@phdthesis{OlivaresBaerwald2020,
  author    = {Olivares-Baerwald, Silvana},
  title     = {Die Rolle von Calcineurin im Nukleus von Kardiomyozyten und ein innovativer Inhibitor als neuer therapeutischer Ansatz bei kardialer Hypertrophie},
  doi       = {10.25972/OPUS-20808},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-208080},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die Calcineurin/NFAT-Signalkaskade spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie. Im Zytoplasma von Kardiomyozyten wird die Phosphatase Calcineurin nach Stimulierung der Zellen, z. B. durch Dehnungsreize, Angiotensin II (Ang II) oder Endothelin I (ET-1), und einen daraus folgenden intrazellul{\"a}ren Ca2+-Strom aktiviert. Dies f{\"u}hrt zur Dephosphorylierung von NFAT und zu dessen nukle{\"a}rer Translokation. In fr{\"u}heren Arbeiten von Ritter et al. wurden sowohl eine nukle{\"a}re Lokalisationssequenz (NLS) als auch eine nukle{\"a}re Exportsequenz (NES) innerhalb von Calcineurin identifiziert, die den Transport von Calcineurin zwischen dem Zytoplasma und dem Nukleus erm{\"o}glichen. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde das Import Blocking Peptid (IBP) entwickelt. Dieses Peptid entspricht der NLS von Calcineurin und blockiert die Calcineurin-Bindungsstellen des Shuttleproteins (Karyopherins) Importin β1. So wird die Translokation von Calcineurin in den Nukleus unterbunden und die Signalkaskade zur Aktivierung von Hypertrophie-Genen in Kardiomyozyten unterbrochen. Dabei blieb die Phosphatase-Aktivit{\"a}t von Calcineurin unbeeinflusst. Eines der Ziele dieser Arbeit war, IBP weiter zu optimieren und den „proof of principle" auch in vivo zu f{\"u}hren. Hierf{\"u}r wurden u. a. ein geeignetes L{\"o}sungsmittel bestimmt (biokompatibel und an die Peptidcharakteristika angepasst), die Peptidstruktur modifiziert (Erh{\"o}hung der Spezifit{\"a}t/Wirksamkeit) und die erforderliche Dosis weiter eingegrenzt (Belastungs- und Kostenreduktion). Unter Verwendung einer TAMRA-markierten Wirkstoffvariante konnten der Weg des Peptids in M{\"a}usen nachverfolgt und die Ausscheidung quantifiziert werden. Aufbauend auf den Ergebnissen von Burkard et al., die die Entstehung einer konstitutiv-aktiven und nukle{\"a}ren Calcineurin-Isoform nach proteolytischer Spaltung durch Calpain nachwiesen, wurde die Rolle von Calcineurin im Zellkern genauer untersucht. Außerdem sollte die Frage beantwortet werden, wie ({\"u}ber Calcineurin?) die Herzmuskelzelle zwischen Calciumschwankungen im Zuge der Exzitations-Kontraktions-Kopplung (ECC) und vergleichsweise schwachen Calciumsignalen zur Transkriptionsteuerung unterscheidet. Mit Hilfe von nukle{\"a}ren Calcineurin-Mutanten, die einen Defekt in der Ca2+-Bindung aufwiesen, konnte die Bedeutung von Calcineurin als Calciumsensor f{\"u}r die NFAT-abh{\"a}ngige Transkription nachgewiesen werden. Im Mausmodell waren unter Hypertrophie-Bedingungen die Ca2+-Transienten in der nukle{\"a}ren Mikrodom{\"a}ne signifikant st{\"a}rker als im Zytosol, wodurch die Hypothese, dass die Aktivierung der Calcineurin/NFAT-Signalkaskade unabh{\"a}ngig von zytosolischem Ca2+ erfolgt, gest{\"u}tzt wird. Messungen von nukle{\"a}ren und zytosolischen Ca2+-Transienten in IP3-Sponge-M{\"a}usen zeigten im Vergleich zu Wildtyp-M{\"a}usen keine Erh{\"o}hung des Ca2+-Spiegels w{\"a}hrend der Diastole, was auf eine Rolle von Inositoltrisphosphat (IP3) in der Signalkaskade deutet. Außerdem zeigten isolierte Zellkerne ventrikul{\"a}rer adulter Kardiomyozyten eine erh{\"o}hte Expression des IP3-Rezeptors 2 (IP3R2) nach Ang II-Stimulierung. Diese gesteigerte Expression war abh{\"a}ngig von der Calcineurin/NFAT-Kaskade und bestand sogar 3 Wochen nach Entfernung des Ang II-Stimulus fort. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass nukle{\"a}res Calcineurin als ein Ca2+-Sensor agiert, dass die lokale Ca2+-Freisetzung im Kern {\"u}ber IP3-Rezeptoren detektiert wird und dass dies im Zusammenspiel mit NFAT die Transkription von Hypertrophiegenen initiiert.},
  subject      = {kardiale Hypertrophie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gloeckner2020,
  author    = {Gl{\"o}ckner, Stefan},
  title     = {Impulsivit{\"a}t und Arbeitsged{\"a}chtnis bei Patienten mit bipolarer affektiver St{\"o}rung in unterschiedlichen Krankheitsepisoden},
  doi       = {10.25972/OPUS-20952},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-209524},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die bipolare St{\"o}rung ist eine schwere und weit verbreitete psychiatrische Erkrankung, die durch wiederkehrende Manien und Depressionen gekennzeichnet ist. Eine Manie zeichnet sich unter anderem durch eine situationsinad{\"a}quat aufgehellte Stimmung, Hyperaktivit{\"a}t und Verlust sozialer Hemmungen aus, w{\"a}hrend die Depression durch gedr{\"u}ckte Stimmung, Interessenverlust, Freudlosigkeit, Antriebsverminderung und Konzentrationsst{\"o}rungen gekennzeichnet ist. Zwischen diesen Episoden durchlaufen Patienten Phasen mit Stimmungsnormalisierung („Euthymie"), oft ohne schwere kognitive Defizite oder andere residuelle Symptome. Bisherige Studien {\"u}ber zugrunde liegende neuronale Mechanismen haben ein Konsens-Modell zur Krankheitsentstehung hervorgebracht, welches von einer St{\"o}rung in der Fr{\"u}hentwicklung von an der Emotionsregulation beteiligten Strukturen ausgeht, was in eine verminderte Konnektivit{\"a}t zwischen pr{\"a}frontalen Strukturen und Strukturen des limbischen Systems m{\"u}ndet. Dies wiederum f{\"u}hrt zu einer gest{\"o}rten pr{\"a}frontalen Regulation limbischer Gehirnareale und somit zu einem Verlust der emotionalen Hom{\"o}ostase, was die Patienten der Gefahr aussetzt, extreme Stimmungszust{\"a}nde zu entwickeln und zwischen diesen zu wechseln. Auch weil Zusammenh{\"a}nge zwischen genetischen Ver{\"a}nderungen und funktioneller Neuroanatomie noch unklar bleiben, fokussiert sich ein Teil der Forschung auf verschiedene exekutive und kognitive Gehirnfunktionen, deren Einschr{\"a}nkung entscheidend zum heterogenen Erscheinungsbild der Erkrankung beitragen kann. Ein Beispiel einer exekutiven Funktion stellt der multidimensionale Pers{\"o}nlichkeitsfaktor Impulsivit{\"a}t mit seiner Operationalisierung Antworthemmung dar. Dem gegen{\"u}ber kann beispielsweise das Arbeitsged{\"a}chtnis als zentrale kognitive Funktion herangezogen werden. Dabei steht die Frage im Zentrum, ob Defizite solcher Funktionen eher phasenabh{\"a}ngig (engl. „state") oder vielmehr als {\"u}berdauernder Wesenszug (engl. „trait") der Erkrankung vorhanden sind. Das Ziel dieser Studie war, Unterschiede in Antworthemmung und Arbeitsged{\"a}chtnis zwischen akut kranken Patienten, gesunden Kontrollen und denselben Patienten im remittierten Zustand zu erfassen. Um die Antworthemmung zu untersuchen, wurde ein kombiniertes Go-/NoGo- und Stopp-Signal-Paradigma angewandt und Unterschiede in den abh{\"a}ngigen Variablen Reaktionszeit, Stopp-Signal-Reaktionszeit (SSRT), Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. F{\"u}r das Arbeitsged{\"a}chtnis wurde eine verbale N-Back-Aufgabe mit den Schwierigkeitsstufen 1-, 2- und 3-Back angewandt und ebenfalls Unterschiede in den abh{\"a}ngigen Variablen Reaktionszeit, Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. W{\"a}hrend beider Paradigmen wurde die Frontalhirnaktivit{\"a}t mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie untersucht und verglichen. Es wurden 36 bipolare Patienten in Depression w{\"a}hrend eines station{\"a}ren Aufenthaltes auf unserer Schwerpunktstation f{\"u}r bipolare St{\"o}rungen rekrutiert und gemessen, von denen 15 Patienten f{\"u}r eine Wiederholungsmessung in Remission rekrutiert werden konnten. Die Kontrollgruppe umfasste 30 Probanden. Beim Blick auf die Ergebnisse zeigten die Patienten in der akuten depressiven Krankheitsepisode signifikant schw{\"a}chere Leistungen in Form von langsameren Reaktionszeiten und h{\"o}heren Fehlerquoten in den Aufgaben sowohl zur Antworthemmung als auch zum Arbeitsged{\"a}chtnis. In Remission hingegen zeigten sich unterschiedliche Ergebnisse. W{\"a}hrend in der Antworthemmung kein Unterschied zu den Kontrollen mehr messbar war, zeigten die Patienten in der N-Back-Aufgabe zwar eine verbesserte Leistung als in Depression im Hinblick auf Auslassungsfehler, verglichen mit den Kontrollen dennoch signifikant langsamere Reaktionszeiten. Die Auswertung der Bildgebungsdaten brachte folgende Ergebnisse hervor: In der Untersuchung der Patienten in Depression konnten in der Antworthemmung keine und im Arbeitsged{\"a}chtnis nur geringe Unterschiede festgestellt werden. Dagegen wiesen die Patienten in Remission deutliche Defizite in der pr{\"a}frontalen Gehirnaktivierung auf. Werden alle Ergebnisse im Gesamtzusammenhang und auch vor dem Hintergrund vorhandener Studien interpretiert, ergibt sich folgendes Bild: Defizite in der Antworthemmung als exekutive Funktion und als ein objektiv gemessenes Maß der Impulsivit{\"a}t stellen eher ein State-Merkmal sowohl der bipolaren Manie als auch der bipolaren Depression dar und erreichen in Remission wieder den Normalzustand. Umgekehrt k{\"o}nnen Defizite im Arbeitsged{\"a}chtnis als kognitive Funktion bei zwar verbesserter Fehlerrate, jedoch weiterhin erh{\"o}hter Reaktionszeit in Remission eher als Trait-Merkmal angesehen werden. Dabei ist es m{\"o}glich, dass kognitive Funktionen negativ durch einen l{\"a}ngeren, insgesamt schwereren Krankheitsverlauf beeintr{\"a}chtigt werden. F{\"u}r die Bildgebungsdaten kann keine eindeutige Interpretation formuliert werden, dennoch geben insbesondere die Ergebnisse der Patienten in Remission Hinweise darauf, dass eine verringerte pr{\"a}frontale Aktivierung ein Trait-Merkmal der Erkrankung darstellen k{\"o}nnte.},
  subject      = {bipolare},
  language  = {de}
}
@phdthesis{BoehmgebHill2020,
  author    = {B{\"o}hm [geb. Hill], Rebekah},
  title     = {Fr{\"u}he Immunoseneszenzparameter bei Kindern mit Autismus und Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivit{\"a}tssyndrom (ADHS)},
  doi       = {10.25972/OPUS-20873},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-208734},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Es wurden m{\"o}gliche fr{\"u}hzeitige Immunoseneszenzparameter bei Kindern mit Autismus und ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollen mittels real-time quantitativer PCR ermittelt. Zus{\"a}tzlich wurden T-Zell-spezifische Transkriptionsfaktoren mittels real-time quantitativer PCR gemessen. Es zeigte sich bei Autismus, im Vergleich zu gesunden Kontrollen, eine signifikant erniedrigte Anzahl von TRECs und eine signifikant erh{\"o}hte Expression des Th2-Zell-Transkriptionsfaktors GATA3. Schlußendlich scheint es eine schnellere Alterung des Thymus bei Kindern mit Autismus zu geben. Weitere Untersuchungen zur genaueren Differenzierung sind notwendig.},
  subject      = {Autismus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Emmerich2020,
  author    = {Emmerich, Christoph},
  title     = {Die Rolle der clathrin- und dynaminabh{\"a}ngigen Endozytose bei der Internalisation von anti-Amphiphysin-Autoantik{\"o}rpern im Falle des Stiff-Person-Syndroms, untersucht am Zellkulturmodell hippocampaler Neurone},
  doi       = {10.25972/OPUS-20936},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-209360},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde mit Hilfe von small-molecule Inhibitoren die Rolle von clathrin- und dynaminabh{\"a}ngigen Endozytosemechanismen bei der Aufnahme von anti-Amphiphysin-Autoantik{\"o}rpern am Zellkulturmodell prim{\"a}rer hippocampaler Neurone untersucht. Hierbei konnte eine Beeinflussung der Autoaantik{\"o}rperaufnahme durch die Intervention gezeigt werden. Außerdem erfolgte der Versuch der Etablierung eines siRNA knockdowns unter Zuhilfenahme unterschiedlicher Traansfektionsreaaagenzien.},
  subject      = {siRNA},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Iring2020,
  author    = {Iring, Tobias Maximilian},
  title     = {FDG-PET/CT im Vergleich zur MRT im Rahmen des Tumorstagings von Plattenepithelkarzinomen in der Mundh{\"o}hle und FDG-PET/CT im Vergleich zur Endoskopie zum Ausschluss von Zweitkarzinomen im oberen Aerodigestivtrakt im Rahmen des Tumorstagings - Eine klinische, retrospektive Studie -},
  doi       = {10.25972/OPUS-20947},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-209471},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Zielsetzung dieser Studie ist es, die unterschiedlichen Staging-Untersuchungen MRT der Kopf-Hals-Region, PET/CT des K{\"o}rperstammes inklusive eines diagnostischen CTs der Kopf-Hals-Region zur Detektion des Prim{\"a}rtumors in der Mundh{\"o}hle hinsichtlich ihrer Sensitivit{\"a}t zu untersuchen. Da Patienten mit Mundh{\"o}hlenkarzinomen auch an einem simultanen Zweitkarzinom erkranken k{\"o}nnen, liegt es nahe, beim gleichen Patientenkollektiv die Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t der PET/CT und der endoskopischen Untersuchung der oberen Luft- und Speisewege zum Ausschluss eines Zweitmalignoms im oberen Aerodigestivtrakt zu berechnen und somit zu vergleichen. Der Goldstandart f{\"u}r den Prim{\"a}rtumor war der pathologische Befund. Der Goldstandart f{\"u}r das Zweitkarzinom wurde aus pathologischem Befund, bildgebendem Follow-up und Konsensusinterpretation unter Kenntnis aller verf{\"u}gbaren Patientendaten definiert. Der Vergleich PET/CT und MRT beim Erkennen des Prim{\"a}rtumors und der Vergleich PET/CT und endoskopische Untersuchung beim Erkennen von etwaigen Zweitkarzinomen im ODAT soll die Untersuchungen qualifizieren und somit den Nutzen dieser Untersuchungen im Staging zeigen. Die Werte der G{\"u}tekriterien basieren auf den erhobenen Daten der schriftlichen Befundberichte der jeweiligen Untersuchung und zeigen somit einen unverf{\"a}lschten Blick auf den Klinikalltag.},
  subject      = {Plattenepithelkarzinom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zimmermann2020,
  author    = {Zimmermann, Benjamin Georg Heinz},
  title     = {Zytokinstimulation von mononukle{\"a}ren Zellen des peripheren Blutes (PBMC) von Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 1},
  doi       = {10.25972/OPUS-19962},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-199622},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Diabetes mellitus Typ 1 ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die {\"u}ber eine Zerst{\"o}rung pankreatischer Beta-Zellen der Langerhans-Inseln zu einem absoluten Insulinmangel f{\"u}hrt. Urs{\"a}chlich f{\"u}r die Zerst{\"o}rung des Pankreasgewebes sind autoreaktive T-Zellen, die eine Entz{\"u}ndungsreaktion (Insulitis) im Pankreas bewirken. Zentrales Thema der Promotionsarbeit ist die Erforschung grundlegender quantitativer und qualitativer Eigenschaften von T-Zellen von Diabetikern im Vergleich zu gesunden, alters-gleichen Kontrollpersonen. Der Fokus der Arbeit liegt dabei auf der Analyse von naiven T-Zellen und ihrer Polarisierbarkeit in proinflammatorische Th17 (Interleukin-17-produzierende) Zellen und regulatorische T-Zellen (Tregs), die die Inflammation unterdr{\"u}cken k{\"o}nnen. Voruntersuchungen der Arbeitsgruppe zeigten tendenziell eine proportionale Vermehrung von proinflammatorischen T-Zellen (Th17 Zellen) im peripheren Blut von Typ1 Diabetikern. Aus dem Vollblut wurden mittels Ficoll-Dichtezentrifugation periphere mononukle{\"a}re Zellen des Blutes (PBMC) gewonnen. {\"U}ber magnetisch aktivierte Zell-Separation (MACS) wurden naive T-Zellen (CD4+CD45RA+CD27+) aus den PBMCs isoliert. Diese naiven Zellen wurden angeregt sich zu adulten, immunkompetenten Zellen zu differenzieren. Die Antigenstimulation der T-Zellen wurde imitiert durch Aktivierung mit Antik{\"o}rpern gegen die Molek{\"u}le CD3 und CD28 oder einem C. albicans-Antigen. Die Stimulation wurde unter Co-Kultivierung mit autologen antigenpr{\"a}sentierenden Zellen durchgef{\"u}hrt. Die Richtung der Differenzierung wurde durch Zugabe verschiedener Zytokin-Cocktails beeinflusst. Nach Abschluss der Kultivierung wurde sowohl der Ph{\"a}notyp der Zellen als auch deren F{\"a}higkeit bestimmte Zytokine zu produzieren mittels Durchflusszytometrie (FACS) bestimmt. Weiterhin wurden Suppressionsassays durchgef{\"u}hrt, bei denen die Suppressionsf{\"a}higkeit von aus naiven T-Zellen induzierten Tregs auf autologe PBMCs von Typ 1 Diabetes Patienten {\"u}berpr{\"u}ft wurde. In dem zun{\"a}chst durchgef{\"u}hrten Vergleich von Kindern mit einer Erstmanifestation mit gesunden Kontrollen konnte eine st{\"a}rkere IFN-Produktion gezeigt werden mit signifikanten Unterschieden innerhalb der Ki67+ Zellen. Interessanterweise zeigte sich diese st{\"a}rkere IFN Sekretion der T-Zellen der Diabetiker unter Bedingungen, die die Expression von TH17-Zellen f{\"o}rdern sollten. Zus{\"a}tzlich konnten T-Zellen nachgewiesen werden, die f{\"u}r IFN und IL17 doppelt positiv waren. In weiteren Versuchen wurden auch Vergleiche zwischen l{\"a}ngere Zeit an Diabetes erkrankten Kindern und erwachsenen Diabetikern mit gesunden Kontrollen durchgef{\"u}hrt. Bei den erwachsenen Diabetikern konnten dabei mehr IFN+/IL17+ T Zellen innerhalb der Ki67+ T-Zellen nachgewiesen werden als bei den Kontrollen. Die Zellkulturexperimente wurden im Weiteren mit C. albicans-Antigen als einem spezifischen Stimulus des Immunsystems durchgef{\"u}hrt. Die Untersuchung zeigte zun{\"a}chst einmal, dass das C. albicans-Antigen bez{\"u}glich Proliferation und T-Zell-Differenzierung ein deutlich schw{\"a}cherer Stimulus im Vergleich zur Stimulation mit aCD3/aCD28 war. Beobachtet werden konnte allerdings, dass es durch Stimulation mit dem C. albicans-Antigen insgesamt zu einer st{\"a}rkeren Aktivierung des TH17-Zell-Systems kam mit Ausnahme der l{\"a}ngere Zeit an einem Diabetes erkrankten Kinder, die eine geringere IL17-Produktion im Vergleich zu den Kontrollen aufwiesen. Insgesamt zeigten sich teils deutliche Unterschiede zwischen den Gruppen der Diabetiker, so dass von einer Beeinflussung der Ergebnisse durch Krankheitsdauer, Krankheitsaktivit{\"a}t, Alter der Probanden und Therapiedauer ausgegangen werden muss. Die Untersuchung des Proliferationsverhaltens ergab sowohl bei den proinflammatorischen T-Zellen als auch bei den Tregs keine Unterschiede zwischen den Diabetikern und den Kontrollpatienten, ebenso wie die quantitative Untersuchung der Ausbildung von CD25+FOXP3+ Tregs aus den naiven T-Zellen unter unspezifischer Stimulation. Unter spezifischer Stimulation hingegen zeigten sich mehr Tregs bei den Kindern mit einer Erstmanifestation und den erwachsenen Diabetikern. Ebenfalls unter Stimulation mit dem C. albicans-Antigen zeigten sich unter proinflammatorischen Bedingungen bei den Kindern mit einer Erstmanifestation und unter antiinflammatorischen Bedingungen bei den erwachsenen Diabetikern ein signifikant h{\"o}herer Anteil CD127- Tregs (CD25+FOXP3+) im Vergleich zu den Kontrollprobanden. Interessanterweise zeigte sich bei den erwachsenen Diabetikern sowohl bei spezifischer als auch bei unspezifischer Stimulation eine st{\"a}rkere Produktion von IL17 durch die Tregs. Die Untersuchung der Expression des Homing-Rezeptors CD62L auf den Tregs ergab keine signifikanten Unterschiede, aber eine h{\"o}here Expression bei allen Diabetikern im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen und die Untersuchung des IFN-Rezeptors erbrachte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, allerdings zeigten sich die Mediane und Mittelwerte bei den Kindern mit einer Erstmanifestation im Vergleich zu den Kontrollen bei unspezifischer Stimulation erh{\"o}ht. Zur Erg{\"a}nzung der Zellkulturexperimente wurden im Weiteren Suppressionsversuche mit aus naiven T-Zellen induzierten Tregs durchgef{\"u}hrt. Die Suppressionsversuche konnten eine geringere Hemmung der Proliferation durch die induzierten Tregs der Diabetiker zeigen und damit auf eine m{\"o}gliche Dysfunktion der Tregs deuten. Um M{\"o}glichkeiten der Beeinflussung des Immunsystems zu untersuchen wurden die Zellkulturen erneut unter Blockade von IFNy und Zugabe von TGFb durchgef{\"u}hrt. Die Blockade von IFNy f{\"u}hrte zu einer geringer ausgepr{\"a}gten Differenzierung und Proliferation der T-Zellen. Weiterhin konnten in der intrazellul{\"a}ren F{\"a}rbung weniger IFN positive T-Zellen gefunden werden und es zeigte sich eine st{\"a}rkere Expression des IFN-Rezeptors. Bei den Kindern mit einer Erstmanifestation zeigte sich zus{\"a}tzlich auch eine geringere Auspr{\"a}gung der IL17+ T-Zellen. Hier ergaben sich keine Unterschiede in der Quantit{\"a}t der Tregs. Die erwachsenen Diabetiker zeigten hier weniger Tregs, daf{\"u}r aber eine st{\"a}rkere Proliferation innerhalb der Tregs. Bei den Kindern mit einem l{\"a}ngere Zeit bestehenden Diabetes hingegen zeigten sich keine quantitativen Unterschiede. Die Beeinflussung durch Zugabe von TGFb bei den erwachsenen Diabetikern und den Kindern mit einer Erstmanifestation f{\"u}hrte zu einer geringeren T-Zell Differenzierung mit mehr naiven T-Zellen und weniger Memory-T-Zellen sowie zu einer geringeren IFNy Expression. Bei den Erwachsenen zeigte sich ebenso eine geringere Proliferation, geringe Anzahlen f{\"u}r Tregs sowie eine geringe Auspr{\"a}gung der Expression von CD62L und der Produktion von IL17 durch Tregs. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass es Unterschiede zwischen den proinflammatorischen T-Zellen sowie den induzierten Tregs der Diabetiker im Vergleich zu den gesunden Kontrollen gibt. Insbesondere die Bedeutung von IFNy bei den Erstmanifestation konnte gezeigt werden. Aber auch die Sekretion von IL17 oder die Expression von CD62L auf den Tregs stellen interessante Ansatzpunkte zur weiteren Erforschung des Diabetes dar. Weiterhin zeigten die Suppressionsversuche eine gest{\"o}rte Regulation durch die induzierten Tregs bei den Diabetikern. Sowohl die Blockade von IFNy als auch die Zugabe von TGFb zeigten inflammationshemmende Wirkung bei den Lymphozyten der Diabetiker in vitro und stellen interessante Ansatzpunkt f{\"u}r eine m{\"o}gliche Therapie dar.},
  subject      = {Regulatorischer T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kemmling2020,
  author    = {Kemmling, Daniel},
  title     = {Parapneumonische Pleuraerg{\"u}sse (PPE) und Pleuraempyeme (PE) im Kindesalter: Einfluss des therapeutischen Managements auf den Krankheitsverlauf bei 994 Kindern und Jugendlichen in einer deutschlandweiten Surveillance-Studie},
  doi       = {10.25972/OPUS-19988},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-199882},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Im Kindesalter treten bei etwa 1-2 \% der ambulant erworbenen Pneumonien parapneumonische Pleuraerg{\"u}sse (PPE) und Pleuraempyeme (PE) als lokale Komplikationen auf. F{\"u}r Deutschland liegen bisher nur wenige systematisch erhobene Daten zu Kindern und Jugendlichen mit PPE/PE vor. Ziele dieser Arbeit waren daher, die Charakteristika der p{\"a}diatrischen Patienten in Deutschland umfassend zu beschreiben sowie das diagnostische und therapeutische Management im Hinblick auf die aktuellen Empfehlungen zu analysieren. Zudem wird das Therapiemanagement von PPE/PE im Kindesalter aktuell kontrovers diskutiert. Dies betrifft insbesondere die invasiven Therapiemaßnahmen und den Zeitpunkt der jeweiligen Behandlungsoptionen bei schweren Krankheitsverl{\"a}ufen. Das Hauptziel dieser Arbeit war daher, den Krankheitsverlauf bei Kindern mit PPE/PE in Abh{\"a}ngigkeit von den initialen Therapiemaßnahmen zu vergleichen (Initiale Therapie: Behandlung mit h{\"o}chster Invasivit{\"a}t innerhalb von 3 Tagen nach Diagnosestellung). In dieser Arbeit wurden f{\"u}nf Jahre (Oktober 2010 bis Juni 2015) einer prospektiven, multizentrischen Surveillance-Studie ausgewertet, die in Zusammenarbeit mit der Erhebungseinheit seltener p{\"a}diatrischer Erkrankungen (ESPED) durchgef{\"u}hrt wurde. Insgesamt konnten 994 Kinder und Jugendliche mit PPE/PE in die Auswertungen eingeschlossen werden. Die lange Hospitalisationsdauer von 17 Tagen (IQR 13-24), die hohe Rate an intensivstation{\"a}ren Behandlungen (61\%) {\"u}ber eine Dauer von 7 Tagen (IQR 3-14) und die lange Ergussdauer von 14 Tagen (IQR 9-21) best{\"a}tigen, dass PPE/PE im Kindesalter schwerwiegende Erkrankungen sind. Bei allen Patienten erfolgte die Diagnosestellung mittels eines bildgebenden Verfahrens. Die hohe Rate von >99\% best{\"a}tigt den Einsatz eines R{\"o}ntgen-Thorax als bildgebendes Prim{\"a}rverfahren bei Kindern mit Pneumonie und entsprechend der nationalen und internationalen Empfehlungen, wurde eine Sonographie als Mittel der Wahl zur Diagnosestellung von PPE/PE eingesetzt. Der Einsatz einer Computertomographie bei {\"u}ber einem Drittel der 994 Kinder (34\%) erscheint dagegen sehr hoch. Dies gilt insbesondere f{\"u}r die Patienten im Alter von 13-17 Jahren, bei denen fast die H{\"a}lfte (47\%) per Computertomographie untersucht wurde. Alle 994 Kinder mit PPE/PE wurden nichtinvasiv behandelt. Eine zus{\"a}tzliche invasive Therapie mit Er{\"o}ffnung des Pleuraraumes wurde bei 789 (79\%) Patienten durchgef{\"u}hrt. Zur invasiven Behandlung wurde bei der H{\"a}lfte der Kinder eine Pleurapunktion (50\%), bei 70\% eine Pleuradrainage, sowie bei jeweils einem Viertel der Patienten eine intrapleurale Fibrinolyse (24\%) und/oder eine Operation (26\%) durchgef{\"u}hrt (Mehrfachnennungen m{\"o}glich). F{\"u}r eine erfolgreiche Behandlung von PPE/PE k{\"o}nnte insbesondere das initiale Therapiemanagement ausschlaggebend sein. Innerhalb von drei Tagen nach Diagnosestellung wurden 465 (46\%) der Kinder ausschließlich nichtinvasiv und 538 (54\%) zus{\"a}tzlichen invasiv behandelt (Pleurapunktion: n=94, 17\% von 538; Pleuradrainage: n=235, 44\%; Fibrinolyse: n=147, 27\%; Operation: n=62, 12\%). Invasive Folgeeingriffe waren bei einem Drittel der Patienten (34\%) notwendig. Deutschlandweit zeigten sich f{\"u}r das diagnostische und therapeutische Management von p{\"a}diatrischen PPE/PE eine große Heterogenit{\"a}t und bez{\"u}glich der initialen Maßnahmen eine teils starke Diskrepanz zu den aktuellen Empfehlungen. Insbesondere der zu h{\"a}ufige Einsatz einer Computertomographie zur bildgebenden Diagnostik und die bereits initial eingesetzten Therapiemaßnahmen mit hoher Invasivit{\"a}t sollten kritisch diskutiert werden. Zur Verbesserung des Behandlungsmanagements erscheint daher die Erstellung einer nationalen Leitlinie mit einem klaren, stadienadaptierten Behandlungsalgorithmus sehr sinnvoll. Die Vergleiche des Krankheitsverlaufs in Abh{\"a}ngigkeit von der initialen Therapie haben gezeigt, dass eine Vielzahl der Kinder mit PPE/PE erfolgreich mit einer alleinigen Antibiotikatherapie oder einer Antibiotika-Gabe mit zus{\"a}tzlicher Pleurapunktion bzw. Pleuradrainage behandelt werden k{\"o}nnen. Die kontrovers diskutierten Fragen, welche Kinder von einer initial invasiven Therapie profitieren und wann eine Therapiemaßnahme mit hoher Invasivit{\"a}t (intrapleurale Fibrinolyse oder Operation) erfolgen sollte, konnten anhand der hier dargestellten Ergebnisse nicht abschließend gekl{\"a}rt werden. Zur initialen Behandlung von PPE/PE sollte aufgrund der geringeren Invasivit{\"a}t eine Pleurapunktion bzw. eine Pleuradrainage mit m{\"o}glicher Fibrinolyse einem operativen Eingriff vorgezogen werden. Trotz der Schwere der Erkrankung, die h{\"a}ufig mit einer langwierigen Rekonvaleszenz verbunden ist, konnte in dieser großen Untersuchung mit 994 Kindern mit PPE/PE gezeigt werden, dass die Langzeitprognose von PPE/PE im Kindesalter unabh{\"a}ngig vom initialen Therapiemanagement als sehr gut einzusch{\"a}tzen ist und bleibende Folgesch{\"a}den (2\%) oder letale Krankheitsverl{\"a}ufe (1\%) sehr selten sind.},
  subject      = {Pleuraerguss},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Brandt2020,
  author    = {Brandt, Gregor A.},
  title     = {Gait Initiation in Parkinson's Disease: The Interplay of Dopamine and Postural Control},
  doi       = {10.25972/OPUS-21463},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-214636},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Deterioration of gait and alterations of physiological gait initiation contribute significantly to the burden of disease in Parkinson's disease. This paper systematically investigates disease-specific alterations during the postural phases of gait initiation and demonstrates the influence of dopaminergic networks by assessing levodopa mediated improvements in motor performance and correlation of motor behavior with loss of striatal and cortical dopaminergic neurons. Particular attention is given to known confounders such as initial stance and anthropometrics.},
  subject      = {Parkinson-Krankheit},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schwarz2020,
  author    = {Schwarz, Elisa},
  title     = {Psychische Belastung bei Patienten mit Multiplem Myelom vor autologer Stammzelltransplantation. Subanalyse von Zusammenh{\"a}ngen zwischen depressiven Symptomen und klinischen Variablen},
  doi       = {10.25972/OPUS-20546},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205462},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Bereits bestehende wissenschaftliche Literatur weist in pr{\"a}klinischen Ergebnissen darauf hin, dass das sympathische Nervensystem eine entscheidende Rolle bei der Mobilisierung von h{\"a}matopoetischen Stammzellen spielt. Mehrere Vorarbeiten lieferten Hinweise, dass psychischer Distress bei Stammzelltransplantation mit einem langsameren Anstieg der absoluten Leukozytenzahl w{\"a}hrend Aplasie einhergehen k{\"o}nnte. Die Dauer der Aplasie ist von klinischer Relevanz. In der vorliegenden Arbeit wurden Zusammenh{\"a}nge zwischen Distress in Form von depressiven Symptomen und h{\"a}matologischer Rekonstitution nach erster autologer Stammzelltransplantation bei Patienten mit Multiplem Myelom (n = 47) untersucht. Mit Hilfe des Fragebogens PHQ-9 wurden die Patienten mit Multiplem Myelom am Tag ihrer ersten autologen Stammzelltransplantation auf depressive Symptome gescreent. Patienten mit Multiplem Myelom wiesen ein hohes Maß an Distress auf. In der Stichprobe aus 47 konsekutiven Patienten lag bei 12 Patienten (26\%) Distress in Form von Symptomen einer Depression vor. Es ließ sich kein Zusammenhang zwischen psychischer Belastung und verl{\"a}ngerter h{\"a}matologischen Rekonstitution (r = 0.025; n = 37; p = 0.882) feststellen. Erstmalig wurde der Zusammenhang zwischen psychischer Belastung und klinischen Parametern w{\"a}hrend h{\"a}matologischer Rekonstitution untersucht. Dabei ergaben sich klinisch relevante Resultate. Es zeigte sich eine Tendenz mit einem gr{\"o}ßeren Bedarf an Erythrozytenkonzentraten bei Verdacht auf Depression (V = 0.387; p = 0.071). Nebenbefundlich ergab sich in der multivariaten Analyse der signifikante Zusammenhang, dass ein hohes molekulargenetisches Risiko mit einer gr{\"o}ßeren Anzahl an verabreichten Erythrozytenkonzentraten einhergeht (p = 0.046). Dar{\"u}ber hinaus ergab sich ein relevanter Zusammenhang zwischen Verdacht auf Depression nach PHQ-9 und Aufenthaltsdauer. Depressive Patienten waren demnach tendenziell k{\"u}rzer im Krankenhaus (r = -0.25; n = 47; p = 0.09).},
  subject      = {Psychoneuroimmunologie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fett2020,
  author    = {Fett, Susanne},
  title     = {Expression der mitotischen Regulatorproteine Pds5A, Pds5B, Mad2A und Mad2B in astrozyt{\"a}ren Tumoren im Kontext der chromosomalen Instabilit{\"a}t, Tumorprogression und Patientenprognose},
  doi       = {10.25972/OPUS-20541},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205416},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die zunehmende Bedeutung der Molekularbiologie zeigt sich in der neuen WHO-Klassifikation von 2016 f{\"u}r ZNS-Tumoren und insbesondere astrozyt{\"a}re Tumoren. Dabei geh{\"o}rt das Glioblastoma multiforme (GBM) mit einer {\"a}ußerst ung{\"u}nstigen Prognose zu den hoch-malignen Astrozytomen (WHO °IV) und ist durch eine ausgepr{\"a}gte chromosomale Instabilit{\"a}t (CIN) gekennzeichnet. Der mitotische Spindelkontrollpunkt (SAC) und die zeitlich korrekte Aufl{\"o}sung der Schwesterchromatidkoh{\"a}sion sorgen normalerweise f{\"u}r den fehlerfreien Ablauf der Mitose. Um der Ursache der CIN nachzugehen, wurden die Regulatorproteine des SAC Mad2A und Mad2B sowie der Schwesterchromatidkoh{\"a}sion Pds5A und Pds5B in einem Patientenpanel immunhistochemisch untersucht. Alle vier Proteine wiesen eine hohe Expression in Proliferationszentren auf, die durch Ki67-Expression definiert wurden. Zus{\"a}tzlich wurden Unterschiede in der Expressionsst{\"a}rke bzw. der subzellul{\"a}ren Lokalisation detektiert. Pds5A k{\"o}nnte f{\"u}r die Ausbildung von Rezidiven niedriggradiger Astrozytome (low-grade astrozytoma, LGA) °II bzw. von sekund{\"a}ren GBM wichtig sein. Sein Ortholog war in allen Tumorentit{\"a}ten gleichm{\"a}ßig hoch exprimiert. Eine starke Mad2A-Expression war in allen GBM im Vergleich zu allen LGA °II signifikant vermindert und k{\"o}nnte durch den in GBM h{\"a}ufig vorkommenden Verlust von Chromosomenarm 4q bedingt sein, der das Mad2A-Gen enth{\"a}lt. F{\"u}r sein Homolog Mad2B konnte ein signifikanter Anstieg in der Gesamt- bzw. Zytoplasmaexpression mit steigendem WHO-Grad ermittelt werden. Eine niedrige Gesamtexpression von Mad2A bzw. von Mad2B in Kern- und Zytoplasma k{\"o}nnte mit einem {\"U}berlebensvorteil f{\"u}r GBM-Patienten verbunden sein. Je nach Entit{\"a}t, Expressionsst{\"a}rke und Expressionslokalisation gab es Korrelationen zwischen der Expression von Ki67, Pds5A, Pds5B, Mad2A und Mad2B. Die Expressionswerte dieser mitotischen Regulatorproteine k{\"o}nnten einerseits der Grund f{\"u}r, andererseits aber auch eine Konsequenz von CIN sein und eine Anpassung der Tumorzellen zur Ausbalancierung der Vor- und Nachteile genetischer Ver{\"a}nderungen darstellen, die ihr {\"U}berleben sichert (Rimkus et al., 2007). Damit k{\"o}nnten diese Regulatorproteine als neue Angriffspunkte einer noch spezifischeren Therapie in der Behandlung von astrozyt{\"a}ren Tumoren und f{\"u}r die Prognose von Patienten Bedeutung erlangen.},
  subject      = {Tumor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Engert2020,
  author    = {Engert, Viktoria},
  title     = {{\"U}berwachung der zerebralen Gewebeoxygenierung mittels Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) w{\"a}hrend extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) bei Patienten mit Herz- und/oder Lungenversagen - Erfassung kritischer Abf{\"a}lle der Gewebeoxygenierung},
  doi       = {10.25972/OPUS-19838},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-198384},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Retrospektive Auswertung von Daten aus dem Zeitraum M{\"a}rz 2015 bis Mai 2016 von Patienten unter ECMO-Therapie (extrakorporale Membranoxygenierung)und NIRS Monitoring (Nahinfrarotspektroskopie). Erfassung kritischer Abf{\"a}lle der zerebralen Gewebeoxygenierung mittels Nahinfrarotspektroskopie (NIRS). Bestimmung und Untersuchung von Einflussparametern, welche f{\"u}r den Abfall der zerebralen Gewebeoxygenierung verantwortlich sein k{\"o}nnten. Untersuchung, ob durch das Erkennen von kritischen Abf{\"a}llen der zerebralen Gewebeoxygenierung eine fr{\"u}hzeitige Detektion von neurologischen Komplikationen zuverl{\"a}ssig m{\"o}glich ist.},
  subject      = {Extrakorporale Membranoxygenierung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rauer2020,
  author    = {Rauer, Andreas},
  title     = {Etablierung und Evaluierung einer Extraktionskontrolle f{\"u}r den Nachweis von Aspergillus fumigatus-DNA aus Humanserum},
  doi       = {10.25972/OPUS-19456},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-194565},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die invasive Aspergillose spielt in der modernen Medizin und speziell bei malignen Bluterkrankungen, die mit einer Immunsuppression des Patienten einhergehen, eine entscheidende Rolle. Die bisherigen Methoden erlauben eine Diagnose meist erst sehr sp{\"a}t oder liefern oft falsch-negative Ergebnisse. Bis zum heutigen Tag ist es nicht gelungen, ein standardisiertes Verfahren zur PCR-Diagnostik aus Blutproben zu etablieren. In den der Arbeit zugrunde liegenden Versuchsreihen wurden verschiedene Ans{\"a}tze an Mastermix im Monoplex- und Duplexformat zur Aspergillus fumigatus-Detektion in Humanserum getestet und optimiert. Es wurde versucht, eine Extraktionskontrolle mit Bacillus subtilis in die Probe zu integrieren, um so die Aussagekraft der extrahierten Probe zu evaluieren. Dabei zeigte sich ein Elutionsvolumen von 35 µl am effizientesten. Der Cq-Wert war bei 35 µl Eluationsvolumen ca. einen Zyklus niedriger als bei 65 µl und 1,5-2 Zyklen niedriger als bei 100 µl. Bei den Versuchen im Monoplexformat konnte gezeigt werden, dass bei der Extraktion viel DNA in den Filtern zur{\"u}ckbleibt. Es wurden aus einer Serumextraktion zwei Eluate mit je 35 µl Elutionsvolumen erstellt und getestet. Hier zeigten sich in Abh{\"a}ngigkeit von der Menge der DNA teils hohe Cq-Werte im zweiten Eluat, bei einigen Proben aber sogar ein niedrigerer Cq-Wert im zweiten Eluat. Dies war sowohl f{\"u}r Aspergillus fumigatus als auch f{\"u}r Bacillus subtilis zu beobachten. Die Gr{\"u}nde f{\"u}r dieses Ergebnis k{\"o}nnten die l{\"a}ngere Inkubationszeit und die zweite Zentrifugation des zweiten Eluats sein. Die Extraktionseffizienz hatte bei der Aufbereitung mit dem QIAamp Ultrasens Kit (Qiagen) einen Faktor von im Mittel 2,7 bei Aspergillus fumigatus und von 4,7 bei Bacillus subtilis beim GEX-Mastermix. Beim Sso-Mastermix lag der Faktor f{\"u}r Aspergillus fumigatus im Mittel bei 4,4 und der f{\"u}r Bacillus subtilis bei 5,4. Bei den Versuchen im Duplexformat wurden sowohl Aspergillus fumigatus als auch Bacillus subtilis in unterschiedlichen Konzentrationen in dieselbe Probe eingebracht. Hier zeigte sich, dass im Sso-Mastermix die Menge an Bacillus subtilis-DNA und an Aspergillus fumigatus-DNA einen deutlichen Einfluss auf die jeweiligen Cq-Werte und die Sensitivit{\"a}t haben. Zus{\"a}tzlich zeigte der Sso-Mastermix immer ein positives Ergebnis f{\"u}r Bacillus subtilis zwischen 36-40 Zyklen. Beim GEX-Mastermix hatte die Menge an Bacillus subtilis-DNA ebenfalls einen deutlichen Einfluss auf die Cq-Werte und die Sensitivit{\"a}t f{\"u}r Aspergillus fumigatus. Die Cq-Werte f{\"u}r Aspergillus fumigatus erh{\"o}hten sich bei 10 Kopien mit 104 Kopien Bacillus subtilis um 6,1 Zyklen und bei 105 Kopien Bacillus subtilis um 10,6 Zyklen im GEX-Mastermix. Ein Einfluss auf die Cq-Werte f{\"u}r Bacillus subtilis konnte bei den Versuchen im Duplexformat mit GEX-Mastermix nicht verzeichnet werden. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass eine Extraktionskontrolle mit Bacillus subtilis im Sso-Mastermix auf Grund der sich gegenseitig beeinflussenden Sonden und Primer sowie der DNA-Mengen an Aspergillus fumigatus und Bacillus subtilis nicht m{\"o}glich ist, da keine Aussage {\"u}ber den Verlauf und die Effizienz der Extraktion getroffen werden k{\"o}nnte. Bei den Versuchen mit GEX-Mastermix konnte gezeigt werden, dass die Menge an eingegebener Bacillus subtilis-DNA einen entscheidenden Einfluss auf die Sensitivit{\"a}t f{\"u}r die Cq-Werte von Aspergillus fumigatus in niedriger Konzentration hat. Einen Einfluss auf die Cq-Werte f{\"u}r Bacillus subtilis wurde nicht detektiert. Eine Extraktionskontrolle mittels Bacillus subtilis w{\"a}re denkbar, wenn die Menge eingegebener Bacillus subtilis-DNA so reduziert werden k{\"o}nnte, dass stabile Cq-Werte f{\"u}r Bacillus subtilis erreicht w{\"u}rden, die dann aber keinen oder nur einen sehr geringen Einfluss auf die Sensitivit{\"a}t f{\"u}r Aspergillus fumigatus h{\"a}tten.},
  subject      = {Aspergillus fumigatus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Roemmelt2019,
  author    = {R{\"o}mmelt, Maximilian},
  title     = {Analyse der Herzvorh{\"o}fe bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie},
  doi       = {10.25972/OPUS-18334},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-183344},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die Diagnostik der pulmonalen Hypertonie bei {\"a}lteren Patienten {\"u}ber 65 Jahre stellt auf Grund zahlreicher Begleiterkrankungen eine besondere Herausforderung dar. Wegen der M{\"o}glichkeit der spezifischen Therapie f{\"u}r Patienten mit PAH und CTEPH ist es von besonderer Bedeutung, diese Patienten von den F{\"a}llen der PH bei Linksherzerkrankung zu differenzieren. Eine entscheidende Bedeutung kommt hierbei der Echokardiographie als prim{\"a}rem diagnostischen Schritt zu. Die Daten der vorliegenden retrospektiven Analyse von Patienten der PH-Ambulanz der Missions{\"a}rztlichen Klinik in W{\"u}rzburg zeigen, dass vergr{\"o}ßerte linke Vorh{\"o}fe bei Patienten mit PAH und CTEPH keine Seltenheit sind. Ebenso best{\"a}tigen unsere Ergebnisse, dass pulmonale Hypertonie in allen Untergruppen mit einem signifikant erh{\"o}hten Auftreten von Vorhofflimmern im Vergleich zur Normalbev{\"o}lkerung vergesellschaftet ist. Diese Rhythmusst{\"o}rung geht unabh{\"a}ngig von der {\"A}tiologie der PH mit einer Vergr{\"o}ßerung sowohl des rechten, als auch des linken Vorhofs einher. Der Quotient aus rechts- und linksatrialen Fl{\"a}chenmaßen (RA/LA-Quotient) setzt die beiden Vorh{\"o}fe in Relation zueinander und erlaubt eine Differenzierung von Patienten mit und ohne PH. Außerdem ist der RA/LA-Quotient bei vaskulopathischer PH (PAH oder CTEPH) signifikant h{\"o}her und signifikant h{\"a}ufiger > 1 als bei PH in Folge von Linksherzerkrankungen. Eine signifikante Unterscheidung von PAH und PH 2 gelang auf Grund mangelnder Fallzahlen knapp nicht. Dar{\"u}berhinaus zeigt sich der RA/LA-Quotient vom Herzrhythmus unabh{\"a}ngig und beh{\"a}lt im Gegensatz zur Einzelbetrachtung der Vorh{\"o}fe bei der Differenzierung der Gruppen seine G{\"u}ltigkeit. Ein RA/LA-Quotient > 1 kann somit bei Unsicherheiten in der Zuordnung, die durch den Nachweis einer linksatrialen Vergr{\"o}ßerung entstehen, auf eine vaskulopathische PH hinweisen. Im Rahmen einer gezielten Diagnostik von Patienten mit pulmonaler Hypertonie sollten somit ein vergr{\"o}ßerter linker Vorhof und Vorhofflimmern nicht vorschnell zur Diagnose einer PH in Folge von Linksherzerkrankungen und dem Verzicht auf eine weitere Abkl{\"a}rung mittels Rechtsherzkatheter f{\"u}hren. Vielmehr sollte auch in diesen F{\"a}llen an eine pr{\"a}kapill{\"a}re PH gedacht werden und die Diagnostik konsequent weitergef{\"u}hrt werden. Der RA/LA-Quotient kann in diesem Zusammenhang ein hilfreiches diagnostisches Werkzeug darstellen. Weitere Analysen mit h{\"o}heren Fallzahlen m{\"u}ssen nun diese Ergebnisse und insbesondere den RA/LA-Quotienten als m{\"o}glichen Parameter zur Unterscheidung zwischen PAH und PH 2 best{\"a}tigen.},
  subject      = {Pulmonale Hypertonie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{BrumberggebIchouh2019,
  author    = {Brumberg [geb. Ichouh], Dalma},
  title     = {\(^{11}\)C-MET und \(^{18}\)F-FDG: \(In\) \(vitro\) Vergleich zur Bildgebung beim Multiplen Myelom im Kontext biologischer Charakteristika},
  doi       = {10.25972/OPUS-18184},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-181843},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Das Multiple Myelom ist eine h{\"a}matologische Erkrankung, die durch die Proliferation von Plasmazellen und die Produktion von Antik{\"o}rpern oder deren Leichtketten gekennzeichnet ist. Eine fr{\"u}he Diagnosestellung durch Detektion sowohl intra- als auch extramedull{\"a}rer Manifestationen ist f{\"u}r die Einleitung einer effektiven Therapie von entscheidender Bedeutung. Ebenso bedeutsam ist ein wirksames Therapiemonitoring. Wichtige diagnostische Modalit{\"a}ten sind bei beiden Fragestellungen tomografische, bildgebende Verfahren. Hierbei wurde die Effektivit{\"a}t der 18F-FDG-PET/CT im Rahmen der Diagnose, des Stagings und der Prognoseabsch{\"a}tzung bereits nachgewiesen. Dennoch ist ihr klinischer Nutzen durch die geringe Sensitivit{\"a}t bei Detektion von diffusem Knochenmarksbefall und Vorliegen sowohl falsch positiver als auch falsch negativer Befunde limitiert. Die vorliegende Arbeit hat untersucht, ob der aminos{\"a}urebasierte Tracer 11C-MET {\"u}ber spezifische Eigenschaften verf{\"u}gt, die eine h{\"o}here Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t in der Detektion von Myelomzellen erm{\"o}glichen und ob der Radioligand dem etablierten Glukoseanalogon 18F-FDG {\"u}berlegen ist. Hierf{\"u}r wurden drei etablierte humane Myelomzelllinien, sowohl nativ als auch nach 48-st{\"u}ndiger Therapie mit dem Proteasominhibitor Carfilzomib, mit 18F-FDG und 11C-MET inkubiert und mithilfe eines Gammastrahlungsz{\"a}hlers beurteilt. Zudem wurde untersucht, ob die Traceraufnahme mit spezifischen Charakteristika der Tumorbiologie korreliert. So wurde die Oberfl{\"a}chenexpression von CD138 und CXCR4, die intrazellul{\"a}re Expression der Leichtketten κ/λ und die Proliferation der Zelllinien mittels Durchflusszytometrie vor und nach Behandlung mit Carfilzomib eruiert. Die unbehandelten Zellen zeigten, verglichen zu 18F-FDG, bereits nach k{\"u}rzester Inkubationsdauer eine 3-3,5-fach h{\"o}here 11C-MET Retention. Weiterhin zeigte sich die 11C-MET-Aufnahme nach Behandlung aller Zellreihen insgesamt marginal h{\"o}her als die 18F-FDG-Aufnahme, w{\"a}hrend die Reduktion der 11C-MET-Anreicherung im pr{\"a}- zu posttherapeutischen Vergleich f{\"u}r alle drei Zelllinien signifikant war. Eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung f{\"u}r diese Beobachtungen liefert die Myelombiologie: eine erh{\"o}hte Aufnahme der radioaktiv markierten Aminos{\"a}ure durch MM-Zellen k{\"o}nnte durch eine Zunahme der Zellproliferation und insbesondere durch eine Steigerung der Proteinsynthese im Rahmen der {\"u}berschießenden Produktion von M-Protein bedingt sein. In Zusammenschau k{\"o}nnte 11C-MET mit h{\"o}herer Sensitivit{\"a}t Myelommanifestationen detektieren, wodurch ggf. L{\"a}sionen mit geringem Metabolismus dargestellt und eine bessere Beurteilung des Krankheitspogresses erfolgen k{\"o}nnte. Zudem bietet f{\"u}r den klinischen Einsatz die - verglichen zu 18F-FDG - gr{\"o}ßere Differenz der 11C-MET-Retention zwischen pr{\"a}- und posttherapeutischer Messung die M{\"o}glichkeit einer besseren Beurteilbarkeit des Therapieansprechens. 11C-MET birgt ggf. das Potential auch minimale aktive Restherde zu detektieren und damit Patienten einem individualisierten Therapiekonzept zuzuf{\"u}hren. Ein Zusammenhang zwischen den untersuchten Biomarkern und der 11C-MET Retention bzw. deren Abnahme nach Behandlung konnte nicht gezeigt werden. Somit sollten f{\"u}r 11C-MET andere Biomarker herangezogen werden, um diese mit der Bildgebung zu korrelieren und zu bewerten.},
  subject      = {Multiples Myelom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Haegele2020,
  author    = {H{\"a}gele, Sandra Elisabeth},
  title     = {QTc-Zeit-Verl{\"a}ngerung in der Therapie schizophrener Psychosen unter Ber{\"u}cksichtigung genetischer Varianz in NOS1AP},
  doi       = {10.25972/OPUS-20624},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-206248},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {QTc-Zeit Verl{\"a}ngerungen sind aufgrund potentieller {\"U}berg{\"a}nge in lebensbedrohliche Tachyarrhythmien Gegenstand vieler Arbeiten. Einer der H{\"a}ufigsten Risikofaktoren ist die Einnahme von typischen bzw. atypischen Antipsychotika. Mehrere Studien belegen dar{\"u}ber hinaus genetische Einfl{\"u}sse und zeigen, dass das homozygote Vorhandensein von rs12143842(T) und rs10494366(G) in NOS1AP einen verl{\"a}ngernden Einfluss auf die QTc-Zeit hat. Zudem scheinen oben genannte Polymorphismen von NOS1AP bei der Entwicklung schizophrener Psychosen eine Rolle zu spielen. In bisherigen Studien wurde immer nur getrennte Analysen hinsichtlich der genannten Risikofaktoren vorgenommen. In dieser Arbeit soll erstmals der gemeinsame Einfluss von Psychopharmaka und den zwei beschriebenen Polymorphismen von NOS1AP bei Patienten mit Schizophrenie untersucht werden.},
  subject      = {QTc-Zeit Verl{\"a}ngerung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dissen2020,
  author    = {Dissen, Lea Kristin},
  title     = {Bedeutung des seriell bestimmten Spender-Chim{\"a}rismus nach allogener Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom},
  doi       = {10.25972/OPUS-20388},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-203887},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die Bedeutung des seriell bestimmten Spender-Chim{\"a}rismus nach allogener Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom wurde in der vorliegenden Arbeit analysiert. Die Analyse der Spenderchim{\"a}rismen nach einer allogenen Stammzelltransplantation zur Messung der Krankheitslast und zur Detektion oder Prognose eines Rezidives wurde bereits in mehreren Studien f{\"u}r Leuk{\"a}mien und Lymphome untersucht, nun wurde erstmalig eine Patientengruppe mit Multiplen Myelom isoliert untersucht. Insgesamt waren von 155 Patienten aus drei Transplantationszentren (Uniklinikum W{\"u}rzburg, Uniklinikum Dresden und HELIOS Klinik Wiesbaden) 2324 Chim{\"a}rismusproben (2198 aus dem peripheren Blut und 126 aus dem Knochenmark) zur Auswertung verf{\"u}gbar. Die Chim{\"a}rismusanalyse wurde durch die AgenDix GmbH - Applied Genetic Diagnostics - in Dresden durchgef{\"u}hrt und freundlicherweise bereitgestellt. Abgesehen von der {\"U}berpr{\"u}fung des Engraftments scheint die Analyse des seriell bestimmten Spender-Chim{\"a}rismus nur einen begrenzten Aussagewert f{\"u}r das Krankheitsmanagement beim Multiplen Myelom zu haben. Durch die Analyse konnte nur in etwas mehr als einem Drittel der F{\"a}lle der Krankheitsprogress detektiert werden, obwohl knapp die H{\"a}lfte der Patienten einen Krankheitsprogress nach der allogenen Stammzelltransplantation aufwiesen. Insbesondere die Patienten mit einer extramedull{\"a}ren Manifestation als Rezidiv und einer geringen Knochenmarkfiltration wurden nicht ausreichend erfasst.},
  subject      = {Multiples Myelom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Meintz2020,
  author    = {Meintz, Sebastian},
  title     = {H{\"a}ufigkeit und Bedeutung eines Apnoe-Hypopnoe-Index ≥ 5/h bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie},
  doi       = {10.25972/OPUS-20390},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-203902},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Ein gleichzeitiges Auftreten von schlafbezogenen Atmungsst{\"o}rungen(SBAS)und pulmonaler Hypertonie(PH) wurde bereits in mehreren kleineren Studien beobachtet. Die hier vorgestellte Studie soll die Pr{\"a}valenz von SBAS bei verschiedenen {\"A}tiologien der PH in einem gr{\"o}ßeren Patientenkollektiv untersuchen. Es sollen Kausalit{\"a}ten zwischen den nach ICSD-3 klassifizierten SBAS-Formen und den nach Nizza klassifizierten PH-Gruppen festgestellt werden. Bisher gibt es keine Studien zur funktionellen Leistungsf{\"a}higkeit und zur Mortalit{\"a}t bei SBAS und PH. Es handelt sich um eine retrospektive Studie, in die 111 Patienten eingeschlossen werden konnten, bei denen eine pulmonale Hypertonie nach dem Vorgehen gem{\"a}ß den ESC/ERS Guidelines gesichert wurde. Alle Patienten erhielten ein ambulantes oder station{\"a}res Schlafscreening in Form einer Polygraphie und/oder Polysomnographie, unabh{\"a}ngig davon, ob eine Symptomatik einer schlafbezogenen Atmungsst{\"o}rung vorlag. In dieser Studie konnte in einem gr{\"o}ßeren Patientenkollektiv eine hohe Pr{\"a}valenz von SBAS bei PH-Patienten festgestellt werden. Bei dem Vergleich von PH-Patienten mit und ohne SBAS zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bzgl. funktioneller Leistungsf{\"a}higkeit oder Mortalit{\"a}t. In der hier vorgestellten Studie kommen die zentrale und die gemischte schlafbezogene Atmungsst{\"o}rung vor allem in der PH-Gruppe I und IV vor.},
  subject      = {Pulmonale Hypertonie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mueller2020,
  author    = {M{\"u}ller, Sophie},
  title     = {Retrospektive Datenauswertung des Tumorregisters W{\"u}rzburg im Zeitraum 2005 - 2013 bei Patienten mit Nicht-Kleinzelligem-Bronchialkarzinom (NSCLC) mit besonderer Betrachtung der Tyrosinkinaseinhibitor-Therapie bei EGFR-Mutation},
  doi       = {10.25972/OPUS-20277},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-202776},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Das Bronchialkarzinom ist die h{\"a}ufigste Krebstodesursache unter M{\"a}nnern in Deutschland. Bei Frauen liegt es auf dem zweiten Platz, allerdings besteht aktuell eine Tendenz das Mammakarzinom zu {\"u}berholen. 2014 erkrankten in Deutschland 53.840 Menschen an Lungenkrebs. Auf Grund der demographischen Entwicklung und der zunehmenden Inzidenz wird mit einem weiteren Anstieg der Neuerkrankungsraten in den n{\"a}chsten Jahren gerechnet. Da es aktuell keine wirksamen Screening Programme gibt und der Großteil der Erkrankungen erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird, nimmt auch die Bedeutung an individualisierten palliativen Therapien weiter zu. In der vorliegenden Auswertung wurde untersucht, ob sich bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Bronchialkarzinom und einer aktivierenden EGFR-Mutation unter einer TKI-Therapie ein {\"U}berlebensvorteil gegen{\"u}ber einer konventionellen platinbasierten Chemotherapie zeigt. Die Daten hierf{\"u}r wurden retrospektiv aus dem Tumorregister des CCC-MF gewonnen, um eine Untersuchung unter „real life" Bedingungen zu erm{\"o}glichen. Grundlage der Auswertung bildeten Patienten, die von 2005 bis 2013 an einem Bronchialkarzinom erkrankten und am UKW behandelt wurden. Das Follow-up wurde am 31.05.2016 beendet. Insgesamt wurden 1154 F{\"a}lle gefunden, von denen 898 an einem NSCLC litten. Die weiteren Auswertungen haben sich auf das NSCLC-Kollektiv beschr{\"a}nkt. Aus der Datenbank des Tumorregisters, der Datenbank der Pathologie des UKW sowie mit Hilfe des Patientendokumentationsprogrammes SAP wurden folgenden Parameter erhoben: Geschlecht, Alter bei Diagnose, Diagnosejahr, Tumorstadium, Histologie, EGFR-Mutationsstatus, ECOG, Art der Therapien, TKI-Therapie Zweitmalignome, Metastasenlokalisationen sowie das Gesamt{\"u}berleben und ggf. der Todeszeitpunkt. Nach ausf{\"u}hrlichen Recherchen konnten die meisten Parameter vollst{\"a}ndig ermittelt werden. Lediglich beim EGFR-Mutationsstatus bestand die Limitation, dass nicht alle Patienten eine Mutationsanalyse erhalten hatten. Aus diesem Grund gibt es f{\"u}r einige Patienten eine unbekannte EGFR-Situation. 50 Vergleicht man die deskriptiven Ergebnisse mit Angaben aus der Literatur, konnte eine repr{\"a}sentative Verteilung der Patientenmerkmale ermittelt werden, sodass eine Relevanz der Ergebnisse angenommen werden kann. Die Geschlechterverteilung im NSCLC-Kollektiv war 65,8 \% M{\"a}nner und 34,2 \% Frauen. Das durchschnittliche Erkrankungsalter lag f{\"u}r M{\"a}nner bei 66,2 Jahren und f{\"u}r Frauen bei 64,1 Jahren. Mit {\"u}ber 50 \% fand sich bei den histologischen Typen vor allem das Adenokarzinom vor. Plattenepithelkarzinome hatten einen Anteil von 24,4 \%. Wie aus der Literatur bekannt, befand sich ein Großteil der Patienten bei Diagnosestellung bereits in einem fortgeschrittenen Stadium. Das UICC-Stadium IV machte dabei 48,8 \% und das UICC-Stadium IIIB 11,0 \% des Gesamtkollektivs aus. 178 Patienten erhielten im Laufe des Beobachtungszeitraumes eine Therapie mit einem TKI. Darunter befanden sich, {\"u}ber alle Stadien hinweg, 26 Patienten mit einer positiven EGFR-Mutation. Insgesamt trat die EGFR-Mutation zum Großteil unter Adenokarzinom-Histologie auf. Frauen hatten signifikant h{\"a}ufiger einen positiven EGFR-Mutationsnachweis als M{\"a}nner. Das mediane {\"U}berleben betrug f{\"u}r alle 898 Patienten 16,9 Monate. Getrennt nach Geschlechtern hatten Frauen mit 22,6 Monaten medianem {\"U}berleben einen signifikanten Vorteil gegen{\"u}ber M{\"a}nnern mit nur 15,6 Monaten. Ebenso fand sich bei Patienten mit einer bronchioloalveol{\"a}ren Histologie ein signifikanter {\"U}berlebensvorteil gegen{\"u}ber allen anderen histologischen Typen. Im Gegensatz dazu hatten großzellige Karzinome ein signifikant schlechteres {\"U}berleben als die anderen Histologien. Ein weiterer wichtiger Einflussfaktor auf die Prognose stellt das UICC-Stadium dar. So nehmen mit steigendem UICC-Stadium das mediane {\"U}berleben sowie das 5-J{\"U}L ab. Die Auswertung der TKI-Therapie gestaltete sich schwieriger als prim{\"a}r angenommen. Vor allem der sogenannte „immortal time bias", welcher bereits aus anderen Studien bekannt war, sollte einen m{\"o}glichst geringen Einfluss auf die Ergebnisse haben. Aus diesem Grund wurde ein adaptiertes Matched-Pairs-Verfahren f{\"u}r die Analysen verwendet. Dabei wurde zur besseren Vergleichbarkeit eine homogene Gruppe f{\"u}r die TKI-Auswertung ermittelt. Kriterien hierf{\"u}r waren: Adenokarzinom-Histologie, UICC-Stadium IV, Alter bei 51 Diagnose 40 - 80 Jahre, ECOG 0 - 2, und eine mindestens 3-monatige Follow-up Zeit. Matches wurden anhand des Propensity Scores gefunden und mittels Kaplan-Meier-Kurven ausgewertet. Beim Vergleich der Gruppe von Patienten mit negativem EGFR-Mutationsstatus fand sich kein {\"U}berlebensvorteil f{\"u}r eine TKI-Therapie im Gegensatz zu einer konventionellen platinbasierten Chemotherapie. Bei Patienten mit einer aktivierenden Mutation im EGFR-Gen fand sich unter einer TKI-Therapie ein signifikant l{\"a}ngeres Gesamt{\"u}berleben als in der Vergleichsgruppe unter konventioneller Chemotherapie. Die Daten sprechen daf{\"u}r, dass die Ergebnisse aus klinischen Studien mit den Daten des Tumorregisters W{\"u}rzburg reproduzierbar sind. Bei nachgewiesener EGFR-Mutation die TKI-Therapie ein deutlich l{\"a}ngeres {\"U}berleben f{\"u}r den Patienten bietet. Trotz der signifikant l{\"a}ngeren {\"U}berlebenszeit von median 22,5 Monaten zu 15,0 Monaten, zeigte sich ein prognostischer Vorteil haupts{\"a}chlich in den ersten beiden Therapiejahren. Dieses Ph{\"a}nomen kann wahrscheinlich auf eine Resistenzentwicklung der Tumorzellen zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden. Insgesamt kann man sich f{\"u}r eine fl{\"a}chendeckende Testung auf EGFR-Mutationen bei fortgeschrittenen Bronchialkarzinomen aussprechen. Patienten sollte bei einer positiven Mutationsanalyse ein TKI als Erstlinientherapie angeboten werden. In anderen Studien wurde bereits gezeigt, dass diese Therapieform auch mit weniger Nebenwirkungen einhergeht. Eine TKI-Therapie kann f{\"u}r Patienten mit positiver EGFR-Mutation eine l{\"a}ngere {\"U}berlebenszeit in Kombination mit einer besseren Lebensqualit{\"a}t erm{\"o}glichen. Wie in einigen Studien bereits untersucht, sollten nicht nur Adenokarzinom Patienten eine Testung erhalten, sondern auch eine Erweiterung auf andere histologische Gruppen stattfinden. Insgesamt ist es wichtig, dass individualisierte Therapien weiter vorangebracht werden. Dabei darf aber nicht vergessen werden, dass diese neuen Therapien sehr kostspielig sind. Daher sollte immer untersucht werden, ob die in klinisch kontrollierten Studien gefundenen Ergebnisse auch unter „real life" Bedingungen reproduzierbar sind.},
  subject      = {NSCLC},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Baldauf2019,
  author    = {Baldauf, Tobias},
  title     = {Radiologischer Routineultraschall bei Verdacht auf Appendizitis: Retrospektive Analyse der diagnostischen Wertigkeit},
  doi       = {10.25972/OPUS-19223},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-192231},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Der allgemeinradiologische Ultraschall leistet einen wichtigen Beitrag in der Routinediagnostik der akuten Appendizitis bei Kindern und Erwachsenen. Die Zusammenschau aller verf{\"u}gbaren diagnostischen Befunde sollte zur Entscheidung f{\"u}r oder gegen eine Operation herangezogen werden. Die sonographische Untersuchung kann dazu beitragen, die Negativ Appendektomierate zu senken.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mineif2019,
  author    = {Mineif, Anna Teresa},
  title     = {Entwicklung und Charakterisierung eines humanen oralen Plattenepithelkarzinom{\"a}quivalentes},
  doi       = {10.25972/OPUS-18551},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185512},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Trotz hochmoderner Technologien und ausgefeilter therapeutischer und rekonstruktiver chirurgischer Heilungsmethoden betr{\"a}gt die 5-Jahres {\"U}berlebensrate bei der Diagnose PECA der Mundh{\"o}hle im Durchschnitt auch im Jahre 2017 nur 55 \% und die Heilungsmethoden haben sich in den letzten drei Jahrzehnten kaum verbessert. Umso wichtiger ist es deshalb, die Forschung voranzutreiben und ein aussagekr{\"a}ftiges Tumormodell zu etablieren, das bei der Entwicklung neuer Therapieans{\"a}tze schnell und sicher gute Ergebnisse liefert. In dieser Studie soll mit Hilfe des Tissue Engineering (TE) ein in gesunder Mundschleimhaut (MSH) integriertes 3D-Tumormodell generiert werden, welches bestm{\"o}glich die Analyse pathologischer Mechanismen im Tumorzentrum, sowie im Randbereich von gesundem und erkranktem Gewebe, und auch die Analyse der Auswirkungen neuartiger Chemotherapeutika auf gesunde und maligne Zellen in direkter Nachbarschaft erm{\"o}glicht - ohne Tierversuche. In der Konsequenz k{\"o}nnte ein erheblicher Fortschritt mit h{\"o}heren Erfolgsaussichten der Therapieans{\"a}tze erzielt werden. Es wird ein Tumormodell generiert, in dem auf Basis eines gesunden MSH-Modells Tumorzellen eingebracht werden, um - genauso, wie die Tumorentstehung in vivo von statten gehen w{\"u}rde - Tumorentstehung und Tumorwachstum in der Umgebung von gesunder MSH analysieren zu k{\"o}nnen. Das Modell basiert dabei auf einer Matrix aus dezellularisierter, porciner, small-intestinal-submucosa (SIS/MUC), die mit prim{\"a}ren Fibroblasten, prim{\"a}ren Keratinozyten und Tumorzellen der Tumorzelllinie FaDu besiedelt wird. Eine Besonderheit der FaDu-Zellen ist die vorangegangene Transduktion mit dem Lentivirus RFP - um die eingewanderten Zellen von gesunden Zellen unterscheiden zu k{\"o}nnen. Der Vorgang der Transduktion war gelungen und es konnte eine Fluoreszenz der noch in Zellkulturschalen kultivierten Zellen erzielt werden. Allerdings waren die fluoreszierenden Zellen in den fixierten Schnitten nicht mehr nachweisbar. Zur Generierung eines Tumormodelles wurden auf Basis eines OM{\"A} drei unterschiedliche Applikationsformen zur Integration von Tumorzellen getestet. Die Integration von Tumorzellen fand in Form von Spots, Sph{\"a}roiden oder Tumorzellgemischen (prim. Keratinozyten/FaDu-Zellen) in zuvor kultivierte gesunde OM{\"A} statt. Dabei sollte das Applizieren von Spots oder Sph{\"a}roiden das Tumorzellwachstum auch in der Umgebung von gesundem Gewebe initiieren. Dies w{\"u}rde die M{\"o}glichkeit schaffen, auch in vitro, gesundes neben pathologischem Gewebe und den {\"U}bergang dazu genau analysieren zu k{\"o}nnen. Es sollen sowohl die optimale Konzentration der Tumorzellen, welche f{\"u}r die Entstehung von Tumoren n{\"o}tig ist, als auch die geeignetste Applikationsmethode eruiert werden, um optimale Tumormodelle zuverl{\"a}ssig reproduzierbar ansetzen zu k{\"o}nnen. Die Modelle wurden histologisch und immunhistochemisch analysiert und die Ergebnisse mit ermittelten TEER-Werte in Korrelation gesetzt. In dieser Arbeit konnte mit der Applikation von Spots oder Sph{\"a}roiden kein suffizientes Tumorwachstum in Umgebung von gesunder MSH erzielt werden. Die Zellen lagen ohne Reaktion des angrenzenden Stratum corneums auf der zu stark ausgepr{\"a}gten Hornschicht der OM{\"A} auf und es war keine Einwanderung in das darunterliegende Gewebe m{\"o}glich. Allerdings ist es gelungen, durch Applikation eines Zellgemisches variierender Mischungsverh{\"a}ltnisse von prim{\"a}ren Keratinozyten und Tumorzellen der Zelllinie FaDu ein 3D-Tumorwachstum unterschiedlicher Malignit{\"a}tsstufen zu initiieren. Je kleiner das Mischungsverh{\"a}ltnis und je h{\"o}her in der Konsequenz die Anzahl der FaDu-Tumorzellen, desto ausgepr{\"a}gter waren die morphologischen Anzeichen einer Tumorbildung. Abh{\"a}ngig vom Mischungsverh{\"a}ltnis war dabei die Auspr{\"a}gung des Tumors. Auch wenn dadurch keine Kombination von gesundem und pathologischem Gewebe in einem Modell mehr imitiert werden konnte, so konnten zumindest nach histologischen und immunhistochemischen Untersuchungen eindeutige pathologische, maligne Tumormodelle generiert werden. Die Tumormodelle zeigten durchgehend Zell- und Kernpleomorphismen, atypische und vermehrte suprabasale Mitosen, eine St{\"o}rung der normalen Gewebearchitektur, die Ausbildung von Interzellularbr{\"u}cken, Einzelzelldyskeratosen und Verhornungsknospen, sowie Stellen der Durchbrechung der Basalmembran und Invasion von Tumorzellen in die darunterliegende Lamina propria. All das sind eindeutige Kennzeichen malignen Wachstums Auch die Ergebnisse der TEER-Wert Messung stimmten mit den morphologischen Entwicklungen der Modelle {\"u}berein. So stiegen die TEER-Werte der Kontrollmodelle konsequent an, was f{\"u}r eine deutliche Entwicklung von kontinuierlichem Gewebe spricht und im Gegensatz dazu fielen die TEER-Werte im zeitlichen Verlauf der Tumormodelle, bei denen die Basalmembran und somit die Kontinuit{\"a}t des Gewebes durchbrochen wurde rapide ab, bzw. lagen im konstant niedrigen Bereich. Der Erfolg der Etablierung dieses zuverl{\"a}ssig rekonstruierbaren 3D, in vitro generierten Tumormodells, das der in vivo Situation eines Plattenepithelkarzinoms sehr nahekommt, bietet der Wissenschaft eine sehr gute M{\"o}glichkeit, weitere Studien zum Tumorwachstum durchzuf{\"u}hren. Außerdem kann die Weiterentwicklung und Verbesserung vielversprechender, neuartiger chemotherapeutischer und radiologischer Therapieverfahren erheblich voran¬getrieben und dadurch die Heilungschancen mit geringeren Nebenwirkungen f{\"u}r den Patienten verbessert und eine erh{\"o}hte Lebensqualit{\"a}t erzielt werden.},
  subject      = {orales Plattenepithelkarzinom{\"a}quivalent},
  language  = {de}
}
@article{GiampaoloWojcikSerflingetal.2017,
  author    = {Giampaolo, Sabrina and W{\´o}jcik, Gabriela and Serfling, Edgar and Patra, Amiya K.},
  title     = {Interleukin-2-regulatory T cell axis critically regulates maintenance of hematopoietic stem cells},
  series = {Oncotarget},
  volume    = {8},
  journal   = {Oncotarget},
  number    = {18},
  doi       = {10.18632/oncotarget.16377},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-170947},
  pages     = {29625-29642},
  year      = {2017},
  abstract  = {The role of IL-2 in HSC maintenance is unknown. Here we show that Il2\(^{-/-}\) mice develop severe anomalies in HSC maintenance leading to defective hematopoiesis. Whereas, lack of IL-2 signaling was detrimental for lympho- and erythropoiesis, myelopoiesis was enhanced in Il2\(^{-/-}\) mice. Investigation of the underlying mechanisms of dysregulated hematopoiesis in Il2\(^{-/-}\) mice shows that the IL-2-T\(_{reg}\) cell axis is indispensable for HSC maintenance and normal hematopoiesis. Lack of T\(_{reg}\) activity resulted in increased IFN-γ production by activated T cells and an expansion of the HSCs in the bone marrow (BM). Though, restoring T\(_{reg}\) population successfully rescued HSC maintenance in Il2\(^{-/-}\) mice, preventing IFN-γ activity could do the same even in the absence of T\(_{reg}\) cells. Our study suggests that equilibrium in IL-2 and IFN-γ activity is critical for steady state hematopoiesis, and in clinical conditions of BM failure, IL-2 or anti-IFN-γ treatment might help to restore hematopoiesis.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Halbing2018,
  author    = {Halbing, Carolin},
  title     = {Analyse der Interaktion humaner dendritischer Zellen und nat{\"u}rlicher Killerzellen mit dem Schimmelpilz \(Aspergillus\) \(fumigatus\) mittels Echtzeitmikroskopie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-171026},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Der humanpathogene Schimmelpilz A. fumigatus ist ein opportunistischer Krankheitserreger, der ein hohes Risiko eines letalen Krankheitsverlaufs durch das Auslösen einer invasiven Aspergillose (IA) birgt. Bei der IA handelt es sich um eine Infektion des Lungengewebes, welche hauptsächlich immunsupprimierte Menschen befällt. A. fumigatus stellt die Ursache f{\"u}r diese infektiöse Komplikation dar, welche von einem intakten Immunsystem in der Regel problemlos abgewehrt wird. Eine wichtige Abwehrbarriere gegen den Pilz setzt sich aus Zellen des angeborenen Immunsystems zusammen. In der vorliegenden Arbeit waren in diesem Zusammenhang nat{\"u}rliche Killerzellen (NK-Zellen) und dendritische Zellen (DCs) von besonderer Relevanz. NK- Zellen sch{\"u}tten lösliche Faktoren aus, welche als antifungale Mediatoren agieren. DCs besitzen hingegen die Fähigkeit, Pilzmorphologien zu phagozytieren. Im Anschluss an die Interaktion mit dem Pilz sekretieren beide Zelltypen Zytokine, welche wiederum weitere Immunzellen stimulieren. Besonders den DCs wird eine wichtige Funktion in der Immunabwehr gegen A. fumigatus zugeschrieben, da ihre Fähigkeit, das angeborene mit dem adaptiven Immunsystem zu verkn{\"u}pfen, von großer Bedeutung ist. Ziel dieser Arbeit war es, die Interaktionen von primären Monozyten abgeleiteten DCs (moDCs) und NK-Zellen mit dem Pilz A. fumigatus in vitro zu charakterisieren. Hierf{\"u}r wurden mit der Methode des Live-imaging verschiedene Experimente durchgef{\"u}hrt, um den reziproken Einfluss der zwei Immunzellarten in Anwesenheit von A. fumigatus zu analysieren. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl moDCs, als auch NK-Zellen mit dem Pilz interagieren. Neben NK-Zell-moDC-Interaktionen wurden auch Interaktionen mit den einzelnen Immunzelltypen und A. fumigatus beobachtet. Zusätzlich konnte nachgewiesen werden, dass die NK-Effektormolek{\"u}le IFN-ɣ, Granzym B und Perforin stimulierend auf moDCs wirken, was in einer erhöhten Zellaktivierung und einer in der Folge gesteigerten Kontaktanzahl zum Pilz resultierte.},
  subject      = {Aspergillus fumigatus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Breunig2018,
  author    = {Breunig, Lukas},
  title     = {Optimierung und Validierung einer qualitativen PCR-Minipool-Strategie zum kombinierten Nachweis von virologischem Therapieversagen und antiretroviralen Medikamentenresistenzen bei HIV-1 positiven Patienten im s{\"u}dlichen Afrika},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-172359},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Hintergrund: Die weltweit h{\"o}chsten HIV-Pr{\"a}valenzen finden sich im s{\"u}dlichen Afrika. In den letzten Jahren gelang in dieser Region die massive Ausweitung der Verf{\"u}gbarkeit antiretroviraler Medikamente - ein großer Erfolg im Kampf gegen HIV und AIDS. Doch nur durch regelm{\"a}ßiges Viruslastmonitoring k{\"o}nnen die Therapieerfolge nachhaltig gesichert werden. In vielen L{\"a}ndern des s{\"u}dlichen Afrikas ist die Verf{\"u}gbarkeit von Viruslasttests noch unzureichend. Gr{\"u}nde daf{\"u}r sind die hohen Kosten und die Komplexit{\"a}t kommerzieller Testsysteme. Als Alternative f{\"u}r ressourcenknappe Regionen wurde eine qualitative PCR-Minipool-Strategie zum kombinierten Nachweis von virologischem Versagen und Medikamentenresistenzen vorgeschlagen. In dieser Arbeit sollte diese Methode an die Gegebenheiten des s{\"u}dlichen Afrikas adaptiert und im Rahmen einer Studie validiert werden. Methoden: Die qualitative PCR wurde zun{\"a}chst f{\"u}r HIV-1 Subtyp C optimiert. Daf{\"u}r wurden Primer designt und in eine Nested-PCR integriert. Das Detektionslimit der optimierten Methode wurde bestimmt, um den HIV-1 RNA-Eintrag in die RT-PCR so abstimmen zu k{\"o}nnen, dass trotz der qualitativen Natur der PCR eine Unterscheidung zwischen hoch- und niedrigpositiven Proben m{\"o}glich war. Im Rahmen einer Studie an 50 s{\"u}dafrikanischen Patientenproben wurde die qualitative PCR-Minipool-Strategie mit der Referenzmethode verglichen. An einigen positiv getesteten Proben wurde eine genotypische Resistenztestung durchgef{\"u}hrt. Ergebnisse: Das Detektionslimit der Nested-PCR betrug 20 RNA-Kopien. Daraus wurde der optimale RNA-Eintrag in die RT-PCR abgeleitet. 50 Patientenproben wurden in 10 Minipools {\`a} 5 Proben getestet, anschließend erfolgte die Dekonvolution der 7 positiven Pools. Die qualitative PCR-Minipool-Strategie detektierte 10 der 11 Patientenproben mit einer Viruslast {\"u}ber 1.000 Kopien/ml. Die {\"U}bereinstimmung mit der Referenzmethode betrug 98 \%, die diagnostische Sensitivit{\"a}t f{\"u}r die Detektion von Therapieversagern betrug 91 \%, der negative pr{\"a}diktive Wert 98 \%. Die Spezifit{\"a}t und der positive pr{\"a}diktive Wert betrugen jeweils 100 \%. Durch die Minipool-Methode konnten 10 \% der Tests eingespart werden. Vier positiv getestete Patientenproben wurden der genotypischen Resistenztestung zugef{\"u}hrt. Alle wurden erfolgreich sequenziert und resistenzassoziierte Mutationen wurden identifiziert. Schlussfolgerung: Die konsequente Virussuppression verbessert die Gesundheit der Patienten unter ART und ist eine Schl{\"u}sselmaßnahme auf dem Weg zur Beendigung der HIV-Pandemie. Viele L{\"a}nder des s{\"u}dlichen Afrikas verf{\"u}gen jedoch noch nicht {\"u}ber angepasste Technologien zum Monitoring der Viruslast. Die in dieser Arbeit optimierte Methode zeigte bei der qualitativen Viruslastbestimmung von 50 s{\"u}dafrikanischen Patientenproben eine hervorragende {\"U}bereinstimmung mit der Referenzmethode. Durch die Kombination mit einer genotypischen Resistenztestung bietet sie dar{\"u}ber hinaus wichtige Informationen {\"u}ber die {\"A}tiologie des Therapieversagens. Dem behandelnden Arzt hilft das bei der Entscheidung {\"u}ber die Notwendigkeit einer Therapieumstellung. Durch ihr anpassungsf{\"a}higes und simples Testdesign ist die qualitative PCR-Minipool-Strategie f{\"u}r die Anwendung in ressourcenknappen Regionen des s{\"u}dlichen Afrikas geeignet.},
  subject      = {HIV-Infektion},
  language  = {de}
}
@article{MartratMaxwellTominagaetal.2011,
  author    = {Martrat, Griselda and Maxwell, Christopher A. and Tominaga, Emiko and Porta-de-la-Riva, Montserrat and Bonifaci, N{\´u}ria and G{\´o}mez-Bald{\´o}, Laia and Bogliolo, Massimo and L{\´a}zaro, Conxi and Blanco, Ignacio and Brunet, Joan and Neveling, Kornelia and et al,},
  title     = {Exploring the link between MORF4L1 and risk of breast cancer},
  series = {Breast Cancer Research},
  volume    = {13},
  journal   = {Breast Cancer Research},
  number    = {R40},
  doi       = {10.1186/bcr2862},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169119},
  pages     = {1-14},
  year      = {2011},
  abstract  = {Introduction: Proteins encoded by Fanconi anemia (FA) and/or breast cancer (BrCa) susceptibility genes cooperate in a common DNA damage repair signaling pathway. To gain deeper insight into this pathway and its influence on cancer risk, we searched for novel components through protein physical interaction screens. Methods: Protein physical interactions were screened using the yeast two-hybrid system. Co-affinity purifications and endogenous co-immunoprecipitation assays were performed to corroborate interactions. Biochemical and functional assays in human, mouse and Caenorhabditis elegans models were carried out to characterize pathway components. Thirteen FANCD2-monoubiquitinylation-positive FA cell lines excluded for genetic defects in the downstream pathway components and 300 familial BrCa patients negative for BRCA1/2 mutations were analyzed for genetic mutations. Common genetic variants were genotyped in 9,573 BRCA1/2 mutation carriers for associations with BrCa risk. Results: A previously identified co-purifying protein with PALB2 was identified, MRG15 (MORF4L1 gene). Results in human, mouse and C. elegans models delineate molecular and functional relationships with BRCA2, PALB2, RAD51 and RPA1 that suggest a role for MRG15 in the repair of DNA double-strand breaks. Mrg15-deficient murine embryonic fibroblasts showed moderate sensitivity to g-irradiation relative to controls and reduced formation of Rad51 nuclear foci. Examination of mutants of MRG15 and BRCA2 C. elegans orthologs revealed phenocopy by accumulation of RPA-1 (human RPA1) nuclear foci and aberrant chromosomal compactions in meiotic cells. However, no alterations or mutations were identified for MRG15/MORF4L1 in unclassified FA patients and BrCa familial cases. Finally, no significant associations between common MORF4L1 variants and BrCa risk for BRCA1 or BRCA2 mutation carriers were identified: rs7164529, Ptrend = 0.45 and 0.05, P2df = 0.51 and 0.14, respectively; and rs10519219, Ptrend = 0.92 and 0.72, P2df = 0.76 and 0.07, respectively. Conclusions: While the present study expands on the role of MRG15 in the control of genomic stability, weak associations cannot be ruled out for potential low-penetrance variants at MORF4L1 and BrCa risk among BRCA2 mutation carriers.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kordsmeyer2020,
  author    = {Kordsmeyer, Maren},
  title     = {Pr{\"a}valenz und prognostischer Einfluss von An{\"a}mie, Niereninsuffizienz und Eisenmangel bei Herzinsuffizienz},
  doi       = {10.25972/OPUS-21051},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-210516},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {An{\"a}mie (A), Niereninsuffizienz (RI) und Eisenmangel (ID) sind h{\"a}ufige Komorbidit{\"a}ten der Herzinsuffizienz. Zum ersten Mal wurden in dieser Analyse die Pr{\"a}valenz sowie der Einfluss auf Mortalit{\"a}t aller drei Komorbidit{\"a}ten einzeln sowie koinzident in einer Population aus akut dekompensierten Herzinsuffizienzpatienten untersucht. Ebenso fehlten in der Literatur bisher Studien {\"u}ber die Pr{\"a}valenz und den Einfluss auf die Mortalit{\"a}t von An{\"a}mie und Niereninsuffizienz abh{\"a}ngig von den vier AHA/ACC-Stadien bzw. von den verschiedenen Herzinsuffizienztypen HFrEF, HFpEF und dem hinsichtlich Herzinsuffizienz bisher asymptomatischen AHA/ACC-Stadium A/B. A, RI und ID sind h{\"a}ufig und treten bei {\"U}berlebenden nach Hospitalisierung mit akut dekompensierter HFrEF oft zusammen auf. Patienten mit A und RI mit oder ohne ID haben das h{\"o}chste Risiko f{\"u}r Mortalit{\"a}t. Die Definition und prognostische Rolle des ID nach akuter kardialer Dekompensation erfordert weitere Forschungsbem{\"u}hungen. Die Pr{\"a}valenz von A und insbesondere von RI ist bereits in den aymptomatischen AHA / ACC-Stadien A und B hoch und nimmt mit dem Schweregrad der Herzinsuffizienz zu. Sowohl A als auch RI haben einen individuellen und kumulativen prognostischen Einfluss {\"u}ber das gesamte AHA / ACC-Spektrum. A und RI waren bei allen Herzinsuffizienztypen h{\"a}ufig. Mehr als 20\% der asymptomatischen AHA / ACC-Patienten im Stadium A und B hatten bereits RI. A und RI zeigten einen negativen individuellen und kumulativen prognostischen Einfluss bei allen Herzinsuffizienztypen, einschließlich der asymptomatischen Patienten (bei HFpEF gab es nur einen Trend, h{\"o}chstwahrscheinlich aufgrund der geringeren Patientenzahl). Bei Bestehen von A, RI oder ID ist eine sorgf{\"a}ltige Ursachenforschung indiziert im Rahmen eines ganzheitlichen Managements der Herzinsuffizienz mit dem Ziel, die Prognose der Herzinsuffizienz zu verbessern.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{GernertgebBaranski2017,
  author    = {Gernert [geb. Baranski], Stefanie},
  title     = {Assoziationsuntersuchung zu Neuropeptid Y-Polymorphismen bei Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155692},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung ist eine der h{\"a}ufigsten psychiatrischen Erkrankung des Kindesalters, die eine hohe Heritabilit{\"a}t aufweist und h{\"a}ufig bis ins Erwachsenenalter persistiert und lebenslang zu sozialen, gesundheitlichen und {\"o}konomischen Problemen f{\"u}hrt. Die ADHS tritt bei vielen Patienten in Kombina-tion mit anderen psychiatrischen und nicht-psychiatrischen Erkrankungen auf. In den letzten Jahren r{\"u}ckte zunehmend die h{\"a}ufig zur ADHS komorbid auftretende Adipositas in den Fokus der Forschung. Auf der Suche nach copy number variations in Zusammenhang mit ADHS, wurde eine Duplikation auf Chromosom 7p15 - dem Genlocus des NPY - entdeckt. NPY, ist ein endogenes orexigenes Peptid, welches physiologischerweise die Nahrungsaufnahme stimuliert und neben zahlreichen Effekten, wie Blutdruck- und Knochenregulation, auch in Zusammenhang mit neuropsychiatrischen Erkrankungen gebracht werden konnte. Diese Duplikation auf einem Genort, dessen Produkt f{\"u}r die Regulation von Energiehaushalt und K{\"o}rpergewicht zust{\"a}ndig ist, bildete die Grundlage, eine Assoziationsuntersuchung zu NPY-Genvarianten und dem K{\"o}rpergewicht bei Kindern durchzuf{\"u}hren. Untersucht wurden bei 269 an ADHS erkrankten Kindern und 142 gesunden Kontrollkindern die Assoziation zwischen NPY-Genvarianten (rs16147, rs16139, rs5574, rs16124) und ADHS, sowie die Assoziation zwischen NPY-Genvarianten und BMI-Perzentilen bei ADHS. Es ergab sich keine signifikante Assoziation bez{\"u}glich der aufgestellten Hypothesen.},
  subject      = {{\"U}bergewicht},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Haegele2017,
  author    = {H{\"a}gele, Johannes Christoph},
  title     = {„Vergleich der sensorischen Profile und psychologischen Faktoren von Patienten mit komplexem regionalen Schmerzsyndrom Typ I (CRPS) und Patienten mit Trauma ohne CRPS"},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155381},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {In dieser Arbeit werden CRPS Typ I und Patienten verglichen, die eine Fraktur oder Trauma erlitten, bzw. sich einer Operation unterziehen musste. Der Vergleich untersucht sensorische und psychologische Faktoren beider Populationen. This doctoral thesis compares psychological und QST-Data of CRPS Type I Patients and Patients who suffered under Trauma, Fracture or had to undergo surgery.},
  subject      = {CRPS},
  language  = {de}
}
@article{ArltBiehlTayloretal.2011,
  author    = {Arlt, Wiebke and Biehl, Michael and Taylor, Angela E. and Hahner, Stefanie and Lib{\´e}, Rossella and Hughes, Beverly A. and Schneider, Petra and Smith, David J. and Stiekema, Han and Krone, Nils and Porfiri, Emilio and Opocher, Giuseppe and Bertherat, Jer{\^o}me and Mantero, Franco and Allolio, Bruno and Terzolo, Massimo and Nightingale, Peter and Shackleton, Cedric H. L. and Bertagna, Xavier and Fassnacht, Martin and Stewart, Paul M.},
  title     = {Urine Steroid Metabolomics as a Biomarker Tool for Detecting Malignancy in Adrenal Tumors},
  series = {The Journal of Clinical Endocrinology \& Metabolism},
  volume    = {96},
  journal   = {The Journal of Clinical Endocrinology \& Metabolism},
  number    = {12},
  doi       = {10.1210/jc.2011-1565},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154682},
  pages     = {3775 -- 3784},
  year      = {2011},
  abstract  = {Context: Adrenal tumors have a prevalence of around 2\% in the general population. Adrenocortical carcinoma (ACC) is rare but accounts for 2-11\% of incidentally discovered adrenal masses. Differentiating ACC from adrenocortical adenoma (ACA) represents a diagnostic challenge in patients with adrenal incidentalomas, with tumor size, imaging, and even histology all providing unsatisfactory predictive values. Objective: Here we developed a novel steroid metabolomic approach, mass spectrometry-based steroid profiling followed by machine learning analysis, and examined its diagnostic value for the detection of adrenal malignancy. Design: Quantification of 32 distinct adrenal derived steroids was carried out by gas chromatography/mass spectrometry in 24-h urine samples from 102 ACA patients (age range 19-84 yr) and 45 ACC patients (20-80 yr). Underlying diagnosis was ascertained by histology and metastasis in ACC and by clinical follow-up [median duration 52 (range 26-201) months] without evidence of metastasis in ACA. Steroid excretion data were subjected to generalized matrix learning vector quantization (GMLVQ) to identify the most discriminative steroids. Results: Steroid profiling revealed a pattern of predominantly immature, early-stage steroidogenesis in ACC. GMLVQ analysis identified a subset of nine steroids that performed best in differentiating ACA from ACC. Receiver-operating characteristics analysis of GMLVQ results demonstrated sensitivity = specificity = 90\% (area under the curve = 0.97) employing all 32 steroids and sensitivity = specificity = 88\% (area under the curve = 0.96) when using only the nine most differentiating markers. Conclusions: Urine steroid metabolomics is a novel, highly sensitive, and specific biomarker tool for discriminating benign from malignant adrenal tumors, with obvious promise for the diagnostic work-up of patients with adrenal incidentalomas.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{PompergebMueller2019,
  author    = {Pomper [geb. M{\"u}ller], Laura Dorothea},
  title     = {Unterschiede in Frontaler Kortex Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der Alzheimer Demenz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-156757},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die verbesserte medizinische Versorgung f{\"u}hrt zu einer zunehmenden Lebenserwartung unserer Gesellschaft. Damit steigt auch die sozio{\"o}konomische Relevanz neurodegenerativer Erkrankungen kontinuierlich. F{\"u}r die Alzheimer Demenz (AD), die dabei die h{\"a}ufigste Ursache darstellt, stehen bisher keine krankheitsmodifizierenden Behandlungsoptionen zur Verf{\"u}gung. Die lange pr{\"a}klinische Phase der Erkrankung birgt jedoch großes Potential f{\"u}r die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen. Das Untersuchen von Risikogruppen ist f{\"u}r die Identifikation von Pr{\"a}diktoren einer sp{\"a}teren AD Manifestation von besonderem Interesse. In diesem Zusammenhang werden insbesondere das Vorliegen genetischer Risikokonstellationen, wie dem Apolipoprotein E (APOE) Ɛ4-Allel, sowie kognitiver Risikofaktoren, wie der „leichten kognitiven Beeintr{\"a}chtigung" (MCI), diskutiert. Die Identifikation pr{\"a}klinischer Aktivierungsunterschiede in relevanten Gehirnregionen von Risikogruppen kann als Basis f{\"u}r die Entwicklung neurofunktioneller Fr{\"u}herkennungs-Marker dienen. Der pr{\"a}frontale Kortex (PFC), welcher mit der Steuerung von Exekutivfunktionen assoziiert wird, hat sich in diesem Zusammenhang in bisherigen Studien als eine relevante Schl{\"u}sselregion manifestiert. Aufgrund der aufwendigen und kostenintensiven bildgebenden Untersuchungsmethoden, sind die genauen Prozesse jedoch noch unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, Unterschiede in der PFC Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der AD mit einer kosteng{\"u}nstigeren Bildgebungsmethode, der funktionellen Nahinfrarot Spektroskopie (fNIRS), zu untersuchen. Daf{\"u}r wurde in einem ersten Schritt, der Trailmaking Test (TMT), ein weitverbreiteter neuropsychologischer Test zur Erfassung exekutiver Funktionen, f{\"u}r fNIRS implementiert. Als Grundlage f{\"u}r die Untersuchung fr{\"u}hpathologischer Prozesse, wurden zun{\"a}chst gesunde Alterungsprozesse betrachtet. Der Vergleich von jungen und {\"a}lteren Probanden (n = 20 pro Gruppe) wies neben der Eignung der Testimplementierung f{\"u}r fNIRS auf eine spezifische bilaterale PFC Oxygenierung hin, welche bei jungen Probanden rechtshemisph{\"a}risch lateralisiert war. {\"A}ltere Probanden hingegen zeigten bei vergleichbaren Verhaltensdaten insgesamt mehr signifikante Kan{\"a}le sowie eine Abnahme der Lateralisierung. Dies kann als zus{\"a}tzlicher Bedarf an Ressourcen in gesunden Alterungsprozessen interpretiert werden. Im Rahmen der Hauptstudie wurden anschließend insgesamt 604 {\"a}ltere Probanden im Alter von 70 bis 76 Jahren untersucht. Zun{\"a}chst wurde die genetische Risikogruppe der Ɛ4-Allel-Tr{\"a}ger (n = 78) mit den neutralen Ɛ3-Allel-Tr{\"a}gern (n = 216) und den Tr{\"a}gern des als protektiv geltenden Ɛ2-Allels (n = 50) verglichen. Hierbei zeigte sich eine geringere Oxygenierung der Risikogruppe bei geringer Aufgabenschwierigkeit, w{\"a}hrend sich ein erh{\"o}hter Oxygenierungsanstieg im medialen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit zeigte. Dies deutet auf einen erh{\"o}hten Bedarf an neuronalen Kontrollmechanismen der Risikogruppe zur Bew{\"a}ltigung der steigenden Aufgabenschwierigkeit hin. Die protektive Gruppe zeigte hingegen eine erh{\"o}hte Oxygenierung im ventralen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit, was m{\"o}glicherweise auf einen pr{\"a}ventiven Effekt hindeuten k{\"o}nnte. Weiterf{\"u}hrend wurden MCI-Patienten mit gesunden Probanden (n = 57 pro Gruppe) hinsichtlich des kognitiven Risikofaktors verglichen. Hierbei zeigte sich ein punktuell reduzierter Oxygenierunganstieg der MCI Patienten mit steigender Aufgabenschwierigkeit vor allem im ventralen PFC bei ebenfalls stabiler Verhaltensleistung. Die gefundene Reduktion k{\"o}nnte ein Zeichen f{\"u}r eine aufgebrauchte kognitive Reserve sein, welche Einbußen auf Verhaltensebene voranzugehen scheint. Diese charakteristischen Unterschiede in den frontalen Oxygenierungsmustern von Risikogruppen (APOE, MCI) k{\"o}nnten als Biomarker zur Fr{\"u}herkennung von AD noch vor dem Auftreten kognitiver Einbußen dienen. Die fNIRS-Untersuchung w{\"a}hrend der Durchf{\"u}hrung des TMT hat sich in diesem Zusammenhang als potentielles Instrument zur Fr{\"u}hdiagnose der pr{\"a}klinischen Phase der AD als geeignet erwiesen. Die Ergebnisse werden unter Einbezug des wissenschaftlichen Kontexts interpretiert und Implikationen f{\"u}r weitere notwendige Studien sowie die klinische Anwendbarkeit diskutiert.},
  subject      = {Alzheimerkrankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Scholz2018,
  author    = {Scholz, Friederike Sophie},
  title     = {Der Basale Septumwulst - ein Fr{\"u}hes Echokardiographisches Zeichen der Hypertensiven Herzerkrankung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-157353},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Patienten in fr{\"u}hen Stadien der hypertensiven Herzerkrankung scheinen in der Echokardiographie normale Ergebnisse zu zeigen. In der hier vorliegenden Studie wurde untersucht, ob es der Pathologie der arteriellen Hypertonie entsprechende echokardiografisch morphologische oder funktionelle Parameter existieren, welche es dem Untersucher erm{\"o}glichen k{\"o}nnten subklinische Stadien der hypertensiven Herzerkrankung zu diagnostizieren. Hierf{\"u}r wurden 110 Patienten ohne bisherige kardiovaskul{\"a}re Vorerkrankung oder Medikation hinsichtlich Blutdruck oder anderer kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen ausgew{\"a}hlt und in diese prospektive Kohortenstudie eingeschlossen. Durchgef{\"u}hrt wurde neben einer klinischen Untersuchung eine Standard-Echokardiographie entsprechend dem W{\"u}rzburger 30er Schema sowie eine offline Analyse mithilfe von zweidimensionalem „speckle tracking" analysiert. Mithilfe der echokardiografischen Ergebnisse wurden die Patienten nach morphologischen Gesichtspunkten in die Septumwulstgruppe (hier war die basal-septale Wanddicke > 2mm dicker als die mittlere-septale Wanddicke) und in die Kontrollgruppe ohne SB unterteilt. Der SB wurde echokardiografisch bei 48 Patienten von den 110 eingeschlossenen Patienten diagnostiziert (43,6\%). In der Folge wurde der Blutdruck jedes Patienten zun{\"a}chst in Ruhe, dann auf dem Fahrradergometer und schließlich {\"u}ber 24- Stunden ambulant gemessen. In der Septumwulstgruppe wiesen 38 von 48 Patienten entweder in der Fahrradergometrie oder in der Langzeitblutdruckmessung erh{\"o}hte Blutdruckwerte auf (79,2\%). Im Gegensatz hierzu zeigten von den 62 in die Kontrollgruppe eingeschlossenen Patienten 59 keine erh{\"o}hten Werte in diesen Untersuchungen (95,2\%). Wurde die arterielle Hypertonie lediglich mit der Blutdruckmessung in Ruhe diagnostiziert lagen Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t des basalen SB bei 73\% bzw. 76\% und machten ihn zu einem anwendbaren Vorhersageparameter der hypertensiven Herzerkrankung. Wurden aber die ambulante 24 - Stunden Langzeitblutdruckmessung und die ergometrische Belastungsblutdruckuntersuchung mit eingebunden stiegen die Vorhersagewerte stark an und der basale SB wurde mit einer Sensitivit{\"a}t von 93\% und einer Spezifit{\"a}t von 86\% zu einem starken diagnostischen Parameter der subklinischen arteriellen Hypertonie. Zus{\"a}tzlich zeigten sich die mittels „speckle tracking" detektierten Werte f{\"u}r beide Gruppen als hoch signifikant unterschiedlich. Schlussendlich konnte der basale SB als ein echomorphologisches Zeichen fr{\"u}her Stadien der hypertensiven Herzkrankheit definiert werden. Sollte dieser morphologisch auff{\"a}llige Charakter im Rahmen einer Echokardiographie auffallen so sollte weiterf{\"u}hrende Diagnostik gem{\"a}ß des Studienprotokolls durchgef{\"u}hrt werden. Patients in the early stage of hypertensive heart disease tend to have normal echocardiographic findings. The aim of this study was to investigate whether pathology-specific echocardiographic morphologic and functional parameters can help to detect subclinical hypertensive heart disease. One hundred ten consecutive patients without a history and medication for arterial hypertension (AH) or other cardiac diseases were enrolled. Standard echocardiography and two-dimensional speckle-tracking-imaging analysis were performed. Resting blood pressure (BP) measurement, cycle ergometer test (CET), and 24-hour ambulatory BP monitoring (ABPM) were conducted. Patients were referred to "septal bulge (SB)" group (basal-septal wall thickness ≥ 2 mm thicker than mid-septal wall thickness) or "no-SB" group. Echocardiographic SB was found in 48 (43.6\%) of 110 patients. In this SB group, 38 (79.2\%) patients showed AH either by CET or ABPM. In contrast, in the no-SB group (n = 62), 59 (95.2\%) patients had no positive test for AH by CET or ABPM. When AH was solely defined by resting BP, SB was a reasonable predictive sign for AH (sensitivity 73\%, specificity 76\%). However, when AH was confirmed by CET or ABPM the echocardiographic SB strongly predicted clinical AH (sensitivity 93\%, specificity 86\%). In addition, regional myocardial deformation of the basal-septum in SB group was significantly lower than in no-SB group (14 ± 4\% vs. 17 ± 4\%; P < .001). In conclusion, SB is a morphologic echocardiographic sign for early hypertensive heart disease. Sophisticated BP evaluation including resting BP, ABPM, and CET should be performed in all patients with an accidental finding of a SB in echocardiography.},
  subject      = {Bluthochdruck},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Aumann2018,
  author    = {Aumann, Ralf},
  title     = {Vorkommen und Expression des opcA Gens in Meningokokkenst{\"a}mmen von Erkrankten und asymptomatischen Tr{\"a}gern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-157278},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Das Opc-Protein ist ein Außenmembranprotein von Meningokokken, das {\"u}ber extrazellul{\"a}re Matrixproteine mit Integrinen der Wirtszelle interagiert. Opc ist in Menschen immunogen und induziert bakterizide Antik{\"o}rper. Das Opc-Protein wurde daher als aussichtsreicher Impfstoff-Kandidat angesehen, da es außerdem relativ gut konserviert ist. Allerdings wird das Opc-Protein nicht von allen Meningokokkenst{\"a}mmen exprimiert. Einerseits fehlt das opc-Gen in einigen klonalen Komplexen (z.B. ST-8, ST-11, ST-53), andererseits ist die Opc-Expression nicht konstitutiv wegen einer phasenvariablen Transkription, die auf einem Poly-Cytidin-Bereich im Promotor des opc-Gens beruht. In dieser Arbeit wurde die Pr{\"a}senz des opc-Gens und die Opc-Expression in zwei großen Sammlungen deutscher Meningokokkenisolate von invasiven Erkrankungen (n=1141) und gesunden Tr{\"a}gern (n=792) untersucht. Das opc-Gen war bei 71\% der invasiven und 77\% der Tr{\"a}gerst{\"a}mme nachweisbar. Der gr{\"o}ßte Teil der opc-Gen negativen St{\"a}mme geh{\"o}rte zu den klonalen Komplexen ST-8, ST-11, ST-213, ST-231, ST-334 und ST-53. Der Anteil opc-positiver St{\"a}mme, die Opc in vitro exprimieren, war bei den invasiven St{\"a}mmen kleiner als bei den Tr{\"a}gerst{\"a}mmen (13\% vs. 29\%, p<0,001, Chi-square-Test). Der gr{\"o}ßere Anteil Opc-exprimierender Tr{\"a}gerst{\"a}mme ist u.a. am ehesten mit der {\"U}berrepr{\"a}sentation von wenig pathogenen klonalen Komplexen (ST-23, ST-35, ST-198) mit einer hohen Opc-Expressionsrate zu erkl{\"a}ren. 24 von den 176 invasiven St{\"a}mmen mit einer Anzahl von 11 - 14 Cs in der Promotor-Region, die die Opc-Expression beg{\"u}nstigt, zeigten weder im ELISA noch im Westernblot eine Opc-Expression. Bei 14 dieser 24 St{\"a}mme wurde als Ursache ein phasenvariabler, intragenischer Poly-Adenin-Bereich identifiziert, der zu einer Leserasterverschiebung f{\"u}hrte. Die Vermutung mehrerer Autoren, dass die Opc-Expression mit dem klinischen Bild der Meningitis verkn{\"u}pft ist, konnte mit der hier genutzten großen Stammsammlung nicht best{\"a}tigt werden. Invasive St{\"a}mme, die das Opc-Protein exprimierten, wurden genauso h{\"a}ufig von Patienten mit dem klinischen Bild der Meningitis isoliert wie St{\"a}mme, die das Opc-Protein nicht exprimierten (46\% vs. 47\%, Chi-square-Test: p<0,9). Allerdings gibt es eine starke Assoziation der Gegenwart des opc-Gens mit dem klinischen Merkmal Meningitis. Dieser Befund gibt Anlass zu der Hypothese, dass in vitro und in vivo Expression von Opc sich unterscheiden. Zusammenfassend l{\"a}sst sich festhalten, dass das Opc-Protein nur in 19,8\% aller Isolate (invasive und Tr{\"a}gerst{\"a}mme zusammengenommen) exprimiert wurde. Es zeigte sich eine Tendenz zu h{\"a}ufigerer Opc-Expression in apathogenen Tr{\"a}gerisolaten. Das Vorhandensein des opc-Gens, nicht aber die in vitro Expression konnten mit dem klinischen Merkmal Meningitis assoziiert werden. Zus{\"a}tzlich wurde ein weiterer Mechanismus der intragenischen Phasenvariation beschrieben.},
  subject      = {Neisseria meningitidis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wilhelm2018,
  author    = {Wilhelm, Christian},
  title     = {Die Rolle von Chronophin bei Schlaganfall-induziertem Funktionsverlust der Blut-Hirn-Schranke},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163877},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Der isch{\"a}mische Schlaganfall ist mit einer j{\"a}hrlichen Inzidenz von 200/100 000 Einwohnern die h{\"a}ufigste Gef{\"a}ßerkrankung in Deutschland. Atherothrombose, arterielle Hypertonie und Embolien unterschiedlichen Ursprungs sind die wesentlichen Ursachen des isch{\"a}mischen Schlaganfalls. Die neurologischen Defizite nach einem Schlaganfall resultieren aus einem gest{\"o}rten zerebralen Blutfluss und somit einer insuffizienten Sauerstoffversorgung. Zus{\"a}tzlich ist die {\"O}dembildung, welche von einer gesteigerten Permeabilit{\"a}t der Blut-Hirn-Schranke verursacht wird, am neuronalen Zelltod beteiligt. Chronophin ist eine Aktinzytoskelett-regulierende Serin-Phosphatase. In einem isch{\"a}mischen Schlaganfall-Modell konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass der globale Verlust von Chronophin zu einer vermehrten {\"O}dembildung und einem aggravierten neurologischen Zustand der M{\"a}use im Vergleich zu wildtypischen Kontrollen f{\"u}hrte. Hirnlysate von wildtypischen M{\"a}usen zeigten verringerte Chronophin-Level in der vom Schlaganfall betroffenen Hemisph{\"a}re. Jedoch konnten initiale immunhistochemische und zellbiologische Untersuchungen weder Chronophin-abh{\"a}ngige Ver{\"a}nderungen der Blut-Hirn-Schranke feststellen noch einen zerebralen Zelltyp identifizieren, der f{\"u}r den sch{\"u}tzenden Effekt von Chronophin verantwortlich ist. Diese Ergebnisse weisen auf einen komplexen, vielzelligen Mechanismus hin, dem die sch{\"u}tzende Rolle von Chronophin im isch{\"a}mischen Schlaganfall unterliegt. Die Entschl{\"u}sselung dieses Mechanismus ist Aufgabe k{\"u}nftiger Untersuchungen.},
  subject      = {Schlaganfall},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kruber2019,
  author    = {Kruber, Philip},
  title     = {Functional analysis of DROSHA and SIX1 mutations in kidney development and Wilms tumor},
  doi       = {10.25972/OPUS-16141},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161418},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Wilms tumor (WT) is the most common kidney cancer in childhood. It is a genetically heterogeneous tumor and several genetic alterations have been identified in WT patients. Recurrent mutations were found in the homeo-domain of SIX1 and SIX2 in high proliferative tumors (18.1\% of the blastemal-type tumors) as well as in the microprocessor genes DROSHA and DGCR8 (18.2\% of the blastemal-type tumors), indicating a critical role of the SIX-SALL pathway and aberrant miRNA processing in WT formation. Underlined by the fact that a significant overlap between mutations in DROSHA and SIX1 was found, indicating a synergistic effect. To characterize the in vivo role of DROSHA and SIX mutations during kidney development and their oncogenic potential, I analyzed mouse lines with either a targeted deletion of Drosha or an inducible expression of human DROSHA or SIX1 carrying a tumor-specific E1147K or Q177R mutation, respectively. The DROSHA mutation E1147K was predicted to act in a dominant negative manner. Six2-cre mediated deletion of Drosha in nephron progenitors led to a lethal phenotype with apoptotic loss of progenitor cells and early termination of nephrogenesis. Mosaic deletions via Wt1-creERT2 resulted in a milder phenotype with viable offspring that developed proteinuria after 2-4 weeks, but no evidence of tumor formation. Activation of the DROSHA-E1147K transgene via Six2-cre, on the other hand, induced a more severe phenotype with apoptosis of progenitor cells, proteinuria and glomerular sclerosis. The severely growth-retarded mice died within the first two months. This strong phenotype was consistent with the predicted dominant-negative effect of DROSHA-E1147K. Analysis of the SIX1-Q177R mutation suggested that the mutation leads to a shift in DNA binding specificity instead of a complete loss of DNA binding. This may end up in subtle changes of the gene regulatory capacity of SIX1. Six2-cre mediated activation of SIX1-Q177R lead to a viable phenotype with no alterations or shortened life span. Yet a global activation of SIX1-Q177R mediated by Zp3-cre resulted in bilateral hydronephrosis and juvenile death of the mice. To mimic the synergistic effect of DROSHA and SIX1 mutations, I generated compound mutants in two combinations: A homozygous deletion of Drosha combined with an activation of SIX1-Q177R and a compound mutant with activation of DROSHA-E1147K and SIX1-Q177R. Each mouse model variant displayed new phenotypical alterations. Mice with Six2-cre mediated homozygous deletion of Drosha and activation of SIX1-Q177R were not viable, yet heterozygous deletion of Drosha and activation of SIX1-Q177R led to hydronephrosis, proteinuria and an early death around stage P28. Combined activation of DROSHA-E1147K and SIX1-Q177R under Six2-cre resulted in proteinuria, glomerulosclerosis and lesions inside the kidney. These mice also suffered from juvenile death. Both mouse models could confirm the predicted synergistic effect. While these results underscore the importance of a viable self-renewing progenitor pool for kidney development, there was no evidence of tumor formation. This suggests that either additional alterations in mitogenic or antiapoptotic pathways are needed for malignant transformation, or premature loss of a susceptible target cell population and early lethality prevent WT formation.},
  subject      = {Nephroblastom},
  language  = {en}
}
@article{IsaiasTrujilloSummersetal.2016,
  author    = {Isaias, Ioannis U. and Trujillo, Paula and Summers, Paul and Marotta, Giorgio and Mainardi, Luca and Pezzoli, Gianni and Zecca, Luigi and Costa, Antonella},
  title     = {Neuromelanin Imaging and Dopaminergic Loss in Parkinson's Disease},
  series = {Frontiers in Aging Neuroscience},
  volume    = {8},
  journal   = {Frontiers in Aging Neuroscience},
  number    = {196},
  doi       = {10.3389/fnagi.2016.00196},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-164046},
  year      = {2016},
  abstract  = {Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder in which the major pathologic substrate is a loss of dopaminergic neurons from the substantia nigra. Our main objective was to determine the correspondence between changes in the substantia nigra, evident in neuromelanin and iron sensitive magnetic resonance imaging (MRI), and dopaminergic striatal innervation loss in patients with PD. Eighteen patients and 18 healthy control subjects were included in the study. Using neuromelanin-MRI, we measured the volume of the substantia nigra and the contrast-to-noise-ratio between substantia nigra and a background region. The apparent transverse relaxation rate and magnetic susceptibility of the substantia nigra were calculated from dual-echo MRI. Striatal dopaminergic innervation was measured as density of dopamine transporter (DAT) by means of single-photon emission computed tomography and [123I] N-ω-fluoropropyl-2b-carbomethoxy-3b-(4-iodophenyl) tropane. Patients showed a reduced volume of the substantia nigra and contrast-to-noise-ratio and both positively correlated with the corresponding striatal DAT density. The apparent transverse relaxation rate and magnetic susceptibility values of the substantia nigra did not differ between patients and healthy controls. The best predictor of DAT reduction was the volume of the substantia nigra. Clinical and imaging correlations were also investigated for the locus coeruleus. Our results suggest that neuromelanin-MRI can be used for quantifying substantia nigra pathology in PD where it closely correlates with dopaminergic striatal innervation loss. Longitudinal studies should further explore the role of Neuromelanin-MRI as an imaging biomarker of PD, especially for subjects at risk of developing the disease.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Siegmund2018,
  author    = {Siegmund, Constanze},
  title     = {Klinische Bedeutung der Regulation von L-Arginin sowie deren Derivate SDMA und ADMA im Akuten Nierenversagen - eine prospektive monozentrische Kohortenstudie (CASA-AKI Studie)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-164300},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit untersucht die Regulation von SDMA/ADMA sowie L-Arginin im akuten Nierenversagen beim Menschen. Da SDMA ausschließlich renal eliminiert wird, ist der Fragestellung nachgegangen worden, ob SDMA als Marker der renalen Funktion herangezogen werden k{\"o}nnte. Des Weiteren wurde gepr{\"u}ft ob ein Zusammenhang von SDMA/ ADMA und L-Arginin mit der Mortalit{\"a}t besteht. Die Derivate von L-Arginin, Symmetrisches und asymmetrischen Dimethylarginin (SDMA/ ADMA) vermindern die NO Verf{\"u}gbarkeit, außerdem ist NO an der Gef{\"a}ßrelaxation beteiligt, dessen Abwesenheit f{\"o}rdert die Pl{\"a}ttchenaggregation und Inflammation. So k{\"o}nnte ein NO-Mangel {\"u}ber einen Anstieg von ADMA und SDMA eine endotheliale Dysfunktion bewirken und somit im akuten Nierenversagen das Mortalit{\"a}tsrisiko steigern. Die Hypothese war, dass SDMA analog zum chronischen Nierenversagen ein endogener Marker der renalen Funktion ist und gegebenenfalls Risikomarker f{\"u}r eine erh{\"o}hte Mortalit{\"a}t sein k{\"o}nnte. Hierf{\"u}r wurden Patienten mit der Diagnose „Akutes Nierenversagen" rekrutiert. Bei diesen wurde zu zwei Zeitpunkten Blutproben gewonnen. Die erste Blutentnahme erfolgte im akuten Nierenversagen. Eine zweite Blutentnahme zur Re-evaluation erfolgte wenn sich laborchemisch eine Besserung des Nierenversagens zeigte (Abfall des Serum-Creatinins >0.3mg/dl). Zudem wurden die Patienten 6 Monate nach Entlassung nochmals kontaktiert um das Gesamt{\"u}berleben zu ermitteln. L-Arginin und die Dimethylarginine wurden mit Nierenfunktionsparametern sowie weiteren Laborwerten, demographischen Daten sowie der Mortalit{\"a}t assoziiert. 120 Patienten (Durchschnittsalter 65±18 Jahre) mit der Diagnose eines akuten Nieren-versagens wurden in die Studie eingeschlossen. Definitionsgem{\"a}ß waren zum Zeitpunkt der ersten Messung s{\"a}mtliche Nierenretentionsparameter erh{\"o}ht: Serum-Creatinin lag bei 3.1 mg/dl (2.13-4.18). Der mediane L-Arginin-Serumwert lag mit 71.85 (53-104) μmol/l leicht unter dem Referenzwert, der f{\"u}r eine nierengesunde Population definiert ist (77.4 (59.2 - 95.6) μmol/l). Der durchschnittliche ADMA-Serumwert lag mit 0.65±0.19 μmol/l leicht {\"u}ber dem Referenzwert (0.53±0.12 (0.41-0.65) μmol/l). SDMA-Serumwerte waren mit 1.8 (1.34-2.29) μmol/l deutlich erh{\"o}ht (Normalwerte: 0.225-0.533 μmol/l). Bei Studieneinschluss korrelierte Serum SDMA deutlich mit den Nierenfunktionsparametern Creatinin, Harnstoff und Harns{\"a}ure. Dies unterst{\"u}tzt die Hypothese, dass SDMA auch im akuten Nierenversagen ein Marker der renalen Funktion ist. Die positive Korrelation mit CRP, LDH und inversem Albumin mit SDMA zeigt dessen zus{\"a}tzliche Funktion als Indikator f{\"u}r den Schweregrad einer septischen Erkrankung. Außerdem korrelierte SDMA positiv mit der Mortalit{\"a}t. 70 Personen erf{\"u}llten die Kriterien einer Erholung der Nierenfunktion und konnten f{\"u}r eine Zweitmessung (t2) eingeschlossen werden. Im Vergleich zu t1 sank Serum-Creatinin bei t2 um mehr als die H{\"a}lfte (3.7 mg/dl (Zeitpunkt t1) auf 1.7 mg/dl (Zeitpunkt t2)). L-Arginin-Werte blieben unver{\"a}ndert, w{\"a}hrend SDMA deutlich (35\%) und ADMA-Spiegel leicht (10\%) signifikant fielen. Analog zum Zeitpunkt t1, zeigte sich auch in der Zweitmessung eine ausgepr{\"a}gte positive Korrelation von SDMA (t2) und Creatinin (t2). Außerdem zeigte SDMA 2 eine signifikante Korrelation mit dem Alter, mit anderen Vorerkrankungen (Hypertonie, chronische Niereninsuffizienz) sowie mit der Mortalit{\"a}t. Letzteres deutet auf eine potentielle prognostische Relevanz hin und wurde eingehender untersucht. Hierf{\"u}r wurden die Studienteilnehmer in die Untergruppen der {\"U}berlebenden und Nicht-{\"U}berlebenden eingeteilt. Follow-up Informationen konnten von 118 Patienten erhoben werden. Von diesen waren insgesamt 17\% (n=20) innerhalb des Beobachtungszeitraumes verstorben. Die verstorbenen Patienten waren im Durchschnitt mit 76.8 Jahren signifikant {\"a}lter als die {\"u}brigen Patienten (63.7 Jahre) und h{\"a}ufiger an Hypertonus, CKD und Diabetes mellitus erkrankt. Zudem zeigte sich bei diesen Patienten SDMA zum Zeitpunkt t2 mit 1.84 μmol/l um ein Drittel signifikant h{\"o}her, als bei den {\"U}berlebenden (1.21 μmol/l). L-Arginin war mit 66.7 μmol/l um ca. 30\% niedriger, als bei Patienten, die das ANV {\"u}berlebten (92.4 μmol/l). Somit war auch die L-Arginin/ SDMA Ratio (t2) signifikant erniedrigt, was durch das inhibitorische Potential von SDMA eine geringere intrazellul{\"a}re L-Arginin Verf{\"u}gbarkeit und damit eine verminderte Produktion von NO bedingen k{\"o}nnte. Dies k{\"o}nnte einen pathophysiologischen Mechanismus darstellen. In univariaten Cox-Regressionsanalysen zeigte sich, dass SDMA (t1), SDMA (t2) und L-Arginin/SDMA Ratio (t2) sowie das Alter und die L{\"a}nge der Hospitalisationsdauer mit einer erh{\"o}hten Mortalit{\"a}t assoziiert waren. Außerdem korrelierten Begleiterkrankungen, wie Hypertonus, Diabetes mellitus und chronische Niereninsuffizienz (CKD) mit der Mortalit{\"a}t. Weiterhin zeigte sich, dass SDMA 1 ein unabh{\"a}ngiger mit der Mortalit{\"a}t korrelierender Parameter war, f{\"u}r den ein prognostischer Grenzwert existiert. Bei Patienten mit einem Serum-SDMA-Spiegel (t1) {\"u}ber 2.26 μmol/l war das kumulative {\"U}berleben signifikant vermindert im Vergleich zu Patienten mit einem Serumspiegel unter diesem SDMA cut-off-Wert. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals einen Zusammenhang zwischen der H{\"o}he des Serum-SDMA-Spiegels und dem Ausmaß der renaler Funktionseinschr{\"a}nkung sowie der {\"U}berlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit akutem Nierenversagen. Aufgrund der guten Korrelation mit den Creatinin-Serum-Spiegeln scheint Serum-SDMA auch im akuten Nierenversagen ein ad{\"a}quater endogener Marker der renalen Funktion zu sein. Zus{\"a}tzlich durch die unabh{\"a}ngige Assoziation mit der Mortalit{\"a}t im follow-up sowie seiner Assoziation mit prognostisch relevanten nicht-renalen Laborparametern, wie Albumin und CRP k{\"o}nnte Serum-SDMA in Zukunft im klinischen Alltag zur Risikostratifizierung von Patienten im akuten Nierenversagen beitragen.},
  subject      = {Arginin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Samwer2017,
  author    = {Samwer, Charlotte},
  title     = {Studie zur Bedeutung von „Oxidativem Stress" bei Patienten mit Fibromyalgiesyndrom und dessen Beeinflussbarkeit durch Anthocyanin/Polyphenol-reichen Fruchtsaft},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154064},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Studie zur Bedeutung von „Oxidativem Stress" bei Patienten mit Fibromyalgiesyndrom und dessen Beeinflussbarkeit durch Anthocyanin/Polyphenol-reichen Fruchtsaft},
  subject      = {Fibromyalgiesyndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mueller2017,
  author    = {M{\"u}ller, Nadine},
  title     = {Nachweis von zirkulierenden Tumorzellen (CTC) in ven{\"o}sem Vollblut von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren : Untersuchungen in vitro},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-152546},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) sind maligne Zellen, die in sehr geringer Anzahl im peripheren Blut von Tumorpatienten zu finden sind. Sie k{\"o}nnen entweder vom Prim{\"a}r-tumor oder von Metastasen in sekund{\"a}ren Organen stammen und sind in der Lage, sich nach dem Verlassen der Blutbahn in verschiedenen Geweben anzusiedeln und neue Me-tastasen auszubilden. Der Nachweis dieser CTCs im Blut ist mittlerweile zu einem viel-versprechenden und viel beforschtem Gebiet der Onkologie geworden. Das Vorhanden-sein von CTCs im Blut von Tumorpatienten kann ein fr{\"u}her Indikator f{\"u}r eine Metasta-sierung sein, als zuverl{\"a}ssiger Vorhersageparameter f{\"u}r die Prognose dienen und die Effektivit{\"a}t einer Therapie aufzeigen. In der vorliegenden Arbeit wurde ein immunologisches Verfahren entwickelt, womit CTCs in ven{\"o}sem Vollblut schnell und einfach als EpCAM-und Zytokeratin-positive und CD45-negative Zellen nachgewiesen werden k{\"o}nnen. Dabei erfolgt nach einer Ly-se der Erythrozyten in der Probe eine Leukozytendepletion mittels MACS (magnetic-activated cell sorting) und die Identifikation der Tumorzellen mittels FACS-Analyse mit einer festgelegten Gatingstrategie. Mit diesem Verfahren wurden Blutproben von 42 Patienten mit metastasierten gastrointestinalen Tumoren und von 10 gesunden Normal-spendern auf die Anzahl von CTCs/3,75ml Blut untersucht. Dabei wiesen die Patienten ann{\"a}hernd signifikant (p=0,076) mehr CTCs auf als die Normalspender. In 43\% der F{\"a}l-le hatten die Patienten >2 CTCs/3,75ml Vollblut und galten damit als CTC-positiv. Pati-enten mit Kolorektalem Karzinom zeigten mit 71\% den h{\"o}chsten Anteil an CTC-Positivit{\"a}t. Bei den gesunden Normalspendern ließen sich in keinem Fall >2 CTCs nachweisen. Nach einer Evaluation dieser Methode in einer weiteren Studie mit einem gr{\"o}ßeren Pati-enten- und Vergleichskollektiv k{\"o}nnte eine h{\"o}here Beweisebene erreicht werden, die den Einsatz in der klinischen Routine erm{\"o}glicht. Daneben sind eine weitere Optimie-rung des FACS-Verfahrens und eine Erweiterung des Antigenspektrums bei der CTC-Detektion zur Erh{\"o}hung der Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t erforderlich. Patienten w{\"u}rden von diesem einfachen und wenig invasivem CTC-Detektionsverfahren vor allem im Hinblick auf eine Individualisierung der Therapie und auf das Vermeiden einer {\"U}berthe-rapie deutlich profitieren.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ziegler2017,
  author    = {Ziegler, Georg Christoph},
  title     = {Die SLC2A3-Genduplikation als Kandidatengenvariante der Aufmerksamkeitsdefizit/-Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung - molekularbiologische und neurale Korrelate},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154185},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Diese Arbeit widmet sich der Untersuchung einer Kopienzahlvariante (CNV) im Erbgut, die zu einer genomischen Duplikation des SLC2A3-Gens f{\"u}hrt. Die Auswirkungen der SLC2A3- Duplikation wurden im Zellkulturmodell und durch bildgebende Verfahren untersucht. F{\"u}r die SLC2A3-Duplikation konnte eine populationsspezifische Assoziation mit ADHS gezeigt werden (Merker et al. 2017). SLC2A3 kodiert f{\"u}r den neuronalen Glukosetransporter GLUT3, der u.a. Prozesse der Neurotransmitterfreisetzung und Synaptogenese vermittelt und daher wichtig f{\"u}r die Hirnreifung ist. M{\"o}gliche Endpunkte f{\"u}r Endoph{\"a}notypen, die auf einem alterierten Glukosemetabolismus basieren, sind dysfunktionale Hungerregulationsmechanismen ebenso wie eine ver{\"a}nderte neurale Reaktivit{\"a}t gegen{\"u}ber emotionalen Stimuli und Belohnungsreizen. In zwei peripheren Zellmodellen konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation Gen-Dosis-abh{\"a}ngig zu einer Steigerung der basalen SLC2A3-mRNA Expression f{\"u}hrt. Ein Expressionsunterschied auf Proteinebene konnte jedoch nicht gefunden werden. Metabolischer Zellstress durch Aushungern der Zellkulturen und eine niedrige Glukosekonzentration im Zellkulturmedium f{\"u}hrten zu einer signifikanten Erh{\"o}hung des schon unter basalen Bedingungen vorhandenen SLC2A3-Expressionsunterschiedes zwischen Duplikations- und Kontrollzelllinien. Dies deutet darauf hin, dass die SLC2A3-Duplikation bei verminderter zellul{\"a}rer Energiezufuhr zu einer {\"U}berkompensation der Glukoseaufnahme f{\"u}hrt. In einer fMRT-Untersuchung wurden erwachsene ADHS-Patienten mit SLC2A3- Duplikation mit ADHS-Patienten und gesunden Kontrollen mit jeweils 2 Genkopien hinsichtlich ereigniskorrelierter neuraler Aktivit{\"a}t als Antwort auf emotionale Stimuli und Essensreize verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer ver{\"a}nderten Reaktivit{\"a}t gegen{\"u}ber hochkalorischen Essensreizen f{\"u}hrt, was sich in einem durch maschinelles Lernen identifizierten multivariaten neuralen Antwortmuster und einer relativen Untersch{\"a}tzung des Kaloriengehaltes hochkalorischer Nahrung zeigt. Bei der univariaten Gesamthirn-Analyse der Bilddaten wurden keine signifikanten Gruppenunterschiede gefunden, was darauf hinweist, dass unter den gew{\"a}hlten Versuchsbedingungen keine fokal umschriebenen Gruppenunterschiede der Hirnaktivierung bestehen. Diese Arbeit zeigt, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer Erh{\"o}hung der SLC2A3- Genexpression mit bisher unbekannten Auswirkungen auf nachgeschaltete Stoffwechselwege und zu einem komplex ver{\"a}nderten neuralen Antwortmuster f{\"u}hrt, das durch einen linearen Zusammenhang nicht zu beschreiben ist. Weitere Untersuchungen auf Zellebene und eine Erweiterung der bildgebenden Verfahren k{\"o}nnten zu einer besseren Einordnung der SLC2A3- Duplikation bez{\"u}glich ihres Anteils an der endoph{\"a}notypischen Varianz der ADHS f{\"u}hren.},
  subject      = {Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Musacchio2017,
  author    = {Musacchio, Thomas Giuseppe},
  title     = {ALS und MMN mimics bei Patienten mit BSCL2 Mutationen - eine Erweiterung des klinischen Spektrums der heredit{\"a}ren Spinalparalyse SPG17},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154224},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die heredit{\"a}re Spinalparalyse SPG17 ist eine autosomal-dominant vererbte Motoneuronerkrankung, welche durch Mutationen im BSCL2 (Seipin) Gen verursacht wird. Klassischerweise {\"a}ußert sich die Krankheit durch eine spastische Paraparese der Beine und Amyotrophie der H{\"a}nde (Silver-Syndrom) oder eine vorwiegend periphere (senso-)motorische Neuropathie. F{\"u}r die vorliegende Arbeit wurden insgesamt sieben Patienten aus vier verschiedenen Familien, bei denen heterozygote Mutationen im BSCL2 Gen nachgewiesen werden konnten, klinisch sowie elektrophysiologisch und molekulargenetisch untersucht. Es gelang hierbei zwei bisher unbekannte ph{\"a}notypische Auspr{\"a}gungen zu beschreiben, welche die Symptomatik und den Verlauf einer Multifokalen Motorischen Neuropathie (MMN) bzw. einer Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) imitieren und hiervon nur durch den genetischen Befund zu unterscheiden sind. Anhand dieser Ergebnisse erfolgte dann nach extensiver Literaturrecherche eine Zusammenfassung aller bisher publizierten F{\"a}lle der SPG17 und eine Einordnung der hier erstbeschriebenen Ph{\"a}notypen in einen Vorschlag zur Erweiterung des bisher verwendeten Klassifikationssystems von BSCL 2 Mutationen.},
  subject      = {Heredit{\"a}re spastische Spinalparalyse},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schubert2017,
  author    = {Schubert, Anna-Lena},
  title     = {Untersuchung potenzieller Biomarker in Haut- und Nervenbiopsaten von Patienten mit schmerzhaften und schmerzlosen Polyneuropathien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-153254},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Polyneuropathien sind eine {\"a}tiologisch heterogene Erkrankung des peripheren Nervensystems. In bis zu 30\% der F{\"a}lle ist eine Zuordnung zu einem bestimmten PNP Subtyp auch nach aufw{\"a}ndiger und zum Teil invasiver Diagnostik nicht m{\"o}glich. Bislang fehlt ein diagnostischer Biomarker bei PNP, der z.B. bei der Unterscheidung zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen oder entz{\"u}ndlichen und nicht-entz{\"u}ndlichen Erkrankungsformen helfen k{\"o}nnte. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 97 Patienten mit Neuropathien verschiedenster {\"A}tiologie und 17 gesunden Kontrollpersonen erstellten wir Genexpressionsprofile von inflammatorischen Markern und Markern der Regeneration peripherer Nerven in Haut- und N. suralis-Biopsaten. Es wurden Inflammationsmarker (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) und Marker, die in die Regeneration peripherer Nerven involviert sind (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2), mittels qRT-PCR untersucht. Alle Patienten erhielten eine N. suralis-Biopsie und/oder eine Hautbiopsie von Ober- beziehungsweise Unterschenkel. Weder in den Haut- noch in den N. suralis-Biopsaten konnten Unterschiede in der Genexpression dieser Marker zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen gefunden werden. Der Inflammationsmarker AIF1 war jedoch in Patienten-Hautproben sowohl proximal als auch distal h{\"o}her exprimiert als bei gesunden Kontrollpersonen (p < 0,05 bzw. p < 0,01). Zudem fand sich in den Hautproben von PNP-Patienten eine deutlich reduzierte Genexpression von Regenerationsmarkern aus der Netrin-Familie verglichen mit den Hautproben gesunder Probanden (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1 sowie Netrin-G1 und G2; p < 0,05 bis p < 0,001). Ferner wies Netrin-1 in distalen Hautproben bei Patienten mit einer entz{\"u}ndlichen PNP eine niedrigere Genexpression auf, als bei Patienten mit einer nicht-entz{\"u}ndlichen Erkrankungsform (p < 0,05). Die Genexpression von NEO1 in distalen Hautproben war bei schmerzloser PNP und gesunden Kontrollpersonen h{\"o}her als bei schmerzhafter PNP (p < 0,05). Sowohl eine Erh{\"o}hung bestimmter Inflammationsmarker als auch eine Verminderung von Regenerationsmarkern peripherer Nerven k{\"o}nnen bei der Pathophysiologie von Polyneuropathien involviert sein. Insbesondere Mitglieder der Netrin-Familie scheinen eine komplexe Rolle f{\"u}r das Axonwachstum, jedoch auch f{\"u}r entz{\"u}ndliche Prozesse zu spielen.},
  subject      = {Biomarker},
  language  = {de}
}
@phdthesis{DreschergebKnievel2018,
  author    = {Drescher [geb. Knievel], Eva},
  title     = {Das KCNJ6-Gen als Kandidatengen f{\"u}r Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-162231},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Pers{\"o}nlichkeit wird zum einen durch genetische Einfl{\"u}sse, zum anderen durch Erziehung und Umweltfaktoren gepr{\"a}gt. In heutigen Tagen ist es weitestgehend akzeptiert, dass das menschliche Naturell und die Pers{\"o}nlichkeit durch vielf{\"a}ltige genetische Faktoren beeinflusst werden. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Genotypisierung an einer Patientenstichprobe, bestehend aus Patienten der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg, mit der gesicherten Diagnose einer Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rung, und einem Kollektiv aus gesunden Probanden (Bev{\"o}lkerungskollektiv) durchgef{\"u}hrt. Es wurden zwei verschiedene Gen-Polymorphismen (rs7275707 und rs722557) des Kandidatengens KCNJ6 hinsichtlich ihrer Beteiligung an Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen untersucht. Das von diesem Gen codierte Protein ist ein G-protein aktivierter einw{\"a}rtsgleichrichtender Kaliumkanal (GIRK2). Es konnte zwar ein signifikanter Zusammenhang zwischen einem Single-Nukleotid-Polymorphismus (SNP) in dem Kandidatengen KCNJ6 und der antisozialen sowie Borderline-Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rung nachgewiesen werden, die molekulargenetischen Entstehungswege bis hin zur ph{\"a}notypischen Auspr{\"a}gung der Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rung sind allerdings multifaktoriell und an viele Rezeptor- und Neurotransmittersysteme gekoppelt. Der Ursprung kann auf den Austausch bzw. die Variation einer einzelnen Base im DNA-Strang zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden, im Ganzen betrachtet bleiben die Entstehung der Pers{\"o}nlichkeit und die daran gekoppelten St{\"o}rungen aber ein multidimensionaler Prozess.},
  subject      = {Kaliumkanal},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lundt2018,
  author    = {Lundt, Anna},
  title     = {Angst, Depressivit{\"a}t und Fatigue bei Tumorpatienten sechs Monate nach Beendigung einer Yogaintervention},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-166019},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Onkologische Patienten sowie klinische Forscher zeigen zunehmendes Interesse an Yogainterventionen als komplement{\"a}res Therapieverfahren zur Behandlung psychischer und k{\"o}rperlicher Beschwerden. Kurzzeitige Effekte von Yogatherapien auf die h{\"a}ufig krebsassoziierten Symptome Angst, Depressivit{\"a}t und Fatigue wurden in zahlreichen Studien untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen legen nahe, dass Tumorpatienten unmittelbar nach einer Yogaintervention eine Verbesserung der genannten Symptome erleben. Allerdings ist bisher unzureichend untersucht, ob ein R{\"u}ckgang von Angst, Depressivit{\"a}t und Fatigue langfristig besteht. Ziel der Studie war es daher, nachhaltige Ver{\"a}nderungen von Angst, Depressivit{\"a}t und Fatigue bei Tumorpatienten im Rahmen einer achtw{\"o}chigen Yogaintervention zu untersuchen. Wir nahmen an, dass Angst, Depressivit{\"a}t und Fatigue sechs Monate nach einer Yogaintervention genauso niedrig wie unmittelbar nach der Intervention sind und sich signifikant von den Ausgangswerten vor der Intervention unterscheiden. Außerdem sollte untersucht werden, wie viele Teilnehmer die Yogapraxis nach einer Yogaintervention fortf{\"u}hren und ob sich dies auf die Zielparameter auswirkt. Durch eine klinische Studie im Pr{\"a}-Post-Design wurden die Hypothesen gepr{\"u}ft. Dazu wurden Daten von 58 Teilnehmern mit unterschiedlichen Tumorerkrankungen vor, unmittelbar nach und sechs Monate nach einer achtw{\"o}chigen Gentle Hatha- Yogaintervention mittels standardisierter psychologischer Frageb{\"o}gen gesammelt. Die Mehrheit der Studienteilnehmer war weiblich (90\%) und wies anamnestisch eine Mammakarzinom-Erkrankung auf (55\%). Die Ergebnisse legen nahe, dass Angst und Fatigue zwischen Interventionsende und sechs Monaten sp{\"a}ter leicht zunahmen, wohingegen depressive Symptome stabil blieben. Im Vergleich zu den Ausgangswerten vor der Intervention waren Angst, Depressivit{\"a}t und Fatigue sechs Monate nach Interventionsende signifikant reduziert. Ein halbes Jahr nach Beendigung der Yogaintervention gaben 69\% der Teilnehmer an, weiterhin Yoga zu praktizieren. Befragungen zeigten, dass die Teilnehmer subjektiv von der Yogapraxis profitierten. Die fortgef{\"u}hrte Yogapraxis stand jedoch nicht mit der Auspr{\"a}gung von Angst, Depressivit{\"a}t und Fatigue zum Follow-up-Zeitpunkt in Zusammenhang. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Tumorpatienten langfristig von einer Verbesserung von Angst, Depressivit{\"a}t und Fatigue im Rahmen einer Yogatherapie profitieren k{\"o}nnten. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Yogatherapie und der gefundenen Verbesserung sechs Monate nach Therapieende konnte jedoch durch die fehlende Kontrollbedingung nicht belegt werden. In Zukunft sollten große randomisierte kontrollierte Studien die vermutete Kausalit{\"a}t untersuchen.},
  subject      = {Depression},
  language  = {de}
}
@article{LapaAriasLozaHayakawaetal.2017,
  author    = {Lapa, Constantin and Arias-Loza, Paula and Hayakawa, Nobuyuki and Wakabayashi, Hiroshi and Werner, Rudolf A. and Chen, Xinyu and Shinaji, Tetsuya and Herrmann, Ken and Pelzer, Theo and Higuchi, Takahiro},
  title     = {Whitening and impaired glucose utilization of brown adipose tissue in a rat model of type 2 diabetes mellitus},
  series = {Scientific Reports},
  volume    = {7},
  journal   = {Scientific Reports},
  doi       = {10.1038/s41598-017-17148-w},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-159066},
  pages     = {16795},
  year      = {2017},
  abstract  = {Brown adipose tissue (BAT) is an attractive therapeutic target to combat diabetes and obesity due to its ability to increase glucose expenditure. In a genetic rat model (ZDF fa/fa) of type-2 diabetes and obesity, we aimed to investigate glucose utilization of BAT by \(^{18}\)F-FDG PET imaging. Male Zucker diabetic fatty (ZDF) and Male Zucker lean (ZL) control rats were studied at 13 weeks. Three weeks prior to imaging, ZDF rats were randomized into a no-restriction (ZDF-ND) and a mild calorie restriction (ZDF-CR) group. Dynamic \(^{18}\)F-FDG PET using a dedicated small animal PET system was performed under hyperinsulinemic-euglycemic clamp. \(^{18}\)F-FDG PET identified intense inter-scapular BAT glucose uptake in all ZL control rats, while no focally increased \(^{18}\)F-FDG uptake was detected in all ZDF-ND rats. Mild but significant improved BAT tracer uptake was identified after calorie restriction in diabetic rats (ZDF-CR). The weight of BAT tissue and fat deposits were significantly increased in ZDF-CR and ZDF-ND rats as compared to ZL controls, while UCP-1 and mitochondrial concentrations were significantly decreased. Whitening and severely impaired insulin-stimulated glucose uptake in BAT was confirmed in a rat model of type-2 diabetes. Additionally, calorie restriction partially restored the impaired BAT glucose uptake.},
  language  = {en}
}
@article{HefnerBerberichLanversetal.2017,
  author    = {Hefner, Jochen and Berberich, Sara and Lanvers, Elena and Sanning, Maria and Steimer, Ann-Kathrin and Kunzmann, Volker},
  title     = {New insights into frequency and contents of fear of cancer progression/recurrence (FOP/FCR) in outpatients with colorectal carcinoma (CRC) receiving oral capecitabine: a pilot study at a comprehensive cancer center},
  series = {Patient Preference and Adherence},
  volume    = {11},
  journal   = {Patient Preference and Adherence},
  doi       = {10.2147/PPA.S142784},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-158476},
  pages     = {1907-1914},
  year      = {2017},
  abstract  = {Background: Fear of cancer progression/recurrence (FOP/FCR) is considered one of the most prevalent sources of distress in cancer survivors and associated with lower quality of life and functional impairment. Detailed measures of FOP/FCR are needed because little is known about the knowledge of FOP/FCR, its associations with the patient-doctor relationship, and the rate of adequate therapy. Colorectal cancer (CRC) is one of the most prevalent cancer entities, and oral capecitabine is widely prescribed as treatment. Therefore, we initiated a pilot study to expand the literature on FOP/FCR in CRC outpatients receiving capecitabine and to generate hypotheses for future investigations. Methods: This study included 58 patients treated at a comprehensive cancer center. FOP/FCR was assessed with the Fear of Progression Questionnaire (FOP-Q-SF). Satisfaction with the relationships with doctors was assessed with the Patient-Doctor Relationship Questionnaire-9 (PRDQ-9). Levels of side effects were rated by the patients on a visual analog scale. Clinical data were extracted from the charts. Results: A total of 19 out of 58 patients (36\%) suffered from FOP/FCR according to our assessment. Levels of FOP/FCR seemed to be mostly moderate to high. Only four out of the 19 distressed patients (21\%) were treated accordingly. Typical side effects of oncological treatment were associated with higher FOP/FCR. Satisfaction with doctor-patient relationships was not associated with FOP/FCR. Regarding single items of FOP/FCR, three out of the five most prevalent fears were associated with close relatives. Discussion: FOP/FCR occurred frequently in more than one in three patients, but was mostly untreated in this sample of consecutive outpatients with CRC receiving oral capecitabine. In detail, most fears were related to family and friends. In addition to an unmet need of patients, our data indicate sources of distress not considered thus far. If replicated in larger studies, results may help to inform intervention development and improve patient care.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hartmann2018,
  author    = {Hartmann, Tanja},
  title     = {Eine detaillierte elektrokardiographische Analyse bei Patienten mit Morbus Fabry und deren klinische Deutung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-165610},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Bei Morbus Fabry handelt es sich um eine X-chromosomal rezessiv vererbbare lysosomale Speichererkrankung. Im Vordergrund der kardialen Beteiligung stehen eine progrediente Herzinsuffizienz, bedingt durch eine linksventrikul{\"a}re Hypertrophie mit kardialer Fibrosierung, sowie eine Mitbeteiligung des Reizleitungssystems. Bei 150 Patienten wurden im Zeitraum von 2001-2009 neben einer klinischen Untersuchung ein EKG, eine Echokardiographie, ein Belastungs-EKG und teilweise auch eine Magnetresonanztomographie durchgef{\"u}hrt. Zum Vergleich der Patientenentwicklung wurde jeweils das j{\"u}ngste Follow-up Ergebnis mit den Baseline-Daten verglichen. Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen der QRS-Dauer und der Wandst{\"a}rke in der Echokardiographie und der Magnetresonanztomographie eindeutig nachgewiesen werden. Eine myokardiale Fibrose ist bei normalen Ruhe-EKG-Parametern nahezu auszuschließen. In der Untersuchung des Langzeit-EKGs fanden sich bei einigen Patienten h{\"o}hergradige ventrikul{\"a}re Rhythmusst{\"o}rungen, welche als erh{\"o}htes individuelles Risiko und als bedeutender Faktor der Sterblichkeit bei Morbus Fabry zu werten sind.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Horn2019,
  author    = {Horn, Stephan},
  title     = {Resistenzentwicklung von \(Pseudomonas\) \(aeruginosa\) gegen Tobramycin und Colistin bei Patienten mit Mukoviszidose unter Suppressionstherapie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-174159},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Tobramycin und Colistin sind zwei Standardantibiotika bei der inhalativen Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF), die chronisch mit Pseudomonas aeruginosa besiedelt sind. In dieser Arbeit wurde die Resistenzentwicklung von Pseudomonas aeruginosa gegen Tobramycin und Colistin bei 1844 Isolaten beobachtet. Die Pseudomonas-aeruginosa-Isolate wurden von 22 Patienten mit CF gewonnen, die eine alternierende Inhalationstherapie mit Tobramycin und Colistin erhalten hatten. Eine Tobramycinresistenz wurde bei 30,4\% der Isolate und bei 72,7\% der Patienten beobachtet. Im Gegensatz hierzu waren alle Isolate sensibel gegen{\"u}ber Colistin, und es entwickelte auch kein Patient eine Colistin-Resistenz. In molekulargenetischen Analysen ausgew{\"a}hlter Pseudomonas-aeruginosa-Isolate hatte es den Anschein, dass die Patienten im Verlauf der Erkrankung jeweils nur mit einem Genotyp besiedelt waren. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Resistenzentwicklung gegen Tobramycin unter Inhalationstherapie stattfindet, w{\"a}hrend eine Resistenzentwicklung gegen Colistin die Ausnahme zu bleiben scheint.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lichtenberger2020,
  author    = {Lichtenberger, Nina},
  title     = {Diagnostik und Therapie der kardialen und pulmonalen Sarkoidose},
  doi       = {10.25972/OPUS-21282},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-212823},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Analyse zur Diagnostik und Therapie der kardialen und pulmonalen Sarkoidose. Die Problematik der Diagnose einer Sarkoidose besteht in dem Fehlen eines einzelnen diagnostischen Best{\"a}tigungstests. Einem internationalen Konsens entsprechend sind ein kompatibles klinisches und radiologisches Bild, der histopathologische Nachweis von nicht-verk{\"a}senden Granulomen und der Ausschluss von Differentialdiagnosen f{\"u}r die Diagnose einer pulmonalen Sarkoidose entscheidend. In der Diagnostik der kardialen Sarkoidose gibt es keinen Referenzstandard oder international akzeptierten Standard. Trotz widerspr{\"u}chlicher Datenlage und teils fehlender Wirkungsnachweise ist die immunsuppressive Therapie, in erster Linie mit Kortikosteroiden, die Standardtherapie sowohl der pulmonalen wie auch der kardialen Sarkoidose.},
  subject      = {Sarkoidose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Neuser2020,
  author    = {Neuser, Julia},
  title     = {Die Rolle der Pim-1 Kinase im Zweiten Fenster der An{\"a}sthetika-induzierten Pr{\"a}konditionierung},
  doi       = {10.25972/OPUS-21286},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-212866},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Der Myokardinfarkt z{\"a}hlt weltweit zu den Hauptursachen f{\"u}r Tod und Erwerbsunf{\"a}higkeit. Große Bedeutung kommt der Untersuchung kardioprotektiver Mechanismen und der Etablierung kardioprotektiver Strategien zu. Die An{\"a}sthetika-induzierte Pr{\"a}konditionierung weist einen biphasichen Verlauf auf und l{\"a}sst sich in eine fr{\"u}he und eine sp{\"a}te Phase (Zweites Fenster) einteilen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der Pim-1 Kinase im Zweiten Fenster der Desfluran-induzierten Pr{\"a}konditionierung gegen Myokardinfarkt in einem murinen in-vivo Herzinfarktmodell untersucht.},
  subject      = {Pr{\"a}konditionierung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Reinartz2020,
  author    = {Reinartz, Marthe Theresa},
  title     = {Klinische, histopathologische und immunph{\"a}notypische Charakterisierung kutaner zytotoxischer T-Zell-Lymphome},
  doi       = {10.25972/OPUS-21209},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-212094},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Kutane CD8+ T-Zell-Lymphome beinhalten heterogene Subgruppen mit unterschiedlicher klinischer und histologischer Pr{\"a}sentation. Zytotoxische CD8+ T-Zell-Lymphome sind selten und daher nur ungen{\"u}gend charakterisiert. Unser Ziel war es, zytotoxische Lymphominfiltrate, basierend auf histologischen, immunph{\"a}notypischen und klinischen Faktoren, besser charakterisieren sowie daraus m{\"o}gliche diagnostische und prognostische Marker abzuleiten zu k{\"o}nnen. Formalin fixierte und in Paraffin eingebettete Biopsien von 44 Patienten mit kutanen zytotoxischen T-Zell-Lymphominfiltraten wurden aus den Archiven des Instituts f{\"u}r Pathologie und des dermatohistologischen Labors der Klinik f{\"u}r Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg vom Zeitraum 1998 bis 2014 herausgesucht. Histologische, immunph{\"a}notypische and molekulargenetische Eigenschaften wurden analysiert und mit den klinischen Daten verglichen. Die identifizierten F{\"a}lle der kutanen CD8+ zytotoxischen Lymphominfiltrate (n=44) beinhalteten 1 Fall mit einem aggressiven epidermotropen CD8+ T-Zell-Lymphom (AETCL), 14 F{\"a}lle mit einer Mycosis fungoides (MF)/ einem S{\´e}zary-Syndrom (SS), 3 F{\"a}lle mit einer Lymphomatoiden Papulose (LyP), 5 F{\"a}lle mit einem akralen CD8+ T-Zell-Lymphom (akrales CD8+ TCL) and 4 F{\"a}lle mit einem subkutanen Panniculitis-artigem T-Zell-Lymphom (SPTCL). 9 F{\"a}lle wurden als prim{\"a}r kutanes peripheres T-Zell-Lymphom, nicht n{\"a}her spezifiziert (cPTCL-NOS) und 4 F{\"a}lle als systemisches T-Zell-Lymphom (sPTCL-NOS) klassifiziert. Multiple Hautl{\"a}sionen, die ein h{\"o}heres Tumorstadium implizieren, ein hoher Proliferationsindex und die finale Subtyp-Zuteilung zu systemischen PTCL-NOS oder AETCL stellten negative prognostische Faktoren dar. Auf der anderen Seite indizierte ein geringer Proliferationsindex zusammen mit der Expression von CD68 einen indolenten klinischen Verlauf und charakterisierte den Subtyp des akralen CD8+ T-Zell-Lymphoms. Eine enge Korrelation der klinischen Charakteristika mit der Histologie und dem Immunph{\"a}notyp ist zur endg{\"u}ltigen Diagnosestellung unbedingt notwendig.},
  subject      = {T-Zell-Lymphom},
  language  = {de}
}
@article{HerrmannBeierSimonsetal.2016,
  author    = {Herrmann, Martin J. and Beier, Jennifer S. and Simons, Bibiane and Polak, Thomas},
  title     = {Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Right Inferior Frontal Gyrus Attenuates Skin Conductance Responses to Unpredictable Threat Conditions},
  series = {Frontiers in Human Neuroscience},
  volume    = {10},
  journal   = {Frontiers in Human Neuroscience},
  number    = {352},
  doi       = {10.3389/fnhum.2016.00352},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-146486},
  year      = {2016},
  abstract  = {Patients with panic and post-traumatic stress disorders seem to show increased psychophysiological reactions to conditions of unpredictable (U) threat, which has been discussed as a neurobiological marker of elevated levels of sustained fear in these disorders. Interestingly, a recent study found that the right inferior frontal gyrus (rIFG) is correlated to the successful regulation of sustained fear during U threat. Therefore this study aimed to examine the potential use of non-invasive brain stimulation to foster the rIFG by means of anodal transcranial direct current stimulation (tDCS) in order to reduce psychophysiological reactions to U threat. Twenty six participants were randomly assigned into an anodal and sham stimulation group in a double-blinded manner. Anodal and cathodal electrodes (7 * 5 cm) were positioned right frontal to target the rIFG. Stimulation intensity was I = 2 mA applied for 20 min during a task including U threat conditions (NPU-task). The effects of the NPU paradigm were measured by assessing the emotional startle modulation and the skin conductance response (SCR) at the outset of the different conditions. We found a significant interaction effect of condition × tDCS for the SCR (F(2,48) = 6.3, p < 0.01) without main effects of condition and tDCS. Post hoc tests revealed that the increase in SCR from neutral (N) to U condition was significantly reduced in verum compared to the sham tDCS group (t(24) = 3.84, p < 0.001). Our results emphasize the causal role of rIFG for emotional regulation and the potential use of tDCS to reduce apprehension during U threat conditions and therefore as a treatment for anxiety disorders.},
  language  = {en}
}