@phdthesis{Munt2011,
  author    = {Munt, Meike},
  title     = {Untersuchung zur Wirksamkeit eines neuen anti-VEGF-Antik{\"o}rpers in Kombination mit Rapamycin beim Pankreaskarzinom im C57BL/6-Mausmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70854},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Das Pankreaskarzinom stellt aufgrund seiner hohen Letalit{\"a}t ein bisher ungel{\"o}stes Behandlungs¬problem dar. Da die Erkrankung meist erst in einem sp{\"a}ten Stadium erkannt wird, sehr aggressiv verl{\"a}uft und effektive systemische Therapien bisher fehlen, betr{\"a}gt die 5-Jahres{\"u}berlebensrate nur etwa 1-4 \%. Daher ist die Entwicklung neuer Therapie¬strategien dringend notwendig. Geeignet daf{\"u}r sind neuartige Ans{\"a}tze einer gezielten Krebstherapie, die sich speziell gegen die tumorbiologischen Ver{\"a}nderungen des Pankreas¬karzinoms richten. Ziel dieser Arbeit war es, die beiden Wirkstoffe Rapamycin und anti-VEGF-Antik{\"o}rper allein und in Kombination auf ihre antitumor{\"o}sen Eigenschaften gegen{\"u}ber Panc02-Tumor¬zellen in drei aufeinander folgenden Versuchsans{\"a}tzen an einem Metasta¬sierungs¬modell in vivo zu unter¬suchen. Beurteilt wurden dabei zun{\"a}chst die {\"U}ber¬lebens¬zeit der Tiere und die Tumor¬aus¬dehnung in der Leber. Anschließend wurden anhand einer quantitativen PCR und der Immun¬histo¬logie die Auswirkungen des Tumors auf verschiedene Zellmarker und Zytokine im Milz-, Leber- und Tumorgewebe bestimmt. Aus den erhobenen Ergebnissen geht hervor, dass mit der Kombinationsbehandlung aus Rapa¬mycin (1,5 mg/kg/d) und anti-VEGF-Antik{\"o}rper das beste Tumor¬an¬sprechen mit einer der l{\"a}ngsten {\"U}berlebens¬zeiten und einem sehr geringen Tumor¬befall zu erreichen war. Die Monotherapie mit Rapa¬mycin zeigte zwar ebenfalls im Vergleich zu den anderen Behandlungsgruppen einen geringeren Tumorbefall, war aber mit einer k{\"u}rzeren {\"U}berlebenszeit assoziiert. Ein Grund f{\"u}r ein einge¬schr{\"a}nktes {\"U}berleben der mit Rapamycin behandelten Tiere k{\"o}nnte das Neben¬wirkungs¬profil von Rapa¬mycin sein. Die Behandlung mit dem anti-VEGF-Antik{\"o}rper erzielte weder hinsichtlich der {\"U}ber¬lebens¬zeit noch bez{\"u}glich des Tumorbefalls {\"u}berzeugende Ergebnisse. Der fehlende Antitumoreffekt der anti-VEGF-Antik{\"o}rper¬therapie k{\"o}nnte in der kurzen Behandlungsdauer des Antik{\"o}rpers begr{\"u}ndet sein. Bei der {\"U}berpr{\"u}fung der Dosierung von Rapamycin schnitt die Gruppe mit der niedrigsten Rapa¬mycindosis von 0,75 mg/kg/d am besten ab. Neben der l{\"a}ngsten {\"U}berlebenszeit wies sie ver¬glichen mit den anderen Gruppen den geringsten Tumorbefall auf. Ein erneuter Versuchsansatz mit der Kombination aus der reduzierten Rapamycin¬dosis (0,75 mg/kg/d) und dem anti-VEGF-Antik{\"o}rper konnte den zuvor erzielten Vorteil der Kombi¬nations¬behandlung nicht vollends best{\"a}tigen. Die Tumor¬aus¬breitung entsprach zwar dem Ergebnis der in der zweiten Versuchsreihe am besten abge¬schnittenen Gruppe, die {\"U}ber¬lebenszeit lag aber deutlich unter der der Vergleichs¬gruppen. In der Real-Time PCR ergab sich hinsichtlich des lymphozyt{\"a}ren Infiltra¬tions¬musters folgendes Bild: Im Milz-, Leber- und Tumorgewebe lag die Zahl der zyto¬toxischen T-Zellen {\"u}ber der der T-Helferzellen. Vor allem im Tumor¬gewebe war die Gen¬expression von CD8 deutlich erh{\"o}ht und teilweise mit einem besseren Tumor¬ansprechen assoziiert. Dies k{\"o}nnte auf eine effiziente Tumorimmunantwort der zyto¬toxischen T-Zellen hindeuten. Die Expression von CD4 war dagegen in allen drei Geweben relativ gering. Ferner konnte in der Real-Time PCR und in der Immun¬histo¬logie eine Steigerung der CD25-Genexpression im Leber- und Tumorgewebe im Vergleich zum Milzgewebe nachgewiesen werden. Dies k{\"o}nnte auf eine Ansammlung supprimierender regulatorischer T-Zellen im Tumor und damit eine ineffizientere Tumor¬immunantwort hindeuten. H{\"a}ufig liegt in Tumoren ein {\"U}berwiegen der Th2-Zellen vor. In unserer Studie zeigten die Th1-Zytokine wie IL-2, IFN-gamma or TNF-alpha eine heterogene Expression, sodass eine definitive Aussage {\"u}ber einen Th1/Th2-Shift nicht getroffen werden kann. Des Weiteren wurden die Auswirkungen des Tumors auf B7-H1 und PD-L2 sowie auf PD-1, einen ihrer Rezeptoren, untersucht. Die Ergebnisse best{\"a}tigen die Theorie des Tumorimmunescape-Mechanismus. Die in dieser Arbeit erhobenen Ergebnisse sollten nun dazu verwendet werden, gezielt neue immuno¬logische und anti¬angio¬genetische Therapiestrategien f{\"u}r die Behandlung des Pankreas¬karzinoms in der Klinik zu entwickeln. Allerdings zeigt die vorliegende Arbeit auch Ans{\"a}tze und Probleme auf, die zun{\"a}chst in weiteren Studien zu l{\"o}sen sind. So stellten beispielsweise die Neben¬wirkungen der Rapamycinbehandlung einen limitierenden Faktor in der Behandlung der Tiere dar. Auch sollte gekl{\"a}rt werden, ob der schwache Effekt der anti-VEGF-Anti¬k{\"o}rper¬behand¬lung in dieser Arbeit mit der kurzen Behandlungsdauer erkl{\"a}rt werden kann und m{\"o}glicherweise eine l{\"a}ngere Anwendung der VEGF-Antik{\"o}rper bessere Resultate erzielt.},
  subject      = {Sirolimus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Nefzger2011,
  author    = {Nefzger, Tobias Helmut},
  title     = {Verst{\"a}rkung der isch{\"a}mischen und an{\"a}sthetikainduzierten Pr{\"a}konditionierung durch repetitive Applikation im akuten Herzinfarktmodell des Kaninchens in vivo},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69561},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Fragestellung: Isch{\"a}mische und an{\"a}sthetikainduzierte Pr{\"a}konditionierung bewirken am Myokard eine erh{\"o}hte Widerstandsf{\"a}higkeit gegen Isch{\"a}mie und Reperfusion. F{\"u}r diese Arbeit wurde untersucht, ob sich der Effekt isch{\"a}mischer Pr{\"a}konditionierung durch verl{\"a}ngerte oder repetitive Applikation der Isch{\"a}mie verst{\"a}rken l{\"a}sst. Desweiteren wurde untersucht, ob sich die Pr{\"a}konditionierung mit Desfluran durch Verabreichung einer h{\"o}heren Konzentration oder verl{\"a}ngerte bzw. repetitive Applikation verst{\"a}rken l{\"a}sst. Methodik: In einem akuten in vivo Herzinfarktmodell des weißen Neuseelandkaninchens wurden folgenden Experimente durchgef{\"u}hrt. Alle Versuchstiere durchliefen eine Koronararterienokklusion von 30 min mit anschließender Reperfusion von 180 min. Zur kontinuierlichen isch{\"a}mischen Pr{\"a}kondtionierung erhielten die Interventionsgruppen zuvor 2 min, 3 min, 5 min bzw. 15 min Isch{\"a}mie. Zur repetitiven isch{\"a}mischen Pr{\"a}konditionierung erhielten sie zwei bzw. drei einmin{\"u}tige oder drei f{\"u}nfmin{\"u}tige Zyklen Isch{\"a}mie getrennt von ebenso langen Reperfusionsphasen. Zur an{\"a}sthetikainduzierten Pr{\"a}konditionierung erhielten die Versuchstieren vor Isch{\"a}mie und Reperfusion Desfluran. Entweder kontinuierlich {\"u}ber 30 min oder 90 min oder repetitiv {\"u}ber drei zehnmin{\"u}tige Zyklen getrennt von ebenso langen Abflutungsphasen jeweils in Konzentrationen von 0,5, 1,0 und 1,5 MAC. Im Anschluss an die Experimente wurden die Infarktgr{\"o}ßen gemessen und als prozentualer Anteil des isch{\"a}mischen Risikoareals dargestellt. Ergebnisse: In der Kontrollgruppe betrug die Infarktgr{\"o}ße 61\%. 5 min Isch{\"a}mie konnten eine Pr{\"a}konditonierung bewirken (23\%). Weder die Behandlung mit 15 min (27\%) Isch{\"a}mie noch mit drei f{\"u}nfmin{\"u}tigen Zyklen (12\%) waren signifikant effektiver als die einfache f{\"u}nfmin{\"u}tige. Kontinuierliche Isch{\"a}mien von 2 min (49\%) bzw. 3 min (47\%) senkten die Infarktgr{\"o}ße nicht. Zwei bzw. drei einmin{\"u}tigen Zyklen wirkten dagegen pr{\"a}konditionierend (jew. 34\%). 1,0 MAC Desfluran {\"u}ber 30min verabreicht senkte die Infarktgr{\"o}ße (35\%). Weder eine h{\"o}here Konzentration von 1,5 MAC (40\%) noch deren Verabreichnung {\"u}ber 90 min (32\%) waren signifikant effektiver als 1,0 MAC. 0,5 MAC wirkte weder {\"u}ber 30 min (52\%) noch {\"u}ber 90 min (56\%) verabreicht pr{\"a}konditionierend. Eine repetitive Verabreichung {\"u}ber drei zehnmin{\"u}tige Zyklen bewirkte dagegen Pr{\"a}konditionierung (36\%). Zusammnefassung: Die kardioprotektiven Effekte von kontinuierlicher isch{\"a}mischer bzw. an{\"a}sthetikainduzierter Pr{\"a}konditionierung lassen sich oberhalb ihrer jeweiligen Reizschwelle nicht mehr verst{\"a}rken. Dagegen lassen sich an sich unterschwellige Reize (Isch{\"a}mie < 5 min bzw. 0,5 MAC Desfluran) durch repetitive Applikation {\"u}ber die Reizschwelle heben und wirken dann pr{\"a}konditionierend.},
  subject      = {Isch{\"a}mische Pr{\"a}konditionierung},
  language  = {de}
}