@phdthesis{Naser2007,
  author    = {Naser, Heike},
  title     = {Epstein-Barr-Virus positive Lymphoproliferationen und Non-Hodgkin-Lymphome der B-Zellreihe : Eine immunhistochemische und zytogenetische Studie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26047},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden Lymphoproliferationen und maligne Non-Hodgkin-Lymphome der B-Zellreihe, die eine Infektion der Tumorzellen mit dem Epstein-Barr Virus aufwiesen, hinsichtlich ihres Immunph{\"a}notyps und ihrer zytogenetischen Aberrationen durch Fluoreszenz in-situ Hybridisierung charakterisiert. Von besonderer Bedeutung war es, durch eine detaillierte Analyse der klinischen Daten Vorerkrankungen/Zweiterkrankungen mit einer m{\"o}glichen Immunsuppression zu identifizieren. Die erhaltenen Daten wurden mit denen EBV-negativer diffuser grosszelliger B-Zell Lymphome verglichen. In der Gewebe-Array-Technik konnten letztlich 69 F{\"a}lle detailliert charakterisiert werden. Von 53/69 (77\%) dieser Lymphoproliferationen, die s{\"a}mtlich eine EBV-Assoziation aufwiesen, konnten klinische Daten erhalten werden. Die detaillierte Analyse dieser Daten zeigte, dass in der grossen Mehrzahl der F{\"a}lle eine f{\"u}r eine EBV-Infektion pr{\"a}disponierende Vor- bzw. Grunderkrankung vorlag (44/69 F{\"a}lle, 64\%). Dabei handelte es sich in 9 F{\"a}llen um eine HIV-Infektion, in 12 F{\"a}llen um eine Post-Transplantations lymphoproliferative Erkrankung, in 19 F{\"a}llen um einen Zustand nach vorangegangener, therapierter Lymphomerkrankung und in vier F{\"a}llen um einen Zustand bei Methotrexatbehandlung oder vergleichbarer medikament{\"o}ser Immunsuppression. In neun F{\"a}llen war nachweislich keine zu einer m{\"o}glichen Immunsuppression f{\"u}hrende Grunderkrankung eruierbar; diese Tumoren, die bei Patienten mit einem Durchschnittsalter von 72,7 Jahren auftraten, entsprechen wahrscheinlich den in der Literatur beschriebenen „senilen" EBV-assoziierten Lymphoproliferationen, bei denen eine durch das fortgeschrittenen Lebensalter bedingt reduzierte F{\"a}higkeit des Immunsystems zu einer ad{\"a}quaten Viruskontrolle diskutiert wird. Klinische Angaben, die auf eine m{\"o}gliche Immunsuppression und damit auf eine m{\"o}gliche EBV-Assoziation hindeuten, lagen zum Zeitpunkt der Vorstellung des Falles im Referenzzentrum bemerkenswerterweise nur in 26/69 F{\"a}llen (38\%) vor.EBV-assoziierte Lymphoproliferationen und Lymphome geh{\"o}ren signifikant h{\"a}ufiger dem (immunhistochemisch definierten) non-GCB-Subtyp als dem GCB-Subtyp der DLBCL an (73\% versus 37\%; p<0,0001). Hier lag ein zus{\"a}tzlicher interessanter Aspekt vor: EBV-assoziierte Lymphoproliferationen, die aufgrund ihrer Reaktivit{\"a}t der Tumorzellen f{\"u}r CD10 dem GCB-Typ zugeordnet worden waren, exprimierten nur in einer Minderzahl der F{\"a}lle (1 von 12; 8\%) gleichzeitig auch BCL-6, ein Befund, der bei sporadischen, EBV-negativen DLBCL nur {\"a}ußerst selten zu finden war (1 von 50; 2\%). Weitere immunhistochemische Unterschiede zwischen EBV-assoziierten und EBV-negativen DLBCL lagen f{\"u}r die Expression des Aktivierungsmarkers CD30, der bei EBV-negativen DLBCL eher selten exprimiert wird, aber bei EBV-positiven DLBCL/-Lymphoproliferationen signifikant h{\"a}ufiger positiv ist, und auch f{\"u}r CD138 vor. Auch dieser Marker einer plasmazellul{\"a}ren Differenzierung war bei EBV-positiven DLBCL h{\"a}ufiger exprimiert, wohingegen die Expression von BCL-2 und BCL-6 in den Tumorzellen EBV-assoziierter LPD seltener war. Der h{\"a}ufigere non-GCB-Status, die vermehrte Expression von CD138 und die geringere Reaktivit{\"a}t f{\"u}r BCL-6 legen nahe, dass EBV-assoziierte DLBCL/Lymphoproliferationen offensichtlich aus B-Zellen bestehen oder hervorgegangen sind, die die Keimzentrumsreaktion bereits durchlaufen hatten. Die Analyse der interphasenzytogenetischen Daten und ihr Vergleich zu klassischen zytogenetischen Daten einer Kontrollgruppe von sporadischen DLBCL zeigte, dass chromosomale Bruchereignisse und auch eine TP53 Mutation (ausgewiesen durch die immunhistochemisch nachgewiesene {\"U}berexpression des Gens) nur bei denjenigen F{\"a}llen auftrat, die konventionell-morphologisch als DLBCL charakterisiert worden waren. Im Vergleich zur Kontrollgruppe wurde eine signifikant h{\"a}ufigere Rearrangierung von CMYC in EBV-assoziierten DLBCL gefunden; im Gegensatz hierzu waren Bruchereignisse im BCL2- und im BCL6-Locus ohne signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe. Als „Nebenbefund" konnte in dieser Studie eine Infektion eines - offenbar prim{\"a}r nodalen - DLBCL vom immunoblastisch-plasmoblastischen Subtyp bei einem HIV-positiven Patienten durch das humane Herpesvirus 8 (HHV8) nachgewiesen werden. Diese Konstellation stellt insofern eine Rarit{\"a}t dar, da HHV8-positive DLBCL zumeist extranodal, z.B. in Form des sogenannten „Prim{\"a}ren Effusions-Lymphoms" (PEL) oder in Assoziation zu einer multizentrischen Castleman-Erkrankung bei HIV-positiven Patienten auftreten.},
  subject      = {Epstein-Barr-Virus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pfann2020,
  author    = {Pfann, Christina},
  title     = {Untersuchungen zu neuen therapeutischen Ans{\"a}tzen zur Beeinflussung der MYC-Expression im kolorektalen Karzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-21668},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-216687},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Eine ver{\"a}nderte Expression des Transkriptionsfaktors MYC wird als entscheidender Faktor f{\"u}r Tumorentstehung und -progress im kolorektalen Karzinom gesehen. Somit ist die Hemmung dessen Expression und Funktion ein zentraler Ansatz bei der zielgerichteten Tumortherapie. Als geeignete Strategie, sowohl die Halbwertszeit als auch die Translation von MYC zu verringern, erschien eine duale PI3K-/mTOR-Hemmung durch den small molecule-Inhibitor BEZ235. Gegenteilig ist jedoch unter Behandlung mit BEZ235 eine verst{\"a}rkte MYC-Expression in verschiedenen Kolonkarzinom-Zelllinien zu beobachten. Neben verst{\"a}rkter Transkription, konnte eine verst{\"a}rkte IRES-abh{\"a}ngige Translation von MYC nach Hemmung der mTOR-/5´Cap-abh{\"a}ngigen Translation durch BEZ235, als Ursache der MYC-Induktion nachgewiesen werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Induktion von MYC nach PI3K-/mTOR-Hemmung durch eine kompensatorische Aktivierung des MAPK-Signalwegs in Folge einer FOXO-abh{\"a}ngigen Induktion von Rezeptortyrosinkinasen, stattfindet. Eine m{\"o}gliche Strategie, diese Feedback-Mechanismen zu umgehen, ist die direkte Hemmung der Translationsinitiation. Hierf{\"u}r wurden Rocaglamid und dessen Derivat Silvestrol als small molecule-Inhibitoren der eIF4A-Helikase verwendet. Im Gegensatz zur PI3K/mTOR-Hemmung, ist durch eIF4A-Inhibition eine Reduktion der MYC-Proteinexpression in verschiedenen Kolonkarzinom-Zelllinien zu erreichen - ohne einhergehende MAPK-Aktivierung. Anhand der Ergebnisse kann postuliert werden, dass Silvestrol das Potential besitzt, sowohl die Cap-/eIF4F-abh{\"a}ngie als auch die somit eIF4A-abh{\"a}ngige IRES-vermittelte Translation von MYC zu hemmen. Weiterhin kann eine proliferationshemmende Wirkung durch Silvestrol auf Kolonkarzinom-Zellen in vitro, via Zellzyklusarrest und Induktion von Apoptose, gezeigt werden. Dies stellt die Voraussetzung f{\"u}r eine potentielle Eignung als tumorhemmender Wirkstoff in der Therapie des kolorektalen Karzinoms dar.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Peter2014,
  author    = {Peter, Stefanie},
  title     = {Hemmung der Myc-Funktion durch niedermolekulare Inhibitoren der E3-Ubiquitin-Ligase Huwe1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-104449},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Die Deregulation des Transkriptionsfaktors Myc ist ein zentraler Mechanismus in der kolorektalen Karzinogenese. Die Myc-Deletion in Tumormodellen hemmt das Wachstum von Kolonkarzinomen, somit stellt die Inaktivierung von Myc einen Ansatzpunkt in der Behandlung von kolorektalen Tumoren dar. Die direkte Inhibition von Myc ist schwierig, da Myc keine katalytische Aktivit{\"a}t besitzt und stattdessen f{\"u}r die Myc-Funktion n{\"o}tige Protein-Protein- oder Protein-DNA-Interaktionen angegriffen werden m{\"u}ssen. Die E3-Ubiquitin-Ligase Huwe1 interagiert sowohl mit Myc als auch mit dem Myc-interagierenden Protein Miz1 und ist im Kolonkarzinom {\"u}berexprimiert. Huwe1 ubiquitiniert Myc und induziert dar{\"u}ber dessen Transaktivierungsfunktion. Die Inaktivierung von Huwe1 ist somit eine vielversprechende M{\"o}glichkeit f{\"u}r die Inhibition der Myc-Funktion und die Therapie des Kolonkarzinoms. In dieser Arbeit wird mittels shRNA-vermittelter Depletion von Huwe1 in Zellkulturexperimenten gezeigt, dass Huwe1 f{\"u}r die Proliferation von Kolonkarzinomzelllinien und f{\"u}r die Transaktivierung von Myc-Zielgenen ben{\"o}tigt wird. Mit zwei von Boehringer Ingelheim identifizierten niedermolekularen Huwe1-Inhibitoren (BI8622 und BI8626) ist es m{\"o}glich, die Huwe1-Funktion spezifisch in Zellen zu blockieren. Die Huwe1-Inhibitoren induzieren einen Proliferationsarrest in kolorektalen Karzinomzelllinien, wohingegen die Substanzen auf embryonale Stammzellen keine Auswirkungen haben. Die Inaktivierung von Huwe1 f{\"u}hrt zu einer Akkumulation von Miz1 an Promotoren Myc-aktivierter Zielgene und dar{\"u}ber zu einer vermehrten Bildung repressiver Myc/Miz1-Komplexe, was mit einer Deacetylierung von Histon H3 und einer transkriptionellen Repression Myc-gebundener Gene assoziiert ist. Miz1 akkumuliert nach Huwe1-Inhibition ebenso an direkten Miz1-Zielgenen, deren Expression bleibt aber unbeeinflusst. Diese Daten weisen darauf hin, dass eine kontinuierliche Degradierung von Miz1 durch Huwe1 zur Transaktivierung von Myc-Zielgenen in Kolonkarzinomzellen n{\"o}tig ist. Damit wurde ein neuer Mechanismus identifiziert, {\"u}ber den Huwe1 die Myc-Transaktivierung reguliert und der eine tumorzellspezifische Repression der Myc-Funktion mit Hilfe von Huwe1-Inhibitoren erm{\"o}glicht.},
  subject      = {Myc},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schwarz2022,
  author    = {Schwarz, Gisela Maria},
  title     = {Regulation von c-MYC durch CIP2A im kolorektalen Karzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-27618},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-276181},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Das kolorektale Karzinom ist eines der h{\"a}ufigsten beim Menschen vorkommenden Karzinome [2]. Diesem liegen unterschiedliche Mutationen zugrunde, die in knapp 100\% der kolorektalen Karzinome zu einer {\"U}berexpression von MYC f{\"u}hren, welches als Transkriptionsfaktor maßgeblich den Zellzyklus, Proliferation und Vaskularisierung beeinflusst [10,16]. Damit stellt MYC ein potenzielles Therapieziel in der Behandlung des Kolorektalen Karzinoms dar. Zus{\"a}tzlich konnte in den letzten Jahren ein Onkoprotein namens CIP2A identifiziert werden, welches nach Depletion mit einem Verlust von MYC Protein einhergeht [69]. Zus{\"a}tzlich ist CIP2A ein unabh{\"a}ngiger prognostischer Faktor im Kolorektalen Karzinom [70]. Diese Arbeit konnte zeigen, dass CIP2A-depletierte Zellen einen deutlichen Wachstumsnachteil gegen{\"u}ber unbehandelten Zellen zeigen. Dieser Unterschied kann nicht durch eine gesteigerte Apoptose, sondern vielmehr durch einen verl{\"a}ngerten Zellzyklus erkl{\"a}rt werden. Weiterhin konnte eine neue Zelllinie mit DOX-induzierbarer shCIP2A hergestellt werden, die f{\"u}r weitere Experimente genutzt werden kann. Entgegen der Wirkweise im Zervixkarzinom [69], konnte im kolorektalen Karzinom kein Einfluss auf die Stabilit{\"a}t von MYC Protein durch CIP2A nachgewiesen werden. Auch konnte der Verlust von MYC nach CIP2A Knockdown nicht durch gleichzeitige Inhibierung des Abbaus, durch Okadas{\"a}ure, MG132 oder in den FBWX7-defizienten Zellen, verhindert werden. Stattdessen resultiert die Herunterregulation von CIP2A in einem leichten R{\"u}ckgang der MYC-mRNA Menge und einem deutlichen Verlust an MYC-Protein. In Zellen mit verschiedenen Konstrukten der MYC Transkripte kann dieser Verlust an MYC Protein auf eine translationelle Regulation in der 5'UTR zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden, was eine bisher nicht beschriebene Wirkweise von CIP2A darstellt. Da CIP2A in normalen Zellen praktisch nicht exprimiert ist [78], k{\"o}nnte dies ein m{\"o}gliches Ziel in der Tumortherapie darstellen. Dieses gilt es in weiteren Experimenten noch genauer zu untersuchen.},
  subject      = {Myc},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hofstetter2022,
  author    = {Hofstetter, Julia Eva Ines},
  title     = {MYC shapes the composition of RNA polymerase II through direct recruitment of transcription elongation factors},
  doi       = {10.25972/OPUS-24035},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-240358},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {The transcription factor MYC is a onco-protein, found to be deregulated in many human cancers. High MYC levels correlate with an aggressive tumor outcome and poor survival rates. Despite MYC being discovered as an oncogene already in the 1970s, how MYC regulates transcription of its target genes, which are involved in cellular growth and proliferation, is not fully understood yet. In this study, the question how MYC influences factors interacting with the RNA polymerase II ensuring productive transcription of its target genes was addressed using quantitative mass spectrometry. By comparing the interactome of RNA polymerase II under varying MYC levels, several potential factors involved in transcriptional elongation were identified. Furthermore, the question which of those factors interact with MYC was answered by employing quantitative mass spectrometry of MYC itself. Thereby, the direct interaction of MYC with the transcription elongation factor SPT5, a subunit of the DRB-sensitivity inducing factor, was discovered and analyzed in greater detail. SPT5 was shown to be recruited to chromatin by MYC. In addition, the interaction site of MYC on SPT5 was narrowed down to its evolutionary conserved NGN-domain, which is the known binding site for SPT4, the earlier characterized second subunit of the DRB-sensitivity inducing factor. This finding suggests a model in which MYC and SPT4 compete for binding the NGN-domain of SPT5. Investigations of the SPT5-interacting region on MYC showed binding of SPT5 to MYC's N-terminus including MYC-boxes 0, I and II. In order to analyze proteins interacting specifically with the N-terminal region of MYC, a truncated MYC-mutant was used for quantitative mass spectrometric analysis uncovering reduced binding for several proteins including the well-known interactor TRRAP and TRRAP-associated complexes. Summarized, ...},
  subject      = {Transkription <Genetik>},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Krenz2023,
  author    = {Krenz, Bastian},
  title     = {The immune-evasive potential of MYC in pancreatic ductal adenocarcinoma},
  doi       = {10.25972/OPUS-32590},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-325903},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is predominantly driven by mutations in KRAS and TP53. However, PDAC tumors display deregulated levels of MYC and are a paradigm example for MYC-driven and -addicted tumors. For many years MYC was described as a transcription factor that regulates a pleiotropic number of genes to drive proliferation. Recent work sheds a different light on MYC biology. First, changes in gene expression that come along with the activation of MYC are mild and MYC seems to act more as a factor that reduces stress and increases resilience towards challenges during transcription. Second, MYC is a strong driver of immune evasion in different entities. In this study we depleted MYC in murine PDAC cells and revealed the immune dependent regression of tumors in an orthotope transplant model, as well as the activation of the innate immune system using global expression analysis, immunoblotting and fCLIP. These experiments revealed that endogenous double-stranded RNA is binding as a viral mimicry to Toll-like receptor 3, causing activation of TBK1 and downstream activation of a proimmunogenic transcription program. The regression of tumors upon depletion of MYC is dependent on this pathway since the knockout of TBK1 prevents regression of tumors after depletion of MYC. We can summarize this study in three main findings: First, the dominant and most important function of MYC in tumors is not to drive proliferation but to promote immune evasion and prevent immune-dependent regression of tumors. Second, cells monitor defects or delay in splicing and RNA processing and activate the immune system to clear cells that face problems with co-transcriptional processing. Third, MYC suppresses the activation of the cell-intrinsic innate immune system and shields highly proliferating cells from the recognition by the immune system. To translate this into a therapeutically approach, we replaced the shRNA mediated depletion of MYC by treatment with cardiac glycosides. Upon treatment with cardiac glycosides tumor cells reduce uptake of nutrients, causing a downregulation of MYC translation, inhibition of proliferation, glycolysis and lactate secretion. Lactate is a major reason for immune evasion in solid tumors since it dampens, amongst others, cytotoxic T cells and promotes regulatory T cells. Treatment of mice with cardiac glycosides causes a complete and immune-dependent remission of PDAC tumors in vivo, pointing out that cardiac glycosides have strong proimmunogenic, anti-cancer effects. More detailed analyses will be needed to dissect the full mechanism how cardiac glycosides act on MYC translation and immune evasion in PDAC tumors.},
  subject      = {Bauchspeicheldr{\"u}senkrebs},
  language  = {en}
}
@article{HofstetterOgunleyeKutschkeetal.2024,
  author    = {Hofstetter, Julia and Ogunleye, Ayoola and Kutschke, Andr{\´e} and Buchholz, Lisa Marie and Wolf, Elmar and Raabe, Thomas and Gallant, Peter},
  title     = {Spt5 interacts genetically with Myc and is limiting for brain tumor growth in Drosophila},
  series = {Life Science Alliance},
  volume    = {7},
  journal   = {Life Science Alliance},
  number    = {1},
  issn      = {2575-1077},
  doi       = {10.26508/lsa.202302130},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-350197},
  year      = {2024},
  abstract  = {The transcription factor SPT5 physically interacts with MYC oncoproteins and is essential for efficient transcriptional activation of MYC targets in cultured cells. Here, we use Drosophila to address the relevance of this interaction in a living organism. Spt5 displays moderate synergy with Myc in fast proliferating young imaginal disc cells. During later development, Spt5-knockdown has no detectable consequences on its own, but strongly enhances eye defects caused by Myc overexpression. Similarly, Spt5-knockdown in larval type 2 neuroblasts has only mild effects on brain development and survival of control flies, but dramatically shrinks the volumes of experimentally induced neuroblast tumors and significantly extends the lifespan of tumor-bearing animals. This beneficial effect is still observed when Spt5 is knocked down systemically and after tumor initiation, highlighting SPT5 as a potential drug target in human oncology.},
  language  = {en}
}