgr{\"o}ße bei den infarzierten Kreatinkinase-Knockout-M{\"a}usen konnten erstmalig in vivo bestimmt und mit Wildtyp-M{\"a}usen verglichen werden. Es konnte gezeigt werden, dass im Alter von durchschnittlich 41 Wochen ein Knockout des mitochondrialen Isoenzyms der Kreatinkinase eine deutliche linksventrikul{\"a}re Hypertrophie sowie leichtgradige biventrikul{\"a}re Dilatation verursacht. Bei Knockout der M-Untereinheit der zytosolischen Isoenzyme und dadurch bedingtem Fehlen von CK-MM und CK-MB resultiert lediglich eine geringgradige konzentrische linksventrikul{\"a}re Hypertrophie. Der rechte Ventrikel zeigte bei allen Knockout-M{\"a}usen lediglich geringe Ver{\"a}nderungen im Vergleich mit den Wildtypen. Die Herzfunktion war bei allen Tieren unter Normalbedingungen voll erhalten, Zeichen einer Herzinsuffizienz fanden sich nicht. Vier Wochen nach Infarzierung zeigten sich bei Knockout- und Wildtyp-M{\"a}usen keine signifikanten Unterschiede in Herzmorphologie und Funktion. Die Mortalit{\"a}t nach Infarkt war in beiden Gruppen identisch. Die aus einem Fehlen der mitochondrialen Kreatinkinase resultierenden Defizite des Herzens k{\"o}nnen somit durch Ausbildung einer Hypertrophie kompensiert werden. Im Vergleich mit der mitochondrialen Form kommt den zytosolischen Isoenzymen der Kreatinkinase eine geringere Bedeutung bei der Aufrechterhaltung des Metabolismus und damit auch der Funktion des Herzens zu. Ein kombinierter Knockout sowohl der M-Untereinheit der zytosolischen CK als auch der mitochondrialen CK f{\"u}hrt bez{\"u}glich der Morphologie und Funktion des Herzens zu keiner st{\"a}rkeren Pathologie als bei selektiv mitochondrialem Knockout.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Niebler2008,
  author    = {Niebler, Reinhard},
  title     = {Ver{\"a}nderungen im myokardialen Creatinkinase-System gehen der Entwicklung einer kontraktilen Dysfunktion bei M{\"a}usen mit transgen ver{\"a}ndertem ß1-adrenergem Rezeptor voraus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27642},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Das ß-Rezeptorensystem spielt nicht nur eine wesentliche Rolle in der Modula-tion von linksventrikul{\"a}rer Funktion und Herzfrequenz, sondern ist auch an der Entwicklung der Herzinsuffizienz maßgeblich beteiligt. Es konnte bereits in vorherigen Arbeiten gezeigt werden, dass eine herzspezifische {\"U}berexpression des ß1-adrenergen Rezeptors an transgenen M{\"a}usen initial zu einer gesteigerten Kontraktilit{\"a}t, im weiteren Verlauf zu einer linksventrikul{\"a}ren Hypertrophie und schließlich zu einer Herzinsuffizienz f{\"u}hrt. Da Ver{\"a}nderungen im kardialen Energiestoffwechsel ein Charakteristikum f{\"u}r alle Formen der Herzinsuffizienz sind, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob Ver{\"a}nderungen im myokardialen Energiestoffwechsel dieser M{\"a}use vor den Zeichen einer kardialen Dysfunktion nachweisbar sind. Dazu wurden an isolierten Langendorff-perfundierten Herzen von 4 Monate alten Wildtyp- und ß1-{\"u}berexprimierten M{\"a}usen (TG) simultan die linksventrikul{\"a}re Funktion und der Energiestoffwechsel (31P-NMR-Spektroskopie) bei unterschiedlichen Arbeitslastbedingungen charakterisiert. Die isovolumetrische linksventrikul{\"a}re Funktion (Druck-Frequenz-Produkt) der ß1-{\"u}berexprimierten Herzen unterschied sich nicht von der der Wildtyp-Herzen. Das Phosphocreatin (PCr)/ATP-Verh{\"a}ltnis war jedoch unter gleichen Lastbedingungen in den ß1-{\"u}berexprimierten Herzen signifikant niedriger als in denen der WT-Herzen. Parallel zeigte sich im Vergleich zu den WT-Herzen eine Verringerung des Gesamtcreatin-Gehalts (gemessen mittels HPLC). Des Weiteren konnten eine signifikante Abnahme des Creatintransporter-Gehalts, der Aktivit{\"a}t der mitochondrialen und der totalen Creatinkinase sowie der Aktivit{\"a}t der Citratsynthase (als Marker der Mitochondriendichte) nachgewiesen werden. Zusammenfassend erbringen damit diese noch vor der Entwicklung einer linksventrikul{\"a}ren Dysfunktion in transgenen Herzen nachweisbaren Ver{\"a}nderungen im Creatinkinase-System, im Creatinstoffwechsel und im Bereich der mitochondrialen Proteine einen weiteren Hinweis daf{\"u}r, dass Ver{\"a}nderungen im myokardialen Energiestoffwechsel eine mitentscheidende Rolle bei der Verschlechterung der Herzleistung nach chronischer ß-adrenerger Stimulation spielen.},
  subject      = {Energiestoffwechsel},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Posch2008,
  author    = {Posch, Veronika Katharina},
  title     = {Kardiale und muskul{\"a}re Ph{\"a}notypisierung von Creatinkinasedefizienz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28071},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Das Creatinkinase-System ist ein f{\"u}r die Energiegewinnung bedeutender Mechanismus im Herz- und Skelettmuskel. Um die Bedeutung dieses Systems n{\"a}her untersuchen zu k{\"o}nnen, wurden CK-knock-out Tiere (M-CK-/--, Mito-CK-/-- bzw. Double-CK-/--M{\"a}use) und als Kontrollgruppe C 57 Wildtyp Black Six M{\"a}use verwendet. In der Arbeit vorgeschalteten Versuchen zeigten sich im Ausdauertraining unterschiedliche Trainingseffekte zwischen den Gruppen. W{\"a}hrend M-CK-/--M{\"a}use schlechter als Wildtypen trainierten, wiesen Mito-CK-/--M{\"a}use einen besseren Trainingseffekt auf. Im Gegensatz dazu zeigte sich im Belastungstraining auf dem Laufband ein umgekehrtes Bild. Durch das Laufradtraining kam es zu einer adaptiven Hypertrophie der Herzen von Wildtyp- und M-CK-/--M{\"a}usen, nicht dagegen bei Mito-CK-/--M{\"a}usen, welche, wie auch Double-CK-/--M{\"a}use, eine basale Herzhypertrophie aufwiesen. Um die Hypertrophie n{\"a}her untersuchen zu k{\"o}nnen, wurden Kardiomyozyten isoliert und deren Gr{\"o}ße bestimmt. Es zeigte sich, dass die Kardiomyozyten der Mito-CK-/--M{\"a}use bei vergleichbarer Breite etwa doppelt so groß wie Wildtyp-Kardiomyozyten waren. So ist die Hypertrophie der Mito-CK-/--Herzen durch die gr{\"o}ßeren Zellen bedingt. Die basale Vergr{\"o}ßerung der Double-CK-/--Herzen kann auf Grund der Kardiomyozytengr{\"o}ße nicht erkl{\"a}rt werden. Daher liegt die Vermutung nahe, dass sich die Herzhypertrophie auf eine erh{\"o}hte Anzahl von Herzmuskelzellen zur{\"u}ckf{\"u}hren l{\"a}sst. Die Bedeutung eines m{\"o}glichen kardialen Ph{\"a}notyps wurde durch Ruhe-EKGs und Dobutamin-Stress-EKGs untersucht. Es zeigte sich, dass Mito-CK-/--M{\"a}use eine um 10\% niedrigere Ruheherzfrequenz aufwiesen. Durch die Dobutamingabe stiegen die Herzfrequenzen in allen Gruppen signifikant an, wobei die Herzfrequenz der Mito-CK-/--M{\"a}use auch nach der Dobutamingabe 10\% niedriger war. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass das QRS-Produkt, ein beim Menschen verwendeter Hypertrophiemarker im EKG, auch bei M{\"a}usen einen Hinweis auf die Hypertrophie der Herzen geben kann. Zuletzt wurde die Muskelfaserverteilung sowie die Gr{\"o}ße der Muskelfaserquerschnittsfl{\"a}che vor beziehungsweise nach dreiw{\"o}chigem freiwilligen Laufradtraining in Querschnitten des M. tibialis anterior und M. gastrocnemius bestimmt. In den Muskeln der Wildtypm{\"a}use kam es durch den Trainingsreiz zu einer Verschiebung hin zu mehr langsamen Fasertypen. Der gleiche Effekt zeigte sich auch bei Mito-CK-/--M{\"a}usen, wobei diese sowohl vor als auch nach dem Training mehr schnelle Muskelfasern aufwiesen als Wildtypen. Bei M-CK-/--M{\"a}usen konnte keine Anpassung der Muskeln an das Training nachgewiesen werden. Ein Bewertung der Double-CK-/--M{\"a}use ist im Bezug auf die Muskeln nicht m{\"o}glich, da sie sich dem freiwilligen Laufradtraining nicht unterzogen. Ein kardialer Ph{\"a}notyp kann die Unterschiede im Laufband- und Laufradtraining der CK-knock-out Tiere nur zum Teil erkl{\"a}ren, da sich in allen Gruppen eine normale Anpassung der Herzfunktion an die Belastung mit ad{\"a}quatem Frequenzanstieg. Da mit der Elektrokardiographie keine Aussage {\"u}ber die kardiale Funktion und das Herzzeitvolumen getroffen werden kann, k{\"o}nnte die Echokardiographie oder die EKG-gesteuerte Magnetresonanztomographie in Ruhe und unter medikament{\"o}sem Stress mit Dobutamin weitere Hinweise liefern. Auch eine Untersuchung ohne Narkose, in Ruhe und w{\"a}hrend der Trainingsphasen mittels Maus-Telemetrie k{\"o}nnte zus{\"a}tzliche Aussagen liefern. Bei den Double-CK-/--M{\"a}usen ist m{\"o}glicherweise eine Ver{\"a}nderung im Gehirn daf{\"u}r verantwortlich, dass sie sich dem freiwilligen Laufradtraining nicht unterziehen. K{\"o}rperlich w{\"a}ren Double-CK-/--M{\"a}use durchaus f{\"a}hig im Laufrad zu trainieren, da sie ja auch auf dem Laufband laufen. Die Unterschiede im Laufband- und Laufradtraining sind wahrscheinlich durch einen muskul{\"a}ren Ph{\"a}notyp zu erkl{\"a}ren. Erste Hinweise darauf liefern oben aufgef{\"u}hrte Ergebnisse, die eine unterschiedliche Anpassung der Muskelfasertypen an das Training zeigen. Weitergehende Untersuchungen mit gr{\"o}ßeren Gruppen und die Untersuchung der Muskeln von auf dem Laufrad trainierten M{\"a}usen k{\"o}nnten dazu weitere Anhaltspunkte liefern.},
  subject      = {Kreatinkinase},
  language  = {de}
}